技術(shù)領域

本發(fā)明涉及檢測體內(nèi)病變(pathology)的領域。更具體地，本發(fā)明涉及用于檢測從指示病變的體內(nèi)標志物發(fā)射的熒光的裝置和方法。

背景技術(shù)：

人類和哺乳類體內(nèi)包含某些可指示體內(nèi)病變的生物標志物。當體內(nèi)存在病變時，這些生物標志物(如蛋白)可進行表達并且結(jié)合至組織。這些標志物或生物標志物的早期檢測可導致體內(nèi)病變的早期檢測，從而可導致更好的治療。

可通過感測因結(jié)合劑(如抗體或肽)結(jié)合至體內(nèi)標志物產(chǎn)生的光學變化來檢測這些標志物，例如，檢測從結(jié)合至體內(nèi)標志物的結(jié)合劑發(fā)射的給定帶寬的熒光。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的實施例提供用于檢測從體內(nèi)標志物發(fā)射的熒光或其他信號的裝置和方法。根據(jù)本發(fā)明的實施例，通過所提供的體內(nèi)裝置采集的熒光信號可為從組織發(fā)射的自發(fā)熒光或者可為從標記有熒光發(fā)射分子的組織發(fā)射的熒光。根據(jù)本發(fā)明的實施例，熒光發(fā)射分子通常連接至結(jié)合劑，所述結(jié)合劑可結(jié)合至體內(nèi)標志物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，可將由熒光發(fā)射分子標記的結(jié)合劑施用到體內(nèi)。結(jié)合劑可對特異性體內(nèi)標志物具有高親和力，所述特異性體內(nèi)標志物指示搜索的特定病變。結(jié)合劑可結(jié)合至體內(nèi)標志物并且裝置可照射組織及其周圍，同時在其于體內(nèi)穿行期間照射熒光發(fā)射分子。裝置可在引起熒光發(fā)射分子激發(fā)的波長下照射。熒光發(fā)射分子響應從裝置照射的激發(fā)光而發(fā)射熒光，并且裝置隨后可感測所發(fā)射的熒光。通過裝置檢測熒光可指示體內(nèi)標志物的存在，所述體內(nèi)標志物指示體內(nèi)病變的存在。體內(nèi)裝置可獲得熒光圖像以及其穿過的內(nèi)腔的圖像。根據(jù)裝置的光學設計，裝置可以交替模式照射組織，即裝置可以白光照射并且交替地以引起組織激發(fā)的波長照射，或者裝置可同時利用不同的波長照射組織。體內(nèi)裝置可為可吞服膠囊，例如可在其穿過胃腸(GI)道期間檢測GI道中的病變的膠囊。

附圖說明

通過下述具體實施方式并結(jié)合附圖將更充分地理解和體會本發(fā)明，其中：

圖1為根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的體內(nèi)標志物和體內(nèi)裝置的示意圖；

圖2為根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的體內(nèi)感測裝置的示意圖；

圖3為根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例的體內(nèi)感測裝置的示意圖；

圖4為根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例的體內(nèi)感測裝置的示意圖；

圖5為根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例的體內(nèi)感測裝置的示意圖；并且

圖6為示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的用于檢測體內(nèi)病變的方法的流程圖。

應當理解，為了圖示的簡便和清晰起見，附圖中所示的元件未必已精確地或按比例繪制。例如，為清晰起見，可將元件中的一些的尺寸相對于其他元件進行放大，或者可將若干物理部件包括于一個功能塊或元件中。此外，認為適當時，參考標號在可附圖中進行重復以指示相應或相似的元件。

具體實施方式

在下述具體實施方式中，提及許多具體細節(jié)以便透徹地理解本發(fā)明。然而，本領域的技術(shù)人員應當理解，本發(fā)明可在不存在這些具體細節(jié)的情況下進行實施。在其他情況下，熟知的方法、過程、和部件沒有得以詳細描述以便不模糊本發(fā)明。

