本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種注射用的左旋奧拉西坦無菌粉末及其制備方法。
背景技術(shù)：
：促智藥又稱大腦激活素是一種促進(jìn)學(xué)習(xí)，增強(qiáng)記憶力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護(hù)和促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)的特征。與其他神經(jīng)藥物不同的一點是它們的上述作用并不通過網(wǎng)狀系統(tǒng)或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮(zhèn)靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關(guān)注和興趣，對該類藥物的需求量也與日俱增。奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利isfs.p.a公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于us4118396)，是環(huán)gabob衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，chiodini等人在w09306826a中披露，臨床結(jié)果證明s構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強(qiáng)于r構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示?，F(xiàn)有注射用左旋奧拉西坦無菌粉末其主要存在制備過程中雜質(zhì)增加明顯、不易形成骨架、易出現(xiàn)干縮和鼓泡現(xiàn)象，成品無固定形狀、穩(wěn)定性差、貨架期短，并且產(chǎn)品注射過程疼痛明顯，患者順應(yīng)性差等問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種具有固定形態(tài)、穩(wěn)定性好、貨架期長的注射用左旋奧拉西坦無菌粉末。本發(fā)明的另一目的在于提供上述注射用左旋奧拉西坦無菌粉末的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實現(xiàn)的：一種注射用的左旋奧拉西坦無菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦60％～70％、附加劑30％～40％，其中所述附加劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、l-絲氨酸、維生素c、硫代硫酸鈉，甲硫氨酸，谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲醇中的一種或多種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，選擇特定的附加劑種類，配合特定的原輔料用量配比關(guān)系，可使得上述注射用左旋奧拉西坦無菌粉末在制備過程中雜質(zhì)量增加較小，不易出現(xiàn)干縮和鼓泡現(xiàn)象，成品具有固定形狀、易形成骨架，產(chǎn)品貨架期延長，并且產(chǎn)品注射過程疼痛感有所減輕，上述注射用左旋奧拉西坦無菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦62％～68％，l-絲氨酸12％～18％，甘露醇8％～13％，聚乙二醇20002％～7％，甲硫氨酸2％～6％，苯甲醇1％～2％。最優(yōu)選地，上述注射用左旋奧拉西坦無菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦63％～66％，l-絲氨酸13％～16％，甘露醇10％～12％，聚乙二醇20003％～6％，甲硫氨酸3％～5％，苯甲醇1％～2％。上述所需原輔料，均為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，市場上均可購買到。一種注射用的左旋奧拉西坦無菌粉末的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：將處方量的左旋奧拉西坦、附加劑置于容器中，加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?，溶解后，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍干燥：將上述分裝于無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍干燥機(jī)中，迅速將溫度冷凍至-40℃，整個過程保持180分鐘，然后抽真空干燥，以15℃/小時升溫至-10℃，-10℃恒溫保持120分鐘；以5℃/小時升溫至0℃，0℃恒溫320分鐘；以5℃/小時升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時前箱真空降達(dá)到10pa/10分時，凍干結(jié)束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥，然后進(jìn)行軋蓋，即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明注射用左旋奧拉西坦無菌粉末制備過程中雜質(zhì)量增加較小，整個制備過程雜質(zhì)僅增加0.04％、產(chǎn)品無干縮和鼓泡的現(xiàn)象，成品具有固定形狀，穩(wěn)定性好，貨架期內(nèi)雜質(zhì)低于0.27％，貨架期長達(dá)24月，患者注射過程中疼痛感較輕，患者順應(yīng)性好。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1一種注射用左旋奧拉西坦無菌粉末，按以下步驟制得：制劑工藝：1.濃配：將處方量的左旋奧拉西坦、附加劑置于容器中，加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢瑁芙夂?，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液檢驗合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍干燥：將上述分裝于無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍干燥機(jī)中，迅速將溫度冷凍至-40℃，整個過程保持180分鐘，然后抽真空干燥，以15℃/小時升溫至-10℃，-10℃恒溫保持120分鐘；以5℃/小時升溫至0℃，0℃恒溫320分鐘；以5℃/小時升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時前箱真空降達(dá)到10pa/10分時，凍干結(jié)束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥，然后進(jìn)行軋蓋，即得。