用于治療肺功能的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基 ...的制作方法
【專利說(shuō)明】用于治療肺功能的5- (2- {[6- (2,2-二氟-2-苯基乙氧基） 己基]胺基} -1 -羥乙基）-8-羥基喹啉-2 (1H)-酮
[0001] 本申請(qǐng)是2010年2月18日提交的申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/EP2010/001026、發(fā)明名稱為"用 于治療肺功能的5- (2- {[6- (2, 2-二氣_2_苯基乙氧基）己基]胺基} -1-輕乙基）_8_輕 基喹啉-2(1H)_酮"的國(guó)際申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，所述國(guó)際申請(qǐng)于2011年8月18日進(jìn)入中國(guó)國(guó) 家階段，其申請(qǐng)?zhí)枮?01080008363. X。 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及使患者的肺功能正?；姆椒?。 【【背景技術(shù)】】
[0003] 5_(2_{[6_(2, 2_二氣_2_苯基乙氧基）己基]胺基}-1-輕乙基）_8_羥基陸 啉-2(1H)_酮是一種有效、長(zhǎng)效以及選擇性的β 2腎上腺素受體促效劑。其描述于TO 2006/122788中。其為以下式（I)的羥基喹啉酮衍生物：
[0005] 該化合物的鹽形式描述于WO 2008/095720中。
[0006] 目前可用的長(zhǎng)效β2腎上腺素受體促效劑包括沙美特羅（salmeterol) (2-(羥 甲基羥基-2-[6-(4-苯基丁氧基）己基胺基]乙基}苯酚）以及福莫特羅 (formoterol)(N-[2-羥基-5-[l-羥基-2-[l-(4-甲氧基苯基）丙-2-基胺基]乙基]苯 基]甲酰胺）。
[0007] 存在多種可測(cè)量患者的肺功能的方法。這些方法包括測(cè)量患者的峰流量、身體體 積描記術(shù)以及肺活量測(cè)量法。肺活量測(cè)量法包括測(cè)量患者可吸入或呼出的空氣的量及/或 速度?；A(chǔ)肺活量測(cè)量法測(cè)試一般包括患者盡其所能深吸一口氣且接著向裝備有感應(yīng)器 的吹嘴中呼氣，該感應(yīng)器可測(cè)量排出空氣的體積及/或速度?？赏ㄟ^(guò)該方式測(cè)定的肺功能 的可用度量值是患者的FEVl值。FEVl (1秒用力呼氣量，F(xiàn)orced Expiratory Volume in I second)是患者在I秒內(nèi)可呼出的最大空氣量。具有特定體重以及身高的正常健康人所 預(yù)期的參考FEVl值是以下文章中所公開(kāi)的值：Quanjer等人the European Respiratory Journal:第 6 卷，增刊 16,第 5-40 頁(yè)，1993 年 3 月且名稱為"Lung Volumes and Forced Ventilatory Flows-Report Working Party-Standardization of Lung Function Test-European Community for Steel and Coal-Official Statement of the European Respiratory Society'，。
[0008] 肺功能降低可能由多種不同病因介導(dǎo)。其通常與諸如哮喘或慢性阻塞性肺 ?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease ;C0PD)等呼吸道病癥相關(guān)，但其還 可能由神經(jīng)或肌肉性病癥（諸如肌肉營(yíng)養(yǎng)不良）產(chǎn)生，或者甚至在如胃-食管逆流 (gastro-oesophageal reflux)等情況下產(chǎn)生。
[0009] 罹患肺功能降低的患者通常經(jīng)歷呼吸不適以及困難（呼吸困難），這對(duì)患者耐受 運(yùn)動(dòng)或進(jìn)行其正常日?；顒?dòng)的能力具有極大影響，如果其由慢性疾病引起時(shí)尤其是如此。 從長(zhǎng)遠(yuǎn)觀點(diǎn)來(lái)看，耐受運(yùn)動(dòng)的能力降低會(huì)導(dǎo)致肥胖以及心血管病癥。其對(duì)于夜間維持足夠 肺功能也很重要。夜間低的FEVl值會(huì)引起夜間呼吸困難以及睡眠障礙的事件。急性肺功 能降低在一些患者中可能是危及生命的情況，并且甚至因室息而導(dǎo)致死亡。
[0010] 因此，需要治療患者以使其肺功能正?；?，尤其增加其FEVl值，使其接近正常健 康患者所預(yù)期的值。以該方式使患者的肺功能正?；筛纳破浒滋炫c夜間的生活質(zhì)量，緩 解呼吸不適以及困難，且增加對(duì)運(yùn)動(dòng)的耐受性。還需要在嚴(yán)重急性呼吸困難以及室息的情 況下迅速使肺功能正常化。
