專利名稱：：制備富馬酸喹硫平的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及喹硫平及其藥物可接受鹽的合成。
背景技術(shù)：
：喹硫平，2-(2-(4-二苯并[6，/][l,4]硫雜氮雜萆-ll-基-l-哌嗪基)乙氧基)乙醇，具有以下化學結(jié)構(gòu)是一種神經(jīng)作用性有機化合物，用作大腦中多種神經(jīng)遞質(zhì)受體的拮抗劑，據(jù)報道用作抗精神病劑用于治療精神分裂癥等疾病，見默克索引，13thEd.,8130(2001)。該藥物CAS號為111974-69-7,在美國獲得FDA批準，可由開發(fā)者AstmZenecaPLC獲得，商品名是Seroquel。例如可根據(jù)美國專利US4,879,288中的教導合成喹硫平，該專利通過引用整體結(jié)合到本文中。如專利US4,879,288所教導，^^硫平可以通過式I化合物鹽酸11-哌n秦基-二苯并[^/][l，4]硫雜氮雜蕈與約2摩爾當量的式II化合物l-(2-輕基乙氧基乙基)哌。秦反應得到，其中反應時間為約30小時，收率為約77%,經(jīng)快速柱層析純化。因此本領(lǐng)域需要改進的制備方法，即由11-哌嗪基-二苯并[6,/][1,4]硫雜氮雜蕈和2-(2-氯乙氧基)乙醇制備喹硫平及其鹽，相對于11-哌。秦-二苯并[6,/][l，4]硫雜氮雜草使用少于2摩爾當量的2-(2-氯乙氧基)乙醇，縮短反應時間，得到包含較低水平雜質(zhì)(如未反應的起始原料)的喹硫平產(chǎn)物，以使制備方法簡單、方便，成本低廉地應用到工業(yè)化規(guī)模。發(fā)明簡述在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備喹硫平的方法，包括在至少一種有機堿或無機堿以及堿金屬卣化物或曱硅烷基卣化物的存在下，使11-氯二苯并[^/][1,4]硫雜氮雜草與l-(2-羥基乙氧基乙基)哌嗪在反應溶劑中反應，溶劑選自C5-C12的飽和或芳族烴、C廣C;的醇、C廣Q的烷基酯、CVC8的酉同、CVC8的直鏈、支鏈、環(huán)狀或脂族醚、(33-<31()的烷基酯和C廣C4的烷基腈，或它們的混合物，得到喹硫平，并回收得到的喹硫平。另一方面，本發(fā)明涉及一種制備喹硫平的藥物可接受鹽的方法，包括使酸和根據(jù)上述方法制備的喹硫平結(jié)合，并回收得到的喹硫平的藥物可接受鹽。優(yōu)選所述藥物可接受鹽為富馬酸喹硫平，所述酸為富馬酸。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備喹硫平的方法，包括在至少一種有機^喊或無機;咸和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，使11-氯二苯并[6,;][1,4]硫雜氮雜萆與l-(2-羥基乙氧基乙基)哌溱在反應溶劑中反應，該溶劑選自CVC,2的飽和或芳族烴、C廠Q的醇、CVQ的烷基酯、C2-Cs的酮、Q-C8的直鏈、支鏈、環(huán)狀或脂族醚、C3-C1()W烷基酯和CVC4的烷基腈，或它們的混合物，得到喹硫平；并回收得到的喹硫平。另一方面，本發(fā)明涉及一種制備喹硫平的藥物可接受鹽的方法，包括使酸和根據(jù)上述方法制備的喹硫平結(jié)合；并回收得到的喹硫平的藥物可接受鹽。優(yōu)選所述藥物可接受鹽為富馬酸喹硫平，所述酸為富馬酸。發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備喹硫平的方法，包括以下步驟在至少一種有機堿或無機石咸存在下以及具體地說在為石咸金屬自化物和曱硅烷基囟化物的面化物的存在下，使11-氯二苯并[^/][1,4]硫雜氮雜萆(本文中稱"r)與l-(2-羥基乙氧基乙基)哌嗪(本文中稱"n")在反應溶劑中反應，該溶劑選自cvc。飽和烴或cvc,2芳族烴、CVQ的醇、C廣C4的烷基酯、CVQ的酮、CVCs的直鏈、支鏈、環(huán)狀或脂族醚、(VC^的烷基酯和CVC4的烷基腈，或它們的混合物，得到喹硫平；并任選回收得到的喹硫平。用于實施本發(fā)明的堿金屬卣化物包括堿金屬的氟化物、捵化物或溴化物。優(yōu)選堿金屬碘化物。甲硅烷基卣化物也可以用于實施本發(fā)明方法。碘化鉀(KI)是用于實施本發(fā)明的特別優(yōu)選的堿金屬卣化物。相對于使用的式I化合物摩爾數(shù)，使用摩爾比率為約0.2或更高的石威金屬卣化物或曱硅烷基卣化物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備喹硫平的方法，包括在至少一種有機堿或無機堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，使11-氯二苯并[6,/][l,4]硫雜氮雜蕈與l-(2-羥基乙氧基乙基)哌嗪在反應溶劑中反應，該溶劑選自cvc,2的飽和或芳族烴、C廣C4的醇、CVC4的烷基酯、CVCs的酮、C2-Cs的直鏈、支鏈、環(huán)狀或脂族醚和C廣C4的烷基腈，或它們的混合物；并任選回收得到的喹硫平。合適的相轉(zhuǎn)移催化劑為銨鹽，例如氯化三辛酰基甲基銨(Aliquat.RTM.336)、溴化四正丁基銨("TBAB")、氯化千基三乙基銨("TEBA")、溴化十六烷基三曱基銨、溴化十六烷基吡啶徵、氯化N-芐基奎寧鏡、氯化四正丁基銨、氫氧化四正丁基銨、碘化四正丁基銨、氯化四乙基銨、溴化千基三丁基銨、溴化節(jié)基三乙基銨、氯化十六烷基三乙基銨、氯化四曱基銨、氯化十六烷基三甲基銨和氯化辛基三曱基銨。