政府支持本發(fā)明是在由nih頒發(fā)的ulrr029887的基礎(chǔ)上在政府支持下做出的。政府在本發(fā)明中擁有某些權(quán)利。相關(guān)申請的交叉引用本專利申請基于并要求于2014年9月5日提交的序列號為62/046,569的美國臨時(shí)專利申請的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容在此以整體引用的方式并入本文。本發(fā)明涉及用于在規(guī)定的電刺激和機(jī)械刺激下生長組織(例如，多個(gè)心臟組織條)的生物反應(yīng)器系統(tǒng)，更具體地，涉及將測量和控制功能集成到組織培養(yǎng)系統(tǒng)中的改進(jìn)的生物反應(yīng)器系統(tǒng)，以允許在不需要與該組織接觸的情況下進(jìn)行自動(dòng)、實(shí)時(shí)測量。
背景技術(shù)：
：近年來已經(jīng)進(jìn)行了許多工作以開發(fā)來自多個(gè)來源的三維(3d)工程化心臟組織，主要來自分離的大鼠心肌細(xì)胞和人胚胎干細(xì)胞衍生的心臟細(xì)胞，和現(xiàn)在誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞來源。這些工程化組織已經(jīng)以多種形式產(chǎn)生用于多種目的，例如開發(fā)用于患有心肌梗死(mi)的患者的損傷的心臟組織的貼片，以及用作用于篩選潛在的治療劑、毒性測試的體外測試平臺(tái)，以及作為用于研究健康和患病組織的動(dòng)物模型的替代物。后一目標(biāo)的普遍表現(xiàn)是創(chuàng)造具有電活性和收縮活性的工程化組織條。由這些條產(chǎn)生的力已經(jīng)通過各種技術(shù)測量并且提供所述組織的功能性能特性。這些力測量方法中的一些包含具有后偏轉(zhuǎn)的光學(xué)跟蹤的聚二甲基硅氧烷(pdms)懸臂平臺(tái)，以及使用若干傳感器技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)肌肉浴力測試裝置(turnbull等人，2013)。在前者中，利用在距離約1cm處分離的兩個(gè)柔性柱來制造小的pdms鑄件，在其之間生長纖維蛋白/膠原/基于matrigel的3d工程組織條。在培養(yǎng)一段時(shí)間后，所述組織將產(chǎn)生導(dǎo)致柱彎曲的收縮力。用于光學(xué)跟蹤由于彎曲導(dǎo)致所述柱的末端的位移的視頻平臺(tái)，能夠使用用于懸臂梁的彎曲方程非侵入性地并實(shí)時(shí)地估計(jì)所述組織產(chǎn)生的收縮力。這些系統(tǒng)與幾十年來用于測量分離的心臟和骨骼肌組織條的肌肉浴系統(tǒng)有許多不同。一個(gè)是pdms測量的抽搐力是非等軸的，這與肌肉浴系統(tǒng)相反。這可能導(dǎo)致所述組織的收縮性能被低估，這是由于產(chǎn)生的最大力隨著組織的縮短和機(jī)械卸載而減小的事實(shí)。另外，與標(biāo)準(zhǔn)肌肉浴設(shè)置不同，所述組織不能被充分地拉伸到其最佳長度，這也限制了最大力產(chǎn)生并且使來自不同組織的抽搐力的比較變得復(fù)雜。當(dāng)試圖使用肌肉浴系統(tǒng)比較之前對天然組織大量實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)時(shí)，這些差異可以被認(rèn)為是pdms的缺點(diǎn)。同樣地，所述肌肉浴也有限制，包括高費(fèi)用、低產(chǎn)量、非無菌環(huán)境和由于夾緊引起的組織損傷。因此，這兩種系統(tǒng)都存在限制，因此希望提供能夠克服上述與傳統(tǒng)設(shè)計(jì)相關(guān)的限制和缺陷的生物反應(yīng)器系統(tǒng)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：設(shè)計(jì)了改進(jìn)的組織工程化生物反應(yīng)器和測試平臺(tái)，其集成了多種測試和刺激功能。所述系統(tǒng)允許在機(jī)械和電刺激、介質(zhì)灌注，以及自動(dòng)監(jiān)測收縮力和細(xì)胞外電活性并行下多個(gè)組織條的生長。所述系統(tǒng)被設(shè)計(jì)成低成本和可擴(kuò)展的，以提供通常使用肌肉浴系統(tǒng)測量的工程化肌肉組織性能的高含量、生物逼真、非破壞性的測試。附圖說明圖1是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的生物反應(yīng)器系統(tǒng)的頂部和側(cè)面透視圖；圖2是其剖視圖；圖3是其俯視圖；圖4是所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)的透視圖；圖5是作為光纖張力傳感器的光纖柱的剖視圖；圖6是多組織鑄造模具的俯視圖；圖7是表1中列出的參數(shù)的位移vs張力的曲線圖，證明了尖端偏轉(zhuǎn)信號的近2倍放大(基于光點(diǎn)與在所施加的組織力的位置處的實(shí)際光纖尖端位移相比較)以增加對所施加的力的敏感性；圖8是與圖5的光纖柱一起使用的位置敏感檢測器(psd)的剖視圖；圖9是歸一化差分電壓(ndv)vs來自校準(zhǔn)程序的偏轉(zhuǎn)輸出的曲線圖，顯示出優(yōu)異的線性；和圖10是軟件的顯示屏幕，其配置有控制所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)的各種部件以及測量和記錄信息。具體實(shí)施方式根據(jù)本發(fā)明，提供了改進(jìn)的生物反應(yīng)器系統(tǒng)，該生物反應(yīng)器系統(tǒng)集成了該系統(tǒng)的特點(diǎn)并增強(qiáng)了功能，同時(shí)在最佳的培養(yǎng)器環(huán)境中恒定地保持組織(例如組織條)。這需要將所有測量和控制功能集成到所述組織培養(yǎng)系統(tǒng)中，以允許自動(dòng)、實(shí)時(shí)測量而不需要與組織接觸，提供改進(jìn)的數(shù)據(jù)收集、方便性以及對該組織和實(shí)驗(yàn)的控制。如本文所討論的，根據(jù)本發(fā)明的生物反應(yīng)器系統(tǒng)的構(gòu)造允許生長和監(jiān)測一個(gè)或多個(gè)組織樣本(例如心臟組織條(cardiactissuestrips))。所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)還被設(shè)計(jì)成實(shí)現(xiàn)以下詳細(xì)描述的如下目標(biāo)(其是非限制性列表)：1.能夠在受控的電和機(jī)械刺激下在培養(yǎng)基中生長多種組織；2.