本發(fā)明涉及氟化噠嗪酮家族的化合物的領域，具體涉及一種主要應用于針對慢性阻塞性肺病(colm)，特別是阻塞性慢性支氣管-肺病理(ocbp)、哮喘和囊腫性纖維化的治療的用于肺病治療的氟化噠嗪-3-酮。

背景技術：

肺病在發(fā)達國家規(guī)律增加。在法國，超過10％的患者受ocbp影響，并且產生巨大了醫(yī)療費用，據估計每年約35億歐元。哮喘影響了3.5百萬人，其中三分之一患者不足15歲。囊腫性纖維化將影響超過4,200名新生兒。據估計在法國每年有200名患有囊腫性纖維化的兒童出生。

盡管近25年來作為基礎治療藥物的效率和利用獲得巨大進展，但據估計每天約七個人死于這種類型的肺病理。患者不遵守他/她的醫(yī)師的處方意見，是指證與這些肺病有關的相當數量的每日死亡量的原因之一。實際上，這些疾病一般是長期治療，所述治療必須每日進行，并且其是強制性隨訪的，尤其是對于兒童。

傳統(tǒng)上，對于治愈這些類型的疾病來說，首選的治療方法是支氣管擴張劑化合物，如舒喘寧特布他林吸入皮質激素或其它具有長期作用持續(xù)時間的β-受體激動劑(還已知名稱為bala)，如舒利迭

然而，有必要進行研究以便公開更有效并且更容易使用的新型支氣管擴張劑化合物。

此外，這些治療方法還具有需要對患者進行隨訪的缺點，特別是對于兒童和青春前期。

因此，進行研究以便試圖找到解決這些問題的辦法并且提出替代傳統(tǒng)治療的方案。

研究顯示，iv型磷酸二酯酶(縮寫為pde4)的抑制劑化合物尤其有望用于治療這些類型的病理。

更具體說來，具有噠嗪-3-酮單元的化合物(如扎達維林和其類似物)證明在colm的療效而引起關注。

然而，上述化合物具有與選擇性缺乏相關的一些毒性，并且引起如惡心或腹瀉不良副作用，這些副作用應減至最少以提高患者的舒適性。

此外，值得關注的是提出與現(xiàn)有技術水平的分子相比具有進一步改進的效率的化合物。

在專利文件ep1373259中，提出屬于噠嗪-3-酮家族的化合物并且所述化合物具有下式：

然而，上述化合物強制地包括基團a；a表示硫原子s、硫氧化物基團so或二氧化硫基團so2。

此外，這種化合物主要用于治療哺乳動物中的心臟組織的缺血或進一步用于治療哺乳動物的糖尿病的并發(fā)癥，如例如糖尿病神經病變、糖尿病腎病等。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種屬于氟化噠嗪-3-酮家族的新型化合物來克服現(xiàn)有技術發(fā)展水平存在的各種缺點，并且允許有效治療某些疾病，特別是影響肺部的某些病理，同時以特別關注的方式使這種類型的化合物將傳統(tǒng)上遇到的前述不良副作用發(fā)生率減至最低。

為此，本發(fā)明涉及的用于治療支氣管-肺病的屬于氟化噠嗪-3-酮家族化合物，所述化合物或其藥學上可接受的鹽之一具有以下式(ⅰ)：

其中，

-r1表示h、烷基、芳基或雜芳基；

-r2和r3彼此獨立地表示h、烷基、芳基或雜芳基，或r2和r3橋接在同一環(huán)內或經由數個環(huán)橋接；

-rf表示cf3、(cf2)ncf3或cf2h，其中n表示包含在1與7之間的整數。

更優(yōu)選的是，所述用于治療支氣管-肺病的本發(fā)明化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽，其中：

-r1表示h、直鏈或分支鏈c1-c10烷基、或選自苯基c6h5、甲苯基c6h4ch3、二甲苯基c6h3(ch3)2、萘基c10h7、4-甲氧基苯基c6h4och3、3,4-二甲氧基苯基c6h3(och3)2、和4-正庚基氧基苯酚c6h4o(ch2)6ch3的芳基；

-r2和r3彼此獨立地表示h、直鏈和/或官能化c1-c10烷基、選自苯基c6h5、甲苯基c6h4ch3、二甲苯基c6h3(ch3)2、萘基c10h7的芳基、或選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑、噻唑基、苯基和噁唑基的雜芳基，或r2和r3橋接于具有5或6個碳原子的同一環(huán)內；

-rf表示cf3、(cf2)ncf3或cf2h，其中n表示包含在1與7之間的整數。

作為本發(fā)明的其中一種特定的實施方式，目的用于治療阻塞性肺病的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽是選自以下化合物：

-n2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(4’-甲氧基苯基)-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮；

-4-(三氟甲基)-6-(3’4’-二甲氧基苯基)噠嗪-3(2h)-酮；

-6-(4’-二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基),4,5-二氫噠嗪-3,(2h)-酮；

-6-(4’-二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基),噠嗪-3(2h)-酮；

-2-苯基-6-(對甲苯基)-4-)(三氟甲基)-4,5-,二氫噠嗪-3(2h)-酮；

-4-(三氟甲基)-2-苯基-6-(對甲苯基)噠嗪-3(2h)-酮；

-6-(4’-(二甲氧基苯基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮；

-6-(4’-(二氟甲氧基-3’-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基),噠嗪-3(2h)-酮。

