本發(fā)明涉及一種非甾體抗炎藥物的外用制劑，尤其是涉及一種巴布劑。
背景技術(shù)：
氟比洛芬(CAS：51543-40-9，flurbiprofen)分子式如下：
氟比洛芬是一種含氟的非甾體抗炎藥，，主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、外傷疼痛和其他疼痛。氟比洛芬通過抑制前列腺素合成酶環(huán)氧酶的活性從而起到消炎鎮(zhèn)痛的作用。與口服給藥相比，當(dāng)用于外傷及關(guān)節(jié)、軟組織、肌肉的炎癥產(chǎn)生的疼痛時(shí)，采用外用制劑可以降低口服給藥的副作用并加快藥物起效速度。
巴布劑(Cataplasm)系指將藥物溶解或混合于水溶性高分子材料基質(zhì)中，涂布于被襯材料上,供皮膚貼敷使用的一種新型經(jīng)皮給藥劑型。與普通的藥物制劑相比,巴布劑作為一種新型的經(jīng)皮給藥系統(tǒng),具有以下優(yōu)勢(shì)1)順應(yīng)性好；2)避免肝臟首過效應(yīng)和胃腸滅活，從而提高治療效果；3)延長藥物作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；4)控制藥物恒速且持久地進(jìn)入人體循環(huán)，充分發(fā)揮藥效，減輕藥物不良反應(yīng)。與其他外用貼膏劑相比，巴布劑具有載藥量大，對(duì)水溶性組分和低離子強(qiáng)度成分的承載能力較強(qiáng)；含水量較高，能夠加強(qiáng)了皮膚中的水合作用，促進(jìn)藥物經(jīng)皮透過，且對(duì)皮膚無過敏反應(yīng)和刺激作用，剝離時(shí)無拉痛感且無殘留等優(yōu)點(diǎn)。中國專利CN031164412公開了一種氟比洛芬巴布劑，并公開了多個(gè)處方，經(jīng)過試驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)，該文獻(xiàn)中公開的具體處方均存在者透皮吸收速度慢和藥物釋放速度不均勻的缺陷，不能重復(fù)發(fā)揮巴布劑起效快和藥物作用時(shí)間長的優(yōu)點(diǎn)。現(xiàn)有市售的氟比洛芬巴布劑產(chǎn)品，如北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn)的商品名為“得百安”的氟比洛芬巴布劑，其規(guī)格為40mg/12g。根據(jù)該藥品說明書公開的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，該巴布劑在進(jìn)行敷貼時(shí)，起效時(shí)間較長，其血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為13.8h。結(jié)合用藥的臨床需要，提供一種能夠快速起效，并實(shí)現(xiàn)持續(xù)長時(shí)間穩(wěn)定釋藥的氟比洛芬巴布劑成為現(xiàn)有技術(shù)中亟待解決的問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種氟比洛芬巴布劑，所述氟比洛芬巴布劑由背襯層、藥物儲(chǔ)庫和保護(hù)層組成，其特征是所述藥物儲(chǔ)庫由以下重量百分比的組分組成
作為活性成分的氟比洛芬0.2％～0.5％；
油相成分5～10％，所述油相成分由質(zhì)量比為1:0.2～0.3:0.2～0.3的癸酸甘油酯、油酸和平平加A-20組成；氟比洛芬分散于油相成分中
作為水相成分的部分中和聚丙烯酸鈉5-10％，保濕劑20～40％，卡波姆980 0.5％～1.5％、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)1.5～3％，甘羥鋁0.2％～0.4％，EDTA-2Na 0.1％～0.3％和吐溫-800.5～0.7％；填充劑1～3％及余量的水；水相成分與水形成水凝膠，填充劑分散填充于水凝膠中，油相成分乳化分散于水凝膠中形成藥物儲(chǔ)庫。
所述部分中和聚丙烯酸鈉優(yōu)選為NP700；
所述保濕劑選自聚乙二醇、丙二醇、丙三醇，優(yōu)選為丙三醇；
所述填充劑選自高嶺土、氧化鋅、碳酸鈣、微粉硅膠、二氧化鈦中的一種或幾種，優(yōu)選為高嶺土。