能夠自動(dòng)測量培養(yǎng)器內(nèi)所述組織的被動(dòng)和主動(dòng)收縮力，能夠同時(shí)調(diào)節(jié)組織的長度和張力以及起搏頻率；3.能夠測量在收縮期間由所述組織產(chǎn)生的動(dòng)作電位；和4.能夠使用內(nèi)置的流體交換端口在培養(yǎng)孔(浴槽)內(nèi)輕松灌注培養(yǎng)基和測試試劑。圖1-4示出了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例的生物反應(yīng)器系統(tǒng)100。圖1是所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100的頂部和側(cè)面透視圖；圖2是所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100的剖視圖；圖3是所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100的俯視圖；圖4是所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100的透視圖。如圖所示，所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100可以是能夠放置在支撐件表面(例如桌子或長凳或培養(yǎng)器架子等)上的獨(dú)立組件(單元)的形式。如本文所述，所述系統(tǒng)100是動(dòng)力組件，因此可操作地耦合到電源，例如電源插座、電池、它們的組合等。所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100包含底部支撐件110，其支撐各種工作部件和生物反應(yīng)器系統(tǒng)100的電子器件。所述底部支撐件110可以是基底等形式。在所示的實(shí)施例中，所述底部支撐件110包含第一支撐件112，其通過多個(gè)支腿116(其可以布置在角部中)相對于第二支撐件114升高。所述支撐件112、114可以是彼此平行布置的平面板狀基板的形式。兩個(gè)支撐件112、114之間的空間允許電纜、可視化裝備等在它們之間路由。應(yīng)當(dāng)理解，所述底部支撐件110可以是單個(gè)結(jié)構(gòu)的形式和/或可以采用適合于安裝所述系統(tǒng)100的部件的任何數(shù)量的不同形式。或者，所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100不必安裝到底部支撐件110上，而是可運(yùn)輸?shù)牟⑶铱稍O(shè)置在支撐件表面(例如桌子或平臺(tái))上的獨(dú)立單元。所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100還包含具有內(nèi)部空間的基座120。因此，所述基座120是包含如本文所討論的其它部件的至少部分中空的結(jié)構(gòu)。所述基座120可以形成為具有任何數(shù)量的不同形狀，包含但不限于正方形或矩形形狀。因此，所述基座120由底板和限定中空內(nèi)部的多個(gè)側(cè)壁122限定。在方形基座120的情況下，所述基座120包含四個(gè)側(cè)壁122。因此，所述基座120可以具有敞開的頂部，通過該敞開的頂部可以接近中空內(nèi)部。如圖所示，所述基座120可以設(shè)置在底部支撐件110的第一支撐件112上。所述基座120可以牢固地安裝到第一支撐件112上或者可以簡單地?cái)R置在第一支撐件112上。所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100還包含設(shè)置在基座120的中空內(nèi)部中的培養(yǎng)孔(浴槽)130。下面詳細(xì)描述所述培養(yǎng)孔(culturewell)130的位置和構(gòu)造。一般來說，所述培養(yǎng)孔130代表工程化心臟組織在其中生長，并且在本生物反應(yīng)器系統(tǒng)100的情況下也進(jìn)行測試的孔。因此，所述培養(yǎng)孔130可以沿著基座120的底板設(shè)置。如圖2中最佳所示，所述培養(yǎng)孔130的底部(底板)可以由諸如載玻片的透明結(jié)構(gòu)(透光的)135限定。所述培養(yǎng)孔130的尺寸(例如高度)由基座120的高度限定。所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100還可以包含與基座120配合的蓋140。所述蓋140因此封閉基座120敞開的頂部。所述蓋140因此可以是位于橫跨基座120的敞開頂部的平面結(jié)構(gòu)，用于封閉基座120的中空內(nèi)部。所述蓋140可以具有安裝裝備的平的頂表面142。所述蓋140可從基座120移除。如本文所述，在系統(tǒng)100的組裝期間，所述蓋140降低到基座120上以封閉基座120?？梢允褂萌魏螖?shù)量的不同的定位、耦合和/或鎖定機(jī)構(gòu)來將蓋140牢固地附接到基座120。所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100還包含力傳感器組件(力傳感器/力傳感裝置)300。所述力傳感器組件300配置有測量在培養(yǎng)孔130中生長的組織的被動(dòng)和主動(dòng)收縮力，并能夠同時(shí)調(diào)節(jié)組織的長度和張力。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的力傳感器組件300包含兩個(gè)主要部件，即第一傳感器部件310和第二傳感器部件350。所述第一傳感器部件310構(gòu)造為其部分延伸到培養(yǎng)孔130中，而所述第二傳感器部件350設(shè)置在培養(yǎng)孔130的外部。所述力傳感器組件300可以安裝到與蓋140和基座120分離的支撐件305上。所述支撐件305設(shè)計(jì)成將力傳感器組件300固定位置并保持在相對于培養(yǎng)孔130的固定位置(并且因此相對于蓋140和基座120)。所述支撐件305可以是平面基底(如圖所示)的形式，當(dāng)蓋140耦合到基座120時(shí)，所述平面基底位于蓋140的上方。例如，所述支撐件305可以以升高的方式安裝到支撐件112，并且特別地，支撐件305可以通過多個(gè)支腿307相對于支撐件112升高。所述支腿307接觸并靠在支撐件112上，更具體地，支腿307固定地附接到支撐件112，以便將組件300鎖定在蓋子140上的適當(dāng)位置。因此，所述組件300可以是可拆卸的并且可從支撐件110移除，并且同時(shí)固定地鎖定在相對于支撐件110并且因此相對于基座120和蓋140的設(shè)定位置。所述支撐件305可以被認(rèn)為是組件300的基座，并且允許力傳感器組件300的裝備安裝到其上。