作為本發(fā)明的其中一種特定的實施方式，所述化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽具有下式，其中：

-r1表示h；

-r2表示h；

-r3表示3,4-二甲氧基苯基芳基：

-rf表示cf3。

所述化合物具有式(ic)：

作為本發(fā)明的另一實施方案，所述化合物、或所述化合物的藥學上可接受的鹽具有下式，其中：

-r1表示ch3；

-r2表示h；

-r3表示以下芳基：

-rf表示cf3。

化合物具有下式(ib)：

根據另一特性，本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的來源之一是以下化合物：

-目的用作iv型磷酸二酯酶的抑制劑藥物。

-目的用于治療阻塞性慢性肺病。

-目的用于治療哮喘。

-目的用于治療囊腫性纖維化。

-目的用作針對慢性阻塞性肺病的藥物的活性成分。

本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于獲得目的用于慢性阻塞性肺病的治療性用途的藥物的用途。

本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明包括多種優(yōu)點。一方面，根據本發(fā)明的化合物給出有效地治療肺病，如colm，并且更具體說來ocbp、囊腫性纖維化和哮喘的治療。另一方面，根據本發(fā)明的化合物如與現(xiàn)有技術發(fā)展水平提出的化合物相比具有較低的毒性和減少副作用。

實際上，根據本發(fā)明的化合物給出以尤其特異性方式靶向酶iv型磷酸二酯酶(pde4)的可能性，所述酶形成在肺病理的治療中得到驗證。

更具體地，如與所述酶的其它亞型，如i型磷酸二酯酶(pde1)相比，根據本發(fā)明的化合物尤其對這種靶標pde4具選擇性。換句話說，根據本發(fā)明的化合物主要靶向酶pde4。

這種特定選擇性給出了限制與通常治療有關的二次或不合需要的效應和毒性的可能性。特別地，所述二次效應可通過腹瀉、體重減輕、惡心、頭痛或焦慮和抑郁的其它病征顯現(xiàn)。

最后，根據本發(fā)明的化合物的另一優(yōu)點在于其合成途徑極其靈活。這有利地給出了獲得具有不同結構變化點，即具有不同基團的化合物的可能性，因此有權使用多種藥物調節(jié)，并且因此給出了調節(jié)結構-活性-選擇性關系的可能性。

附圖說明

將參考附圖，附圖表示技術發(fā)展水平中已知用于治療慢性阻塞性肺病的化合物和根據本發(fā)明的化合物：

圖1a表示扎達維林的化學式并且圖1b表示扎達維林的類似物的化學式，這些化合物是現(xiàn)有技術發(fā)展水平中已知的；

-圖2a表示屬于根據本發(fā)明的氟化噠嗪-3-酮家族的化合物的一般化學式(i)。圖2b表示對應于根據本發(fā)明的化合物(i)的一個實施方案的化學式(ia)，所述化學式則是氟化雙環(huán)噠嗪-3-酮。圖2c表示化學式(ib)并且圖2d表示化學式(ic)，各自對應于根據本發(fā)明的化合物的另一特定實施方案；

-圖3示意性地說明給出產生根據本發(fā)明的化合物(i)的可能性的方法的一個特定實施方案，并且特別是初始化合物、在反應期間獲得的中間體產物和反應條件；

-圖4說明用于獲得化合物(ib)的方法的一個實施例，并且特別是初始化合物、在反應期間獲得的中間體產物和反應條件；

-圖5說明用于獲得化合物(ic)的方法的一個實施例，并且特別是初始化合物、在反應期間獲得的中間體產物和反應條件。

現(xiàn)有技術發(fā)展水平的化合物已經在上文中提及，特別是扎達維林，其結構在圖1a中可見，并且扎達維林的類似物以圖1b表示。

具體實施方式

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢將由本發(fā)明的非限制性實施方案的以下詳細描述變得顯而易知。

這些化合物尤其具有化學式c4h4n2o的噠嗪-3-酮單元或優(yōu)選地化學式c4h6n2o的4,5-二氫噠嗪-3-酮單元，一方面包括噠嗪環(huán)(或1,2-二嗪)，即化學式c4h4n2的雜環(huán)含二氮分子，因此在具有六個成員的芳環(huán)中的位置1和2中包括兩個氮原子(n)并且另一方面在所述環(huán)的位置3中包括羰基官能，換句話說酮在所述環(huán)的位置3中具有c＝o基團。

然而，這些化合物針對pde4酶的抑制劑活性以及所述化合物針對所述酶pde4的選擇性進一步留待改進。

實際上，所述具有噠嗪-3-酮單元的化合物作用于pde4，從而抑制其作用。

酶pde4屬于磷酸二酯酶的大家族，并且通過水解存在于ampc(環(huán)狀3’5’腺苷單磷酸酯)上的位置3’中的磷酸酯鍵而催化所述ampc的轉化，所述ampc是活性形式，而amp是無活性形式。

