本發(fā)明涉及三七三醇皂苷緩控釋片技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種三七三醇皂苷滲透泵控釋片及其制備方法。

背景技術(shù)：

三七為五加科人參屬植物三七的干燥根，具有散瘀止血、消腫定痛的功效。目前臨床用三七有效成份治療腦血管意外后遺癥已取得一些療效，另外有關(guān)三七活性成分三七總皂苷(totalsaponinsofpanaxnotognseng，pns)或其單體的實(shí)驗(yàn)報(bào)道亦較多,均證實(shí)了其對(duì)缺血性腦損傷的保護(hù)作用。三七三醇皂苷(panaxtrialsaponins，pts)為三七類(lèi)新藥，其主要活性成份人參皂苷rg1的含量達(dá)50.0％以上，人參皂苷rg1、三七皂苷r1、人參皂苷re三者的含量約達(dá)80％。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)pts可增進(jìn)腦缺血耐受，對(duì)腦缺血再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用，在腦缺血再灌注損傷的治療中顯示了較好的療效。目前已經(jīng)上市的主成分是三七三醇皂苷的三七通舒膠囊主要用于心腦血管栓塞性疾病，主治中風(fēng)、半身不遂、口眼歪斜、偏身麻木等。

中國(guó)藥典收載的三七通舒膠囊每粒含三七三醇皂苷0.1g，日服3次，單次1粒，相當(dāng)于日服劑量0.3g。病人服藥后血藥濃度波動(dòng)大，長(zhǎng)期給藥易引發(fā)不良反應(yīng)?？诜徔蒯屩苿┫鄬?duì)于普通速釋制劑的治療優(yōu)勢(shì)已經(jīng)被廣泛認(rèn)識(shí)，緩控釋制劑釋藥時(shí)間更長(zhǎng)、恒速釋放，患者服藥后體內(nèi)的血漿藥物濃度波動(dòng)很小，既減少了服藥次數(shù)，又提高了治療效果，同時(shí)還減少副作用的發(fā)生。隨著化藥緩控釋制劑技術(shù)的逐漸成熟和普及，逐漸催生出一些中成藥緩控釋制劑，這種制劑克服了一些中成藥多次服藥、單次劑量大、藥物毒性大等缺點(diǎn)。目前雖然有不少關(guān)于三七總皂苷滲透泵控釋片劑型的研究，但還未見(jiàn)三七三醇皂苷滲透泵控釋劑型的報(bào)道，三七三醇皂苷溶解性不佳、日服用劑量大，因此，改善三七三醇皂苷整體的溶解性，提高有效成分釋放穩(wěn)定性成為本領(lǐng)域人員急需解決的問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提出了一種三七三醇皂苷滲透泵控釋片及其制備方法，采用固體分散粉末，配合加入增溶劑制得片芯，同時(shí)優(yōu)化處方工藝，使三七三醇皂苷滲透泵控釋片呈零級(jí)釋放，藥物釋放均一性良好，且生物利用度高。

本發(fā)明提出的一種三七三醇皂苷滲透泵控釋片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固體分散粉末制成，片芯組成按重量百分比計(jì)包括：三七三醇皂苷提取物50％～70％、粘合劑5％～20％、促滲劑20％～40％、增溶劑0.05％～0.5％、潤(rùn)滑劑0.5％～1％、填充劑0％～10％。

在具體實(shí)施例中，片芯中，三七三醇皂苷提取物的重量百分比可以為55、57、60、63、65、68；粘合劑的重量百分比可以為6、7、8、10、11、13、15、17、19；促滲劑的重量百分比可以為22、25、27、30、35、38；增溶劑的重量百分比可以為0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.33、0.4、0.45、0.47；潤(rùn)滑劑的重量百分比可以為0.6、0.8、0.9；填充劑的重量百分比可以為1、2、3、5、7、8、9。

優(yōu)選地，半透膜組成按重量百分比計(jì)包括：成膜材料80％～99％、致孔劑1％～15％、增塑劑0～5％。

優(yōu)選地，片芯與半透膜的重量比為100：5～30。

優(yōu)選地，片芯中，增溶劑為十二烷基硫酸鈉。

優(yōu)選地，片芯中，粘合劑為聚維酮k25、聚維酮k30、聚維酮k90中的一種或兩種以上混合物，促滲劑為甘露醇、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈉、乳糖、硫酸鈉、蔗糖、葡萄糖等中的一種或兩種以上混合物，填充劑為微晶纖維素、淀粉、糊精等的一種或兩種以上混合物。