所述支撐件305橫向延伸跨過基座120和蓋140的寬度。所述支撐件(基座)305具有頂表面309。所述支撐件305可以包含與組件300相關(guān)聯(lián)的電子器件。例如，可以提供安裝到所述支撐件305的印刷電路板312，并且提供用于第一傳感器部件310，以及用于電源和其它信號到外部控制、放大和/或數(shù)據(jù)采集設(shè)備的連接器的安裝。盡管所述電路板312顯示出為相對于支撐件305垂直安裝，但是電路板312不限于處于這種定向，而是可以設(shè)置成其它定向，例如水平安裝。所述第一傳感器部件310是發(fā)光構(gòu)件的形式，更具體地包括至少一個(gè)光源，其配置為在預(yù)定方向沿著限定的軸線引導(dǎo)光。在一個(gè)變化例中，所述第一傳感器部件310包括垂直安裝的led光源，使得從led光源發(fā)射的光通過光纖組織柱340沿著垂直于蓋140的軸線向下指向。在所示實(shí)施例中，所述第一傳感器部件310包含多個(gè)光源，更具體地，在一個(gè)變化例中包含多個(gè)led光源。例如，在所示實(shí)施例中，存在安裝到所述電路板312(并且可操作地連接到處理器312)的三個(gè)led光源310。所述三個(gè)led光源310可以沿著相同的軸線線性地安裝。從所述三個(gè)led光源310發(fā)射的光的軸線彼此平行并且處于間隔開的關(guān)系。因此，每個(gè)led光源310包含其自己的用于發(fā)射光的led，但是也可以耦合到公共光源。根據(jù)本發(fā)明，每個(gè)led光源310包括光纖led發(fā)射器330和相關(guān)聯(lián)的光纖組織柱340，該光纖組織柱340可操作地耦合到光纖led發(fā)射器330，以允許光通過光纖組織柱340投射。因此，所述光纖組織柱340由光纖形成。眾所周知，光纖是由擠壓玻璃(二氧化硅)或涂覆塑料制成的柔韌、透明的光纖，并且光纖作為波導(dǎo)或光管在光纖的兩端之間傳輸。因此，所述光纖led發(fā)射器330用于將來自led光源(燈泡)的光發(fā)射到光纖，該光纖在這種情況下是光纖組織柱340的形式。在所述發(fā)射器330和光纖組織柱340之間的這種對準(zhǔn)導(dǎo)致光在培養(yǎng)孔130中向下引導(dǎo)，更具體地，光被軸向引向第二傳感器部件350，如本文所討論的，該第二傳感器部件350檢測光。所述第一傳感器組件310在支撐件305和蓋140兩者下方延伸，因此，這兩個(gè)結(jié)構(gòu)配置為容納每個(gè)光纖組織柱340。例如，所述蓋140可以具有光纖組織柱340穿過的開口。所述光纖組織柱340軸向?qū)?zhǔn)并位于培養(yǎng)孔140內(nèi)，使得它們通常垂直于培養(yǎng)孔140的底板并且彼此平行以及軸向?qū)?zhǔn)。在所述蓋140中形成的開口可以具有密封構(gòu)件，例如橡膠墊圈、o形環(huán)等。所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100可以以任何數(shù)量的不同方式組裝，并且順序或組件可以根據(jù)零件的構(gòu)造而變化。例如，所述支撐件305可以在蓋140安裝到基座120之后安裝，因?yàn)橹渭?05在蓋140上延伸并橫穿蓋140。與所述光纖組織柱340相關(guān)聯(lián)的電路板312允許為光纖led發(fā)射器330，以及起搏電極600、金屬組織柱400和其它局部或外部含有電路板的其它連接提供電源。所述第二傳感器組件350可以是設(shè)置在培養(yǎng)孔130的透明底板135(載玻片)下方的傳感器(例如，位置敏感檢測器(psd))的形式，并且配置有第一傳感器組件310(柱340)檢測移動(dòng)。下面詳細(xì)描述所述第二傳感器部件350的操作。所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100還包含一個(gè)或多個(gè)可移動(dòng)的組織柱400，該組織柱400也設(shè)置在培養(yǎng)孔130內(nèi)并且是組織柱組件401的一部分。根據(jù)本發(fā)明，存在多個(gè)可移動(dòng)的組織柱400(例如，在所示實(shí)施例中為三個(gè))，并且可移動(dòng)的組織柱400的數(shù)量等于光纖組織柱340的數(shù)量。所述可移動(dòng)的組織柱400布置成使得它們面向光纖組織柱340并與其間隔開，因此，一組柱包括一個(gè)光纖組織柱340和一個(gè)可移動(dòng)的組織柱400。在所示的實(shí)施例中，因此存在三組柱，因?yàn)榇嬖谌齻€(gè)光纖組織柱340和三個(gè)可移動(dòng)的組織柱400。每組柱340、400用作用于在其之間生長組織的構(gòu)件，如下所述。所述可移動(dòng)的組織柱400可操作地耦合到可控制地移動(dòng)組織柱400的機(jī)構(gòu)410，更具體地，以受控的線性方式移動(dòng)組織柱400。這些柱是剛性的和導(dǎo)電的，以便不彎曲并且用作組織的電活動(dòng)的傳感電極。所述機(jī)構(gòu)410可以是致動(dòng)器的形式，例如線性致動(dòng)器，其在線性方向上可控地移動(dòng)組織柱400。所述線性致動(dòng)器包含電機(jī)，例如步進(jìn)電機(jī)，其允許對可移動(dòng)的組織柱400的精確控制。所述組織柱組件401被配置為固定地附接到蓋140的頂表面。當(dāng)所述機(jī)構(gòu)410是線性致動(dòng)器的形式時(shí)，機(jī)構(gòu)410可以包含耦合到蓋140上的致動(dòng)器基座412和致動(dòng)器模塊414(例如，線性運(yùn)動(dòng)模塊)。所述機(jī)構(gòu)410包括由包含在致動(dòng)器模塊414內(nèi)的電機(jī)可控地驅(qū)動(dòng)的驅(qū)動(dòng)軸416。所述驅(qū)動(dòng)軸416可以在朝向柱340、400的方向上從致動(dòng)器模塊414的前部向外延伸。所述組織柱組件401還包含柱座420，該柱座420耦合到線性滑塊430并且承載組織柱400，使得柱座420的移動(dòng)被直接轉(zhuǎn)換為組織柱400的移動(dòng)。所述線性滑塊430是無摩擦滑塊，其允許柱座420以受控的方式在線性方向上移動(dòng)。連桿425將所述驅(qū)動(dòng)軸416連耦合到柱座420，并且將驅(qū)動(dòng)軸416的運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)移到承載組織柱400的柱座420。因此，所述柱座420可以至少包含橫跨基座120和蓋140的寬度延伸的橫向構(gòu)件，并且所述滑塊表示從柱座420的橫向構(gòu)件向后延伸的間隔開的平行臂。