本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種特立氟胺分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
特立氟胺(Teriflunomide)，化學(xué)名為(2Z)-氰基-3-羥基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺。其分子式為C12H9F3N2O2，分子量為270.21，其化合物結(jié)構(gòu)式如下：
由美國賽諾菲-安萬特研發(fā)生產(chǎn)的用于治療II及III期臨床研究適應(yīng)于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥的藥物，美國FDA于2012年9月12日批準(zhǔn)上市。
特立氟胺是一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，可以逆轉(zhuǎn)抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)—與從頭嘧啶合成相關(guān)的一種關(guān)鍵酶。DHODH是一種含鐵的黃素依賴的線粒體酶，是核酸中嘧啶合成的關(guān)鍵酶，催化嘧啶從頭生物合成途徑中的第四步反應(yīng)。DHODH是免疫相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障礙，抑制活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞的增殖，從而在免疫抑制和抗腫瘤中起重要作用。目前，已知的作用機(jī)制包括通過抑制DHODH阻止淋巴細(xì)胞中嘧啶的從頭合成，以及對(duì)酪氨酸激酶活性的干擾。
特立氟胺存在的最主要的問題是由于其本身微溶于水，制成片劑后，溶出速率低。普通片劑存在著崩解速度慢的缺點(diǎn)，影響藥物的吸收；此外，普通片劑的體積較大，或一次常需用多片(粒)，需用水沖服，服用不方便，特別對(duì)給老、幼和有吞咽功能障礙的病人治療有一定困難。本發(fā)明將特立氟胺制成分散片，加快崩解速度，服用方便。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種特立氟胺分散片，該分散片能快速完全崩解，縮短達(dá)峰時(shí)間，提高了藥物的吸收度，具有成分簡(jiǎn)單，服用方便，藥效釋放快，利 用率高的特點(diǎn)。
本發(fā)明制備的特立氟胺分散片是由活性成分特立氟胺以及填充劑、崩解劑以及潤滑劑藥用輔料組成。
上述的特立氟胺分散片通過原輔料處理、制軟材、制粒、干燥、整粒、總混以及壓片等工序值得。
上述的特立氟胺分散片按重量百分比由以下成分組成：活性成分1％-20％、填充劑30％-90％、崩解劑1％-10％、潤滑劑0.5％-5％。
上述填充劑為微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、甘露醇、淀粉中的一種或它們的組合，特別優(yōu)選微晶纖維素、乳糖、甘露醇中的一種或多種。
上述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或它們的組合。
上述潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉中的一種或它們的組合，特別優(yōu)選二氧化硅、硬脂酸鎂中的一種或多種。
制備上述的特立氟胺分散片包含以下步驟：
(1)原輔料處理：活性成分特立氟胺與部分填充劑共微粉，其余輔料過60-200目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量活性成分及填充劑、崩解劑混合均勻后，以水制成軟材；
(3)制粒：取上述軟材制粒；
(4)干燥：將濕顆粒干燥；
(5)整粒：將干燥后顆粒整粒；
(6)總混：計(jì)算收率后稱量并加入折算后的潤滑劑及適量崩解劑混合均勻，取樣進(jìn)行中間體檢測(cè)；
(7)中間體檢測(cè)合格后，折算片重進(jìn)行壓片；
(8)待包裝樣品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
上述的特立氟胺分散片制備過程中活性成分特立氟胺與部分填充劑共微粉控制粒徑DV90為1-50μm，優(yōu)選1-30μm，其比例為1:1-1:20(w/w)，優(yōu)選1:5-1:10(w/w)；制粒和整粒所用篩網(wǎng)的孔徑為16-40目，優(yōu)選18-30目；物料烘干溫度控制在40-70℃，優(yōu)選45-55℃；顆粒水分控制在1-4％，優(yōu)選2-3％；總混時(shí)間為10-30min，優(yōu)選15min。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1、本發(fā)明原輔料經(jīng)過嚴(yán)格配比，輔料選用品種少，廉價(jià)易得，藥品安全性好；
2、本品溶出度達(dá)到90％以上，人體吸收好，起效快，生物利用度高；
3、本品為分散片，崩解速度快，放入水中可分散成均勻的混懸液，服用方便?？朔似胀ㄆ瑒┬枰盟疀_服，服用不方便，特別是對(duì)老、幼和有吞咽功能障礙的病人服用不方便的缺陷；
4、本發(fā)明的分散片制備工藝簡(jiǎn)單，易于控制，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面的實(shí)施能更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受其限制。
實(shí)施例1
處方(規(guī)格：7mg)
制備方法：
(1)原輔料處理：活性成分特立氟胺與甘露醇共微粉Dv90為21.5μm，其余輔料過80目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量共微粉化物、微晶纖維素、2％的羧甲基淀粉鈉混合均勻后，以水制成軟材；
(3)制粒：取上述軟材用18目篩網(wǎng)制粒；
(4)干燥：將濕顆粒干燥，控制物料溫度50±5℃，使顆粒水分達(dá)到2％左右；
(5)整粒：將干燥后顆粒用24目篩網(wǎng)整粒；
(6)總混：將整粒后的顆粒加入折算后的硬脂酸鎂以及1％的羧甲基淀粉鈉混合均勻，混合時(shí)間為15min，取樣進(jìn)行中間體檢測(cè)；
(7)中間體檢測(cè)合格后，折算片重進(jìn)行壓片，即得。
實(shí)施例2
處方(規(guī)格：7mg)
制備方法：
(1)原輔料處理：活性成分特立氟胺與甘露醇共微粉Dv90為20.9μm，其余輔料過80目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量共微粉化物、微晶纖維素、2％的羧甲基淀粉鈉混合均勻后，以水制成軟材；
(3)制粒：取上述軟材用18目篩網(wǎng)制粒；
(4)干燥：將濕顆粒干燥，控制物料溫度50±5℃，使顆粒水分達(dá)到2％左右；
(5)整粒：將干燥后顆粒用24目篩網(wǎng)整粒；
(6)總混：將整粒后的顆粒加入折算后的硬脂酸鎂以及1％的羧甲基淀粉鈉混合均勻，混合時(shí)間為15min，取樣進(jìn)行中間體檢測(cè)；
(7)中間體檢測(cè)合格后，折算片重進(jìn)行壓片，即得。
實(shí)施例3
處方(規(guī)格：14mg)
制備方法：
(1)原輔料處理：活性成分特立氟胺與乳糖共微粉Dv90為19.1μm，其余輔料過80目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量共微粉化物、微晶纖維素、2.86％的羧甲基淀粉鈉混合均勻后，以水制成軟材；
(3)制粒：取上述軟材用18目篩網(wǎng)制粒；
(4)干燥：將濕顆粒干燥，控制物料溫度50±5℃，使顆粒水分達(dá)到2％左右；
(5)整粒：將干燥后顆粒用24目篩網(wǎng)整粒；
(6)總混：將整粒后的顆粒加入折算后的硬脂酸鎂以及1.43％的羧甲基淀粉鈉混合均勻，混合時(shí)間為15min，取樣進(jìn)行中間體檢測(cè)；
(7)中間體檢測(cè)合格后，折算片重進(jìn)行壓片，即得。
將實(shí)施例1、2、3的樣品置于相溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75％RH±5％RH恒溫恒濕培養(yǎng)箱中連續(xù)放置6個(gè)月，分別于1、2、3、6月時(shí)取樣送檢。結(jié)果所有樣品均符合規(guī)定，表明本發(fā)明所得樣品穩(wěn)定性良好，質(zhì)量可靠，樣品含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)結(jié)果詳見下表。