當病變存在于體內(nèi)時，體內(nèi)標志物可進行表達。體內(nèi)標志物可連接至存在病變的組織處。

現(xiàn)在參考圖1，該圖為根據(jù)本發(fā)明的實施例的體內(nèi)標志物的示意圖。如圖1所示，體內(nèi)標志物10可連接到組織18上。當以可引起體內(nèi)標志物激發(fā)的波長20照射組織時，可檢測到自發(fā)熒光22。可通過體內(nèi)裝置100照射組織，所述體內(nèi)裝置可包括至少一個照射源110、光學系統(tǒng)120(如，包括透鏡)、和光傳感器130。來自體內(nèi)裝置100的照射源110可照射組織并且光學系統(tǒng)120可將組織反射的熒光信號采集到裝置100內(nèi)的光傳感器130上。在其他實施例中，可(例如)通過口服、全身地或者通過灌腸將結(jié)合劑11施用給患者，所述結(jié)合劑對體內(nèi)標志物具有高親和力。結(jié)合劑11其上可已經(jīng)連接熒光發(fā)射分子12。當體內(nèi)裝置100以引起熒光發(fā)射分子12激發(fā)的波長20照射時，從分子12發(fā)射熒光22，該發(fā)射熒光22隨后可被光傳感器130感測。

在結(jié)腸組織中進行表達并且指示癌癥的體內(nèi)標志物10的非限制性實例為：S100A8蛋白S100-A8、S100A9蛋白S100-A9、CEACAM5蛋白(CEA)、OLFM4嗅介蛋白-4前體、低糖基化粘蛋白-1(uMUC-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶7(MMP-7)、組織蛋白酶(尤其是組織蛋白酶B)、LTF乳運鐵蛋白前體、髓過氧化物酶前體的MPO同工型H7、生腱蛋白前體的TNC同工型1、以及表皮生長因子受體EGFR。

熒光發(fā)射分子12的非限制性實例為：通過VisEn商購獲得的MMPSense 680激活型熒光劑、MMPSense 750FAST激活型熒光劑、ProSense 680激活型熒光劑、和ProSense 750激活型熒光劑。熒光發(fā)射分子12的其他實例為通過Biosciences商購獲得的2-DG光學探針、EGF光學探針、和RGD光學探針。在其他實施例中，分子12不必為熒光發(fā)射分子但相反可為金納米粒子。

在一些實施例中，體內(nèi)裝置100可為可吞服膠囊并且可在其穿過GI道期間檢測GI道內(nèi)的病變。在一些實施例中，體內(nèi)裝置100可包括可為至少一個電池的電源170。裝置100可包括發(fā)射器180，所述發(fā)射器包括天線，所述天線可將通過光傳感器130獲得的熒光22的圖像發(fā)射至外部接收器和/或顯示系統(tǒng)(未示出)。

裝置100可為或可包括自主(autonomous)可吞服膠囊，但裝置100可具有其他形狀并且不必為可吞服的或自主的。裝置100的實施例通常為自主的，并且通常為獨立的。例如，裝置100可為膠囊或其他單元，其中包括的所有部件(例如電源部件)基本上容納在容器、殼體、或外殼內(nèi)，并且其中裝置100不需要任何電線或電纜來(例如)接納電源或發(fā)射信息。裝置100可與外部接收和顯示系統(tǒng)通信以提供數(shù)據(jù)顯示、控制、或其他功能。例如，在自主系統(tǒng)中，可通過內(nèi)部電池或無線接收系統(tǒng)供電。其他實施例可具有其他構(gòu)造和容量。例如，部件可分布在多個位置或單元處。可從外部源接收控制信息。

現(xiàn)在參考圖2，該圖為根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的體內(nèi)感測裝置的示意圖。圖2示出了體內(nèi)感測裝置200(可類似于圖1中所示的體內(nèi)裝置100)的熒光檢測布局。圖2示出了穹頂或窗201，其后設置(在窗201的凹面上)并且穿過其操作照射源210、光學系統(tǒng)220、和光傳感器230。照射源210、光學系統(tǒng)220、和光傳感器230設置在穹頂或窗201的后側(cè)(和/或在某種程度上為其內(nèi))，而且位于裝置100主體或殼體內(nèi)。如，通過窗201提供照射，通過窗201接收圖像和光，并且諸如光傳感器230之類的光傳感器通過窗201接收光和/或圖像。在裝置200內(nèi)通常存在至少兩個照射源。在一些實施例中，照射源210可設置成環(huán)形結(jié)構(gòu)，如發(fā)光二極管(LED)的環(huán)。在一些實施例中，照射源210可為白色LED、垂直腔體表面發(fā)射激光二極管(VCSEL)、或單色LED。為了照射組織或連接至組織的體內(nèi)標志物并因而引起組織或標志物發(fā)射熒光，照射源210其上可已連接激發(fā)濾光器211。激發(fā)濾光器211為清潔濾光器，其可僅允許引起組織、或體內(nèi)標志物、或連接至體內(nèi)標志物的熒光發(fā)射分子(如圖1所示)的照射波長通過，由此避免照射源210照射其他波長的光，該其他波長如包括發(fā)射濾光器的光傳感器可能檢測的波長。在一些實施例中，光傳感器230可以包括濾光器，該濾光器僅使與從組織發(fā)射的熒光相關(guān)的波長可以通過。在一些實施例中，如果照射源210缺少清潔濾光器，從組織反射的部分光可以包括接近發(fā)射波長的激發(fā)波長的光，即這樣的光可以通過該發(fā)射濾光器。這可能引起光傳感器230檢測的圖像上的屏蔽效應。在一些實施例中，激發(fā)濾光器211可為僅允許可引起激發(fā)的照射波長通過的短通濾光器或帶通濾光器。