所述組織柱組件401還可操作地連接到主控制器(例如，處理器)，其允許基于用戶輸入的指令(輸入)來控制和精確地移動(dòng)組織柱400。因此，所述主控制器與致動(dòng)器模塊414(電機(jī))通信，并且控制驅(qū)動(dòng)軸416的驅(qū)動(dòng)，并且因此控制柱座420和組織柱400在線性方向上的移動(dòng)。在所述致動(dòng)器模塊414的操作下，組織柱400可以在朝向光纖組織柱340的方向上(從而減小柱340、400之間的間距)或在遠(yuǎn)離光纖組織柱340的方向上(從而增加柱340、400之間的間距)被驅(qū)動(dòng)，或這些移動(dòng)的任何組合以產(chǎn)生任意的線性伸展/縮短方案。在所示實(shí)施例中，所述可移動(dòng)的組織柱400是鎢柱的形式，以提供薄的、剛性的、生物相容的組織安裝件，當(dāng)連接到適當(dāng)放大器的輸入端時(shí)，其也能夠檢測細(xì)胞外電導(dǎo)率。當(dāng)所述蓋140組裝到基座120時(shí)，可移動(dòng)的組織柱400和光纖組織端口340設(shè)置在培養(yǎng)孔130內(nèi)，其遠(yuǎn)(底)端與培養(yǎng)孔130的底板間隔開。如下面解釋的，所述光纖組織柱340本質(zhì)上是柔韌的并且懸掛在培養(yǎng)孔130內(nèi)，因此，當(dāng)施加足夠的力時(shí)，光纖組織柱340展現(xiàn)出彎曲(自由端橫向位移的程度)，而硬的(鎢)組織柱400保持筆直而不彎曲。如圖6所示，組織鑄造模具500可以由放置在培養(yǎng)孔130底部的合適的非粘附材料例如制造，通過適配到孔130的任一側(cè)上的狹槽中的突出部510對準(zhǔn)(參見圖6)。三個(gè)狗骨形孔520位于所述柱340、400的下方(圖2和3)，使得組織圍繞柱340、400形成。所述模具的末端比模具的長度部分更深，提供填充有熔化的瓊脂糖的孔。一旦所述瓊脂糖冷卻成牢固的水凝膠，柱340、400穿過瓊脂糖被推入到孔中，并且組織在瓊脂糖的頂部形成，使得一旦從模具中移除組織，柱340、400的末端就暴露。根據(jù)由costalab使用先前的pdms系統(tǒng)(serrao等，2012)開發(fā)的方案形成組織(例如組織條)。簡言之，將約30μl冰冷的膠原-基質(zhì)膠-細(xì)胞混合物移液到每個(gè)孔中，然后放置所述蓋，使得鎢柱和光纖柱400、340與鑄造模具500的較深端袋部對準(zhǔn)并刺穿瓊脂糖，然后在加入培養(yǎng)基之前將其培養(yǎng)2小時(shí)。在48小時(shí)后小心地提起所述蓋140以從鑄造模具500中移除組織，移除模具500，使用磁性銷接口容易重新連接電極，并且重新安裝蓋140。然后準(zhǔn)備好所述系統(tǒng)進(jìn)行正常操作和測量。灌注系統(tǒng)可以使用端口實(shí)施，所述端口位于所述培養(yǎng)孔130的側(cè)面中以及生物反應(yīng)器系統(tǒng)100的側(cè)面外。這允許壓配合旋塞或類似的連接設(shè)備與管連接以循環(huán)或交換培養(yǎng)基。所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100是計(jì)算機(jī)實(shí)施系統(tǒng)，并且可以包含一個(gè)或多個(gè)計(jì)算設(shè)備，并且在一個(gè)方面，所述生物反應(yīng)器具有通過數(shù)據(jù)采集和控制接口與外部計(jì)算系統(tǒng)通信的構(gòu)件。所述計(jì)算設(shè)備可以是個(gè)人計(jì)算機(jī)、移動(dòng)設(shè)備、平板電腦、工作臺(tái)等形式。計(jì)算設(shè)備包含用于執(zhí)行軟件代碼以控制數(shù)據(jù)處理裝置的操作的一個(gè)或多個(gè)處理器、只讀存儲(chǔ)器(rom)、隨機(jī)存取存儲(chǔ)器(ram)或任何其它合適的易失性或非易失性計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，其可以是固定的或可移動(dòng)的。所述系統(tǒng)100還優(yōu)選地包含一個(gè)或多個(gè)網(wǎng)絡(luò)接口，以通過通信網(wǎng)絡(luò)向和從其它計(jì)算設(shè)備傳輸和接收數(shù)據(jù)。所述網(wǎng)絡(luò)接口可以是實(shí)現(xiàn)任何所述設(shè)備之間的通信的任何接口，并且包含(但不局限于)調(diào)制解調(diào)器、網(wǎng)絡(luò)接口卡(nic)、集成網(wǎng)絡(luò)接口、射頻發(fā)射器/接收器(例如，藍(lán)牙、移動(dòng)電話、nfc)、衛(wèi)星通信發(fā)射器/接收器、紅外端口、usb接口和/或用于連接所述設(shè)備和/或通信網(wǎng)絡(luò)(諸如專用網(wǎng)絡(luò)和因特網(wǎng))的任何其它這樣的接口。這樣的連接可以包含有線連接或無線連接(例如，使用相關(guān)領(lǐng)域中已知的ieee802.11標(biāo)準(zhǔn))，但是應(yīng)當(dāng)理解，網(wǎng)絡(luò)接口實(shí)際上可以是實(shí)現(xiàn)去往/來自處理器的通信的任何接口。在系統(tǒng)100中使用的所述計(jì)算設(shè)備包含內(nèi)存，并且通常包含存儲(chǔ)設(shè)備?？梢园T如硬盤驅(qū)動(dòng)器、軟盤驅(qū)動(dòng)器、磁帶驅(qū)動(dòng)器、cd-rom或dvd驅(qū)動(dòng)器、閃存、可重寫光盤、可重寫磁帶、云存儲(chǔ)器或上述一些組合的存儲(chǔ)設(shè)備，用于存儲(chǔ)程序代碼、數(shù)據(jù)庫和應(yīng)用程序代碼。在某些實(shí)施方式中，內(nèi)存和/或存儲(chǔ)設(shè)備可通過所述處理器訪問，從而使得處理器能夠接收和執(zhí)行存儲(chǔ)在內(nèi)存和/或存儲(chǔ)器上的指令。此外，元件包含一個(gè)或多個(gè)輸入設(shè)備，例如鍵盤、鼠標(biāo)、軌跡球等，以及顯示器。所述顯示器可以包含屏幕或任何其它這樣的呈現(xiàn)設(shè)備，其使得所述系統(tǒng)能夠指示或以其它方式向用戶提供關(guān)于系統(tǒng)(100)的操作的反饋。作為示例，顯示器可以是數(shù)字顯示器，諸如lcd顯示器、crt、led顯示器或本領(lǐng)域技術(shù)人員能理解的其它這樣的二維顯示器。作為另一示例，用戶界面和顯示器可以集成到觸摸屏顯示器中。因此，所述顯示器還用于顯示圖形用戶界面，其可以顯示各種數(shù)據(jù)并提供包含允許用戶輸入信息的字段的“表單”。觸摸對應(yīng)于圖形用戶界面的所述顯示器的觸摸屏的位置允許用戶與設(shè)備交互以輸入數(shù)據(jù)、控制功能等。