優(yōu)選地，粘合劑為聚維酮k90，促滲劑為甘露醇，填充劑為微晶纖維素。

優(yōu)選地，半透膜中，成膜材料為醋酸纖維素和/或乙基纖維素，致孔劑為聚乙二醇400、羥丙基纖維素、聚維酮中的一種或兩種以上混合物，增塑劑為甘油和/或聚乙二醇400。

優(yōu)選地，成膜材料為醋酸纖維素，致孔劑為聚乙二醇400，增塑劑為甘油。

本發(fā)明提出了一種三七三醇皂苷滲透泵控釋片的制備方法，包括如下步驟：

s1、將三七三醇皂苷提取物、粘合劑混合均勻，溶解于乙醇中，干燥，粉碎，過(guò)80～120目篩得到三七三醇皂苷固體分散粉末；

s2、在s1制得的三七三醇皂苷固體分散粉末中加入促滲劑、增溶劑、填充劑混合均勻，加入乙醇制粒，在40～60℃下干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片制得片芯；

s3、將成膜材料、致孔劑和增塑劑溶解在包衣溶劑中得到半透膜包衣液，將s2制得的片芯進(jìn)行包衣得到包衣產(chǎn)品，將包衣產(chǎn)品在35～50℃干燥20～40h得到包衣片；

s4、在包衣片上打孔得到三七三醇皂苷滲透泵控釋片。

優(yōu)選地，在s2中，乙醇的濃度為60～90wt％。

優(yōu)選地，在s3中，干燥過(guò)程中濕度為45％±5％。

優(yōu)選地，在s4中，采用激光打孔機(jī)進(jìn)行打孔，孔徑為0.6～1.2mm。

本發(fā)明將三七三醇皂苷提取物制成固體分散粉末，加入增溶劑配合使用制得片芯，大幅改善了三七三醇皂苷的溶解度，提高三七三醇皂苷有效成分在體外的溶出度，從而滿足了滲透泵片對(duì)藥物溶解度的要求，同時(shí)增溶劑、促滲劑、填充劑配合作用，保持片芯內(nèi)有效成分的持續(xù)穩(wěn)定釋放，藥物釋放均一性良好；制備工藝中，通過(guò)優(yōu)化處方工藝，將三七三醇皂苷與粘合劑配合制備固體分散體，同時(shí)控制半透膜的包衣效果和包衣量，使得三七三醇皂苷滲透泵控釋片呈零級(jí)釋放，半透膜中成膜材料、致孔劑和增塑劑配比合理，提高了半透膜的控釋效果，配合采用激光打孔技術(shù)制得初級(jí)滲透泵控釋片，提高了中藥滲透泵制劑的生物利用度，提高了血藥濃度，藥效增強(qiáng)同時(shí)減少日服劑量。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具由如下優(yōu)點(diǎn)：

1、克服三七三醇皂苷成分多，溶解性一般及日服劑量大所造成的不利于缺點(diǎn)，控制三七三醇皂苷釋放速度恒定，血藥濃度更平穩(wěn)，減少服藥次數(shù)。

2、處方工藝具有優(yōu)越性即提高了生物利用度，三七三醇皂苷滲透泵控釋片為釋放完全的初級(jí)滲透泵，提高了中藥滲透泵制劑生物利用度。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例7制得的三七三醇皂苷滲透泵控釋片釋放度圖；

圖2為對(duì)照例1制得的三七三醇皂苷控釋片釋放度圖；

圖3為對(duì)照例2制得的三七三醇皂苷控釋片釋放度圖；

圖4為實(shí)施例7制得的三七三醇皂苷滲透泵控釋片對(duì)照例2制得的三七三醇皂苷控釋片在比格犬體內(nèi)的對(duì)比藥時(shí)曲線。

具體實(shí)施方式

下面，通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

實(shí)施例1

一種三七三醇皂苷滲透泵控釋片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固體分散粉末制成，片芯組成按重量百分比計(jì)包括：三七三醇皂苷提取物50％、粘合劑5％、促滲劑40％、增溶劑0.05％、潤(rùn)滑劑1％、填充劑4.95％。