更優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑為RTM.336、TBAB、TEBA及其混合物，最優(yōu)選RTM.336。用于實施本發(fā)明的無機石威包括堿金屬碳酸鹽或氬氧化物，例如碳酸鉀/碳酸氫鉀、碳酸鈉/碳酸氫鈉或氫氧化鈉、碳酸銫/氫氧化銫。金屬碳酸鹽是用于實施本發(fā)明的優(yōu)選無機堿0分離喹硫平時，將反應混合物冷卻到適宜的工作溫度，如室溫，并與含水非氧化性酸(如鹽酸)混合。分離各層，任選洗滌水相，合并有機層。濃縮合并的有機層得到喹硫平。可用合適的溶劑如乙酸乙酯重結(jié)晶喹硫平。在上述過程中，反應溫度為約室溫(一般為22-27。C)至約回流溫度，優(yōu)選在約回流溫度。優(yōu)選地，反應溶劑為卣代烴或烷基酯。甲苯和二曱苯為特別優(yōu)選的反應溶劑，但烷基醇(如正丁醇)也是實施本發(fā)明的非常適合的反應溶劑。優(yōu)選地，11-氯二苯并[^][1,4]硫雜氮雜蕈(1)的量為l-(2-鞋基乙氧基)乙基哌嗪(II)的約1-1.5摩爾當量，優(yōu)選約1-1.2摩爾當量(基于I的摩爾數(shù))。用于實施本發(fā)明的無機堿為技術(shù)人員所熟知，包括堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿金屬氫氧化物。用于實施本發(fā)明有機堿包括單胺、二胺或三(C廣C4烷基)胺，例如N，N-二曱基苯胺和N,N-二異丙基乙胺。用于實施本發(fā)明的有機堿優(yōu)選為叔胺。使用的有機堿或無才/U威的摩爾量優(yōu)選為反應中使用的I的摩爾量的約1至3倍，更優(yōu)選約2倍。優(yōu)選地，然后可以分離上述方法中得到的喹硫平粗品。分離優(yōu)選通過將反應混合物冷卻至適宜的溫度如室溫來進行。然后用非氧化性無機酸、優(yōu)選礦物酸如鹽酸處理任選冷卻的反應混合物。無機酸可以而且優(yōu)選以其溶液形式使用。當使用非氧化性酸水溶液時，如果使用優(yōu)選的反應溶劑，則得到兩相混合物。如果存在兩相，則分離各相，水相用無機堿如金屬氬氧化物或金屬碳酸鹽堿化。用有機溶劑，特別是用作反應溶劑的有機溶劑萃取石咸化的水相。例如通過餾出溶劑去除有機溶劑后得到喹硫平堿。分離前，分離的水相可用反應溶劑萃取，所述反應溶劑可與第一步中使用的溶劑相同或不同，并將萃取物與分離的非水相合并，然后從合并的反應混合物和萃取物中分離產(chǎn)物，如果有的話。通過這種方法得到的產(chǎn)品純度大于HPLC測定的90面積％，更優(yōu)選大于HPLC測定的面積95%,最優(yōu)選大于HPLC測定的面積97%，而粗產(chǎn)品不必進行例如快速層析的純化。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，容易達到20小時或者更短的反應時間，優(yōu)選約10至約14小時。技術(shù)人員應知道監(jiān)控和調(diào)節(jié)反應時間，如在優(yōu)選的實施方案中用合適的技術(shù)檢測有限的反應試劑即化合物I的消失，所述的檢測技術(shù)如薄層色譜、氣-液色譜或者高效液相色譜等等，此處僅提及三種。另一方面，本發(fā)明涉及制備喹硫平的藥物可接受鹽的方法，所述方法包括將酸與根據(jù)上所方法制備的喹硫平結(jié)合，并回收得到的唾硫平的藥物可接受鹽。優(yōu)選所述藥物可接受鹽為富馬酸查硫平，所述酸為富馬酸。制備富馬酸喹硫平的一般反應流程如下在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了一種制備喹硫平及其藥物可接受鹽、優(yōu)選半富馬酸鹽的方法，所述方法包括在至少一種有機堿或無機堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，使11-氯二苯并[6，/][1,4]硫雜氮雜萆(I)與l-(2-羥基乙氧基乙基)哌嗪在反應溶劑中反應，該反應溶劑選自CVC!2的飽和或芳族烴、C廣C4的醇、C廣Q的烷基酯、C2-C8的酮、CVQ的直鏈、支鏈、環(huán)狀或脂族醚、C3-C10的烷基酯和CrC4的烷基腈。優(yōu)選地，所得的喹硫平可以通過酸化和萃取分離，得到的純度大于HPLC檢測的面積90%，更優(yōu)選大于HPLC檢測的95面積％，最優(yōu)選大于HPLC檢測的97面積％。通過液相色譜測定，由反應分離的粗品的純度，一^:如高壓液相色語的檢測>97面積％，足以用于隨后的過程中，例如轉(zhuǎn)化為藥物可接受鹽，特別是半富馬酸鹽，而無需使粗品進行純化，例如通過快速柱層析。優(yōu)選地，用一鍋法合成制備富馬酸喹硫平，即將富馬酸直接與本發(fā)明方法制備的喹硫平混合而無需首先分離喹硫平。一些實施方案中的本發(fā)明將在下面的非限定實施例中說明。在實施例中，"HPLC面積％"是指基于面積百分數(shù)的純度，由HPLC色譜圖中的峰下面積確定。分析p奎硫平可用以下HPLC方法分析1:乙腈(HPLC級)2:水(HPLC級)3:醋酸銨(AR級)4:氨水(AR級)5:乙酸(AR級)緩沖液的配制精確稱量約3.08g(0.04M)醋酸銨，溶于水中，每1000ml緩沖液中力口入2.0ml25%氫氧化銨溶液并混合。緩沖液的pH值不小于9.2,每日更換緩沖液。洗脫液A:緩沖液洗脫液B:乙腈稀釋液乙腈色譜條件色i普柱XterraRP8，3.5p,150x4.6mm,Waters流速1.5ml/min進樣體積20^11柱溫45。C檢測器UV250nm自動進樣器溫度10°C梯度洗脫程序時間洗脫液A。/c)洗脫液B。/007525602278617525707525分析開始前，用如下洗脫液沖洗柱30min:20%洗脫液A和80%洗脫液B。