[0011] 己發(fā)現(xiàn)5_ (2_ {[6_ (2, 2_二氣_2_苯基乙氧基）己基]胺基}-1-輕乙基）_8_輕 基喹啉-2(1H)_酮在增加經(jīng)歷肺功能降低的患者的肺功能（尤其是FEVl)方面具有出乎 意料的尚功效。5-(2-{[6-(2, 2-二氣_2_苯基乙氧基）己基]胺基}_1_輕乙基）_8_輕 基喹啉-2 (IH)-酮可使患者的肺功能以及FEVl正?；粱旧蠟檎＝】等怂A(yù)期的值。 5- (2- {[6- (2, 2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基} -1-羥乙基）-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮 改善FEVl的功效比使用其它己知長(zhǎng)效β促效劑（long acting beta agonist ;LABA)(諸 如沙美特羅）所觀察到的功效大得多。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0012] 因此，在第一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種化合物，該化合物為外消旋體、立體異構(gòu) 體或立體異構(gòu)體混合物形式的5-(2-{[6-(2, 2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基}-1-羥 乙基）-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，所述化合物用于通過(guò) 吸入使人類患者的肺功能正常化。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的尤其優(yōu)選實(shí)施例，本發(fā)明的化合物尤其適用于治療具有頑固性呼吸 道癥狀的患者；適用于對(duì)用支氣管擴(kuò)張劑（諸如長(zhǎng)效β-腎上腺素促效劑）治療反應(yīng)不足 的患者的維持療法；或適用于治療具有嚴(yán)重肺功能降低的患者。
[0014] 本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施例是5_(2_{[6_(2, 2_二氣_2_苯基乙氧基）己基]胺 基卜卜輕乙基）-8_羥基喹啉-2 (IH)-酮還可急性用作急救藥物（rescue medication)，例 如在呼吸緊急情況下。
[0015] 【發(fā)明詳述】
[0016] 圖1示出單次劑量（25微克）的5-(2-{[6-(2,2_二氟-2-苯基乙氧基）己基] 胺基}-1-(R)_羥乙基）-8_羥基喹啉-2(IH)-酮（圖中稱為"化合物1"）隨時(shí)間（小時(shí)） 而變化的平均FEVl值（升）。其還示出兩次施用（時(shí)間點(diǎn)為0小時(shí)以及12小時(shí)）50微克 沙美特羅以及單次施用安慰劑后的平均FEVl值。
[0017] 術(shù)語(yǔ)"治療有效量（therapeutically effective amount) "是指當(dāng)向需要治療的 患者施用時(shí)足以實(shí)現(xiàn)治療作用的量。
[0018] 如本文中所使用，"超大劑量（supramaximal dose) "為等于或大于特定化合物產(chǎn) 生最大作用的劑量的劑量。
[0019] 術(shù)語(yǔ)"適當(dāng)劑量（appropriate dose) "是指認(rèn)為治療特定患者所必需的劑量。其 可為含有"治療有效量"或"超大劑量"的劑量，這根據(jù)疾病、患者、肺功能的初始水平、治療 持續(xù)時(shí)間或施用頻率而定。
[0020] 5_(2_{[6_(2, 2_二氣_2_苯基乙氧基）己基]胺基}-1-輕乙基）_8_羥基陸 啉-2(1H)_酮的功效如此之高以致其能夠有利地用于肺功能降低的各種患者而與病因無(wú) 關(guān)。這包括具有頑固性（即難以治療）呼吸道癥狀（諸如持續(xù)性的呼吸困難、咳嗽或喘氣） 的患者，或如下文所定義的具有尤其嚴(yán)重的肺功能降低的患者。
[0021] 本發(fā)明的化合物尤其適用于持續(xù)治療具有慢性肺功能損害的患者（也稱為維持 治療），因?yàn)槠渚哂虚L(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間且可通過(guò)每日僅吸入一次來(lái)施用。此外，由于本發(fā) 明的化合物的功效與目前可用于增加肺功能的藥物（諸如β-腎上腺素促效劑、抗膽堿劑 (anticholinergic agent)或其它支氣管擴(kuò)張劑）相比高得多，故其可用于治療對(duì)所述藥 物的反應(yīng)不足的患者。以下實(shí)例示出了本發(fā)明的化合物對(duì)FEVl產(chǎn)生的作用比沙美特羅大 得多。