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗來進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對本發(fā)明的限制。實驗一：本發(fā)明一種注射用的左旋奧拉西坦無菌粉末穩(wěn)定性實驗實驗材料：注射用的奧拉西坦無菌粉末樣品：為實施例1制得加速實驗方法：將實施例1制得的注射用的奧拉西坦無菌粉末按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進(jìn)行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃濕度：rh75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查加速試驗穩(wěn)定性記錄：加速實驗結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實驗6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的注射用奧拉西坦無菌粉末按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進(jìn)行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃濕度：rh60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查長期試驗穩(wěn)定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗24個月性狀、可見異物、ph值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無菌檢查各項指標(biāo)均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品貨架期最少24個月，長期試驗仍在繼續(xù)考察過程中。實驗二：本發(fā)明一種注射用的左旋奧拉西坦無菌粉末制備過程對雜質(zhì)增加的影響1.實驗材料：注射用的左旋奧拉西坦無菌粉末樣品：按實施例1制備。注射用的左旋奧拉西坦無菌粉末對照樣品：為缺少甲硫氨酸的樣品，其制備工藝同實施例1。2.實驗方法：實施例1制備過程中，分別在制備前后取樣，檢測其有關(guān)物質(zhì)，考察制備過程對有關(guān)物質(zhì)的影響。同時，取缺少甲硫氨酸的處方作為對照處方，按實施例1的制備方法制備，同樣在制備前后取樣檢測其有關(guān)物質(zhì)，考察制備過程對有關(guān)物質(zhì)的影響。3.實驗結(jié)果見下表：供試品制備前有關(guān)物質(zhì)％制備后有關(guān)物質(zhì)％制備過程有關(guān)物質(zhì)增加量％實施例10.14％0.18％0.04％對照樣品10.15％0.33％0.18％4.實驗結(jié)論：實施例1的處方，制備過程有關(guān)物質(zhì)增加僅為0.04％，明顯優(yōu)于對照樣品。實驗三：小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗試驗樣品：按實施例1制得的一種注射用左旋奧拉西坦無菌粉末作為供試品，未加苯甲醇的處方按實施例1制得的注射用左旋奧拉西坦無菌粉末作為對照樣品；目的：比較兩種注射用的左旋奧拉西坦無菌粉末注射過程中的疼痛程度方法：取實驗用小白鼠，皮下注射左旋奧拉西坦無菌粉末(生理鹽水溶解稀釋至10ml)，觀察小白鼠是否會發(fā)生扭體反應(yīng)，根據(jù)小鼠發(fā)生扭體反應(yīng)的幾率來判斷注射過程中疼痛感的強(qiáng)弱，供試品與對照樣品各重復(fù)30次試驗；試驗結(jié)果：試驗結(jié)果見下表：產(chǎn)品名稱實驗樣本(小鼠)發(fā)生扭體反應(yīng)個體數(shù)扭體反應(yīng)發(fā)生率％供試品30只3只10.0％對照樣品30只27只90.0％結(jié)論：由上表可知，本發(fā)明一種注射用左旋奧拉西坦無菌粉末注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實施例2一種注射用左旋奧拉西坦無菌粉末，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，實施例2樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月。實施例2制備過程對雜質(zhì)增加的影響實驗結(jié)果表明本品在制備過程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量較小，滿足產(chǎn)品要求。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結(jié)果表明，實施例2樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實施例3一種注射用左旋奧拉西坦無菌粉末，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，實施例3樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月。實施例3制備過程對雜質(zhì)增加的影響實驗結(jié)果表明本品在制備過程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量較小，滿足產(chǎn)品要求。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結(jié)果表明，實施例3樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實施例4-6：一種注射用左旋奧拉西坦無菌粉末，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，實施例4、5、6樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月。實施例4、5、6制備過程對雜質(zhì)增加的影響實驗結(jié)果表明本品在制備過程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量均較小，滿足產(chǎn)品要求。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結(jié)果表明，實施例4、5、6樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。當(dāng)前第1頁12