磷酸二酯酶被分類為11個不同的家族。由于大量的同工酶磷酸二酯酶，所述具有噠嗪-3-酮單元的化合物可與除pde4外的酶(例如pde1)相互作用。

現(xiàn)在，pde4是ampc的主要代謝酶，這種酶特別地干預發(fā)炎反應中所牽涉的細胞和免疫細胞。所述pde4因此是優(yōu)選的靶標并且pde4的抑制劑具有極其值得關注的用于治療與支氣管-肺病理(如哮喘、colm、囊腫性纖維化等)有關的發(fā)炎反應的潛能。

因此，pde4的抑制劑抑制細胞因子和其它發(fā)炎分子的釋放。

相應地，尤其關注的是開發(fā)一種具有高度選擇性，通過避免對磷酸二酯酶的其它家族的作用來抑制pde4的化合物。

因此開發(fā)了屬于噠嗪-3-酮家族的化合物，特別是氟化噠嗪-3-酮(即，包括至少一個氟原子)，其用于治療阻塞性肺病，并且具有下文中和附圖2中說明的通式(i)：

在這種式(i)化合物中，所識別的基團r1表示h、烷基、芳基或雜芳基。

關于基團r2和r3，其可彼此獨立地表示h、烷基、芳基或雜芳基。

在連接碳原子c4和c5的虛線鍵表示飽和鍵的情況下，本發(fā)明化合物屬于氟化4,5-二氫噠嗪-3-酮的特定家族。

基團r2和r3也可橋接于同一環(huán)內或經由數個環(huán)橋接，這由上式(i)中連接r2和r3的虛線說明。式(i)中在基團r2與r3之間的虛線表示在結構上連接本發(fā)明的化學式的可能存在的環(huán)。

現(xiàn)在關于基團rf，其優(yōu)選地包括至少兩個氟原子，并且可表示cf3、(cf2)ncf3或cf2h，其中在(cf2)ncf3中n表示包含在1與7之間的整數。

根據本發(fā)明的式i化合物上的位置4中的氟化單元，有利地給出增加所述化合物針對pde4的選擇性的可能性。

由這種增加的針對pde4的選擇性，產生潛在不合需要或二次效應的限制，所述效應可由服用這些化合物引起。

實際上，抑制除pde4外的磷酸二酯酶的化合物可特別地引起惡心、頭痛、腹瀉、體重減輕或焦慮和抑郁的其它病征，其對患者來說是非常不愉快的、或甚至有危險。

根據本發(fā)明的式(i)化合物因此給出了通過限制與服用這種類型的分子有關的副作用來改進患者的生活質量的可能性。

此外，由這種選擇性，得出式(i)化合物在治療阻塞性肺病理(即，影響支氣管和/或肺的病理)方面尤其有效。

所述化合物引起如咳嗽、呼吸困難、產生粘液等疾病的爆發(fā)減少。呼吸功能的退化以及患者的住院接著得以避免。

式(i)化合物在上文中提及。然而，這并非本發(fā)明的限制性實施方案，并且也對所述式(i)化合物的藥學上可接受的鹽要求保護。

本文中，術語《藥學上可接受的鹽》是指不具有任何毒性、刺激、過敏性反應或對患者的健康具有有害效應的其它效應的鹽。

根據本發(fā)明式(i)化合物的鹽可通過使所述化合物復合鹽形成的普通反應而獲得。

本發(fā)明式(i)化合物的鹽可為例如為銨鹽或金屬鹽，如堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，或堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽。

術語《烷基》意指具有含不飽和鍵的直鏈或分支鏈的烴基，其可官能化。換句話說，所述碳鏈可具有一個或多個化學官能或《官能團》。

關于根據本發(fā)明的化合物(i)，烷基的有利實例包括而不限于包含1至10個碳原子的基團(c1至c10)，其為可官能化或未官能化的直鏈或分支鏈。更優(yōu)先地，其為低碳c1-c4烷基。

術語《芳基》意指源于芳香族烴的官能團，一般為苯基(c6)或萘基(雙環(huán)c10)并且任選地由至少一個甚至多達三個基團或原子取代，所述基團或原子選自至少由烷基、烷基氧基或烷氧基(結合于氧基團的烷基，-o-r)、鹵素(f、cl、br或i)或硝基(-no2)、烷基硫基(-rs)、氰基(cn)、羥基(-oh)、胺(-nh2)、烷基胺(-rnh)、二烷基胺(-nr2)、羰基(-c＝o)、酮(-cor)、酯(-co2r)、酰胺(-conrr’)形成的組。

芳基的實例包括而不限于苯基c6h5、甲苯基c6h4ch3、二甲苯基c6h3(ch3)2、萘基c10h7、4-甲氧基苯基c6h4och3、3,4-二甲氧基苯基c6h3(och3)2、和4-(正庚基氧基苯基)c6h4o(ch2)6ch3。

優(yōu)選地，這些芳基可由至少一個、多達三個基團、特別是烷基、羰基或烷基氧基或如上文所指示的另一基團取代。

術語《雜芳基》意指單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)，所述環(huán)中包含碳(c)和氫(h)原子、一個或多個獨立地特別選自氮(n)、氧(o)和硫(s)、磷(p)的雜原子，并且其可具有如先前由術語《芳基》所述的取代方案。

