專(zhuān)利名稱(chēng)：一種左旋氟比洛芬的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從氟比洛芬消旋體制備光學(xué)純左旋氟比洛芬的方法，屬于手性藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氟比洛芬化學(xué)名為2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸，是上世紀(jì)70年代上市的一種非甾體鎮(zhèn)痛抗炎藥，目前臨床應(yīng)用的是其消旋體。但氟比洛芬的兩種對(duì)映體具有不同的生理活性，服用外消旋體具有較大的毒副作用。研究表明，氟比洛芬的抗炎活性主要由其右旋對(duì)映體產(chǎn)生，而左旋體則具有很好的抗癌活性，已作為前列腺癌治療藥物進(jìn)入三期臨床；另外左旋氟比洛芬能夠抑制A P 42，可用于早期老年癡呆的治療。現(xiàn)有技術(shù)中，左旋氟比洛芬的制備方法可分為外消旋體拆分法和不對(duì)稱(chēng)合成法兩大類(lèi)。從理論上講，不對(duì)稱(chēng)合成是最理性的制備方法，它可以有非手性分子在手性配基的影響下直接合成目標(biāo)產(chǎn)物，如文獻(xiàn)I ( Robert D . L et al, JACS, a -Hydroxy Estersas Chiral Reagents: Asymmetric Synthesis of 2-Arylpropionic Acids, 1989，111，7650)。但是，現(xiàn)有不對(duì)稱(chēng)合成技術(shù)制備左旋氟比洛芬的方法較少且均需比較昂貴的手水性助劑，產(chǎn)物通過(guò)分級(jí)結(jié)晶獲得，產(chǎn)率較低，難以實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)?，F(xiàn)有技術(shù)中，關(guān)于外消旋體拆分法制備左旋氟比洛芬，一是使用酯酶作為拆分劑，如文獻(xiàn) 2 (Morrone R. , Tetrahedron:Asymmetry, Resolution of racemic flubiprofenby lipase-mediated esterification in organic solvent, 7,1773),和文獻(xiàn) 3 (Jim J.L et al, JACS, Cross-linked Crystals of Candida rugosa Lipase: Highly EfficientCatalysts for the Resolution of Chiral Esrets, 1995, 117，6845),但該方法所得產(chǎn)品的光學(xué)純度只能達(dá)到50%左右，無(wú)法滿足規(guī)?；a(chǎn)需要；二是以手性呋喃糖成酯再分級(jí)結(jié)晶、水解的方法，如文獻(xiàn) 4 (Jiri, S. , et al, Collection Czechoslovak Chem.Commun.，1987，52，766)，該方法需多次結(jié)晶，過(guò)程較繁瑣，收率也較低，難以達(dá)到規(guī)?；a(chǎn)要求;此外，文獻(xiàn)5 (CN200310122879. 9)還披露了以(2R，3S)-2-氨基-3-羥基-3-對(duì)甲砜苯基丙酸酯作為手性助劑的拆分方法，該方法將手性助劑與消旋氟比洛芬成鹽，利用該鹽的溶解度差異，多次重結(jié)晶得到光學(xué)純鹽，再水解后得到左旋氟比洛芬，該方法理論收率不足50%，且經(jīng)過(guò)多次重結(jié)晶，收率進(jìn)一步降低，成本較高，也難以用于規(guī)?；a(chǎn)。綜上，上述外消旋體拆分方法在制備左旋氟比洛芬方面發(fā)揮了重要作用，但普遍存在所用手性作用物價(jià)格昂貴、產(chǎn)品收率、純度偏低、總體成本過(guò)高等問(wèn)題，難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)左旋氟比洛芬的制備方法收率低、純度差、成本高的問(wèn)題，提供了一種收率及純度高、成本低的左旋氟比洛芬制備方法。為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案一種左旋氟比洛芬的制備方法。反應(yīng)通式如下
權(quán)利要求
1.ー種左旋氟比洛芬的制備方法，其特征在于，反應(yīng)通式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的左旋氟比洛芬的制備方法，其特征在于，所述消旋氟比洛芬的酰鹵2與5-異山梨醇單芐醚I的反應(yīng)摩爾比為I :(1 2)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的左旋氟比洛芬的制備方法，其特征在于，所述消旋氟比洛芬的酰鹵2與5-異山梨醇單芐醚I在非極性有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿作用下反應(yīng)成酷。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的左旋氟比洛芬的制備方法，其特征在于，所述非極性有機(jī)溶劑為甲苯、ニ氯甲烷、己烷、庚烷中的一種或組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的左旋氟比洛芬的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)堿為三甲胺、三こ胺、ニ甲基こ胺、ニ異丙基こ胺、N-甲基四氫吡咯、吡啶中的一種或組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的左旋氟比洛芬的制備方法，其特征在于，所述消旋氟比洛芬的酰鹵2與5-異山梨醇單芐醚I成酯反應(yīng)的溫度為-10 -20°C，時(shí)間為5 20h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的左旋氟比洛芬的制備方法，其特征在于，所述酯水解反應(yīng)溶劑為體積比為I: I的丙酮-水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的左旋氟比洛芬的制備方法，其特征在于，所述酯水解反應(yīng)酸為鹽酸、硫酸或磷酸。
全文摘要
一種左旋氟比洛芬的制備方法，屬于手性藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，反應(yīng)通式如下具體為以糖化學(xué)工業(yè)副產(chǎn)品異山梨醇為基本手性原料與鹵芐縮合，得手性配基，再與從外消旋氟比洛芬的酰鹵成酯，水解后得到左旋氟比洛芬；本方法具有收率及純度高、成本低的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)C07C57/58GK102731292SQ201210248989
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月18日
發(fā)明者李倩倩, 王濤 申請(qǐng)人:無(wú)錫市江原實(shí)業(yè)技貿(mào)總公司, 江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所