在一些實施例中，在組織或體內(nèi)標志物或熒光發(fā)射分子激發(fā)后，可從組織或體內(nèi)標志物或從熒光發(fā)射分子發(fā)射熒光。所發(fā)射的熒光可被光學系統(tǒng)220采集和聚焦到光傳感器230上。在一些實施例中，光學系統(tǒng)220可包括用于采集從組織、標志物、或熒光發(fā)射分子發(fā)射的熒光的一個或多個透鏡。

在一些實施例中，光傳感器230其上可已連接或其上可已設置(如，設置于上方或附近)發(fā)射濾光器231。發(fā)射濾光器231阻止激發(fā)波長的光并且允許來自組織或標志物或熒光發(fā)射分子的發(fā)射波長的光通過。在一些實施例中，光傳感器230可為黑白成像器(如不具有濾色器的硅)，從而使得發(fā)射熒光信號的區(qū)域可觀察為白色區(qū)域并且無熒光信號發(fā)射的區(qū)域可觀察為黑色區(qū)域。在黑色和白色區(qū)域之間，可存在灰度區(qū)域，該灰度區(qū)域指示從背景組織發(fā)射的熒光的低信號?？舍槍Υぐl(fā)的熒光發(fā)射分子來選擇可使用的激發(fā)濾光器211的類型，以便通過引起激發(fā)的光。然而，病變組織周圍的健康組織可發(fā)射不同強度等級的自發(fā)熒光，該自發(fā)熒光相比于表達指示病變的體內(nèi)標志物的組織為低強度。發(fā)射低強度熒光的背景組織在光傳感器230上可觀察為灰度區(qū)域，從而使得由光傳感器230感測的圖像可為灰度圖像。

在一些實施例中，發(fā)射濾光器231可設置在光傳感器230和光學系統(tǒng)220之間。發(fā)射濾光器231可連接或可設置(如，設置于其上或附近)在光傳感器230上并且可覆蓋光傳感器230的表面，使得從組織反射的光可在首先由發(fā)射濾光器231進行濾光的情況下被光學系統(tǒng)220采集和聚焦到光傳感器230上。在其他實施例中，當光學系統(tǒng)220包括不止一個透鏡時，發(fā)射濾光器231可設置在光學系統(tǒng)220的透鏡之間。在其他實施例中，發(fā)射濾光器231可設置在光學系統(tǒng)220和窗201之間，使得從組織反射且穿過窗201的光首先被濾光，并且僅在此之后才被光學系統(tǒng)220聚焦到光傳感器230上。在一些實施例中，穹頂或窗201可為穹頂形的(如，基本上半球形的)。在一些實施例中，體內(nèi)感測裝置200可為可吞服膠囊。

現(xiàn)在參考圖3，該圖為根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例的體內(nèi)感測裝置的示意圖。圖3示出了體內(nèi)感測裝置300的熒光檢測布局。在一些實施例中，體內(nèi)感測裝置300可包括穹頂或窗301，得自照射源310和/或312的照射從所述穹頂或窗301穿過來照射組織302(或其上連接的標志物)。在一些實施例中，照射源310可為白光照射源(如白色LED)，而照射源312可照射可引起組織302激發(fā)的波長，如UV范圍至近紅外(IR)范圍的波長。通常，照射源312照射下述波長：其引起結(jié)合至體內(nèi)標志物(連接至組織302)的標記結(jié)合劑激發(fā)。在一些實施例中，可利用熒光發(fā)射分子標記對特定體內(nèi)標志物具有高親和力的結(jié)合劑，所述熒光發(fā)射分子在被引起激發(fā)的波長照射時發(fā)射熒光。