《雜原子》意指有機分子中具有至少一個電子對的原子，但其既不是碳也不是氫，并且不是金屬。最常見雜原子是氧、氮、硫、磷和鹵素，如氟(f)、溴(br)、氯(cl)和碘(i)。

說明雜芳基的實例包括而不限于如吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基和噁唑基的基團。

有利的是，當兩個基團r2或r3之一是芳基或是雜芳基時，第二個基團r2或r3是烷基c1-c10基團、優(yōu)選地為c1-c4基團，或是氫原子h。

也已經提及，r2和r3可橋接于同一環(huán)內或經由數個環(huán)橋接。

優(yōu)選地，當r2和r3橋接時，其經由僅具有碳原子c和氫原子h的單一同素環(huán)，或經由環(huán)中具有至少一個不同于c、h原子的原子的單一雜環(huán)橋接。

有利的是，r2與r3之間的橋接經由具有飽和鍵、具有5或6個碳原子的單一環(huán)，優(yōu)選地具有6個碳原子的飽和環(huán)實現(xiàn)。

因此，根據本發(fā)明的化合物可例如具有下式(ia)：

所述化合物(ia)則是氟化雙環(huán)噠嗪-3-酮，其中：

r1表示h、和烷基、芳基或雜芳基；

rf表示cf3、(cf2)ncf3或cf2h，其中n表示包含在1與7之間的整數；

作為一個特定實施方案，所述化合物具有式(i)，其中：

r1表示h或低碳c1-c4烷基；

r2表示h或低碳c1-c4烷基；

r3表示由低碳烷基c1-c4基團或由一個或多個烷氧基取代的芳基；

rf表示cf3(cf2)ncf3或cf2h，其中n表示包含在1與3之間的整數。

在本發(fā)明的另一有利實施方案中，所述化合物、或所述化合物的藥學上可接受的鹽具有式(ib)，其中：

r1表示ch3；

r2表示h；

r3表示以下芳基或對甲氧基苯基：

rf表示cf3。

本式對應于上式(ib)：

式(ib)對應于n2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(4’-甲氧基苯基)-4,5-二羥基噠嗪-3(2h)-酮。

在本發(fā)明的另一有利實施方案中，所述化合物、或所述化合物的藥學上可接受的鹽具有式(ic)，其中：

r1表示h；

r2表示h；

r3表示以下芳基或3,4-二甲氧基苯基：

rf表示cf3。

本式對應于上式(ic)：

本式對應于式(ic)，對應于4-(三氟甲基)-6-(3’,4’-二甲氧基苯基)噠嗪-3(2h)-酮。

本發(fā)明的其它尤其優(yōu)選化合物是：

-6-(4’-(二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮(id)；

-6-(4’-(二氟甲氧基)苯基-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2h)-酮(ie)；

-2-苯基-6-(對甲苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮(if)；

-4-(三氟甲基)-2-苯基-6-(對甲苯基)噠嗪-3(2h)-酮(ig)；

-6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮(ih)；

-6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2h)-酮(ii)。

上文這些優(yōu)選化合物具有優(yōu)勢，即具有針對pde4的大選擇性，并且因此在肺病的治療方面尤其有效。

根據本發(fā)明的式(i)化合物以及式(ic)化合物可有利地通過附圖3中示意性地說明的方法獲得。

其以式(iii)的氟化烯酮二硫縮酮化合物為起始物，其中r對應于cf3、(cf2)ncf3或cf2h，其中n表示包含在1與7之間的整數。

這種化合物可與式(iv)的烯醇鉀在作為溶劑的四氫呋喃(thf)存在下，在包含在0與25℃之間的溫度下反應持續(xù)大約4-10h的時間。

因此，由此獲得式(v)的中間體，其對應于圖3中說明的全氟化烯酮二硫縮酮化合物。

這種式(v)的中間體接著在加熱回流期間在三氟乙酸和水存在下經酸水解反應。這種酸水解反應給出獲得式(vi)的第二中間體的可能性。

所述中間體化合物(vi)接著經歷與肼(r1nhnh2)的縮合反應，所述縮合反應在溶劑對甲苯磺酸(ptsa)存在下，在用于加熱回流的裝置中進行，持續(xù)大約1至5小時。

優(yōu)選地，這種溶劑是甲苯或是冰乙酸(acoh)。所述縮合反應給出獲得化合物(i)的可能性。

在冷卻后，接著純化獲得本發(fā)明的化合物(i)。所述化合物(i)的純化是通過硅膠色譜法，優(yōu)選地在石油醚和乙酸乙酯的混合物存在下，或通過添加水以使產物(i)沉淀來進行。

為了獲得化合物ic，化合物(i)應接著在乙腈中的氯化銅(cucl2)存在下在回流中經歷氧化反應，持續(xù)約4h。

源于氟化烯酮二硫縮酮化合物(iii)的氟化單元(其特別是基團cf3或(cf2)ncf3或cf2h)的性質，給出了以特別關注的方式調節(jié)本發(fā)明的化合物(i)針對酶pde4的選擇性的可能性。

因此，當所述化合物(i)將施用于患者以治療支氣管-肺病理時，所述化合物(i)的副作用將受限，特別是如與現(xiàn)有技術發(fā)展水平中用于治療這種類型的病理的治療分子相比。