本發(fā)明提供的氟比洛芬巴布劑，在現(xiàn)有的配方基礎(chǔ)上，將氟比洛芬溶解在油相成分中，并將其乳化分散于水凝膠中形成藥物儲(chǔ)庫，在研究中我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)優(yōu)選了油相成分的組成并在油相成分和水相成分中分別加入油酸和吐溫-80后，可以顯著提高改善的巴布劑的活性成分透皮吸收速度，能夠?qū)崿F(xiàn)有效成分的快速和持續(xù)穩(wěn)定釋放。且在研究中我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，該效果的實(shí)現(xiàn)依賴于主要依賴于油相成分的組成配比，油相成分中的三種成分必不可少又相互配合，改變成分與配比均會(huì)顯著影響有效成分的釋放速度，而水相成分中的吐溫-80則可以進(jìn)一步改善有效成分的釋放度曲線，使其在釋藥后期保持較高的釋放速度。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明實(shí)施例中的氟比洛芬巴布劑按照以下方法制備
1)油相成分配制，將油相成分的原料加熱至50-70℃，加入氟比洛芬微粉，攪拌分散得到油相液(1)
2)將水相成分分散于水得到水凝膠，將水凝膠加熱至50～70℃后在在用均混器攪拌的同時(shí)加入溫度為50-70℃的油相液(1)，油相加入后再加入填充劑后攪拌均勻；經(jīng)靜置真空脫氣后得到膏狀的藥物儲(chǔ)庫；
3)將藥物儲(chǔ)庫涂布于背襯層上，并在上表面貼附保護(hù)層。得到氟比洛芬巴布劑。得到的氟比洛芬巴布劑的規(guī)格為3g藥物儲(chǔ)庫/34cm2背襯層
所有實(shí)施例中，所述部分中和聚丙烯酸鈉為NP700(Showa Denko kk生產(chǎn))，保濕劑為丙三醇，填充劑為2％高嶺土。
通過對(duì)實(shí)施例1～6得到的巴布劑進(jìn)行考察，可知其外觀平整、均勻，藥物儲(chǔ)庫膏體光滑；成型性、含膏量、初粘力、粘附性以及膜殘留量均符合要求。
藥理實(shí)施例1體外釋放實(shí)驗(yàn)
按照中國藥典2010版第二部附錄XD中釋放度測(cè)定法中第三法(槳碟法，用于透皮貼劑)中共的方法對(duì)實(shí)施例3、4得到的巴布貼緊急釋放度測(cè)定。具體方法如下
試驗(yàn)以生理鹽水為釋放介質(zhì)，:將釋放介質(zhì)加入溶出杯內(nèi),預(yù)溫至(32±0.5℃)將巴布劑除去保護(hù)層，裁剪成2.5cmx7.5cm大小，平放入透析袋(截留分子量14,000)中，釋放面朝上,置于兩層碟片之間，使碟片邊緣夾住透析袋兩端,再用皮筋纏繞固定,以固定碟片。于10min、20min、30min、45min、60min、90min、2h、2.5h、3h和4h分別從溶出杯內(nèi)取樣6mL，并補(bǔ)充等體積(32+0.5)℃新鮮釋放介質(zhì)，平行試驗(yàn)6片，取平均值計(jì)算，并同時(shí)采用市售氟比洛芬巴布劑(日本三笠制藥株式會(huì)社生產(chǎn)，40mg/12g，10cm*13.6cm)作為對(duì)照。經(jīng)過檢測(cè)表明，對(duì)照組與本申請(qǐng)實(shí)施例中的巴布劑的體外釋放度均在2h達(dá)到90％以上。
藥理實(shí)施例2，體外透皮實(shí)驗(yàn)
采用改良Franz擴(kuò)散池法，以離體3月齡大鼠腹部皮膚為屏障，用實(shí)施例3、4制備得到的巴布劑與市售氟比洛芬巴布劑(作為陽性對(duì)照)進(jìn)行進(jìn)行體外透皮試驗(yàn)。具體實(shí)驗(yàn)方法為：
取3月齡健康大鼠麻醉處死后，用剪刀除盡腹部毛，取下無損傷的皮膚，除去皮下組織，洗凈后分別固定于Franz擴(kuò)散池的釋放口，接受室中加入pH7.4磷酸緩沖液作釋放介質(zhì)，保持內(nèi)皮層與溶液密切接觸。將揭去保護(hù)層的巴布劑貼于皮膚上，調(diào)節(jié)水浴使外層套層溫度恒定于(32±0.5)℃，攪拌速度為100rpm，分別于0、1h、2h、4h、6h、8h、12h小時(shí)吸取釋放介質(zhì)4ml，同時(shí)補(bǔ)加等量PBS液。計(jì)算累計(jì)吸收百分?jǐn)?shù)(即累計(jì)透過的氟比洛芬占藥物儲(chǔ)庫中氟比洛芬總量的百分比分?jǐn)?shù))結(jié)果如下表
上述結(jié)果表明，本發(fā)明提供的氟比洛芬巴布劑，在進(jìn)行體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)時(shí)與現(xiàn)有的市售氟比洛芬巴布劑相比，表現(xiàn)出了更好的透皮性能。說明本發(fā)明采用的技術(shù)方案中，通過分別優(yōu)選油相成分與水相成分的組成顯著提高了氟比洛芬巴布劑的透皮吸收性能。在處方優(yōu)化中我們發(fā)現(xiàn)，采用了基于癸酸甘油酯的油相成分處方，尤其是優(yōu)選了癸酸甘油酯、平平加與油酸的配比，并在水相中加入處方量的吐溫-80，對(duì)于提高氟比洛芬的透皮吸收性能能夠產(chǎn)生突出的效果。且該效果與氟比洛芬具有一定關(guān)聯(lián)性，當(dāng)改變處方或者采用其他活性成分時(shí)，得到的巴布劑的透皮吸收效果均不及本發(fā)明提供的氟比洛芬巴布劑。