在其他實施例中，可存在至少兩個照射白光的照射源310，然而，照射源310中的一個可包括為清潔濾光器的激發(fā)濾光器311，其可僅允許引起標記結(jié)合劑-標志物復合體激發(fā)的波長下的光通過。在一些實施例中，照射源310和312(或兩個照射源310，其中一個包括濾光器311)連接到環(huán)形基底360上，所述環(huán)形基底可設置在裝置300內(nèi)的印刷電路板(PCB)上。通常，照射源310和312(或者照射源310，并且310包括濾光器311)以交替構(gòu)型設置在環(huán)360上，使得在一種類型的照射源兩側(cè)分別設置有一個另一種類型的照射源，反之亦然。

在窗301后側(cè)(并穿過其工作，如通過其采集光)還可設置光學系統(tǒng)320，該光學系統(tǒng)320采集從組織302反射的照射。在一些實施例中，在窗301后側(cè)可設置光傳感器330，其可設計用于感測從組織302發(fā)射并且由光學系統(tǒng)320采集的熒光。在一些實施例中，光傳感器330其上可已連接或其上可已設置(如，設置于其上或附近)發(fā)射濾光器331。在一些實施例中，發(fā)射濾光器331可僅允許發(fā)射自組織的熒光從其中穿過。在一些實施例中，光傳感器330可為黑白成像器。

在一些實施例中，可存在附加的光傳感器340(通常為彩色或紅-綠-藍(RGB)成像器)，其可設計用于感測從組織302反射的白光、或者感測在基本上白色的光源指向組織時從組織反射的光，以便產(chǎn)生組織302的彩色圖像以及熒光圖(由光傳感器330產(chǎn)生)。光傳感器340可能夠檢測彩色圖像，并且可接收在白光指向組織時產(chǎn)生的圖像。在一些實施例中，光傳感器340可為電荷耦合器件(CCD)成像器或互補金屬氧化物半導體(CMOS)成像器，通常為彩色成像器。在一些實施例中，光傳感器340包括陷波濾光器341。在一些實施例中，陷波濾光器341可阻截激發(fā)波長下的照射，即從照射源312或從包括激發(fā)濾光器311的照射源310照射的直接光。當為了引起標記組織302激發(fā)所需的激發(fā)波長位于白光波長附近時，通常使用陷波濾光器341。在其他實施例中，當激發(fā)波長長于白光時，光傳感器340上連接的或與其相關(guān)的濾光器341可為短通濾光器。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，光傳感器340定向為表面垂直于(如，成像器的平面可基本上垂直于裝置的縱向?qū)ΨQ軸)、表面基本上垂直于、或表面不平行于裝置300的移動方向。在一些實施例中，光傳感器330設置為垂直于或基本上垂直于光傳感器340、或者與其不在平行平面中，并且平行于或基本上平行于裝置300的移動方向。在一些實施例中，光傳感器330在垂直于或基本上垂直于光傳感器340所處平面的平面中延伸。在一些實施例中，在兩個光傳感器330和340之間設置有二向色濾光器(或二向色鏡)350。二向色濾光器350設置在窗301后側(cè)，光通過所述窗301照射到組織上并且光通過所述窗301從組織反射到光傳感器330和340上。二向色濾光器350的取向使其設置在光傳感器330和光傳感器340(它們也彼此垂直或基本上垂直)之間。在一些實施例中，光學系統(tǒng)320采集組織302被照射源310和312照射之后從組織302反射的光。二向色濾光器350設計用于將穿過光學系統(tǒng)320的反射光反射和/或透射到相應的光傳感器上。例如，從照射白光的照射源310照射的照射光線313a到達組織302。照射光線313b隨后從組織302反射并且被光學系統(tǒng)320采集到二向色濾光器350上。二向色濾光器350可隨后將光線313b透射至濾光器341。光線313b可被濾光器341過濾并且投射到光傳感器340上，所述光傳感器340設計用于感測從組織302反射的除去激發(fā)光的白光。濾光器341可為(例如)陷波濾光器或短通濾光器，其可阻截激發(fā)波長的照射。

