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      LinderolideH在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用的制作方法

      文檔序號(hào):12090027閱讀:292來(lái)源:國(guó)知局

      本發(fā)明涉及化合物L(fēng)inderolide H的新用途,尤其涉及Linderolide H在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。



      背景技術(shù):

      阿爾茨海默病是一種常見(jiàn)的老年性腦神經(jīng)退行性病變,發(fā)病率較高,已成為現(xiàn)代社會(huì)嚴(yán)重威脅老年人生命和健康的疾病之一。該疾病典型的病理變化包括β淀粉樣蛋白沉積形成老年斑,神經(jīng)纖維纏結(jié),基底前腦膽堿能功能障礙和皮層、海馬廣泛的神經(jīng)元丟失和突觸形態(tài)的改變(參見(jiàn):Roberson ED,Mucke L.100years and counting:prospects for defeating Alzheimer's disease.Science 2006;314(5800):781-4)。

      研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者腦內(nèi)皮層及海馬區(qū)的病變比較明顯,以前腦基底核膽堿能神經(jīng)元破壞最多。因此,通過(guò)增加乙酰膽堿的含量,或作用于膽堿受體,可增強(qiáng)和改善中樞膽堿能系統(tǒng)的功能,從而達(dá)到促智治病的目的(Baskin DS,Browning JL,Pirozzolo FJ,Korporaal S,Baskin JA,Appel SH.Brain choline acetyltransferase and mental function in Alzheimer disease.Archives of Neurology 1999;56(9):1121-3)。乙酰膽堿酯酶抑制劑就是建立在這種理論基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)出來(lái)的臨床上用于阿爾茨海默病治療的最早最成熟的一類藥物(Taylor P.Development of acetylcholinesterase inhibitors in the therapy of Alzheimer's disease.Neurology 1998;51(Supplement 1),S30–S35),該類藥物對(duì)輕、中度阿爾茨海默病患者療效確切,可使其認(rèn)知功能及其它癥狀得到部分改善。目前多種乙酰膽堿酯酶抑制劑已經(jīng)用于阿爾茨海默病的治療。

      本發(fā)明涉及的化合物L(fēng)inderolide H是一個(gè)2014年發(fā)表(Qing Liu,et al.,Sesquiterpene lactones from the roots of Lindera strychnifolia.Phytochemistry,87(2013)112–118.)的新化合物,該化合物擁有全新的骨架類型,目前的用途僅僅涉及抗炎作用(Qing Liu,et al.,Sesquiterpene lactones from the roots of Lindera strychnifolia.Phytochemistry,87(2013)112–118.),對(duì)于本發(fā)明涉及的Linderolide H在制備治療阿爾茨海默病藥物中的用途屬于首次公開(kāi),由于屬于全新的結(jié)構(gòu)類型,而且其對(duì)于治療阿爾茨海默病的活性強(qiáng)得意想不到,不存在由其他化合物給出任何啟示的可能,具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn),同時(shí)用于治療阿爾茨海默病顯然具有顯著的進(jìn)步。



      技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

      本發(fā)明的目的在于提供一種具有乙酰膽堿酯酶抑制活性和神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用的Linderolide H,具體為L(zhǎng)inderolide H在制備治療阿爾茨海默病藥物的應(yīng)用。

      所述化合物L(fēng)inderolide H結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示:

      通過(guò)對(duì)該化合物的生物學(xué)活性進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)該化合物具有較強(qiáng)的乙酰膽堿酯酶抑制作用及對(duì)β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。因此,該化合物可以作為多靶點(diǎn)的抗阿爾茨海默病化合物,用于防治阿爾茨海默病藥物的制備。

      本發(fā)明涉及所述的Linderolide H在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。

      Linderolide H作為一種多作用靶點(diǎn)的新型抗阿爾茨海默病的化合物,能夠同時(shí)具有乙酰膽堿酯酶抑制活性和神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用,用于制備治療阿爾茨海默病的藥物中,對(duì)阿爾茨海默病具有良好的治療效果。

      本發(fā)明涉及的Linderolide H在制備治療阿爾茨海默病藥物中的用途屬于首次公開(kāi),由于骨架類型屬于全新的骨架類型,而且其對(duì)于乙酰膽堿酯酶抑制活性強(qiáng)得意想不到,不存在由其他化合物給出任何啟示的可能,具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn),同時(shí)用于阿爾茨海默病的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。

      以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明,但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí)施例的任何限制,而是由權(quán)利要求加以限定。

      具體實(shí)施方式

      本發(fā)明所涉及化合物L(fēng)inderolide H的制備方法參見(jiàn)文獻(xiàn)(Qing Liu,et al.,Sesquiterpene lactones from the roots of Lindera strychnifolia.Phytochemistry,87(2013)112–118.)