單元r1取決于在縮合步驟期間使用的肼分子(r1nhnh2)。這一單元r1給出了根據其結構調適與pde酶的活性位點的相互作用的可能性。

單元r2和r3涉及在氟化二硫縮酮中間體(v)的制備期間使用對應于圖3的化合物(iv)的不同酮。已經提及其中單元r2和r3橋接以便產生具有5或6個碳原子、特別是如附圖2b中所說明具有6個碳原子的雙環(huán)噠嗪-3-酮分子的系統(tǒng)的可能性。

綜述，由于圖3中所說明的根據本發(fā)明的化合物(i)的極其靈活的合成方法，不同單元r1、rf、r2和r3各自形成用于結構變化的點。這相應地有權使用所述化合物(i)的多種藥物調節(jié)以獲得在所述化合物(i)的結構、活性與相對于pde4的選擇性之間的最佳關系，以便所述化合物(i)在支氣管-肺病的治療方面有效。

具體說來，根據本發(fā)明的化合物是用于抑制酶iv型磷酸二酯酶，特別是化合物(i)、化合物(ia)或化合物(ib)，或這些化合物之一的藥學上可接受的鹽。

在一個優(yōu)選實施例中，根據本發(fā)明的化合物是用于治療阻塞性慢性肺病(ocbp)，無論這種化合物為化合物(i)、(ia)或(ib)。

在另一示范性實施方案中，上文所提及的根據本發(fā)明的所述化合物是用于治療哮喘。

本發(fā)明的以下非限制性實施例一方面說明根據本發(fā)明的化合物的制備，特別是具有式(ic)的化合物4-(三氟甲基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)噠嗪-3(2h)-酮(ig)、4-(三氟甲基)-2-苯基-6-(對甲苯基)噠嗪-3(2h)-酮和(ii)6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2h)-酮，并且另一方面說明這些化合物的活性和對這些化合物的關注。

實施例1：制備式(ib)的n2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(4’-甲氧基苯基)-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮

在這一實施例中，參考附圖4，其說明給出獲得式(ib)化合物的可能性的反應。

-氫化鉀溶液和4-甲氧基苯乙酮溶液優(yōu)選地在氬氣氣氛中，0℃下，在溶劑，優(yōu)選四氫呋喃(thf)存在下混合，這形成混合物1。

-在10至20min、優(yōu)選為15min攪拌后向所述混合物1中添加式(iii’)的全氟烯酮二硫縮酮溶液的溶液，這形成混合物2。

-所述混合物2在室溫下攪拌2小時45分鐘至3小時30分鐘，優(yōu)選地3h。

-在所述混合物2內發(fā)生的當前反應為水解反應。

-所述混合物2的水相優(yōu)選用乙醚萃取。

-所述混合物2的有機相干燥，優(yōu)選地在硫酸鎂上。

-所述混合物2的有機相過濾并且蒸發(fā)，優(yōu)選地在減壓條件下進行。

-進行柱色譜法以獲得有利地呈油狀物的式c16h19f3o2s2的化合物(v’)，所述化合物被稱為1,1-雙(乙基硫基)-4-(4’-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-丁-1-烯-4-酮，并且優(yōu)選地使用硅石柱；

-所述化合物(v’)與水并且與三氟乙酸(tfa)混合，這形成混合物3。

-所述混合物3回流，持續(xù)大約10h的時間。

-冷卻后，所述混合物3用飽和水溶液，優(yōu)選地用nahco3中和。

-所述混合物3的水相優(yōu)選地用二氯甲烷萃取。

-所述混合物3的有機相干燥，過濾并且蒸發(fā)。

-進行柱色譜法以便獲得有利地呈油狀物的式c14h15f3o3s的化合物(vi’)，所述化合物被稱為4-(4’-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-氧代-硫代丁酸s-乙酯，優(yōu)選地使用硅石柱。

-所述化合物(vi’)與冰乙酸和甲基肼混合，這形成混合物4。

-所述混合物4回流，優(yōu)選地持續(xù)大約1h的時間。

-冷卻所述混合物4后，存在于所述混合物4中的產物(ib)用水沉淀。

-在過濾、洗滌并且在真空中干燥，優(yōu)選地在100℃的溫度下持續(xù)大約16h的時間后，獲得呈純固體形式的式c13h13f3n2o2的產物(ib)，所述產物被稱為n2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(4’-甲氧基苯基)-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮。

實施例2：制備式(ic)的4-(三氟甲基)-6-(3’,4’-二甲氧基苯基)噠嗪-3(2h)-酮

在這一實施例中，參考附圖5，其說明給出獲得式(ic)化合物的可能性的反應。

-氫化鉀溶液和3,4-二甲氧基苯乙酮溶液優(yōu)選地在氬氣氣氛中，0℃下，在溶劑、優(yōu)選地四氫呋喃(thf)存在下混合，這形成混合物1。

-在10至20min、優(yōu)選15min攪拌后向所述混合物1中添加式(iii’)的全氟烯酮二硫縮酮溶液，這形成混合物2。

-所述混合物2在室溫下攪拌2小時45分鐘至3小時30分鐘，優(yōu)選地3h。

-在所述混合物2內發(fā)生的當前反應用水水解。

-所述混合物2的水相優(yōu)選用乙醚萃取。

-所述混合物2的有機相干燥，優(yōu)選地在硫酸鎂上。

-所述混合物2的有機相過濾并且蒸發(fā)，優(yōu)選地在減壓條件下進行。

-進行柱色譜法以獲得有利地呈油狀物的式c17h21f3o3s2的化合物(v”)，所述化合物被稱為1,1-雙(乙基硫基)-4-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-三氟甲基-丁-1-烯-4-酮，并且優(yōu)選地使用硅石柱。