系統(tǒng)適應性溶液的配制在稀釋液中配制約l.Omg/ml富馬酸喹硫平和0.002mg/mlDBTP的混合物。系統(tǒng)適應性試驗的評價進樣20pl系統(tǒng)適應性溶液。DBTP和喹硫平峰間的分離度應達到不小于7。一般保留時間對DBTP為約17.5分鐘，對喹硫平為約25分鐘。樣品溶液的制備制備約1mg/ml的p奎硫平堿樣品溶液程序進稀釋液作為空白樣。進樣品溶液入色譜儀，繼續(xù)色語圖至完整的梯度曲線。用合適的積分器確定所有峰的面積。忽略2分鐘之前洗脫的任何峰和溶劑峰。忽略小于0.05%的任何峰。計算雜質(zhì)％=樣品中雜質(zhì)面積/色語圖中所有峰的面積之和x100注釋DBT:二苯并[Z^[M]硫雜氮雜草-ll(10H)-酉同CDBT:氯二苯并[6，/][l,4]硫雜氳雜蕈-ll(10H)-酮半富馬酸全硫平試劑1:乙腈(HPLC級)2:醋酸銨CAR級;)3:氬氧化銨(AR級)4:乙酸(AR級)緩沖液的制備配制0.04M醋酸銨水溶液，每1000ml緩沖液中加入2.0ml25%氫氧化銨溶液。緩沖液的pH值應不小于9.2,每日更換緩沖液。洗脫液A:緩沖液洗脫液B:乙腈(梯度)色譜條件柱型XTerraRP8,3.5jx,150x4.6mm,Waters流速1.5ml/min進樣體積20^1檢測器250nm柱溫45°C梯度洗脫程序〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>平4軒時間8min開始分析前，用如下洗脫液沖洗柱30min:20%洗脫液A和80%洗脫液B。為獲得必需的系統(tǒng)適應性，可以改變流動相的組成和流速。系統(tǒng)適應性溶液的配制在稀釋液中配制約1.0mg/ml富馬酸喹硫平標準品和0.002mg/mlDBTP標準品的混合物。系統(tǒng)適應性試驗進樣系統(tǒng)適應性溶液。DBTP和唾硫平峰間的分離度應達到不低于7。一般保留時間對DBTP為約17.5分鐘，對p奎硫平為約25分鐘。對于喹硫平峰，應達到不低于10000的柱效。樣品溶液的配制在稀釋液中精確配制1mg/ml的富馬酸喹硫平樣品溶液。程序進樣品入色譜儀，繼續(xù)色譜圖至完整的梯度曲線。采用合適的積分器確定所有峰的面積。忽略2分鐘之前洗脫的任何峰和來自稀釋液進樣的任何峰。忽略小于0.02%面積的峰。計算a.)根據(jù)各自的相對響應因子(F)，計算由RRT確定的QTP-triether、QTP-desethanol、DBTP-ethyl和由SST確定的DBTP的含量F=已知雜質(zhì)的響應因子/QTP的響應因子對于QTP-triether(RRT0.32),F=0.62對于DBTP(RRT0.72)，F(xiàn)=1.2對于QTP-desethanol(RRT0.84),F=1.0對于DBTP-ethyl(RRT1.5),F=1.1已知雜質(zhì)如下計算已知雜質(zhì)。/^(樣品中雜質(zhì)的峰面積/F)/(QTP面積+其它峰面積+已知峰/F)b.)任何其它雜質(zhì)如下計算雜質(zhì)。/。-樣品中雜質(zhì)的面積/(QTP面積+其它峰面積+已知峰/F)RL為0.05%DL為0.02%縮寫DBTP:二苯并[6爿[1,4]硫雜氮雜蕈，ll-(l-哌嗪)QTP:富馬酸喹硫平QTP-desethanol:2-[4-(二苯并[6，/][1,4]硫雜氮雜萆-11-基)哌。秦-1-基]乙醇QTP-triether:2-(2-[4-(二苯并[6，/][l，4]硫雜氮雜萆-ll-基)哌嗪-l畫基)]三乙氧基乙醇DBTP-ethyl:4-乙基(二苯并[6,Il,4]硫雜氮雜草-ll-基)哌嗪-l-基實施例實施例1:11-[4-2-(2-羥基乙氧基)乙基l-l-哌溱基l二苯并[b，fl[1，41硫雜氮雜草的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的2L圓底燒瓶中加入50g(0.2mol)ll-氯二苯并[V][l,4]硫雜氮雜蕈(I)和500ml甲苯，反應混合物在室溫下攪拌l5min。將所得溶液與39g(0.22mol)l-(2-羥基乙氧基)乙基哌溱(II)、56.2g(0.40mol)碳酸鉀和16.89g(0.10mol)碘化鉀混合。反應混合物在溫和回流下加熱12小時，用HPLC分析反應混合物樣品。分析表明起始原料剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，與1000ml1N鹽酸溶液混合，得到pH1-2的溶液。分離各層，水層加入500ml曱苯稀釋，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離各層(水和非水反應溶劑曱苯)，水層用500ml曱苯萃取。合并有機(曱苯)層，用2x500ml水洗滌。在70-80。C下真空餾去反應溶劑(曱苯)，得60g油狀物，HPLC面積Q/。99.5%。實施例2:11-14-[2-(2-羥基乙氧基)乙基H-哌嗪基l二苯并[b，fM1,4硫雜氮雜萆的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的2L圓底燒瓶中加入50g(0.2mol)ll-氯二苯并[/),/l[l,4]硫雜氮雜萆(I)和500ml二曱苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與39g(0.22mol)l-(2誦羥基乙氧基)乙基哌。秦(n)、56.2g(0.40mol)碳酸鉀和16.89g(0.10mol)捵化鉀混合。反應混合物在溫和回流下加熱12小時，用HPLC分析反應混合物樣品。