本發(fā)明屬于富馬酸喹硫平醫(yī)藥制劑領域，具體涉及一種富馬酸喹硫平緩釋藥物組合物及其制備方法。

背景技術：

緩控釋制劑指有目的地控制藥物釋放以達到合理治療效果的一類新型制劑，它使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，使治療劑量最佳化。它與普通口服制劑相比減少服藥次數，可用比常規(guī)劑量更小的劑量達到常規(guī)劑量的療效，減少用藥的總劑量，提高病人的順應性；且具有使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現象，有利于降低藥物的不良反應等特點。

喹硫平，英文名：Quetiapine，是一種非典型抗精神病藥，其結構與氯氮平相似，屬于二苯二氮卓類衍生物，現以SEROQUEL(思瑞康)為商品名上市，其化學結構式如下：

現有技術對于喹硫平的緩控釋制劑研究較多，但大多屬于原輔料的替換，以及粒徑的限定。例如現有技術CN1219879A公開了喹硫平或其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的賦形劑，以及5-50％(重量)的羥丙甲纖維素的緩釋制劑。

再如，CN101347413A公開了含有pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料的喹硫平緩釋制劑，所述緩釋骨架材料在pH不小于5時迅速溶解。

再如，CN101002737A公開了含有喹硫平和緩釋骨架材料及附加劑的緩釋制劑，其中藥物：緩釋骨架材料＝1:0.1～1:10。

還有，CN101912374A公開了一種喹硫平緩釋片，其至少包含有作為活性成分的喹硫平或其藥學上可接受的鹽，作為緩釋骨架材料的乙基纖維素，以及低粘度的水溶性粘合劑，其中乙基纖維素的平均粒徑不超過80μm。

為了簡化藥物制劑的處方，保證輔料的人體耐受性和依從性，仍是目前需要解決的難題，本發(fā)明基于此而提出。

技術實現要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種含有速釋和緩釋組成的多層藥物組合物，該藥物組合物既可以快速起效，又能確保24小時內持續(xù)有效，同時還可以在確保有效血藥濃度的基礎上降低最大血藥濃度，從而解決了在不降低療效的前提下提高患者依從性，提高用藥安全性。

本發(fā)明的首要目的在于提供一種富馬酸喹硫平的緩釋藥物組合物，該組合物包括釋藥系統(tǒng)I和釋藥系統(tǒng)II，其中：

釋藥系統(tǒng)I包括富馬酸喹硫平、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和抗粘劑；

釋藥系統(tǒng)II包括富馬酸喹硫平、緩釋材料、致孔劑、粘合劑、潤滑劑和抗粘劑。

該藥物組合物還包括一隔離層，所述隔離層主要由隔離材料構成，隔離材料選自丙烯酸樹脂共聚物、醋酸纖維素中的一種。

優(yōu)選地，所述富馬酸喹硫平以喹硫平計的質量為200mg～300mg，D90小于50μm；其中所述釋藥系統(tǒng)I中富馬酸喹硫平以喹硫平計的質量為40mg～90mg。

優(yōu)選地，所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預膠化淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或多種；

所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、淀粉羥基乙酸鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲纖維素鈉中的一種或多種；

所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種；

所述潤滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酸鈉中的一種或多種；

所述抗粘劑選自微粉硅膠、滑石粉、淀粉中的一種或多種；

所述緩釋材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚氧乙烯、羥乙基纖維素中的一種或多種；

所述致孔劑選自甘露醇、蔗糖、乳糖中的一種或多種。

優(yōu)選地，在釋藥系統(tǒng)I中，所選填充劑用量在釋藥系統(tǒng)I中的重量含量為15％～50％；所選崩解劑用量在釋藥系統(tǒng)I中的重量含量為1.5％～7％；所選粘合劑用量在釋藥系統(tǒng)I中的重量含量為1％～4％；所選潤滑劑用量在釋藥系統(tǒng)I中的重量含量為0.5％～3％；所選抗粘劑用量在釋藥系統(tǒng)I中的重量含量為0.5％～3％。

優(yōu)選地，在釋藥系統(tǒng)II中，所選緩釋材料用量在釋藥系統(tǒng)II中的重量含量為20％～70％；所選致孔劑用量在釋藥系統(tǒng)II中的重量含量為2％～10％；所選粘合劑用量在釋藥系統(tǒng)II中的重量含量為1.5％～10％；所選潤滑劑用量在釋藥系統(tǒng)II中的重量含量為0.5％～5％；所選抗粘劑用量在釋藥系統(tǒng)II中的重量含量為0.5％～5％。