-所述化合物(v”)與水和三氟乙酸(tfa)混合，這形成混合物3。

-所述混合物3回流，持續(xù)大約10h的時間。

-在冷卻后，所述混合物3用飽和水溶液，優(yōu)選地用nahco3中和。

-所述混合物3的水相優(yōu)選地用二氯甲烷萃取。

-所述混合物3的有機相干燥，過濾并且蒸發(fā)。

-進行柱色譜法以便獲得有利地呈油狀物的式c15h17f3o4s的化合物(vi”)，所述化合物被稱為4-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-氧代-硫代丁酸s-乙酯，優(yōu)選地使用硅石柱。

-所述化合物(vi”)與冰乙酸和甲基肼混合，這形成混合物4。

-所述混合物4回流，優(yōu)選地持續(xù)大約1h的時間。

-冷卻所述混合物4后，存在于所述混合物4中的產物(vii’)沉淀。

-在過濾、洗滌并且在真空中干燥，優(yōu)選地在100℃的溫度下持續(xù)大約16h的時間后，獲得呈純固體形式的式c13h13f3n2o3的產物(vii”)，所述產物被稱為6-(3’,4’-二甲氧基苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮。

-所述化合物(vii”)在氬氣氣氛下在無水乙腈中與氯化銅混合，這形成混合物5。

-所述混合物5回流，優(yōu)選地持續(xù)大約4h的時間。

-在冷卻后，所述混合物5通過柱色譜法純化以便獲得呈固體形式的式c13h13f3n2o3的化合物(ic)，所述化合物被稱為4-(三氟甲基)-6-(3’,4’-二甲氧基苯基)噠嗪-3(2h)-酮。

上述這些步驟給出獲得本發(fā)明的化合物(ib)和(ic)的可能性。

實施例3：制備6-(4’-(二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮(id)

在這一實施例中，參考相對于一般化合物(i)的結構具有r1＝h、rf＝cf3、r2＝h、r3＝4-(二氟甲氧基)苯基的化合物。

-氫化鉀溶液和4-(二氟甲氧基)苯乙酮溶液優(yōu)選地在氬氣氣氛下在，0℃下，在溶劑、優(yōu)選地四氫呋喃(thf)存在下混合，這形成混合物1。

-在10至20min、優(yōu)選地15min攪拌后向所述混合物1中添加式(iii’)的全氟烯酮二硫縮酮溶液，這形成混合物2。

-所述混合物2在室溫下攪拌2小時45分鐘至3小時30分鐘，優(yōu)選地3h。

-在所述混合物2內發(fā)生的當前反應為水解反應。

-所述混合物2的水相優(yōu)選用乙醚萃取。

-所述混合物2的有機相優(yōu)選地在硫酸鎂上干燥。

-所述混合物2的有機相過濾并且蒸發(fā)，優(yōu)選地在減壓條件下進行。

-進行柱色譜法以獲得有利地呈油狀物的式c18h17f5o2s2的化合物(v”’)，所述化合物被稱為1,1-雙(乙基硫基)-4-(4’-(二氟甲氧基)苯基)-2-三氟甲基-丁-1-烯-4-酮，并且優(yōu)選地使用硅石柱。

-所述化合物(v”’)與水和三氟乙酸(tfa)混合，這形成混合物3。

-所述混合物3回流，持續(xù)大約10h的時間。

-冷卻后，所述混合物3用飽和水溶液，優(yōu)選地用nahco3中和。

-所述混合物3的水相優(yōu)選地用二氯甲烷萃取。

-所述混合物3的有機相干燥，過濾并且蒸發(fā)。

-進行柱色譜法以便獲得有利地呈油狀物的式c14h13f5o3s的化合物(vi”’)，所述化合物被稱為4-(4’-(二氟甲氧基)苯基)-2-三氟甲基-4-氧代-硫代丁酸s-乙酯，優(yōu)選地使用硅石柱。

-所述化合物(vi”’)與冰乙酸和甲基肼混合，這形成混合物4。

-所述混合物4回流，優(yōu)選地持續(xù)大約1h的時間。

-冷卻所述混合物4后，存在于所述混合物4中的產物(id)用水沉淀。

-在過濾、洗滌并且在真空中干燥，優(yōu)選地在100℃的溫度下持續(xù)大約16h的時間后，獲得呈純固體形式的式c12h9f5n2o2的產物(id)，所述產物被稱為6-(4’-(二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮。