根據(jù)一些實施例，在白光313b被光傳感器340采集和感測的同時，激發(fā)光可被另一個傳感器感測。在一些實施例中，激發(fā)光線315a從照射源312(或者從其上已連接或其上已設置(如，設置于其上或附近)激發(fā)濾光器311的照射源310)照射到組織302上。在一些實施例中，組織302可標記有連接至結(jié)合劑的熒光發(fā)射分子，所述結(jié)合劑結(jié)合至病變相關(guān)的體內(nèi)標志物。光線315a可引起典型標記的組織302激發(fā)。組織302在被激發(fā)時或者在連接至組織的熒光發(fā)射分子被激發(fā)時可發(fā)射熒光光線315b。熒光光線315b可被光學系統(tǒng)320采集到二向色濾光器350上。二向色濾光器350可隨后將熒光光線315b反射至濾光器331。光線315b可被濾光器331過濾并且投射到光傳感器330上，所述光傳感器設計用于感測從組織302發(fā)射的熒光。濾光器331可為僅允許從標記組織302發(fā)射的波長下的熒光通過的發(fā)射濾光器。在一些實施例中，發(fā)射熒光為紅色至近IR波長。熒光光線315b在被光傳感器330感測時可產(chǎn)生從組織302發(fā)射的熒光的圖。

在一些實施例中，二向色濾光器使裝置300能夠同時以白光和激發(fā)光照射組織302。在其他實施例中，來自照射源310的照射313a和來自照射源312的照射315a可以交替方式照射到組織302上。

根據(jù)本發(fā)明的實施例，以交替方式照射是指交替不同照射源的照射期。例如，利用第一照射源照射組織，之后利用第二照射源照射組織某一時間段，并且隨后再次利用第一照射源照射，如此反復。對于各個照射源可使用不同的照射期。在一些實施例中，利用第一和第二照射源的照射為按順序的，并且存在短暫的時間間隔。在一些實施例中，可存在不止兩個以交替方式照射的照射源。

與本文所述的其他可吞服裝置相同，在一些實施例中，窗301可為穹頂形的。在一些實施例中，裝置300可為可吞服膠囊。

現(xiàn)在參考圖4，該圖為根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例的體內(nèi)感測裝置的示意圖。

圖4示出了體內(nèi)感測裝置400的熒光檢測布局。在一些實施例中，體內(nèi)感測裝置400可包括穹頂或窗401，來自照射源410和/或412的照射通過所述穹頂或窗401照射組織(或其上連接的標志物)。在一些實施例中，照射源410可為白光照射源(如白色LED)，而照射源412可照射可引起組織激發(fā)的波長，如UV范圍至近紅外(IR)范圍的波長。通常，照射源412照射下述波長：其引起結(jié)合至體內(nèi)標志物(連接至組織)的標記結(jié)合劑激發(fā)。在一些實施例中，可利用熒光發(fā)射分子標記對特定體內(nèi)標志物具有高親和力的結(jié)合劑，所述熒光發(fā)射分子在被引起激發(fā)的波長照射時發(fā)射熒光。

在其他實施例中，可存在至少兩個照射白光的照射源410，然而照射源410中的一個其上可已連接或關(guān)聯(lián)激發(fā)濾光器411，該濾光器411可僅允許引起標記結(jié)合劑-標志物復合體激發(fā)的波長下的照射通過。在一些實施例中，照射源410和412連接到環(huán)形基底上，所述環(huán)形基底設置在裝置400內(nèi)的PCB上，如圖3中所示的環(huán)360。

在一些實施例中，裝置400可包括設置在窗401后側(cè)的光學系統(tǒng)420(如，包括一個或多個透鏡或者其他結(jié)構(gòu))，該光學系統(tǒng)420可將從標記組織反射的光采集到光傳感器430上，所述光傳感器也設置在窗401的后側(cè)。根據(jù)一些實施例，光傳感器430可為CCD或CMOS成像器。在一些實施例中，光傳感器430可包括濾色器陣列(CFA)，以使得光傳感器像素陣列的不同像素包括不同的濾色器。CFA可包括四種類型的濾色器，如紅色敏感型元件、藍色敏感型元件、綠色敏感型元件、以及對來自標記組織的發(fā)射波長下的熒光敏感的元件。通常，CFA的設置使得顏色敏感型元件以四個一組進行交替，例如如圖4所示，紅色敏感型元件R可設置在第一位置中，并且在其右側(cè)可設置綠色敏感型元件G。在紅色敏感型元件R的下方并且在綠色敏感型元件G的對角處可為發(fā)射敏感型元件Em，并且在其右側(cè)可存在藍色敏感型元件B，這樣使得所有的四個顏色產(chǎn)生了小型四元件陣列。這種成組的四色敏感型元件的陣列可并列設置，以便產(chǎn)生連接到光傳感器430上的完整CFA?？墒褂迷钠渌囟ㄅ帕蟹绞胶推渌麛?shù)量。

