本發(fā)明屬于藥物配制領域，具體涉及一種低規(guī)格美洛昔康片劑組合物及其制備方法。

背景技術：

美洛昔康(meloxicam，MLX)為新型的非甾體抗炎藥(NSAIDs)，1996年由德國Boehringer Ingelheim公司首次在南非上市。有研究報道，MLX在低劑量下(低于每天15mg)，是環(huán)氧化酶-2(COX-2)優(yōu)先選擇性抑制劑。MLX與萘普生、布洛芬、吡羅昔康等傳統(tǒng)的NSAIDs相比，抗炎鎮(zhèn)痛效果相似，而胃腸道耐受性顯著提高，病人用藥期間，幾乎沒有胃腸穿孔、出血、潰瘍情況、惡心、嘔吐現(xiàn)象少。

CN103054872A公開了一種美洛昔康藥物組合物及其制備方法。美洛昔康藥物組合物按重量百分含量計包含以下組分：2％～10％的有效成分美洛昔康、70％～80％的填充劑、7％～11％的崩解劑、2％～5％的粘合劑、0.2％～0.8％的增溶劑、0.2％～5％的潤滑劑，以及適量的溶劑。本發(fā)明所提供的美洛昔康的藥物組合物合理的輔料選取及比例分配，使本發(fā)明所制得的美洛昔康片在體外溶出上具有明顯提高。該藥物組合物中針對美洛昔康難溶于水的特點，加入了增溶劑以增加片劑的溶出。所述的增溶劑為泊洛沙姆、聚山梨酯-80、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上的組合物。

CN103099791A涉及一種增加溶出度的美洛昔康口服制劑及其制備方法。其特征是主要含：美洛昔康：1，增溶劑：0.02～0.047，粘合劑：0.20～0.40，填充劑：3.33～4.67，潤滑劑：0.013～0.08，崩解劑：0.33～1.33。該制劑改善了藥物溶出度，提高了臨床療效。由于美洛昔康屬于難溶性藥物，在胃腸道的溶出過程是影響主藥吸收乃至生物利用度的限速因素，該口服制劑中在處方中增加增溶劑(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)是一種有效的促吸手段。

CN101618026A公開了一種美洛昔康片及其生產(chǎn)工藝和用途，產(chǎn)品由美洛昔康、乳糖、預膠化淀粉、低取代羥丙纖維素、聚山梨酯-80、12％濃度沖漿用預膠化淀粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、乙醇、胃溶性薄膜包衣預混劑組成。生產(chǎn)方法包括制作片芯、包衣等步驟。

“美洛昔康片的工藝研究與質(zhì)量控制”【高秀睿，藏恒昌，等.美洛昔康片的工藝研究與質(zhì)量控制，齊魯藥事，2008年，27(9)：555-558】采用正交試驗法，以溶出度作為指標，對處方中堿化劑、黏合劑和崩解劑進行篩選，采用紫外分光光度法測定美洛昔康片的含量和溶出度。得出美洛昔康片的最佳處方是每片含檸檬酸鈉20mg，聚維酮K 30 18mg，交聯(lián)聚維酮12mg。該處方中，針對美洛昔康難溶于水的特點，加入了堿化劑以增加片劑的溶出。

藥典規(guī)定的片劑溶出度是片劑中主藥在規(guī)定的溶劑中溶出的速率與程度。在一定的時間內(nèi)，主藥溶出的多少，將直接影響到藥物的療效?，F(xiàn)有技術中針對美洛昔康難溶于水的特點，大多在片劑的制備過程中增加增溶劑或堿化劑以促進片劑的溶出。然而，在長期應用中，發(fā)現(xiàn)以美洛昔康為主要有效成分的片劑的穩(wěn)定性不好，影響了藥品療效的發(fā)揮。