分析表明起始原料I剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，用1000ml1N鹽酸溶液處理，得到pH1-2的溶液。分離各層，水層用500ml二曱苯提取，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離各層，水層用500ml二曱苯萃取。合并有機(二曱苯反應溶劑)層，用2x500ml水洗滌。在70-80。C下真空餾去反應溶劑，得60g油狀物。HPLC面積。/。99.5%。實施例3:ll-[4-[2-(2-鞋基乙氧基)乙基]-l-哌,基j二苯并[b,f]1，41硫雜氮雜蕈的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的2L圓底反應燒瓶中加入50g(0.2mol)ll-氯二苯并[V][l,4]硫雜氮雜蕈和500ml正丁醇，混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與39g(0.22mol)l-(2-羥基乙氧基)乙基p底。秦(n)、56.2g(0.40mol)碳酸鉀和16.89g(0.10mol)碘化鉀混合。反應混合物在溫和回流下加熱12小時，用HPLC分析反應混合物樣品。分析表明起始原料剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，用1000ml1N鹽酸溶液處理，得到pH1-2。分離各層(水和非水反應溶劑)，水層用500ml曱苯提取，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離各層，水層再次用500ml曱苯萃取。合并有機層(正丁醇和曱苯)，用2x500ml水洗滌。在70-80。C下真空蒸餾溶劑，得47.5g油狀物，HPLC面積。/o:98.9%。實施例4:11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基H-哌嗪基l二苯并b，f][1，4硫雜氮雜蕈的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的1L圓底反應燒瓶中加入10g(0.04mol)ll-氯二苯并[6』[l,4]硫雜氮雜草和100ml曱苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與7.7g(0.044mol)l-(2-羥基乙氧基)乙基哌溱(n)、8.5g(0.08mol)碳酸鈉和1.6g(0.01mol)碘化鈉混合。反應混合物在溫和回流下加熱15小時，用HPLC分析反應混合物樣品。分析表明起始原料剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，用175ml1N鹽酸溶液處理，得到pH1-2。分離各層，水層用100ml曱苯稀釋，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離各層，水層用100ml曱苯萃取。合并有機層，用2x100ml水洗滌。在70-80°C下真空蒸餾溶劑，得llg油狀物，HPLC面積。/。98.3%。實施例5(比較性)11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基H-哌嗓基l二苯并[b,f]l，4硫雜氮雜草的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的1L圓底反應燒瓶中加入10g(0.04mol)ll-氯二苯并IA/][l,4]硫雜氮雜草和100ml曱苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與7.0g(0.04mol)l-(2-輕基乙氧基)乙基哌嗪)和3.2g(0.08mol)氫氧化鈉混合。反應混合物在溫和回流下加熱20小時，用HPLC分析反應混合物樣品。分析表明起始原料剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，用70ml1N鹽酸溶液處理，得到pH1-2。分離各層，水層用100ml曱苯稀釋，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離各層，水層用100ml曱苯萃取。合并有機層，用2x100ml水洗滌，。在70-80。C下真空蒸餾溶劑，得12g油狀物，HPLC面積Q/。66.47%。實施例6:11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基l-l-哌,基l二苯并[b，fJ[1，4硫雜氮雜草的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的1L圓底反應燒瓶中加入10g(0.04mol)ll-氯二苯并[6，y][l,4]硫雜氮雜萆和100ml曱苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與7.0g(0.04mol)l-(2-羥基乙氧基)乙基哌溱)、9.7g(0.08mol)N，N-二曱基苯胺混合。反應混合物在溫和回流下加熱40小時，用HPLC分析樣品。分析表明起始原料剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，用175ml1N鹽酸溶液處理，得到pH1-2。分離各層，水層用100ml曱苯稀釋，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離各層，水層用100ml曱苯萃取。