本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種提高葉黃素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物。

背景技術(shù)：

葉黃素是從中藥川芎中提取的生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，是一種新型鈣離子拮抗劑，具有活血化瘀、抗血小板凝集、興奮延髓呼吸中樞及血管運(yùn)動(dòng)中樞、擴(kuò)張血管及支氣管平滑肌、改善微循環(huán)等多種作用，臨床用于用于閉塞性腦血管疾病如腦供血不全、腦血栓形成、腦栓塞及其他缺血性血管疾病如冠心病、脈管炎等。葉黃素的注射液已為中醫(yī)藥治療現(xiàn)代難癥做出極大貢獻(xiàn)。

由于葉黃素在水溶液中溶解性極差，因此將其制成葉黃素鹽酸鹽或葉黃素磷酸鹽以增加其水溶性。目前市售的葉黃素注射液主要有葉黃素鹽酸鹽、葉黃素磷酸鹽的小容量注射液，以及在葉黃素鹽酸鹽、葉黃素磷酸鹽溶液中加入葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑制成的大容量注射液。但在制備上述注射液時(shí)，必需將藥液的pH值調(diào)節(jié)到適合人體注射給藥的一定范圍，目前文獻(xiàn)報(bào)道使用的pH值調(diào)節(jié)劑均為氫氧化鈉溶液或使用鹽酸溶液、磷酸溶液，但采用上述pH值調(diào)節(jié)劑制備的葉黃素注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產(chǎn)品的可見異物檢查項(xiàng)不合格。現(xiàn)有技術(shù)是在溶液中加入聚山梨酯80作為助溶劑，以解決產(chǎn)品出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等沉淀物的問題。但聚山梨酯80由于具有溶血和降壓的作用，且在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導(dǎo)致含有聚山梨酯80的注射液臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較高，給臨床用藥和推廣帶來不便。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種提高葉黃素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物。

該注射用藥物組合物采用草酸、草酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，并通過創(chuàng)造性勞動(dòng)發(fā)現(xiàn)采用草酸、草酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑時(shí)，藥液pH值更加穩(wěn)定，葉黃素降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了葉黃素注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題。

本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是：一種提高葉黃素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物，主要由葉黃素的鹽溶于注射用水，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，并加入草酸和/或草酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述草酸和/或草酸鈉的用量為0.1mg～200.0mg/100ml。

所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的任意一種或幾種。滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量是現(xiàn)有技術(shù)，氯化鈉用量為0.9g/100ml；葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均為5g/100ml～10g/100ml。

所述葉黃素的鹽包括葉黃素鹽酸鹽、葉黃素磷酸鹽。

所述葉黃素的鹽的濃度以葉黃素計(jì)算為10mg～10g/100ml。

所述藥液pH值為3.0～6.0。

所述葉黃素藥物注射制劑劑型為注射液。

上述提高葉黃素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：

(1)稱取葉黃素的鹽以葉黃素計(jì)算量0.1g～100g、草酸和/或草酸鈉2mg～4.0g；

(2)草酸、草酸鈉分別配制成10g/100ml～20g/100ml的溶液，備用；

(3)葉黃素的鹽、氯化鈉加入30℃～40℃的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過濾脫碳；

(4)步驟(3)所得濾液用步驟(2)配置的草酸和/或草酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0～7.0，加入40℃以下(30℃～40℃)的注射用水至1000ml；

(5)將步驟(4)所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

所述步驟(1)中草酸用量為1mg～2.0g、草酸鈉用量為1mg～2.0g。

所述步驟(1)中還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑9.0g。

所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。

上述方案中，加入草酸和/或草酸鈉是指加入的可以是草酸、草酸鈉中的任一種，或者是草酸、草酸鈉以任意比例配比；在步驟(2)中，加入的草酸、草酸鈉中的一種，則制成一種溶液，如包括草酸、草酸鈉兩種，則分別配制成溶液備用；葉黃素的鹽、滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量可采用現(xiàn)有技術(shù)的用量，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的用量調(diào)整。

綜上所述，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在葉黃素藥物注射制劑中，采用草酸、草酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑時(shí)，藥液pH值更加穩(wěn)定，葉黃素降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了葉黃素注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在貯存過程中容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證葉黃素注射液在貯存過程中能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測(cè)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。

本發(fā)明通過創(chuàng)造性勞動(dòng)，對(duì)葉黃素注射液中析出的細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的原因進(jìn)行分析和研究，確定沉淀物質(zhì)主要是原料游離堿析晶和少量降解產(chǎn)物，出現(xiàn)上述原因可能與溶液的pH值以及pH調(diào)節(jié)劑所用酸、堿的種類有關(guān)。因此使用草酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，并使用草酸作為pH值反調(diào)節(jié)劑，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，以解決本品在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。

實(shí)施例1

一種提高葉黃素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：(1)稱取原料藥以葉黃素計(jì)算量0.1g～100g、氯化鈉9.0g、草酸1mg～2.0g、草酸鈉1mg～2.0g；(2)草酸、草酸鈉分別配制成10％～20％的溶液，備用。(3)加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳。(4)濾液用草酸或草酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；(5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

本實(shí)施例具體各組分的成分及其含量如下：

草酸、草酸鈉分別配制成10％～20％的溶液，備用。鹽酸葉黃素、氯化鈉加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02％的活性炭(即活性炭用量為0.02g/100ml)，攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用草酸或草酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.8～4.2，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

實(shí)施例2

或者，上述提高葉黃素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物按下述步驟制備：

(1)稱取原料藥以葉黃素計(jì)算量0.1g～100g、草酸1mg～2.0g、草酸鈉1mg～2.0g；(2)草酸、草酸鈉分別配制成10％～20％的溶液，備用。(3)加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳。(4)濾液用草酸或草酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；(5)藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

本實(shí)施例具體各組分的成分及其含量如下：

鹽酸葉黃素 20g

草酸 1.0g

草酸鈉 2.0g

草酸、草酸鈉分別配制成10％～20％的溶液，備用。鹽酸葉黃素加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02％的活性炭(即活性炭用量為0.02g/100ml)，攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用草酸或草酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.8～4.2，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

實(shí)施例3

葉黃素氯化鈉注射液穩(wěn)定性比較試驗(yàn)

利用本發(fā)明所制得葉黃素氯化鈉注射液的可見異物檢測(cè)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，且溶液穩(wěn)定性很好，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，解決了葉黃素氯化鈉注射液在貯存過程中易出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等問題。利用本發(fā)明所制得的葉黃素氯化鈉注射液按照中國藥典2005年版二部附錄ⅪⅩC藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，分別考察了在25℃放置24個(gè)月、40℃放置6個(gè)月、60℃放置10天、0～5℃低溫放置20天藥物穩(wěn)定性，結(jié)果在上述試驗(yàn)條件下產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均符合本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：利用本發(fā)明所制得的穩(wěn)定的葉黃素氯化鈉注射液無溶血性、無過敏性、無刺激性，符合注射給藥的要求。

表1 25℃穩(wěn)定性考察結(jié)果

表2 鹽酸葉黃素氯化鈉注射液60℃穩(wěn)定性考察結(jié)果

表3 40℃穩(wěn)定性考察結(jié)果

表4 0～5℃低溫可見異物考察結(jié)果

根據(jù)上述結(jié)果可知，本發(fā)明的葉黃素藥物注射制劑能夠提高葉黃素注射液的澄明度，特別是在葉黃素注射貯存時(shí)間較長的情況下，能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測(cè)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，解決了葉黃素藥物采用現(xiàn)技術(shù)產(chǎn)品在貯存時(shí)間較長的情況下出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。

如上所述，便可較好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。