一種提高葛根素藥物注射制劑穩(wěn)定性注射藥物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地是指一種提高葛根素藥物注射制劑穩(wěn)定性注射 藥物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 葛根素是從中藥野葛中提取的生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，是一種新型鈣離 子拮抗劑，具有活血化瘀、抗血小板凝集、興奮延髓呼吸中樞及血管運(yùn)動(dòng)中樞、擴(kuò)張血管及 支氣管平滑肌、改善微循環(huán)等多種作用，臨床用于用于閉塞性腦血管疾病如腦供血不全、腦 血栓形成、腦栓塞及其他缺血性血管疾病如冠心病、脈管炎等。葛根素的注射液已為中醫(yī)藥 治療現(xiàn)代難癥做出極大貢獻(xiàn)。
[0003] 由于葛根素在水溶液中溶解性極差，因此將其制成葛根素鹽酸鹽或葛根素磷酸鹽 以增加其水溶性。目前市售的葛根素注射液主要有葛根素鹽酸鹽、葛根素磷酸鹽的小容量 注射液，以及在葛根素鹽酸鹽、葛根素磷酸鹽溶液中加入葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié) 劑制成的大容量注射液。但在制備上述注射液時(shí)，必需將藥液的PH值調(diào)節(jié)到適合人體注射 給藥的一定范圍，目前文獻(xiàn)報(bào)道使用的pH值調(diào)節(jié)劑均為氫氧化鈉溶液或使用鹽酸溶液、磷 酸溶液，但采用上述PH值調(diào)節(jié)劑制備的葛根素注射液在長(zhǎng)期貯存和冬季低溫條件下容易 析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產(chǎn)品的可見異物檢查項(xiàng)不合格?，F(xiàn)有技術(shù)是 在溶液中加入聚山梨酯80作為助溶劑，以解決產(chǎn)品出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等沉淀物 的問(wèn)題。但聚山梨酯80由于具有溶血和降壓的作用，且在貯存和高溫滅菌過(guò)程中容易酸 敗，導(dǎo)致含有聚山梨酯80的注射液臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較高，給臨床用藥和推廣帶來(lái)不便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種提高葛根素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射 用藥物組合物的制備方法。該注射用藥物組合物采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為PH調(diào)節(jié)劑，并 通過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)發(fā)現(xiàn)采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑時(shí)，藥液pH值更加穩(wěn)定，葛根素 降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，令 人滿意地解決了葛根素注射液在長(zhǎng)期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶 液渾濁的問(wèn)題。
[0005] 本發(fā)明解決上述問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：一種提高葛根素藥物注射制劑穩(wěn)定性 的注射用藥物組合物，主要由葛根素的鹽溶于注射用水，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，并加入枸櫞酸 和/或枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述枸櫞酸和/ 或枸櫞酸鈉的用量為〇· Img~200. 0mg/100ml。
[0006] 所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的任意一種或幾種。 滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量是現(xiàn)有技術(shù)，氯化鈉用量為0.9g/100ml ;葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果 糖用量均為5g/100ml~10g/100ml。
[0007] 所述葛根素的鹽包括葛根素鹽酸鹽、葛根素磷酸鹽。
[0008] 所述葛根素的鹽的濃度以葛根素計(jì)算為IOmg~10g/100ml。
[0009] 所述藥液pH值為3. 0~6. 0。
[0010] 所述葛根素藥物注射制劑劑型為注射液。
[0011] 上述提高葛根素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述 步驟：
[0012] (1)稱取葛根素的鹽以葛根素計(jì)算量0· Ig~100g、枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉2mg~ 4. Og ；
[0013] ⑵枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成l〇g/l〇〇ml~20g/100ml的溶液，備用；
[0014] (3)葛根素的鹽、氯化鈉加入30°C~40°C的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解 后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0. 02g/100ml，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫碳；
[0015] (4)步驟（3)所得濾液用步驟⑵配置的枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為 3. 0~7. 0,加入40°C以下（30°C~40°C )的注射用水至1000ml ;
[0016] (5)將步驟（4)所得藥液過(guò)濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0017] 所述步驟⑴中枸橡酸用量為Img~2. 0g、枸橡酸鈉用量為Img~2. 0g。
[0018] 所述步驟（1)中還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑9. 0g。
[0019] 所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。
[0020] 上述方案中，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉是指加入的可以是枸櫞酸、枸櫞酸鈉中 的任一種，或者是枸櫞酸、枸櫞酸鈉以任意比例配比；在步驟（2)中，加入的枸櫞酸、枸櫞酸 鈉中的一種，則制成一種溶液，如包括枸櫞酸、枸櫞酸鈉兩種，則分別配制成溶液備用；葛根 素的鹽、滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量可采用現(xiàn)有技術(shù)的用量，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的用量調(diào)整。
[0021] 綜上所述，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在葛根素藥物注射制 劑中，采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，藥液pH值更加穩(wěn)定，葛根素降解物質(zhì)較現(xiàn)有 技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了 葛根素注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在貯存過(guò)程中容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問(wèn)題， 可以保證葛根素注射液在貯存過(guò)程中能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測(cè)符合藥品質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
[0022] 本發(fā)明通過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)，對(duì)葛根素注射液中析出的細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的原 因進(jìn)行分析和研究，確定沉淀物質(zhì)主要是原料游離堿析晶和少量降解產(chǎn)物，出現(xiàn)上述原因 可能與溶液的PH值以及pH調(diào)節(jié)劑所用酸、堿的種類有關(guān)。因此使用枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié) 劑，并使用枸櫞酸作為PH值反調(diào)節(jié)劑，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況 下，以解決本品在長(zhǎng)期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問(wèn)題。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0024] 實(shí)施例1
[0025] -種提高葛根素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述 步驟：（1)稱取原料藥以葛根素計(jì)算量〇. Ig~l〇〇g、氯化鈉9. 0g、枸橡酸Img~2. 0g、枸 櫞酸鈉 Img~2. Og ; (2)枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%~20%的溶液，備用。（3)加入 40°C以下的注射用