合并有機層，用2x100ml水洗滌。在70-80。C下真空蒸餾溶劑，得12g油狀物，HPLC面積Q/。96.52%。實施例7:11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基H-哌嚷基二苯并b，fJ[1，41好u雜氮雜蕈的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的1L圓底反應燒瓶中加入10g(0.04mol)ll-氯二苯并[6,/][M]硫雜氮雜草和100ml甲苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與7.0g(0.04mol)l-(2-羥基乙氧基)乙基哌嗪)、10.3g(0.08mol)N,N-二異丙基乙基苯胺混合。反應混合物在溫和回流下加熱38小時，用HPLC分析樣品。分析表明起始原料剩余不到1。/。。冷卻反應混合物至室溫，用175ml1N鹽酸溶液處理，得到pHl-2。分離各層，水層用100ml曱苯稀釋，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離各層，水層用100ml甲苯萃取。合并有機層，用2x100ml水洗滌。在70-80。C下真空蒸餾溶劑，得12g油狀物，HPLC面積。/。90.64%。實施例8:11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基卜l-哌噪基l二苯并[b，f]1，4硫雜氮雜草的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的1L圓底反應燒瓶中加入10g(0.04mol)ll-氯二苯并IA/][l,4]硫雜氮雜萆和100ml甲苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與7.0g(0.04mol)l-(2-輕基乙氧基)乙基哌。秦)、8.0g(0.08mol)三乙胺混合。反應混合物在溫和回流下加熱35小時，用HPLC分析樣品。分析表明起始原料剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，用175ml1N鹽酸溶液處理，得到pH1-2。分離各層，水層與100ml甲苯混合，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離各層，水層用100ml曱苯萃取。合并有機層，用2x100ml水洗滌。在70-80°C下真空蒸餾溶劑，得15g油狀物，HPLC面積％:97.7%。實施例9:11-4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基H-哌嗪基I二苯并b，f1[1，41硫雜氮雜草的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的1L圓底反應燒瓶中加入10g(0.04mol)ll-氯二苯并[/)，y][l,4]硫雜氮雜萆和100ml曱苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液用7.0g(0.04mol)l-(2-羥基乙氧基)乙基哌溱)、6.7g(0.08mol)碳酸氳鈉處理。反應混合物在溫和回流下加熱35小時，用HPLC分析樣品。分析表明起始原料剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，用175ml1N鹽酸溶液處理，得到pH1-2。分離各層，水層用100ml曱苯稀釋，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離各層，水層用100ml曱苯萃取。合并有機層，用2x100ml水洗滌。在70-80°C下真空餾去溶劑，得14g油狀物，HPLC面積％:94.68%。實施例10:11-[4-2-(2-羥基乙氧基)乙基-l-哌溱基]二苯并[b，f][l，41硫雜氮雜萆的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的1L圓底反應燒瓶中加入10g(0,04mol)ll-氯二苯并[^][l，4]硫雜氮雜萆和100ml曱苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與7.0g(0.04mol)l-(2-羥基乙氧基)乙基哌噪)、8.0g(0.08mol)碳酸氫鉀混合。反應混合物在溫和回流下加熱35小時，用HPLC分析樣品。分析表明起始原料剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，用175ml1N鹽酸溶液護理，得到pH1-2。分離各層，水層用100ml曱苯稀釋，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離各層，水層用100ml曱苯萃取。合并有機層，用2x100ml水洗滌。在70-80。C下真空餾去溶劑，得15g油狀物。HPLC面積y。98.54%。實施例11:11-H-[2-(2-羥基乙氧基)乙基j-l-哌,基二苯并[b，f][l，4硫雜氮雜草的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的1L圓底反應燒瓶中加入10g(0.04mol)ll-氯二苯并[Z^/][l,4]硫雜氮雜蕈和100ml曱苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與7.7g(0.044mol)l-(2-羥基乙氧基)乙基哌溱)、8.5g(0.08mol)碳酸鈉和7.7g(0.026mol)溴化四丁基銨混合。