本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，尤其涉及一種干燥人工生物瓣膜及其制備方法。

背景技術(shù)：

隨著經(jīng)濟發(fā)展和人口老齡化，老年型鈣化性主動脈瓣疾病(cavd)的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，成為僅次于冠心病和高血壓的心血管疾病。我國一項回顧性非隨機研究分析提示50歲以上的中老年患者主動脈瓣鈣化(avc)的發(fā)病率達49.38％。隨著人口的老齡化，鈣化性主動脈瓣狹窄(cas)的發(fā)病率增加，即將成為我國瓣膜病的首要病因。

使用人工瓣膜進行主動脈瓣植換(avr)是處理各種類型的主動脈瓣病變的金標準。經(jīng)導管主動脈生物瓣置入(tavr，或稱tavi)術(shù)在世界范圍內(nèi)的應(yīng)用趨勢日益增多。這可能是因為與傳統(tǒng)外科avr的高風險相比，該技術(shù)有減少死亡率和發(fā)病率的潛力。經(jīng)導管主動脈瓣膜植入術(shù)作為一種創(chuàng)傷較小，風險較低的治療方法給重度主動脈瓣狹窄患者，特別是不能開胸手術(shù)的患者，帶來了新的希望。隨著介入人工心臟生物瓣的廣泛使用，如何提高其使用壽命，降低生物瓣膜的衰壞是我們面臨的重要難題。

現(xiàn)有生物瓣膜基本上都是采用單獨的戊二醛溶液進行交聯(lián)，在一定條件下達到使用范圍的力學性能和耐久性，并擁有良好的生物相容性，然后將生物瓣膜縫制于一種記憶金屬支架上，隨后保存在一定濃度戊二醛保存液中。在進行心臟瓣膜置換手術(shù)之前，要將瓣膜運輸至醫(yī)院手術(shù)室，對瓣膜進行清洗，隨后通過輸送器裝置將瓣膜輸送至病人心臟中。在上述瓣膜的制作、縫制、運輸和使用過程中，瓣膜必須保存在特定的保存液中并保證瓣膜是濕的狀態(tài)。

國內(nèi)外現(xiàn)有的交聯(lián)后的生物瓣膜在制作、縫制、運輸和使用過程中，必須保存在特定的保存液中并保證瓣膜是濕的狀態(tài)，使得瓣膜在制備過程中需要額外的條件以至于制備過程繁瑣，在運輸過程中必須將瓣膜與輸送器分開，瓣膜需術(shù)前裝載，裝載時須清洗掉瓣膜上殘留的保存液，導致易損失引起鈣化而失活和增加感染細菌的風險，同時限制其臨床應(yīng)用推廣，增加了生物瓣膜保存、運輸以及使用的成本。而且生物瓣膜經(jīng)過戊二醛交聯(lián)后，瓣膜上常常會殘留未配對的來自戊二醛的醛基和瓣膜蛋白質(zhì)組織上的羧基，醛基和羧基易與鈣離子結(jié)合，導致生物瓣中存在鈣化位點，這是引起生物瓣鈣化的一個重要原因。同時因濕膜裝載，瓣膜壓縮尺寸無法進一步減小，減小了病人適應(yīng)范圍，限制瓣膜置入路徑，增加了血管并發(fā)癥。

隨著tavr臨床經(jīng)驗的逐漸積累，其并發(fā)癥逐漸減少，適應(yīng)證有逐漸向更年輕的患者、中低危患者擴展的趨勢。目前所有商業(yè)化的經(jīng)導管主動脈瓣膜在應(yīng)用過程中，潛在問題逐漸凸顯，主要包括如下：

1.瓣膜耐久性不夠，無法滿足瓣膜病人年輕化趨勢；

2.瓣膜壓縮尺寸無法進一步減小，減小了病人適應(yīng)范圍，限制瓣膜置入路徑，增加了血管并發(fā)癥；

3.瓣膜需術(shù)前裝載、易鈣化而失活、耐久性差和制造儲運條件苛刻等缺陷限制其臨床應(yīng)用推廣；

4.現(xiàn)有的人工生物瓣的生物相容性仍然不足；人工生物瓣的生物相容性是影響瓣膜使用壽命的一個重要原因，消除瓣膜的免疫原性能夠增強宿主內(nèi)皮細胞爬覆功能，降低瓣周漏發(fā)生機率。