CN 105232481 A公開了一種美洛昔康分散片及其制備方法,組分組成：美洛昔康8.2-8.4％，微晶纖維素46-50％，淀粉22-30％，羥丙纖維素10-15％，甜菊素0.2-0.8％，硬脂酸鎂0.2-0.8％，二氧化硅3-4％。解決了美洛昔康分散片片劑不穩(wěn)定，分散效果差的問題，提高了美洛昔康在體內(nèi)利用度。

CN 102869343 A公開了一種新的低濃度美洛昔康片劑，本發(fā)明涉及由粉末直接壓制的固體片劑，其包含均勻分散于該片劑中的美洛昔康及一種或多種賦形劑，該片劑可斷裂為兩個、三個和/或四個單元，各單元均含有等量的活性成份。

技術實現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：本發(fā)明提供一種低規(guī)格美洛昔康片劑組合物及其制備方法。

技術方案：一種低規(guī)格美洛昔康片劑組合物，所述的低規(guī)格美洛昔康片劑組合物的處方如下，以1000片計：

一種根據(jù)所述的低規(guī)格美洛昔康片劑組合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)過篩：將美洛昔康微粉到600目，將乳糖、預膠化淀粉和碳酸鈉過80目篩；

(2)混合制粒：將上述過篩后的美洛昔康、乳糖、預膠化淀粉和碳酸鈉加入到濕法制粒機中混合均勻，開動攪拌槳混合5分鐘。停機，一次性加入處方量的5％聚乙烯吡咯烷酮K15、70％醇水比例漿液，開動攪拌槳，制粒槳混合制備軟材2-5分鐘，在粒度約20-40目時出料；其中，攪拌槳和制粒槳的機器儀表控制值均為35-40Hz；

(3)烘干壓片：將上述出料物置于熱風循環(huán)烘箱中60℃～80℃干燥，控制水分低于5.0％時收料整粒，同時外加交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂混合均勻，Φ8mm淺凹沖壓片，片子的硬度控制在6.0kg～8kg。

有益效果：本發(fā)明提供的美洛昔康片組合物采用濕法制粒、烘干整粒、壓片的工藝生產(chǎn)，通過處方調(diào)整、工藝參數(shù)控制，確保產(chǎn)品穩(wěn)定性：崩解時限快、素片硬度高、流動性極佳、片重差異在3％以內(nèi)。

本發(fā)明的具體優(yōu)勢如下：

1、穩(wěn)定性極佳：常規(guī)市售美洛昔康片在長期和加速條件下的穩(wěn)定性不及原研制劑(勃林格殷格翰生產(chǎn)的美洛昔康片)的穩(wěn)定性；本品選用適量的BASF的聚乙烯比咯烷酮K15和ISP的交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮分別作為粘合劑與崩解劑，制備出來的素片不經(jīng)過包衣進行鋁塑包裝，成品在長期和加速條件下質(zhì)量幾乎不發(fā)生改變，與原研制劑質(zhì)量一致，充分響應國家局食品藥品監(jiān)督管理總局提出的一致性評價工作。

2、碳酸鈉的加入解決了美洛昔康片在中心介質(zhì)中溶解度較低的問題：碳酸鈉在本品中不僅作為崩解劑，同時作為堿化劑，可以有效促進本品在多種介質(zhì)中的溶出情況，即體外的釋放與原研制劑更一致。

3、美洛昔康微粉化：美洛昔康微粉化將目數(shù)控制在600目，可有效促進本品在多種介質(zhì)中的溶出情況，即體外的釋放與原研制劑更一致。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發(fā)明進行詳細闡述。

具體實施案例1：未添加碳酸鈉

美洛昔康片的制備處方(以1000片計)：

制備過程：將美洛昔康微粉到600目，將乳糖和預膠化淀粉過80目篩，加入到濕法制粒機中混合均勻，用5％聚乙烯吡咯烷酮K1570％醇水比例漿液適量做粘合劑制濕粒，在粒度約20-40目時出料，再置于熱風循環(huán)烘箱中60℃～80℃干燥?？刂扑值陀?.0％時收料整粒，同時外加交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂混合均勻，Φ8mm淺凹沖壓片，片子的硬度控制在6.0kg～8kg。