      以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明,但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí)施例的任何限制,而是由權(quán)利要求加以限定。

      實(shí)施例1:本發(fā)明所涉及化合物L(fēng)inderolide H片劑的制備:

      取20克化合物L(fēng)inderolide H加入制備片劑的常規(guī)輔料180克,混勻,常規(guī)壓片機(jī)制成1000片。

      實(shí)施例2:本發(fā)明所涉及化合物L(fēng)inderolide H膠囊劑的制備:

      取20克化合物L(fēng)inderolide H加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉180克,混勻,裝膠囊制成1000粒。

      下面通過(guò)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明其藥物活性。

      實(shí)驗(yàn)例1:Linderolide H的乙酰膽堿酯酶抑制活性

      1、Linderolide H對(duì)電鰻乙酰膽堿酯酶抑制活性

      酶反應(yīng)在25℃,0.1M pH8.0的磷酸緩沖液中進(jìn)行,總反應(yīng)體積為200μL,內(nèi)含3.33mM 5,5’-二硫-聯(lián)(2-硝基苯甲酸)20μL,0.35U/mL乙酰膽堿酯酶溶液20μL和5.3mM碘化硫代乙酰膽堿溶液20μL,測(cè)試該化合物溶液10μL,在412nm用酶標(biāo)儀(Sunrise,Tecan,Austria)檢測(cè)5min。樣品重復(fù)三次。以未加化合物孔的光密度值作為100%,化合物測(cè)定孔的光密度與之比較,降低的百分率即為酶抑制率。該化合物至少測(cè)5個(gè)濃度梯度對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制活性,通過(guò)化合物濃度對(duì)數(shù)對(duì)抑制率作圖求IC50值(抑制50%酶活性時(shí)化合物的濃度)。

      本發(fā)明測(cè)試了Linderolide H的乙酰膽堿酯酶抑制活性。該化合物具有顯著的乙酰膽堿酯酶抑制活性,其抑制乙酰膽堿酯酶的IC50值為0.20μM,與陽(yáng)性對(duì)照他克林相當(dāng)(IC50值0.17μM)。

      實(shí)驗(yàn)例2:Linderolide H對(duì)β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞損傷的保護(hù)作用

      SH-SY5Y細(xì)胞以1×104個(gè)/mL接種于多孔板,培養(yǎng)24h貼壁后更換含10μM視黃酸(RA)的DMEM培養(yǎng)基。每?jī)商旄鼡Q一次培養(yǎng)基,處理7天,誘導(dǎo)細(xì)胞分化。誘導(dǎo)分化的細(xì)胞,用D-Hank’s液輕輕洗滌2次,試驗(yàn)分為空白對(duì)照組、模型組、藥物處理組、陽(yáng)性對(duì)照組??瞻讓?duì)照組更換含10%活性炭/葡聚糖處理胎牛血清的無(wú)酚紅1640培養(yǎng)基;模型組加入終濃度為15μM的β-淀粉樣蛋白;藥物處理組在加入不同濃度的Linderolide H預(yù)孵3h后加入15μMβ-淀粉樣蛋白;陽(yáng)性對(duì)照組在加入雌激素2nM3h后加入β-淀粉樣蛋白。各處理組細(xì)胞培養(yǎng)72h后用MTT法檢測(cè)細(xì)胞存活率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

      表1 Linderolide H對(duì)β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞損傷的保護(hù)作用

      *P<0.05與模型組比較

      由表1可以看出,15μMβ-淀粉樣蛋白處理分化的SH-SY5Y細(xì)胞72h后,細(xì)胞存活率下降為空白對(duì)照的7.24%?;衔風(fēng)inderolide H處理細(xì)胞都能明顯提高細(xì)胞的存活率。

      結(jié)論:Linderolide H具有顯著的乙酰膽堿酯酶抑制活性和神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用,可以作為阿爾茲海默癥的治療藥物。

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