因此，現(xiàn)有技術(shù)還有待于改進和發(fā)展。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種干燥人工生物瓣膜及其制備方法，旨在解決現(xiàn)有的人工生物瓣膜耐久性不夠，瓣膜壓縮尺寸無法進一步減小，瓣膜需術(shù)前裝載，易鈣化而失活，制造儲運條件苛刻以及生物相容性差的問題。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種干燥人工生物瓣膜的制備方法，包括步驟：將經(jīng)交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜浸入含羥基的聚合物溶液中，浸泡預(yù)定時間后取出在5～45℃下干燥，得到干燥人工生物瓣膜。

所述的干燥人工生物瓣膜的制備方法，其中，所述含羥基的聚合物溶液為聚乙二醇、聚乙烯醇、聚醚二元醇溶液中的一種或多種混合溶液。

所述的干燥人工生物瓣膜的制備方法，其中，所述含羥基的聚合物溶液的濃度為10％～50％。

所述的干燥人工生物瓣膜的制備方法，其中，所述預(yù)定時間為1～7天。

所述的干燥人工生物瓣膜的制備方法，其中，將經(jīng)交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜浸入含羥基的聚合物溶液中浸泡時，浸泡溫度為25～45℃。

所述的干燥人工生物瓣膜的制備方法，其中，將經(jīng)交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜浸入含羥基的聚合物溶液中浸泡時，通過加入鹽酸控制溶液ph值為3.0～5.5。

所述的干燥人工生物瓣膜的制備方法，其中，采用戊二醛溶液進行人工生物瓣膜的交聯(lián)固定。

所述的干燥人工生物瓣膜的制備方法，其中，采用濃度為0.1％～5％的戊二醛溶液在常溫下進行2～5天的人工生物瓣膜交聯(lián)固定。

一種干燥人工生物瓣膜，其采用以上任一項所述的制備方法制得。

有益效果：采用本發(fā)明所述制備方法制備的干燥人工生物瓣膜，具有良好的理化性能和生物相容性；本發(fā)明制備方法提高了瓣膜的使用壽命，使瓣膜在干燥的狀態(tài)下仍然能保持柔韌性質(zhì)，從而降低了瓣膜的生產(chǎn)、運輸成本，簡化了瓣膜的使用流程。

附圖說明

圖1為本發(fā)明瓣膜中醛基和羧基與聚合物中羥基的反應(yīng)方程式示意圖。

具體實施方式

本發(fā)明提供一種干燥人工生物瓣膜及其制備方法，為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及效果更加清楚、明確，以下對本發(fā)明進一步詳細說明。應(yīng)當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

本發(fā)明創(chuàng)造性的將經(jīng)交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜(簡稱瓣膜)，通過含羥基的聚合物溶液處理，溶液中所含化學官能團與瓣膜中基團發(fā)生化學反應(yīng)，同時聚合物對瓣膜起到柔順化改性作用，然后再經(jīng)低溫干燥處理，從而使瓣膜具有良好的理化性能和生物相容性，提高瓣膜的使用壽命。

本發(fā)明較佳實施例的干燥人工生物瓣膜的制備方法，包括步驟：將經(jīng)交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜浸入含羥基的聚合物溶液中，浸泡預(yù)定時間后取出在5～45℃下干燥，得到干燥人工生物瓣膜。

在本實施例中，瓣膜的干燥為5～45℃的低溫干燥。本發(fā)明將經(jīng)過含羥基的聚合物混合溶液處理后的人工生物瓣膜取出，在低溫狀態(tài)下進行干燥，使完全干燥后的人工生物瓣膜，仍然能夠保證良好的柔韌性和力學性能。

需要說明的是，本發(fā)明所述人工生物瓣膜包括但不限于豬心包瓣膜、牛心包瓣膜等動物心包瓣膜。

在浸入含羥基的聚合物溶液中之前，需要先將人工生物瓣膜進行交聯(lián)，以得到交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜。在本實施例中，采用戊二醛溶液進行人工生物瓣膜的交聯(lián)固定。

優(yōu)選的，采用濃度為0.1％～5％的戊二醛溶液在常溫下進行2～5天的人工生物瓣膜交聯(lián)固定。首先對生物瓣膜進行戊二醛交聯(lián)固定，能夠消除生物瓣膜的生物活性，使其力學性能和耐久性能達到要求。