[0022] 據(jù)認(rèn)為，當(dāng)患者持續(xù)具有癥狀時(shí)或當(dāng)患者的FEVl值低于下文所述的"正?；?(normalised)"值時(shí)，盡管用適當(dāng)劑量的支氣管擴(kuò)張劑或用于改善肺功能的其它藥物進(jìn)行 治療，但是患者也對(duì)用所述藥物治療的反應(yīng)不足。
[0023] 通常，如本文中所使用，對(duì)用支氣管擴(kuò)張劑治療反應(yīng)不足的患者是在每日用50微 克沙美特羅治療兩次后FEVl值低于以下所示的正?；档幕颊摺．?dāng)在單次吸入400微克 沙丁胺醇（salbutamol)后患者的FEVl值未增加200毫升或更多時(shí)，也認(rèn)為所述患者對(duì)支 氣管擴(kuò)張劑（更具體為β-腎上腺素促效劑）的反應(yīng)不足。
[0024] 此外，由于其高功效以及快速起效（顯然比沙美特羅之一更快），因此 5- (2- {[6- (2, 2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基} -1-羥乙基）-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮 在可能會(huì)因室息致死的呼吸緊急情況（例如嚴(yán)重哮喘發(fā)作、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性支氣管收縮或過(guò)敏 性反應(yīng)）中具有作為急救藥物的潛在救命優(yōu)點(diǎn)。在這些情況下，與其它常用作急救藥物的 腎上腺素促效劑（如沙丁胺醇）相比，使用本發(fā)明的化合物尤其有利。本發(fā)明的化合物 的較高而快的作用持續(xù)長(zhǎng)得多的時(shí)間，這有助于減少急性肺功能降低及其它緊急情況的復(fù) 發(fā)。
[0025] 術(shù)語(yǔ)"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指由施用給患者（諸如哺乳動(dòng)物）可接受的堿或 酸制備的鹽。所述鹽可衍生自醫(yī)藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的無(wú) 機(jī)酸或有機(jī)酸。
[0026] 衍生自醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸的鹽包括：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、 乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷胺酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、杏仁酸、甲磺 酸、黏酸、萘-1，5-二磺酸（萘二磺酸鹽）、硝酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯 磺酸、昔美酸（xinafoic) (1-羥基-2-萘甲酸）鹽等。尤其優(yōu)選為衍生自反丁烯二酸、氫溴 酸、鹽酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、萘-1，5-二磺酸、昔美酸以及酒石酸的鹽。最優(yōu)選為衍生自甲 磺酸以及萘-1，5-二磺酸的鹽。
[0027] 衍生自萘-1，5-二磺酸的鹽通常是單萘二磺酸鹽（mononapadisylate)或半萘二 磺酸鹽（heminapadisylate)以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
[0028] 通常，本發(fā)明的化合物的萘-1，5-二磺酸鹽具有式（II):
[0030] 其中η具有1或2的值。
[0031 ] 衍生自甲磺酸的鹽也被稱為甲磺酸鹽。
[0032] 衍生自醫(yī)藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)堿的鹽包括：鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞 錳、鉀、鈉、鋅鹽等。尤其優(yōu)選為銨、鈣、鎂、鉀以及鈉鹽。
[0033] 衍生自醫(yī)藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿的鹽包括伯胺、仲胺以及叔胺的鹽，所述胺包含 經(jīng)取代的胺、環(huán)胺、天然存在的胺等，諸如精胺酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N，N'-二苯甲基 乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基