反應混合物在溫和回流下加熱22小時，用HPLC分析樣品。分析表明起始原料剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，用175mllN鹽酸溶液處理，得到pHl-2。分離各層，水層用100ml甲苯提取，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離各層，水層用100ml曱苯萃取。合并有機層，用2x100ml水洗滌。在70-80°C下真空蒸餾溶劑，得12g油狀物，HPLC面積。/。98.87%。實施例12:11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基l-l-哌嗪基l二苯并[b,f][l，41硫雜氮雜萆的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的1L圓底反應燒瓶中加入10g(0.04mol)ll-氯二苯并[6,/][l,4]硫雜氮雜萆和100ml甲苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與77g(0.044mol)l-(2-羥基乙氧基)乙基。底,)、8.5g(0.08mol)碳酸鈉和4.0g(0.02mol)三曱基曱硅烷基碘混合。反應混合物在溫和回流下加熱18小時，用HPLC分析樣品。分析表明起始原料剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，用175ml1N鹽酸溶液處理，得到pH1-2。分離各層，水層用100ml曱苯稀釋，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離各層，水層用100ml曱苯萃取。合并有機層，用2xl00ml水洗滌。在70-80。C下真空蒸餾溶劑，得0.9g油狀物，HPLC面積。/。98.9%。實施例13:富馬酸11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基l-l-哌溱基j二苯并lb，fj[l，^硫雜氮雜草的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的2L圓底反應燒瓶中加入50g(0.2mol)ll-氯二苯并[^/][l,4]硫雜氮雜蕈(I)和500ml曱苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與39g(0.22mol)l-(2-羥基乙氧基)乙基哌。秦(H)、56.2g(0.40mol)碳酸鉀和16.89g(0.10mol)碘化鉀混合。反應混合物在溫和回流下加熱12小時，用HPLC分析反應混合物樣品。分析表明起始原料剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，與1000ml1N鹽酸溶液混合，得到pH1-2。分離各層，水層用500ml曱苯稀釋，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離各層(水和非水反應溶劑曱苯)，水層用500ml曱苯萃取。合并有機(曱苯)層，用2x500ml水洗滌。在70-80'C下真空餾去反應溶劑(曱苯)，殘余50-60ml曱苯。向該溶液中加入950-1000ml無水乙醇，以及活性炭5-6g,加熱回流90分鐘。然后反應液冷卻到55-60°C，過濾。濾液冷卻到25-30。C,邊攪拌邊加入8-9g富馬酸?；旌衔锛訜峄亓?20分鐘，緩慢冷卻至25-30°C,保溫120分鐘，過濾，用175-200ml無水乙醇洗滌。獲得的濕料在50-60。C下真空干燥，得富馬酸喹硫平(50-55g)。實施例I4:11-14-12-(2-羥基乙氧基)乙基-1-哌溱基二苯并[b，fHl，4]硫雜氮雜草富馬酸鹽的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的2L圓底反應燒瓶中加入50g(0.2mol)ll-氯二苯并[^/][l,4]硫雜氮雜草(I)和500ml二曱苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與39g(0.22mol)l-(2-羥基乙氧基)乙基哌嗪(H)、56.2g(0.40mol)碳酸鉀和16.89g(0.10mol)碘化鉀混合。反應混合物在溫和回流下加熱12小時，用HPLC分析反應混合物樣品。分析表明起始原料I剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，與1000ml1N鹽酸溶液混合，得到pH1-2的溶液。分離各層，水層加入500ml二甲苯，并攪拌，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離有機層和水層，水層用500ml二曱苯萃取。合并有機層(反應溶劑二甲苯)，用2x500ml水洗滌。在70-80。C下真空除去大部分溶劑，殘余50-60ml。向該溶液中加入950-1000ml無水乙醇，以及活性炭5-6g，加熱回流90分鐘。然后反應液冷卻到55-60°C,過濾，濾液冷卻到25-30。C，邊攪拌邊加入8-9g富馬酸?；旌衔锛訜峄亓?20分鐘，緩慢冷卻至25-30°C,保溫120分鐘，過濾，用175-200ml無水乙醇洗滌。所得濕料在50-60°C下真空干燥，得富馬酸喹硫平(so-"g)。