具體實施時，可以將人工生物瓣膜浸入0.1％～5％的戊二醛溶液中，在常溫下保持2～5天，并同時保證瓣膜平整展開。

整體來說，本發(fā)明所述制備方法包括：1.生物瓣膜的交聯(lián)；2.生物瓣膜化學處理和柔順化處理；3.低溫干燥。其中，生物瓣膜化學處理和柔順化處理為本發(fā)明的關(guān)鍵步驟，其主要是將經(jīng)交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜浸入含羥基的聚合物溶液中進行浸泡，使含羥基的聚合物與人工生物瓣膜發(fā)生化學反應(yīng)。

本發(fā)明采用瓣膜交聯(lián)后，經(jīng)含羥基聚合物化學處理，再經(jīng)低溫干燥脫水，制得干燥人工生物瓣膜。含羥基的聚合物溶液通過化學共價鍵與瓣膜表面結(jié)合，使瓣膜也具備了很好的柔韌性，并且能夠在干燥條件下仍然保持優(yōu)良的柔韌性，實現(xiàn)瓣膜的干燥保存。同時聚合物溶液的化學官能團與生物瓣膜中殘留的醛基或羧基進行化學反應(yīng)，不僅封閉這些游離化學基團，減小生物瓣與鈣離子的結(jié)合力，而且顯著降低瓣膜材料厚度并具備褶皺自平復(fù)功能，組織去活化，降低了材料的免疫原性，增強了宿主內(nèi)皮細胞爬覆能力，減少遠期的瓣周漏的發(fā)生率，增加了生物瓣膜的使用壽命。

進一步的，在本實施例中，所述含羥基的聚合物溶液為聚乙二醇、聚乙烯醇、聚醚二元醇溶液中的一種或多種混合溶液。所述含羥基的聚合物溶液是一種對人體無毒無害液體，并且是一種優(yōu)良的增韌劑。

如圖1所示，本發(fā)明所述含羥基的聚合物通過末端羥基與瓣膜中殘留的醛基和羧基進行化學反應(yīng)，使瓣膜表面覆蓋一層聚合物。聚合物的分子量較大，則單個聚合物分子在瓣膜表面覆蓋的范圍也較大，因此所述含羥基的聚合物很容易將自身的化學物理性能賦予人工生物瓣膜。

本發(fā)明采用具有增韌效果的含羥基的聚合物，能夠通過化學共價鍵與瓣膜表面結(jié)合，使瓣膜也具備很好的柔韌性，使瓣膜能夠在干燥條件下仍然保持優(yōu)良的柔韌性，從而實現(xiàn)瓣膜的干燥保存。

進一步的，在本實施例中，所述含羥基的聚合物溶液的濃度為10％～50％。也即是，本發(fā)明將經(jīng)交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜浸入濃度為10％～50％含羥基的聚合物溶液中進行浸泡。

進一步的，在本實施例中，將經(jīng)交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜浸入含羥基的聚合物溶液中浸泡1～7天后再取出干燥，即所述預(yù)定時間為1～7天。

進一步的，在本實施例中，將經(jīng)交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜浸入含羥基的聚合物溶液中浸泡時，浸泡溫度為25～45℃。

進一步的，在本實施例中，將經(jīng)交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜浸入含羥基的聚合物溶液中浸泡時，通過加入鹽酸控制溶液ph值為3.0～5.5。聚合物由于空間位阻效應(yīng)，反應(yīng)存在速率慢、時間長等缺點，因此本發(fā)明通過調(diào)節(jié)溶液的ph值為3.0～5.5，從而活化人工生物瓣膜中的醛基和羧基，增強含羥基的聚合物中羥基和瓣膜中醛基和羧基的反應(yīng)活性。

具體實施時，可以將戊二醛交聯(lián)好的生物瓣膜浸入10％～50％的含羥基的聚合物溶液中1～7天，控制溫度為25～45℃，同時通過加入鹽酸控制溶液ph值為3.0～5.5，并保證瓣膜平整展開。

進一步的，本發(fā)明還提供了一種干燥人工生物瓣膜，其是采用以上所述的干燥人工生物瓣膜的制備方法制得。

本發(fā)明通過獨特的干膜處理技術(shù)使瓣葉更薄，更牢固，更耐久，生物相容性更好，性狀更穩(wěn)定。瓣葉厚度的減小使得瓣膜壓縮后的外形尺寸降低80％，而且該干膜處理工藝實現(xiàn)了瓣膜可預(yù)裝至輸送系統(tǒng)內(nèi)出廠，隨時可用，無需術(shù)前安裝，縮短了手術(shù)時間，降低了患者術(shù)中等待瓣膜植入期間造成的死亡風險。干化處理組織去活化，并且無需放置于含有戊二醛的儲存液中保存的可預(yù)裝系統(tǒng)，徹底解決了瓣膜耐久性問題，提高了瓣膜的生物相容性，降低了免疫原風險引起的心內(nèi)膜炎發(fā)生概率，增強了宿主內(nèi)皮細胞爬覆功能，降低了瓣周漏發(fā)生概率。