根據(jù)圖4所示的實施例，在光學系統(tǒng)420和光傳感器430之間、或者在光學系統(tǒng)420和窗401之間無用于阻截激發(fā)光的濾光器，這是因為所需的濾光器以CFA形式直接設置在光傳感器430上。

在一些實施例中，光傳感器430可獲得的圖像為彩色圖像(得自從靶標反射的白光)以及熒光發(fā)射光圖像。由于光傳感器430上的CFA可由四種不同的顏色敏感型元件(如R、G、B、Em，如上文所公開的)、或者其他數(shù)量的元件構(gòu)成，因此可感測成像組織的顏色信息以及感測的熒光發(fā)射信息(因為關(guān)于同一組織區(qū)域的四圖像組)。在一些實施例中，可在裝置400外部的顯示器上將彩色圖像和熒光圖像顯示在同一圖像上，然而在其他實施例中，可并排顯示RGB彩色圖像和熒光圖像。當將RGB彩色圖像與熒光圖像疊加時，體內(nèi)病變的位置更易看見。

在示例性實施例中，裝置400可為沿患者GI道穿行的可吞服自主膠囊。當裝置400遍歷患者的GI道時，裝置400將圖像以及可能的其他數(shù)據(jù)傳送給位于患者體外的接收和處理數(shù)據(jù)的部件。優(yōu)選的是，使用不同照射源410和412(或者410和具有清潔濾光器411的410)的兩幅圖像(彩色圖像和熒光圖像)相隔20毫秒進行采集、保存在裝置400中、并且作為一個組量的信息進行傳送；一秒之后采集另一組兩幅圖像。可使用其他的時間差。這兩幅圖像可以兩幅獨立的圖像進行傳送，或者可在傳送之前進行處理并且交織或組合成一幅圖像。圖像可在傳送之前通過逐位或逐像素交叉進行組合，或者說是交叉或組合。在其他實施例中，可通過已知的方法多路傳送圖像。在其他實施例中，可使用成像的其他速率和其他的計時方案。

在一些實施例中，照射源410和412、或者照射源410和包括激發(fā)濾光器411的照射源410可同時照射。在其他實施例中，照射源410和412、或者410和具有濾光器411的照射源410可交替照射。例如，照射源410可以特定頻率照射預定時間段并且當此預定時間段過去后，照射源412(或者具有濾光器411的410)可以另一個頻率(在與第一照射源相同的頻率下、或者在不同的頻率下)照射另一個預定時間段，如此反復，一個照射源接著另一個進行工作，

然而，在一些實施例中，在照射引起組織激發(fā)的波長的照射源(照射源412或者包括激發(fā)濾光器的照射源410)工作期間，設置在光傳感器430上的RGB顏色敏感型元件可感測激發(fā)光并因而經(jīng)歷完全的阱(well)飽和。盡管裝置400中的照射源可以交替方式工作(如，彼此相繼進行)，但如果RGB顏色敏感型元件除了感測RGB光之外還感測激發(fā)光，則其阱可被飽和并因而可失去其適應附加電荷的能力。附加電荷可隨后擴散到鄰近像素內(nèi)，從而引起它們報告錯誤值或者同樣飽和。電荷的這種擴散在圖像中可看起來為白色紋條或團塊。

可存在若干解決方案來克服通過光傳感器430獲得的圖像中的這種可能的白色條紋。一種解決方案可為使用不同的阱容量。例如，RGB顏色敏感型元件的阱容量可大于Em顏色敏感型阱的容量，這樣使得RGB阱需要較長時間飽和。另一個解決方案可為在激發(fā)照射源工作期間不斷地采樣RGB阱，以使RGB阱將不會飽和。而另一個解決方案可為在光傳感器430上添加陷波濾光器。陷波濾光器可僅阻截激發(fā)光，從而使得照射源410、412、或具有激發(fā)濾光器411的410可同時或以交替方式工作。