實施例15:11-[4-2-(2-羥基乙氧基)乙基卜l-哌嗪基j二苯并[b，fl[l，W硫雜氮雜草富馬酸鹽的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的2L圓底反應燒瓶中加入50g(0.2mol)ll-氯二苯并[6，/][l,4]硫雜氮雜草(I)和500ml正丁醇，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與39g(0.22mol)l-(2-羥基乙氧基)乙基哌嗪(H)、56.2g(0.40mol)碳酸鉀和16.89g(0.10mol)碘化鉀混合。反應混合物在溫和回流下加熱12小時，用HPLC分析反應混合物樣品。分析表明起始原料I剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，與1000ml1N鹽酸溶液混合，得到pH1-2的溶液。分離各層(水層和非水反應溶劑層)，水層用500ml曱苯萃取，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離有機層和水層，水層用500ml曱苯萃取。合并有機層(正丁醇和甲苯)，用2x500ml水洗滌。在70-80。C下真空除去溶劑，得到油狀物。向該油狀物中加入曱苯50-75m，無水乙醇950-1OOOml，活性炭5-6g,加熱回流90分鐘。將反應混合物冷卻至55-60°C，過濾，濾液進一步冷卻到25-30°C，邊攪拌邊加入7-7.5g富馬酸?；旌衔锛訜峄亓?20分鐘，緩慢冷卻至25-30。C,保溫120分鐘，過濾。濾餅用125-150ml無水乙醇洗滌?！硷@料在50-60。C下真空干燥，得富馬酸喹硫平(40-45g)。實施例16:11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基1-1-哌嗓基1二苯并6』[1,4硫雜氮雜草富馬酸鹽的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的1L圓底反應燒瓶中加入10g(0.04mol)ll-氯二苯并[^][l,4]硫雜氮雜蕈和100ml曱苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與7.7g(0.044mol)l-(2-羥基乙氧基)乙基哌嗪(11)、8.5g(0.08mol)碳酸鉀和1.6g(0.01mol)碘化鉀混合。反應混合物在溫和回流下加熱15小時，用HPLC分析反應混合物樣品。分析表明起始原料剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，與175mllN鹽酸溶液混合，得到pHl-2的溶液。分離各層，水層用100ml曱苯稀釋，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離有機層和水層，水層用100ml曱苯萃取。合并有機層，用2x100ml水洗滌。在70-80。C下真空除去大部分溶劑，殘余10-15ml曱苯。向該溶液中加入175-200ml無水乙醇，以及活性炭l-1.5g，加熱回流90分鐘。將反應混合物冷卻至55-60°C，過濾，濾液進一步冷卻到25-30°C,邊攪拌邊加入1.5-2.0g富馬酸。混合物加熱回流120分鐘，緩慢冷卻至25-30°C,保溫120分鐘，過濾。濾餅用30-40ml無水乙醇洗滌。所得濕料在50-60°C下真空干燥，得富馬酸喹硫平(8-10g)。實施例H:11-[4-2-(2-羥基乙氧基)乙基1-1-哌溱基二苯并[VJ[1，41疏雜氮雜萆的制備在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的1L圓底反應燒瓶中加入10g(0.04mol)ll-氯二苯并[6,y][l,4]硫雜氮雜萆(I)和100ml曱苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與7.7g(0.044mol)l-(2-羥基乙氧基)乙基哌"秦(II)、8.5g(0.08mol)碳酸鉀和7.7g(0.24mol)四丁基溴化銨混合。反應混合物在溫和回流下加熱22小時，用HPLC分析反應混合物樣品。分析表明起始原料剩余不到2%。冷卻反應混合物至室溫，與300ml1N鹽酸溶液混合，得到pH1-2的溶液。分離各層，水層用100ml曱苯稀釋，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離有機層和水層(水層和非水反應溶劑曱苯層)，水層用100ml曱苯萃取。合并有機層(曱苯)，用2xl00ml水洗滌。在70-8(TC下真空除去溶劑(曱苯)，得12g油狀物，HPLC面積。/。98.87%。1,41硫雜氮雜草的制備。在帶攪拌棒、溫度計袋、回流冷凝器和氮氣入口的2L圓底反應燒瓶中加入50g(0.2mol)ll-氯二苯并[^/][l,4]硫雜氮雜萆(I)和500ml曱苯，反應混合物在室溫下攪拌15min。將所得溶液與39g(0.22mol)l-(2-雍基乙氧基)乙基哌口秦(n)、56.2g(0.40mol)碳酸鉀和16.89g(0.10mol)碘化鉀混合。反應混合物在溫和回流下加熱12小時，用HPLC分析反應混合物樣品。分析表明起始原料剩余不到1%。冷卻反應混合物至室溫，與1000ml1N鹽酸溶液混合，得到pH1-2的溶液。分離各層，水層用500ml曱苯稀釋，加入碳酸鈉調(diào)pH為8-9。分離有機層和水層(水層和非水反應溶劑曱苯層)，水層用500ml曱苯萃取。合并有機層(曱苯)，用2x500ml水洗滌。在70-S0。