實施例4：制備式(ie)的6-(4’-(二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2h)-酮

在這一實施例中，參考相對于一般化合物(i)的結構具有r1＝h、rf＝cf3、r2＝h、r3＝4-(二氟甲氧基)苯基的化合物。

-所述化合物(id)在氬氣氣氛下與無水乙腈中與氯化銅混合，這形成混合物5。

-所述混合物5回流，優(yōu)選地持續(xù)大約4h的時間。

-冷卻后，所述混合物5通過柱色譜法純化以便獲得呈固體形式的式c12h7f5n2o2的化合物(ie)，所述化合物被稱為6-(4’-(二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2h)-酮。

實施例5：制備2-苯基-6-(對甲苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮(if)

在這一實施例中，參考相對于一般化合物(i)的結構具有r1＝苯基、rf＝cf3、r2＝h、r3＝對甲苯基的化合物。

-氫化鉀溶液和1-(對甲苯基)乙酮溶液優(yōu)選地在氬氣氣氛下，0℃下，在溶劑、優(yōu)選地四氫呋喃(thf)存在下混合，這形成混合物1。

-在10至20min、優(yōu)選地15min攪拌后向所述混合物1中添加式(iii’)的全氟烯酮二硫縮酮溶液，這形成混合物2。

-所述混合物2在室溫下攪拌2小時45分鐘至3小時30分鐘，優(yōu)選地3h。

-在所述混合物2內發(fā)生的當前反應用水水解。

-所述混合物2的水相優(yōu)選用乙醚萃取。

-所述混合物2的有機相優(yōu)選地在硫酸鎂上干燥。

-所述混合物2的有機相過濾并且蒸發(fā)，優(yōu)選地在減壓條件下進行。

-進行柱色譜法以便獲得有利地呈油狀物的式c16h19f3os2的化合物(v””)，所述化合物被稱為1,1-雙(乙基硫基)-2-三氟甲基-4-(對甲苯基)-丁-1-烯-4-酮，并且優(yōu)選地使用硅石柱。

-所述化合物(v””)與水和三氟乙酸(tfa)混合，這形成混合物3。

-所述混合物3回流，持續(xù)大約10h的時期。

-在冷卻后，所述混合物3用飽和水溶液，優(yōu)選地用nahco3中和。

-所述混合物3的水相優(yōu)選地用二氯甲烷萃取。

-所述混合物3的有機相干燥，過濾并且蒸發(fā)。

-進行柱色譜法以便獲得有利地呈油狀物的式c14h15f3o2s的化合物(vi””)，所述化合物被稱為2-三氟甲基-4-(對甲苯基)-4-氧代-硫代丁酸s-乙酯，優(yōu)選地使用硅石柱。

-所述化合物(vi””)與冰乙酸和苯基肼混合，這形成混合物4。

-所述混合物4回流，優(yōu)選地持續(xù)大約1h的時期。

-冷卻所述混合物4后，存在于所述混合物4中的產物(if)用水沉淀。

-過濾、洗滌并且在真空中干燥，優(yōu)選地在100℃的溫度下持續(xù)大約16h的時間后，獲得呈純固體形式的具有式c18h15f3n2o的產物(if)，所述產物被稱為2-苯基-6-(對甲苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮。

實施例6：制備4-(三氟甲基)-2-苯基-6-(對甲苯基)噠嗪-3(2h)-酮(ig)

在這一實施例中，參考相對于一般化合物(i)的結構具有r1＝苯基、rf＝cf3、r2＝h、r3＝對甲苯基的化合物。

-所述化合物(if)在氬氣氣氛下與無水乙腈中與氯化銅混合，這形成混合物5。

-所述混合物5回流，優(yōu)選地持續(xù)大約4h的時間。

-在冷卻后，所述混合物5通過柱色譜法純化以便獲得呈固體形式的式c18h13f3n2o的化合物(ig)，所述化合物被稱為4-(三氟甲基)-2-苯基-6-(對甲苯基)噠嗪-3(2h)-酮。

實施例7：制備6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮(ih)

在這一實施例中，參考相對于一般化合物(i)的結構具有r1＝h、rf＝cf3、r2＝h、r3＝4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯基的化合物。

-氫化鉀溶液和4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯乙酮溶液優(yōu)選地在氬氣氣氛下，0℃下，在溶劑、優(yōu)選地四氫呋喃(thf)存在下混合，這形成混合物1。

-在10至20min、優(yōu)選15min攪拌后向所述混合物1中添加式(iii’)的全氟烯酮二硫縮酮溶液，這形成混合物2。

-所述混合物2在室溫下攪拌2小時45分鐘至3小時30分鐘，優(yōu)選地3h。

-在所述混合物2內發(fā)生的當前反應用水水解。

-所述混合物2的水相優(yōu)選地用乙醚萃取。

-所述混合物2的有機相優(yōu)選地在硫酸鎂上干燥。

-所述混合物2的有機相優(yōu)選地在減壓下過濾并且蒸發(fā)。

-進行柱色譜法以便獲得有利地呈油狀物的式c17h19f5o3s2的化合物(v””’)，所述化合物被稱為1,1-雙(乙基硫基)-4-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-丁-1-烯-4-酮，并且優(yōu)選地使用硅石柱。