本發(fā)明的再一目的在于提供了一種所述緩釋藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：

將釋藥系統(tǒng)I和II分別采用適量的溶劑制成干燥的顆粒或粉末；

取釋藥系統(tǒng)I質量10％～12％的隔離材料作為隔離層；

再采用多層壓片機將上述物質壓制成多層片劑，并對獲得的多層片劑進行包衣。

本發(fā)明相對于現有技術的有益效果在于：

(1)、本發(fā)明的富馬酸喹硫平緩釋藥物組合物，既可以快速起效，又能確保24小時內持續(xù)有效，同時還可以在確保有效血藥濃度的基礎上降低最大血藥濃度，從而解決了在不降低療效的前提下提高患者依從性，提高用藥安全性。

(2)、本發(fā)明的富馬酸喹硫平緩釋藥物組合物采用本領域固體制劑常規(guī)方法即可制備得到，制備工藝更為簡單，易于重現，產品的質量穩(wěn)定性優(yōu)異。

(3)、本發(fā)明的富馬酸喹硫平緩釋藥物組合物采用丙烯酸樹脂共聚物、醋酸纖維素作為隔離層既有效阻隔了藥物的突釋，又降低了藥物的胃內反應，及藥物導致的食欲不振，增強患者依從性。

附圖說明

圖1為本發(fā)明多層藥物組合物示意圖；

其中，圖中各層只代表各層的組成情況，不代表各層的實際大小和用量情況；

圖2為本發(fā)明實施例1方案的藥物緩釋曲線。

具體實施方式

以下結合附圖和具體實施例，對發(fā)明進行詳細說明。

實施例1：

按照以下處方

表1規(guī)格：200mg

該制備方法包括：將釋藥系統(tǒng)I和II分別采用適量的體積比30/70的乙醇水溶劑制成干燥的顆粒，加入釋藥系統(tǒng)I質量10％的丙烯酸樹脂共聚物作為隔離層，再采用多層壓片機壓制成多層片劑，該片劑采用歐巴代進行包衣，包衣后增重3％，片劑結構參照圖1。溶出參照中國藥典2015年版二部附錄XD釋放度測定第一法，采用中國藥典2015年版四部通則目次項下0931溶出度與釋放度測定法第二法的裝置，900mL水為釋放介質，轉速為50r/min，溫度為37℃，依法操作，分別于0.5、0.75、1、2、4、6、8、10、12、14、18和24h取樣測定。

參照圖2，從釋放曲線可知，該藥物組合物既可以快速起效，又能確保24小時內持續(xù)有效，同時還可以在確保有效血藥濃度的基礎上降低最大血藥濃度，從而解決了在不降低療效的前提下提高患者依從性，提高用藥安全性。

實施例2：

按照以下處方

表2規(guī)格：200mg

該制備方法包括：將釋藥系統(tǒng)I和II分別采用適量的體積比30/70的乙醇水溶劑制成干燥的顆粒，加入釋藥系統(tǒng)I質量12％的醋酸纖維素作為隔離層，再采用多層壓片機壓制成多層片劑，該片劑采用歐巴代進行包衣，包衣后增重3％，片劑結構參照圖1所示。釋放曲線基本和實施例1一致。

實施例3：

按照以下處方

表3規(guī)格：200mg

該制備方法包括：將釋藥系統(tǒng)I和II分別采用適量的體積比30/70的乙醇水溶劑制成干燥的顆粒，加入釋藥系統(tǒng)I質量10％的醋酸纖維素作為隔離層，再采用多層壓片機壓制成多層片劑，該片劑采用歐巴代進行包衣，包衣后增重3％，片劑結構參照圖1所示。釋放曲線基本和實施例1一致。

測試結果對比(穩(wěn)定性考察)

取實施例1-3中的富馬酸喹硫平緩釋片，鋁塑泡罩包裝，在40±2℃、相對濕度75±5％恒溫恒濕條件下放置，分別于0、1、2和3個月取樣檢測有關物質和含量，檢測結果見下表4。

表4

從上述結果可見，本發(fā)明的藥物組合物質量穩(wěn)定性優(yōu)異，符合藥物應用的要求。

上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內。