C下真空除去溶劑(曱笨)，得60g油狀物，用乙酸乙酯對油狀物進行重結(jié)晶，得到11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[^/][1,4]硫雜氮雜草55g。權(quán)利要求1.一種制備喹硫平，即11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜的方法，所述方法包括如下步驟在反應溶劑中，將11-氯二苯并[b，f][1，4]硫雜氮雜(I)、約為(I)的1-1.5摩爾當量的1-(2-羥基乙氧基)乙基哌嗪(II)、堿和鹵化物即堿金屬鹵化物或甲硅烷基鹵化物混合得到反應混合物，并且在約室溫到回流溫度的反應溫度下，對反應混合物加熱一定反應時間。2.權(quán)利要求l的方法，其中所述的l-(2-羥基乙氧基)乙基哌嗪(H)的摩爾量約為U-氯二苯并[M[1,4]硫雜氮雜蕈(I)的l-1.2摩爾當量。3.前迷權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述的反應溫度為回流溫度。4.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述的堿為有機堿，即胺。5.權(quán)利要求4的方法，其中所迷的胺為叔胺。6.權(quán)利要求l的方法，其中所迷堿為無機石威，即堿金屬碳酸鹽、碳酸氬鹽或者氬氧化物。7.權(quán)利要求6的方法，其中所述無機^喊選自碳酸氫鉀、碳酸氫鈉和氫氧化鈉。8.權(quán)利要求6的方法，其中所述堿為堿金屬碳酸鹽，即碳酸鉀。9.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所用的堿的摩爾量約為反應中所用的11-氯二苯并[6J][l,4]硫雜氮雜萆(I)的摩爾量的1-3摩爾當量。10.權(quán)利要求9的方法，其中所用堿的摩爾量約為11-氯二苯并[^][1,4]硫雜氮雜草(I)摩爾量的l-2摩爾當量。11.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述的卣化物為堿金屬氟化物、碘化物或溴化物。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述的堿金屬囟化物為堿金屬碘化物。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述堿金屬卣化物為碘化鉀。14.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述的卣化物用量與11-氯二苯并[^/][l,4]硫雜氮雜蕈(I)用量的摩爾比至少為約0.2。15.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述的反應溶劑為非面代芳香烴、烷基酯、非鹵代芳香烴與烷基酯的混合物或烷基醇。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述反應溶劑為甲苯、二曱苯或其混合物。17.權(quán)利要求15的方法，其中所述反應溶劑為烷基醇或烷基醇的混合物。18.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述的反應時間約為20小時或者更少。19.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應時間為約10到約14小時。20.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述的反應時間的監(jiān)控是通過用薄層色譜、氣-液色鐠或高效液相色譜監(jiān)測化合物I的消失來實現(xiàn)。21.前述權(quán)利要求中任一項的方法，進一步包括將喹硫平轉(zhuǎn)化為藥物可接受鹽的步驟。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述的藥物可接受鹽為富馬酸會硫平或者半富馬酸喹硫平，其中所迷轉(zhuǎn)化通過將富馬酸與喹硫平混合實現(xiàn)。23.權(quán)利要求21的方法，其中所述的喹硫平可與富馬酸在溶劑中混合，溶劑可以是反應溶劑或者成鹽溶劑。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述的混合在反應溶劑中進行，并且喹硫平在與與富馬酸混合前無需從所述反應溶劑中分離。25.權(quán)利要求23的方法，其中所述的溶劑為成鹽溶劑，即一種或多種芳香烴或者一種或多種C廣C4醇。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述成鹽溶劑為甲苯或者乙醇。27.權(quán)利要求24的方法，其中在與富馬酸混合前，將反應溶劑中的喹硫平加熱到約回流溫度，然后冷卻到約30°C至約60°C,然后與富馬酸混合。28.前述權(quán)利要求中任一項的方法在制備喹硫平或其藥物可接受鹽中的用途。29.權(quán)利要求28的用途，其中所述的藥物可接受鹽為富馬酸鹽。全文摘要本發(fā)明提供了喹硫平及其藥學可接受鹽的新合成方法，其中堿金屬鹵化物或甲硅烷基鹵化物包含在反應混合物中。文檔編號C07D281/00GK101198599SQ200680021216公開日2008年6月11日申請日期2006年4月14日優(yōu)先權(quán)日2005年4月14日發(fā)明者D·萊奧諾夫,K·拉爾,S·阿馬德,V·K·坎薩爾申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司