因此，當(dāng)觸摸屏被觸摸時(shí)，界面將這種改變傳達(dá)給處理器，并且設(shè)置可以被改變或用戶輸入的信息可以被捕獲并存儲(chǔ)在內(nèi)存中。一個(gè)或多個(gè)軟件模塊可以被編碼在所述存儲(chǔ)設(shè)備和/或內(nèi)存中。所述軟件模塊可以包括具有在處理器中執(zhí)行的計(jì)算機(jī)程序代碼或指令集的一個(gè)或多個(gè)軟件程序或應(yīng)用。用于執(zhí)行本文公開的系統(tǒng)和方法的操作或方面的這樣的計(jì)算機(jī)程序代碼或指令可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員能理解的一種或多種編程語言的任何組合來編寫。所述程序代碼可以作為獨(dú)立軟件包在一個(gè)計(jì)算設(shè)備(例如，數(shù)據(jù)處理裝置)上完全執(zhí)行，部分地在一個(gè)設(shè)備上并且部分地在一個(gè)或多個(gè)遠(yuǎn)程計(jì)算設(shè)備(例如用戶計(jì)算設(shè)備)，或者完全在這樣的遠(yuǎn)程計(jì)算設(shè)備上執(zhí)行。在后一種情況下，所述各種計(jì)算設(shè)備可以通過任何類型的有線或無線網(wǎng)絡(luò)(包含局域網(wǎng)(lan)或廣域網(wǎng)(wan))連接到媒體服務(wù)器數(shù)據(jù)處理裝置，或者可以是外部計(jì)算機(jī)制作的連接(例如，通過因特網(wǎng)使用因特網(wǎng)服務(wù)提供商)。應(yīng)當(dāng)理解，在一些說明性實(shí)施例中，可以通過網(wǎng)絡(luò)從另一設(shè)備或系統(tǒng)經(jīng)由所述網(wǎng)絡(luò)接口下載一個(gè)或多個(gè)軟件模塊。例如，存儲(chǔ)在服務(wù)器中的計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)設(shè)備中的程序代碼可以通過網(wǎng)絡(luò)從服務(wù)器下載到存儲(chǔ)器。光纖力傳感器如本文所述，所述第一和第二傳感器部件340、350用作光纖力傳感器。所述光纖(第一傳感器部件)340垂直懸掛在培養(yǎng)孔130中，所述組織在光纖340的末端生長。所述光纖組織柱340既作為第二傳感器部件350的光導(dǎo)，又用于測量組織收縮的懸臂，該第二傳感器部件350的形式是位置敏感檢測器(psd)350。所述位置敏感檢測器350是可以在傳感器表面上一維或二維地測量光點(diǎn)位置的光學(xué)位置傳感器(psd利用光電二極管表面電阻來確定光點(diǎn)的位置(地點(diǎn)))。在當(dāng)前情況下，所述光點(diǎn)由光纖led發(fā)射器產(chǎn)生，并且在位置敏感檢測器350上產(chǎn)生光點(diǎn)之前穿過光纖。所述psd350設(shè)置在形成培養(yǎng)孔130的底板的載玻片下方，并允許從光纖組織柱340的開口遠(yuǎn)端發(fā)射的光通過(透射)。所述psd350連接到跨阻抗放大器，該跨阻抗放大器配置將由psd350產(chǎn)生的低電流放大轉(zhuǎn)換成可測量電壓。以下信息詳細(xì)描述了一個(gè)示例性光纖組織柱340的機(jī)械性能以及其如何與力測量能力相關(guān)(應(yīng)當(dāng)理解，以下尺寸和特性僅是示例性的，而不是對本發(fā)明的限制)：光纖直徑：0.5mm(ck-20，industrialfiber-optics，inc.)光纖e模量：4gpa所述光纖性能及其配置決定了它對張力的響應(yīng)和由此產(chǎn)生的檢測到的光電二極管信號(見圖5)。圖5是示出從蓋140向下懸垂的光纖組織柱340的剖視圖，其中光纖(柱340)的上部是更加剛性的部分。如圖所示，所述光纖組織柱340的自由遠(yuǎn)端與設(shè)置在第二傳感器部件350上方的載玻片間隔開。假定張力p發(fā)生在光纖上的一個(gè)點(diǎn)處，距離固定端x處。x處的橫向位移γ為：其中i是半徑為r的圓柱形梁的面積慣性矩(areamomentofinertia)：如圖5所示，在點(diǎn)x處的偏轉(zhuǎn)γ表示附接在所述光纖組織柱340和可移動(dòng)組織柱400之間的組織的長度變化。這不指示光點(diǎn)在所述傳感器(psd)350上的位移，這也取決于光纖340的長度、光纖340的彎曲角度，以及光纖340的末端與傳感器350的距離。光纖端部末端的偏轉(zhuǎn)d由下式給出：梁末端到點(diǎn)x相對于垂直線的角度θx由下式給出：當(dāng)光束行進(jìn)距離d到傳感器(psd350)時(shí)，該角度產(chǎn)生光束的附加橫向位移δ，由下式給出：δ＝dtanθx公式5總的光點(diǎn)位移δ由下式給出：δ＝d+δ公式6以下參數(shù)和值用于對所述系統(tǒng)建模：表1：張力傳感器梁性能建模參數(shù)參數(shù)描述數(shù)值單位r光纖半徑0.25mml基座到尖端的光纖長度15mmx基座到組織力的距離13mmd光纖尖端到光纖傳感器的距離4mme光纖的楊氏模量4.2gpap組織施加到光纖上的點(diǎn)力0-1000μn圖7是表1中給出的參數(shù)的位移vs張力的曲線圖。這兩條曲線示出了由于組織收縮(即，公式l中的γ)在x處的光纖位移和所得到的光點(diǎn)位移(即，上述公式中的δ)。注意所述力傳感器設(shè)計(jì)如何提供增加的對組織收縮力(信號增益)的偏轉(zhuǎn)靈敏度。光纖力傳感器-psd放大器設(shè)計(jì)所述位置敏感檢測器(psd)350包含具有3mm長度的傳感區(qū)域的放大器。傳感器350是橫向光電二極管，該光電二極管在陽極的任一端具有兩個(gè)電極，以及共陰極。來自所述光纖的光束被psd350的陽極區(qū)域接收，其充當(dāng)兩個(gè)電極之間的電流分配器，基于接近任一電極的光點(diǎn)分配電流。圖8是示出所述psd350的結(jié)構(gòu)的剖視圖。使用的一個(gè)示例性傳感器350是hamamasus8673psd。所述led光源(光纖340)可以是市售的商品名為industrialfiber-opticsif-e92b的光纖。所述led可以具有470nm的波長，并且傳感器350上的入射光功率估計(jì)為20μw。所述psd350在470nm處可具有0.2a/w的靈敏度，這將產(chǎn)生4μa的總電流io。通過psd350的每個(gè)電極的電流由下式給出：對于3mm的lx，0.05mm的變化x，和4ua的io，通過每個(gè)電極的電流的變化為約67na。對于0.005mm處所期望的最小可檢測變化，電流為6.7na。檢測范圍的全面評估為0.1mm，在電極之間產(chǎn)生0至150na的差。雙跨阻抗放大器，例如市售的商品名ada4000-2的放大器，可用于放大來自每個(gè)電極的電流。