下面以具體實施例對本發(fā)明做詳細說明：

實施例1

將豬心包瓣膜在濃度為5％的戊二醛溶液中浸泡2天，取出沖洗，得到交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜；然后將交聯(lián)固定的人工生物瓣膜在45℃溫度下，ph值為5.5、濃度為20％的聚乙二醇、聚乙烯醇混合溶液中浸泡7天后取出，最后在20℃下完全干燥，得到干燥人工生物瓣膜。

經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，本實施例制備的干燥人工生物瓣膜，具有優(yōu)良的柔韌性，瓣膜壓縮后的外形尺寸降低80％，且生物相容性良好，性狀穩(wěn)定。

實施例2

將豬心包瓣膜在濃度為4％的戊二醛溶液中浸泡3天，取出沖洗，得到交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜；然后將交聯(lián)固定的人工生物瓣膜在40℃溫度下，ph值為4.5、濃度為30％的聚乙二醇、聚乙烯醇混合溶液中浸泡5天后取出，最后在25℃下完全干燥，得到干燥人工生物瓣膜。

經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，本實施例制備的干燥人工生物瓣膜，具有優(yōu)良的柔韌性，瓣膜壓縮后的外形尺寸降低80％，且生物相容性良好，性狀穩(wěn)定。

實施例3

將豬心包瓣膜在濃度為3％的戊二醛溶液中浸泡4天，取出沖洗，得到交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜；然后將交聯(lián)固定的人工生物瓣膜在35℃溫度下，ph值為4.0、濃度為40％的聚乙二醇溶液中浸泡3天后取出，最后在30℃下完全干燥，得到干燥人工生物瓣膜。

經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，本實施例制備的干燥人工生物瓣膜，具有優(yōu)良的柔韌性，瓣膜壓縮后的外形尺寸降低80％，且生物相容性良好，性狀穩(wěn)定。

實施例4

將豬心包瓣膜在濃度為1％的戊二醛溶液中浸泡5天，取出沖洗，得到交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜；然后將交聯(lián)固定的人工生物瓣膜在25℃溫度下，ph值為3.0、濃度為50％的聚乙二醇溶液中浸泡1天后取出，最后在45℃下完全干燥，得到干燥人工生物瓣膜。

經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，本實施例制備的干燥人工生物瓣膜，具有優(yōu)良的柔韌性，瓣膜壓縮后的外形尺寸降低80％，且生物相容性良好，性狀穩(wěn)定。

實施例5

將豬心包瓣膜在濃度為0.1％的戊二醛溶液中浸泡5天，取出沖洗，得到交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜；然后將交聯(lián)固定的人工生物瓣膜在25℃溫度下，ph值為3.0、濃度為10％的聚醚二元醇溶液中浸泡7天后取出，最后在5℃下完全干燥，得到干燥人工生物瓣膜。

經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，本實施例制備的干燥人工生物瓣膜，具有優(yōu)良的柔韌性，瓣膜壓縮后的外形尺寸降低80％，且生物相容性良好，性狀穩(wěn)定。

綜上所述，本發(fā)明提供了一種干燥人工生物瓣膜及其制備方法，所述制備方法包括步驟：將經(jīng)交聯(lián)固定后的人工生物瓣膜浸入含羥基的聚合物溶液中，浸泡預(yù)定時間后取出在5～45℃下干燥，得到干燥人工生物瓣膜。采用本發(fā)明所述制備方法制備的干燥人工生物瓣膜，具有良好的理化性能和生物相容性；本發(fā)明制備方法提高了瓣膜的使用壽命，使瓣膜在干燥的狀態(tài)下仍然能保持柔韌性質(zhì)，從而降低了瓣膜的生產(chǎn)、運輸成本，簡化了瓣膜的使用流程。

應(yīng)當理解的是，本發(fā)明的應(yīng)用不限于上述的舉例，對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，可以根據(jù)上述說明加以改進或變換，所有這些改進和變換都應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的保護范圍。