根據(jù)一些實施例，可將用于阻截激發(fā)光的陷波濾光器(未示出)設置在光學系統(tǒng)420和光傳感器430之間，以使得從組織反射的光被聚焦到陷波濾光器上、進行濾光以便阻截激發(fā)光、并且隨后被投射到光傳感器430上。在其他實施例中，陷波濾光器可設置在光學系統(tǒng)420和窗401之間，以使得從組織反射的光首先進行濾光并且僅在此之后才被聚焦到光傳感器430上。

現(xiàn)在參考圖5，該圖為根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例的體內(nèi)感測裝置的示意圖。體內(nèi)感測裝置500可包括穹頂或窗501，其后(或者部分地位于其內(nèi))設置有至少一個藍色照射源510(照射藍色光譜內(nèi)的波長下的光)和至少一個綠色照射源512(照射綠色光譜內(nèi)的波長下的光)。在其他實施例中，可使用照射源的其他組合。裝置500通常包括至少兩個選自藍色、綠色和紅色光譜的不同照射源?？墒褂弥辽賰蓚€不同的紅色、綠色或藍色照射源，以便獲得與利用白光獲得的圖像相似的圖像。在一些實施例中，可利用圖像處理方法來組合該至少兩個不同顏色的圖像以便獲得與白光圖像相似的圖像。在其他實施例中，裝置500可包括所有三個光譜內(nèi)的照射源，如至少三個照射源；一個在紅色光譜內(nèi)照射，一個在綠色光譜內(nèi)并且一個具有藍色光譜。裝置500還可包括至少一個激發(fā)光源516，其照射可引起裝置500外部的組織激發(fā)的波長下的光。可通過連接到待激發(fā)組織的特定體內(nèi)標志物來選擇照射源516照射組織的特定激發(fā)波長。通常，體內(nèi)標志物結(jié)合至體內(nèi)施用的特定結(jié)合劑，該特定結(jié)合劑對標志物具有高親和力并且可利用熒光發(fā)射分子進行標記，所述熒光發(fā)射分子在以引起激發(fā)的適當波長下照射時可發(fā)射熒光。因此，激發(fā)照射源516的波長使其引起連接至結(jié)合劑-標志物復合體的熒光發(fā)射分子激發(fā)。在其他實施例中，可為(例如)白色LED的照射源513其上可已連接或者與其可已關(guān)聯(lián)激發(fā)濾光器514，其可僅允許可引起標記組織激發(fā)的波長下的照射通過。

根據(jù)一些實施例，照射源510、512和516(或者具有濾光器514的513)可設置在環(huán)形基底上，所述環(huán)形基底可設置在裝置500內(nèi)的PCB上。在一些實施例中，照射源510、512和516(或者具有濾光器514的513)的布置方式可為如環(huán)560中所示的交替構(gòu)型。例如，照射源510設置為鄰近照射源512，照射源512設置為鄰近照射源516，照射源516設置在照射源510旁邊，如此反復，同時所有的源均連接到環(huán)560上。在一些實施例中，照射源可同時工作，使得標記組織同時在藍光、綠光(和紅光)和激發(fā)光中進行照射。在其他實施例中，照射源可交替地照射標記組織，使得組織首先在藍光中、(例如)隨后在綠光中、隨后在紅光中、并且隨后在激發(fā)光中進行照射。可使用其他順序。

在一些實施例中，裝置500可包括光學系統(tǒng)520，其可包括一個或多個透鏡或者其他部件。在一些實施例中，可存在光傳感器530，其可為CCD或CMOS RGB成像器。光傳感器530可包括陷波濾光器531，其可阻截激發(fā)波長下的照射，使得可穿過陷波濾光器531的僅有光為從標記組織反射的光。實驗表明，激發(fā)光和發(fā)射光中的一些類型存在于紅色光譜中。因此，如果陷波濾光器531阻截激發(fā)光，則光傳感器530中的紅色敏感型像素將實際上感測發(fā)射波長下的光，如從標記組織發(fā)射的熒光。光傳感器530中的藍色和綠色敏感型像素感測反射的藍色和綠色照射，使得從光傳感器530感測的光中將可能產(chǎn)生與組織的熒光圖重疊的標記組織的藍-綠圖像。在一些實施例中，可將藍-綠圖像與熒光圖像一起顯示在裝置500外部的顯示器上。在其他實施例中，可將彩色圖像與熒光圖像進行組合/重疊，以使得它們顯示成一幅圖像。