該放大器的增益帶寬積(gbp)為5mhz，輸入電容為5pf。初始板將有并聯(lián)10pf反饋電容器的1mohm的反饋電阻器。所述psd放大器在其電流配置中的輸出的最大范圍已經(jīng)被測試為從0到-7.7v。這是由于只有負(fù)電流可以通過每個(gè)電極出現(xiàn)的事實(shí)。另一個(gè)合適的板可以使用應(yīng)用到運(yùn)算放大器的非反相輸入的分壓器偏置，以提供+7至-7v的有效范圍。這將允許使用較大的反饋電阻器和增加的滿量程輸出。在電流設(shè)計(jì)中，每個(gè)電極2μa的輸入，則輸出eo為：eo＝-isignal*rf+vos＝-2e-6*1e6+0v＝-2v公式8對于150na的電流擺動(dòng)，這對應(yīng)于來自每個(gè)電極的0.15v輸出擺動(dòng)(以及0.3v的凈差)。這可以通過修改如前所述的電路來增加。來自每個(gè)放大電極電流的原始電壓信號由數(shù)據(jù)采集儀器(例如nationalinstrumentsdaq)采集，并使用適當(dāng)?shù)能浖?例如labview)處理。對于一個(gè)傳感器來自每個(gè)電極的電壓通過以下公式，以獲得所謂的“歸一化差分電壓”(ndv)：然后可以如下式計(jì)算0.15伏的滿量程擺動(dòng)(full-scaleswing)的歸一化差分電壓：ndv＝(2.15-1.85)*10/(2.15+2.85)ndv＝.75ndv這意味著所述系統(tǒng)將產(chǎn)生從0到0.75ndv的信號，對于力的范圍大約為0到1000μn。所述ndv信號被校準(zhǔn)到光纖的位移以測量力。在開始每次使用所述系統(tǒng)以生長和測試組織之前，進(jìn)行下述(半自動(dòng))校準(zhǔn)程序。應(yīng)當(dāng)理解，上述裝備和上述尺寸和值和程序在本質(zhì)上僅僅是示例性的，而不限制本發(fā)明的范圍。根據(jù)本發(fā)明，所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100設(shè)置在培養(yǎng)器等內(nèi)，該培養(yǎng)器等在促進(jìn)培養(yǎng)孔130內(nèi)的柱340、400之間的組織生長的條件(“培養(yǎng)條件”)下操作。用于電源的外殼，所述細(xì)胞外動(dòng)作電位放大器和psd放大器與生物反應(yīng)器一起容納在培養(yǎng)器中，其中以太網(wǎng)電纜(或其它通信電纜)從放大器運(yùn)行到daq以將信號傳送到遠(yuǎn)程臺(tái)式電腦?；蛘?，可以在本發(fā)明所述的各種計(jì)算機(jī)設(shè)備和生物反應(yīng)器部件之間實(shí)施無線通信。致動(dòng)模塊414的m3-l實(shí)施使用usb電纜。扁平電纜用于穿過所述培養(yǎng)器的前門側(cè)柱或后儀表端口。在構(gòu)建所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100并執(zhí)行上述校準(zhǔn)程序中，將所有的三根光纖切割成一定長度并小心地放置到它們的led軸中，并且電機(jī)柱座通常支撐用于組織的鎢絲，該電機(jī)柱座被在光纖后面運(yùn)行的橫桿延伸部替換。這個(gè)橫桿在精心選擇的高度(以匹配所述組織的高度)上同時(shí)側(cè)向拉動(dòng)光纖，并且labview程序記錄所述psd輸出對所述位置。產(chǎn)生ndv比(versus)位置的線性圖，其中擬合線的斜率是以ndv/μm為單位的靈敏度。matlab腳本用于基于該校準(zhǔn)值和所述光纖的幾何形狀以及位移高度計(jì)算所述力靈敏度。給定以μm/ndv為單位的位移靈敏度k、以μn/ndv為單位的力靈敏度fs的公式如下：為了最小化估計(jì)誤差，校準(zhǔn)條必須在所述組織將要生長的精確高度處應(yīng)用位移，并且應(yīng)當(dāng)使用基于圖像的方法來測量每個(gè)光纖的高度，以驗(yàn)證測量并考慮在抽搐力的后處理分析期間調(diào)整。如果所述高度不同于組織所在的位置，則基于前面部分中列出的公式(參見例如上面列出的第三到第六個(gè)公式)，需要更復(fù)雜的模型將ndv轉(zhuǎn)換為力。代表性校準(zhǔn)曲線在下面的圖9中示出。該圖顯示了傳感器輸出在大的100微米偏轉(zhuǎn)范圍內(nèi)的高線性度。長度和裝載控制本發(fā)明的所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100設(shè)計(jì)成以1微米的分辨率提供組織的長度控制。newscaletechnologies的壓電驅(qū)動(dòng)微型線性致動(dòng)器提供+/-.5微米分辨率的絕對位置控制，具有可調(diào)的速度和加速度。所述電機(jī)通過labview控制軟件控制，并通過usb進(jìn)行通訊。所述致動(dòng)器的軸耦合到與光纖傳感柱310相對的鎢組織柱400。所述鎢柱400通過微型線性球軸承滑塊安裝在保持在培養(yǎng)皿上方的支座中，并且電機(jī)推動(dòng)和拉動(dòng)該支座，以相同方式移動(dòng)所有三個(gè)組織(參見圖3和圖4)。應(yīng)當(dāng)注意可以實(shí)現(xiàn)其它線性致動(dòng)器技術(shù)(例如步進(jìn)電機(jī)驅(qū)動(dòng)的致動(dòng)器)，以提供相同的功能。該功能提供了超過pdms和其它沒有長度控制的系統(tǒng)的很大優(yōu)勢，例如允許對組織進(jìn)行機(jī)械刺激，確定生理上的最佳長度(心臟專家已知為lmax)，以及進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以測量收縮力-長度關(guān)系。此外，這允許測量主動(dòng)和被動(dòng)組織剛度，并且還允許負(fù)載可控的而不是長度可控的組織測試協(xié)議。電刺激和監(jiān)測所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100還通過用于組織成熟和起搏的碳電極600結(jié)合了電刺激，以及用于監(jiān)測組織的細(xì)胞外電活動(dòng)的放大器。所述刺激電極600可以是位于組織條(在柱310、400之間生長)的任一末端的平行石墨板的形式，以便在組織的整個(gè)長度上產(chǎn)生電場。所述電極600可以通過不銹鋼管連接器與一個(gè)或多個(gè)嵌入磁體連接，該嵌入磁體向上滑動(dòng)在蓋140上的不銹鋼接合銷。這有助于在實(shí)驗(yàn)過程中容易地移走和重新插入電極，其中所述電極600將由于電解副產(chǎn)物積聚而需要更換和清潔。通過與所述蓋140相關(guān)聯(lián)的鋼銷603實(shí)現(xiàn)與刺激配線的電連接。