具體實施案例2：粘合劑和崩解劑不選用聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮

美洛昔康片的制備處方(以1000片計)：

制備過程：將美洛昔康微粉到600目，將乳糖、預膠化淀粉和碳酸鈉過80目篩，加入到濕法制粒機中混合均勻，用50％醇水比例漿液適量做粘合劑制濕粒，在粒度約20-40目時出料，再置于熱風循環(huán)烘箱中60℃～80℃干燥?？刂扑值陀?.0％時收料整粒，同時外加羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，Φ8mm淺凹沖壓片，片子的硬度控制在6.0kg～8kg。

具體實施案例3：聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮廠家型號選擇不當

美洛昔康片的制備處方(以1000片計)：

制備過程：將美洛昔康微粉到600目，將乳糖、預膠化淀粉和碳酸鈉過80目篩，加入到濕法制粒機中混合均勻，用5％聚乙烯吡咯烷酮K29/32 70％醇水比例漿液適量做粘合劑制濕粒，在粒度約20-40目時出料，再置于熱風循環(huán)烘箱中60℃～80℃干燥?？刂扑值陀?.0％時收料整粒，同時外加交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂混合均勻，Φ8mm淺凹沖壓片，片子的硬度控制在6.0kg～8kg。

具體實施案例4：美洛昔康不進行微粉化

美洛昔康片的制備處方(以1000片計)：

制備過程：將美洛昔康、乳糖、預膠化淀粉和碳酸鈉過80目篩，加入到濕法制粒機中混合均勻，用5％聚乙烯吡咯烷酮K15 70％醇水比例漿液適量做粘合劑制濕粒，在粒度約20-40目時出料，再置于熱風循環(huán)烘箱中60℃～80℃干燥?？刂扑值陀?.0％時收料整粒，同時外加交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂混合均勻，Φ8mm淺凹沖壓片，片子的硬度控制在6.0kg～8kg。

具體實施案例5：最佳

美洛昔康片的制備處方(以1000片計)：

制備過程：將美洛昔康微粉到600目，將乳糖、預膠化淀粉和碳酸鈉過80目篩，加入到濕法制粒機中混合均勻，用5％聚乙烯吡咯烷酮K1570％醇水比例漿液適量做粘合劑制濕粒，在粒度約20-40目時出料，再置于熱風循環(huán)烘箱中60℃～80℃干燥?？刂扑值陀?.0％時收料整粒，同時外加交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂混合均勻，Φ8mm淺凹沖壓片，片子的硬度控制在6.0kg～8kg。

具體實施案例1

具體實施案例2

具體實施案例3

具體實施案例4

具體實施案例5

結論：

1、具體實施案例1中碳酸鈉的不添加導致溶出偏慢，相似因子不合格。推測在體內(nèi)釋放速度緩慢，臨床療效會低于原研制劑。

2、具體實施案例2和3未選擇聚乙烯比咯烷酮和交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮或者未選擇合適的型號，導致產(chǎn)品質(zhì)量下降。

3、具體實施案例4中美洛昔康原料藥未經(jīng)過微粉化，控制原料的粒徑分布，導致溶出值較具體實施案例5低10％左右，相似因子亦不合格。

4、只有對原料藥晶型微粉化處理控制粒徑分布、添加碳酸鈉作為堿化劑、選擇合適的聚乙烯比咯烷酮和交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮型號才能制備出與原研制劑質(zhì)量相當和療效相當?shù)漠a(chǎn)品。

本發(fā)明不局限于上述最佳實施方式，任何人在本發(fā)明的啟示下都可得出其他各種形式的產(chǎn)品，但不論在其形狀或結構上作任何變化，凡是具有與本申請相同或相近似的技術方案，均落在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。