根據(jù)其他實施例，光傳感器530可為黑白成像器(如不具有濾色器的硅)，因此照射源510、512和516可以交替方式工作，如，一個照射源(具有一個波長的源組)接著另一個照射源來照射組織。

根據(jù)一些實施例，裝置500可為可吞服膠囊。在一些實施例中，窗501可為穹頂形的。根據(jù)其他實施例，本文所示的裝置500或其他裝置可應用于內(nèi)窺鏡中。例如，內(nèi)窺鏡可包括四照射源，如四色LED；一個為紅色、一個為綠色、一個為藍色、并且一個具有濾光器，所述濾光器使得能夠在引起組織或連接至組織的熒光發(fā)射分子激發(fā)的波長下照射。在其他實施例中，可僅存在三個照射源；兩個選自紅色、綠色、和藍色LED的任何組合，一個以激發(fā)波長照射。在其他實施例中，可存在不止一組三照射源(或四照射源)。內(nèi)窺鏡中的照射源不必設置成環(huán)形，而相反可設置成行、半圓、或任何其他構(gòu)型。內(nèi)窺鏡還可包括光傳感器(如黑白成像器)，其需要添加陷波濾光器并且以交替方式照射。

現(xiàn)在參考圖6，該圖示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的用于檢測體內(nèi)病變的方法的流程圖。根據(jù)一些實施例，該方法可包括將具有照射源、光學系統(tǒng)、和光傳感器的體內(nèi)感測裝置施用至患者(框620)。例如，可通過(例如)吞服將裝置引入到患者體內(nèi)。體內(nèi)感測裝置可為(例如)裝置200、300、400、或500、或者其他合適的裝置。該方法還可包括照射體內(nèi)感測裝置外部的體內(nèi)組織(框630)以及使用光學系統(tǒng)將從組織反射的熒光采集到光傳感器上(框640)。在一些實施例中，熒光可不是從組織或從連接至組織上的標志物(存在體內(nèi)病變時產(chǎn)生)發(fā)射的熒光，而是為來自對特定體內(nèi)標志物具有高親和力的結(jié)合劑的熒光，所述結(jié)合劑在施用體內(nèi)感測裝置之前先由患者攝入或引入到患者體內(nèi)(框610)。在一些實施例中，患者可通過吞服、注射、或者通過灌腸來攝入結(jié)合劑。在患者已將結(jié)合劑引入到體內(nèi)之后，患者可接下來將體內(nèi)感測裝置引入到體內(nèi)。體內(nèi)感測裝置可為膠囊形的，但可具有允許容易且舒適地引入到體內(nèi)的其他形狀。

通常，結(jié)合劑可已連接熒光發(fā)射分子，這樣使得當體內(nèi)感測裝置照射標志物-結(jié)合劑-熒光發(fā)射分子的復合體時，在激發(fā)波長照射下的分子得到激發(fā)并因而發(fā)射熒光。所發(fā)射的熒光可隨后被體內(nèi)感測裝置內(nèi)的光學系統(tǒng)采集到該裝置內(nèi)的光傳感器上。

根據(jù)一些實施例，該方法可包括采集從組織反射的光，其為與從組織反射的熒光不同波長的光。在一些實施例中，光學系統(tǒng)可采集從標記組織反射的所有或幾乎所有光，并將其聚焦到裝置內(nèi)的光傳感器上。在一些實施例中，可設計光傳感器以便感測各種波長的光。

在一些實施例中，裝置可包括至少一個用于照射白光的照射源以及至少一個用于照射引起體內(nèi)組織激發(fā)的光的照射源。在一些實施例中，該方法則可包括下述步驟：采集從組織反射的白光、采集從組織發(fā)射的熒光、并且產(chǎn)生彩色圖像以及熒光圖像?？僧a(chǎn)生標記組織的彩色圖像以及對應于體內(nèi)標志物位置的熒光圖像，其中從所述體內(nèi)標志物中發(fā)射熒光信號。

可進行其他操作或操作系列。

應當理解，本發(fā)明并不限于已在上文具體顯示和描述的那些。相反，本發(fā)明的范圍僅由下述權(quán)利要求確定。