使用諸如本文更詳細(xì)描述的labview的控制器/軟件來控制脈沖波形。配置具有可控持續(xù)時(shí)間、振幅和頻率的雙相方波脈沖并從數(shù)據(jù)采集接口(daq)上的模擬輸出端口發(fā)送到電極600。這提供了簡單、便宜和有效的手段，以在培養(yǎng)期間和實(shí)驗(yàn)期間在組織的整個(gè)壽命期間的各種時(shí)間點(diǎn)刺激和起搏組織。本發(fā)明可以使用生物電勢放大器，特別地根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，可以基于康奈爾大學(xué)的bruceland的設(shè)計(jì)來構(gòu)造一組生物電放大器，如他的2001年出版物“toolsforphysiologylabs：aninexpensivehigh-performanceamplifierandelectrodeforextracellularrecording”(land等，2001)所概述的。所述放大器連接單極測量配置，其中鎢絲用作測量電極，銀-氯化銀絲布置在石墨板對面的下方以提供公共參考電極。應(yīng)當(dāng)理解，上述放大器本質(zhì)上僅僅是示例性的，并且可以使用其它放大器。控制器/軟件如本文所述，所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100是計(jì)算機(jī)實(shí)施系統(tǒng)的一部分，并且軟件用于控制生物反應(yīng)器系統(tǒng)100的各種部件的操作以及在測試/實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ狡陂g測量和記錄數(shù)據(jù)。例如，已經(jīng)開發(fā)的labview程序在整個(gè)實(shí)驗(yàn)持續(xù)期間向生物反應(yīng)器提供實(shí)時(shí)控制和數(shù)據(jù)采集，其可以維持3周或更長時(shí)間。所述labview程序同時(shí)監(jiān)測所有三種組織的力和電活動(dòng)，以及控制所述電機(jī)和電刺激。間歇數(shù)據(jù)記錄和電起搏(electricalpacing)可以設(shè)置為以用戶規(guī)定的間隔和持續(xù)時(shí)間發(fā)生。已經(jīng)實(shí)施兩個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)K來研究力比長度和力比起搏頻率。這些模塊允許用戶以規(guī)定的增量和持續(xù)時(shí)間增加長度或起搏頻率。所述電機(jī)還可以設(shè)置為在兩個(gè)點(diǎn)之間振蕩，以提供組織的周期性拉伸刺激。圖10是一個(gè)示例性labview控制程序的屏幕截圖。如本文中詳細(xì)描述并參考附圖，所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100設(shè)計(jì)成實(shí)現(xiàn)以下目標(biāo)：目標(biāo)1-能夠在受控的電刺激和機(jī)械刺激下在培養(yǎng)基中生長多種組織第一個(gè)目標(biāo)是使用cnc制造的聚砜片材來實(shí)現(xiàn)，其包含培養(yǎng)孔130并支持組織和刺激組分。機(jī)械刺激通過具有閉環(huán)絕對位置控制的所述微型線性致動(dòng)器414實(shí)現(xiàn)(參見第二個(gè)目標(biāo)中的細(xì)節(jié))。在一個(gè)變化例中，所述致動(dòng)器的臂連接到三個(gè)0.5mm直徑的鎢柱400的陣列，其支持三個(gè)組織(條)平行地生長。所述培養(yǎng)孔相對的側(cè)包含垂直安裝的測力柱(光纖柱340)以支撐組織的另一末端(參見第二個(gè)目標(biāo))。在柱陣列的外側(cè)是石墨片電極，以在組織的整個(gè)長度上提供電刺激。優(yōu)選地，組織生長在三重陣列中以對系統(tǒng)100提供更高的吞吐量。目標(biāo)2-能夠自動(dòng)測量培養(yǎng)器內(nèi)所述組織的被動(dòng)和主動(dòng)收縮力，并能夠同時(shí)調(diào)節(jié)組織的長度和張力以及起搏頻率第二個(gè)目標(biāo)是通過光纖偏轉(zhuǎn)力傳感系統(tǒng)完成的。標(biāo)準(zhǔn)的500微米直徑的塑料光纖用作硬的但可彎曲的柱340，所述組織在其收縮時(shí)附著并輕微彎曲。位于所述光纖340末端下方的位置敏感光電檢測器(psd)350接收透射通過光纖340的led光，并檢測光纖340的自由端的位移。該光電探測器信號被記錄并基于彎曲懸臂梁的公式被轉(zhuǎn)換為位移和組織產(chǎn)生的力。通過將組織的另一端附接到剛性鎢絲(柱400)來控制組織長度，該剛性鎢絲連接到線性運(yùn)動(dòng)模塊414，例如可從newscaletechnologies，victor，ny商購獲得的m3-l線性運(yùn)動(dòng)模塊，該示例性模塊是具有絕對位置控制、0.5微米分辨率和6mm行程的壓電線性致動(dòng)器。目標(biāo)3-能夠測量在收縮期間由所述組織產(chǎn)生的動(dòng)作電位第三個(gè)目標(biāo)是利用land等人在2001年出版的題為“toolsforphysiologylabs：ainexpensivehigh-performanceamplifierandelectrodeforextracellularrecording”(land等，2001)的論文中的放大器設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)的。所述放大器的輸入連接到支撐組織的鎢柱400，使得能夠?qū)τ山M織條(在柱340、400之間生長)產(chǎn)生的動(dòng)作電位進(jìn)行細(xì)胞外記錄。合適的軟件(例如labview軟件)和其它裝備(例如nationalinstruments數(shù)據(jù)采集板(daq))，可用于電機(jī)控制、來自所有放大器的數(shù)據(jù)收集，以及向電極提供刺激脈沖。目標(biāo)4-能夠使用內(nèi)置的流體交換端口在培養(yǎng)孔(浴槽)內(nèi)輕松灌注培養(yǎng)基和測試試劑第四個(gè)目標(biāo)是通過靠近底部的培養(yǎng)孔130的側(cè)面中的螺紋端口實(shí)現(xiàn)，管連接器可以安裝在生物反應(yīng)器系統(tǒng)100的側(cè)面上。管道從所述端口路由到蠕動(dòng)泵以用適當(dāng)?shù)乃俾视眯迈r培養(yǎng)基(或含有可溶性生化化合物或用于測量劑量反應(yīng)的藥劑的培養(yǎng)基)交換培養(yǎng)孔中的培養(yǎng)基。旋塞與所述管道成直線放置，以允許在組織觀察和用戶與系統(tǒng)交互期間管道斷開而不泄漏。