-所述化合物(v””’)與水和三氟乙酸(tfa)混合，這形成混合物3。

-所述混合物3回流，持續(xù)大約10h的時期。

-在冷卻后，所述混合物3用飽和水溶液，優(yōu)選地用nahco3中和。

-所述混合物3的水相優(yōu)選地用二氯甲烷萃取。

-所述混合物3的有機相干燥，過濾并且蒸發(fā)。

-進行柱色譜法以獲得有利地呈油狀物的式c15h15f5o4s的化合物(vi””’)，所述化合物被稱為4-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-4-氧代-硫代丁酸s-乙酯，優(yōu)選地使用硅石柱。

-所述化合物(vi””’)與冰乙酸并且與水合肼混合，這形成混合物4。

-所述混合物4回流，優(yōu)選地持續(xù)大約1h的時間。

-在冷卻所述混合物4后，存在于所述混合物4中的產物(ih)用水沉淀。

-在過濾、洗滌并且在真空中干燥，優(yōu)選地在100℃的溫度下持續(xù)大約16h的時間后，獲得呈純固體形式的具有式c13h11f5n2o3的產物(ih)，所述產物被稱為6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮。

實施例8：制備式(ii)的6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2h)-酮

在這一實施例中，參考相對于一般化合物(i)的結構具有r1＝h、rf＝cf3、r2＝h、r3＝4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯基的化合物。

-所述化合物(ih)在氬氣氣氛下與無水乙腈中與氯化銅混合，這形成混合物5。

-所述混合物5回流，優(yōu)選地持續(xù)大約4h的時間。

-冷卻后，所述混合物5通過柱色譜法純化以便獲得呈固體形式的式c13h10f5n2o3的化合物(ii)，所述化合物被稱為6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2h)-酮。

實施例9：評估式(ic)的4-(三氟甲基)-6-(3’,4’-二甲氧基苯基)-4,5-二氫噠嗪-3(2h)-酮、4-(三氟甲基)-2-苯基-6-(對甲苯基)噠嗪-3(2h)-酮(ig)和式(ii)的6-(4’-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2h)-酮的作用

為了評估本發(fā)明的化合物(ic)、(ig)和(ii)的作用，通過使用經過調適以用于由大腸桿菌編碼的人類磷酸二酯酶重組亞型pde4b2和pde4d的試劑盒體外測試磷酸二酯酶的不同亞型(無論是否4型)的活性。還監(jiān)測pde1和pde10酶的活性。

所述測試的原理是基于酶磷酸二酯酶對ampc的裂解。在反應期間挑出的核苷酸-5’本身由酶5’-核苷酸酶裂解為核苷和磷酸酯，使用試劑biomolgreen^tm對其定量。

所述pde酶在微板上在ampc、5’-核苷酸酶存在下，在更具體說來對應于本發(fā)明的化合物(ic)、(ig)或(ii)的抑制劑存在下，或在任何抑制劑不存在下(對照組)孵育，并且這持續(xù)大約60min的時間。

所述反應通過添加100微升的量的試劑biomolgreen^tm來停止，并且所述微板進一步孵育30min以便允許顏色發(fā)展，接著借助于微板讀取器讀取吸光度。

將本發(fā)明的化合物(ic)、(ig)或(ii)溶解于二甲亞砜(dmso)中以便獲得2％的最終dmso濃度，這一濃度不會顯著影響所述pde酶的活性。

本發(fā)明的化合物(ic)、(ig)或(ii)對所述pde酶的抑制作用的研究是通過測試五種不同濃度(500μm、50μm、5μm和0.5μm)的所述化合物(ic)、(ig)或(ii)來進行。

接著通過非線性回歸計算關于“抑制濃度50”的ci50值，所述值對應于允許所述pde酶的半活性的抑制所需的化合物(ic)、(ig)或(ii)的量(μm)。

所計算的ci50表示彼此獨立地實現(xiàn)的三次測定的平均值。

所述pde酶的非特異性抑制劑3-異丁基-1-甲基葉黃素(ibmx)對應于對照組。

結果給出以下可能性，即顯示出所述化合物(ic)具有8.1μm的ci50，所述化合物(ig)具有15μm的ci50并且所述化合物(ii)具有250nm的ci50。作為比較，扎達維林分子顯示2μm的ci50。

此外，還顯示出相對于pde1，所述化合物(ic)、(ig)或(ii)特別地針對pde4具選擇性。實際上，所述化合物(ic)對pde4的抑制百分率在50μm濃度的化合物(ic)下為74％，對于(ig)來說為45％并且在5μm濃度的化合物(ii)下為56％。相反，所述化合物(ic)、(ig)和(ii)不允許對pde1的任何抑制作用。對pde1的抑制作用在50μm濃度的化合物(ic)、(ig)和(ii)下實際上為0％。此外，所述化合物(ii)具有針對pde10的選擇性，因為其在50μm下針對這種酶的抑制百分率為9％。

所述化合物(ic)、(ig)或(ii)因此一方面具有針對治療靶標(酶pde4)的良好抑制效率，并且另一方面相對于所述酶的其它亞型，特別是pde1或pde10，具有增加的針對這種靶標的特異性。

當然，本發(fā)明不限于先前所說明和描述的實施例，所述實施例可具有替代和修改而不偏離本發(fā)明的范圍。