因此，所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)100的優(yōu)點(diǎn)包括但不限于以下：a)在收縮功能的非侵入性監(jiān)測期間的長度控制允許在一致的基線長度(已知在肌肉生理學(xué)術(shù)語中作為lmax的百分比)中比較不同的組織或不同的條件，以允許長度依賴性收縮力的公正的和標(biāo)準(zhǔn)化的比較。這是肌肉生理實(shí)驗(yàn)中的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐，并已應(yīng)用于從培養(yǎng)環(huán)境中移出的工程化組織進(jìn)行短期測試。但是這損害組織，其不能返回用于隨后的培養(yǎng)和測試。本系統(tǒng)允許集成的長度控制和力測量用于長期測試，而不破壞工程化組織的無菌培養(yǎng)條件。使組織長度控制機(jī)動(dòng)化允許全面的力-長度測試協(xié)議被重復(fù)地和非侵入性地執(zhí)行，并且將幾個(gè)組織附接到相同的電機(jī)允許所述設(shè)備經(jīng)濟(jì)和用于篩選應(yīng)用的更高吞吐量測試。這些電機(jī)的行可以被耦合以允許組織測試擴(kuò)展陣列。b)使用光電檢測器來監(jiān)測通過光纖傳輸?shù)墓獾囊苿?dòng)允許端柱偏轉(zhuǎn)，從而允許收縮力在多個(gè)組織中自動(dòng)地、連續(xù)地并且同時(shí)地被監(jiān)測，并且避免了由于大的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)要求而限制了當(dāng)前的系統(tǒng)對視頻監(jiān)測或視頻采集的需要。光信號的時(shí)間分辨率也比大多數(shù)攝像機(jī)系統(tǒng)(通常<100fps)高得多(千赫范圍)，以確保甚至對于抽搐周期的最快速特征的高保真捕獲。與替代的攝像機(jī)或電子力傳感器(數(shù)千美元)相比，我們的傳感系統(tǒng)成本低(幾美元)，這有助于在單個(gè)生物反應(yīng)器平臺(tái)中經(jīng)濟(jì)地?cái)U(kuò)展到多個(gè)組織。c)由于所述組織的光學(xué)可視化，對于間歇檢查而不從培養(yǎng)器中移出，仍然是實(shí)際需要的，所述生物反應(yīng)器系統(tǒng)安裝在具有傾斜的鏡子的支腿下方。因此，照相機(jī)可以放置在所述生物反應(yīng)器旁邊并且聚焦在鏡子上，其提供工程化組織的實(shí)況圖像。d)將電刺激電極置于培養(yǎng)區(qū)域內(nèi)以在培養(yǎng)期間施加工程化組織的場刺激。所述電極和電機(jī)是電同步的，使得起搏信號和抽搐響應(yīng)在時(shí)間上協(xié)調(diào)。這對于確保拉伸信號在肌肉抽搐期間的適當(dāng)時(shí)間發(fā)生是至關(guān)重要的。這個(gè)想法形成了稱為心臟再同步治療(crt)的臨床技術(shù)的基礎(chǔ)，其中電脈沖的定時(shí)與心臟周期的相位精確協(xié)調(diào)以使心臟的泵血功能最大化。e)由于所述碳電極是多孔的，它們傾向于從組織培養(yǎng)孔(浴槽)環(huán)境吸收和積累材料，這損害了它們的性能，并且將不利于在隨后的實(shí)驗(yàn)中使用。用于培養(yǎng)中的心臟細(xì)胞的慢性電刺激的其它商業(yè)系統(tǒng)(例如，來自ionoptix的c-pace系統(tǒng))要求它們的儀表化蓋具有永久附接的碳電極，“需要每24-48小時(shí)清潔”通過使用“用攪拌器浸泡在蒸餾水中幾天”，這是不方便和耗時(shí)的，并且最終腐蝕電子電路板部件。在本發(fā)明中，可拆卸電極使用導(dǎo)電磁體以在使用期間將電極固定在位置上，以容易地移除電極用于清潔并快速地用干凈的電極替換它們，并且在操作所述生物反應(yīng)器時(shí)將電極牢固地保持在適當(dāng)位置。f)為了確保光從所述光纖的末端發(fā)射，并且為了確保組織不從末端滑落，它生長在遠(yuǎn)離光纖末端柱的尖端的距離不遠(yuǎn)處(類似地在組織的另一端的鎢末端柱上)。因此，已經(jīng)開發(fā)了使用特氟隆和瓊脂糖水凝膠的獨(dú)特組合的專用的低粘附性但可滲透的組織鑄造模具。將特氟隆組織鑄造模具放置在所述培養(yǎng)孔的底部，通過適配到孔的任一側(cè)上的狹槽中的突出部對齊。三個(gè)狗骨形孔位于所述柱下方，使得組織圍繞柱形成。所述模具的末端比模具的長度部分更深，提供填充有熔化的瓊脂糖的孔。一旦所述瓊脂糖冷卻成牢固的水凝膠，柱被推動(dòng)通過瓊脂糖進(jìn)入到孔中。將液體細(xì)胞/膠原懸浮液移液到所述孔中，并且組織在瓊脂糖的頂部形成，使得一旦組織從鑄造模具中移出，柱的末端就露出。另外，在所述光纖的末端處形成的pdms環(huán)(或其它類型的環(huán))可以用于防止組織滑脫。g)交換培養(yǎng)基或添加用于測試的可溶性化合物(例如心臟藥物)通常需要每天從培養(yǎng)器中移出生物反應(yīng)器系統(tǒng)，并小心地使用移液管用新鮮培養(yǎng)基替換舊培養(yǎng)基。為了避免這種麻煩的過程并且確保在所述組織的整個(gè)壽命期間穩(wěn)定的培養(yǎng)環(huán)境，將流體交換端口并入到組織培養(yǎng)孔的側(cè)部。通過將這些端口通過管道連接到培養(yǎng)基源和廢物培養(yǎng)基容器，以最小限度地破壞生長的組織來直接交換培養(yǎng)基。閥門允許所述系統(tǒng)在必要時(shí)關(guān)閉并與流體容器斷開連接?？梢越Y(jié)合簡單的電泵以根據(jù)需要在組織浴槽(培養(yǎng)孔)中自動(dòng)更換培養(yǎng)基。通過增加流速，這也可以向組織提供機(jī)械剪切應(yīng)力信號，或者增強(qiáng)氧氣、營養(yǎng)物和廢料的運(yùn)輸。h)使用在labview編程環(huán)境中編寫的自定義代碼(來自nationalinstrumentscorp)對整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行集成、控制和監(jiān)測。已經(jīng)描述了所述系統(tǒng)和設(shè)備(其旨在是說明性的而非限制性的)的優(yōu)選實(shí)施例，注意，根據(jù)上述教導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行修改和變化。因此，應(yīng)當(dāng)理解，可以在本發(fā)明所公開的具體實(shí)施例中進(jìn)行改變，這些改變在如所附權(quán)利要求所概述的本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)。當(dāng)前第1頁12