實(shí)施例2

一種三七三醇皂苷滲透泵控釋片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固體分散粉末制成，片芯組成按重量百分比計(jì)包括：三七三醇皂苷提取物70％、粘合劑5％、促滲劑20％、增溶劑0.5％、潤(rùn)滑劑0.5％、填充劑4％；半透膜組成按重量百分比計(jì)包括：成膜材料80％、致孔劑15％、增塑劑5％；片芯與半透膜的重量比為100：5。

實(shí)施例3

一種三七三醇皂苷滲透泵控釋片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固體分散粉末制成，片芯組成按重量百分比計(jì)包括：三七三醇皂苷提取物50％、粘合劑20％、促滲劑20％、增溶劑0.5％、潤(rùn)滑劑0.5％、填充劑9％；半透膜組成按重量百分比計(jì)包括：成膜材料99％、致孔劑1％；片芯與半透膜的重量比為100：30；

其中，片芯中，增溶劑為十二烷基硫酸鈉，粘合劑為聚維酮k25，促滲劑為甘露醇，填充劑為微晶纖維素。

實(shí)施例4

一種三七三醇皂苷滲透泵控釋片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固體分散粉末制成，片芯組成按重量百分比計(jì)包括：三七三醇皂苷提取物60％、粘合劑10％、促滲劑25％、增溶劑0.35％、潤(rùn)滑劑0.65％、填充劑4％；半透膜組成按重量百分比計(jì)包括：成膜材料90％、致孔劑8％、增塑劑2％；片芯與半透膜的重量比為100：20；

其中，片芯中，增溶劑為十二烷基硫酸鈉，粘合劑為聚維酮k90，促滲劑為氯化鉀，填充劑為淀粉；

半透膜中，成膜材料為醋酸纖維素，致孔劑為羥丙基纖維素，增塑劑為甘油；

三七三醇皂苷滲透泵控釋片由如下步驟制得：

s1、將三七三醇皂苷提取物、粘合劑混合均勻，溶解于乙醇中，干燥，粉碎，過(guò)80目篩得到三七三醇皂苷固體分散粉末；

s2、在s1制得的三七三醇皂苷固體分散粉末中加入促滲劑、增溶劑、填充劑混合均勻，加入乙醇制粒，在40℃下干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片制得片芯；

s3、將成膜材料、致孔劑和增塑劑溶解在包衣溶劑中得到半透膜包衣液，加入s2制得的片芯進(jìn)行包衣得到包衣產(chǎn)品，將包衣產(chǎn)品在35℃干燥40h得到包衣片；

s4、在包衣片上打孔得到三七三醇皂苷滲透泵控釋片。

實(shí)施例5

一種三七三醇皂苷滲透泵控釋片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固體分散粉末制成，片芯組成按重量百分比計(jì)包括：三七三醇皂苷提取物60％、粘合劑5％、促滲劑30％、增溶劑0.35％、潤(rùn)滑劑0.65％、填充劑4％；半透膜組成按重量百分比計(jì)包括：成膜材料85％、致孔劑13％、增塑劑2％；片芯與半透膜的重量比為100：10；

其中，片芯中，增溶劑為十二烷基硫酸鈉，粘合劑為聚維酮k30，促滲劑為乳糖，填充劑為淀粉和糊精；

半透膜中，成膜材料為乙基纖維素，致孔劑為聚維酮，增塑劑為聚乙二醇400；

三七三醇皂苷滲透泵控釋片由如下步驟制得：

s1、將三七三醇皂苷提取物、粘合劑混合均勻，溶解于乙醇中，干燥，粉碎，過(guò)120目篩得到三七三醇皂苷固體分散粉末；

s2、在s1制得的三七三醇皂苷固體分散粉末中加入促滲劑、增溶劑、填充劑混合均勻，加入濃度為60wt％乙醇制粒，在60℃下干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片制得片芯，在干燥過(guò)程中濕度為45％；

s3、將成膜材料、致孔劑和增塑劑溶解在包衣溶劑中得到半透膜包衣液，加入s2制得的片芯進(jìn)行包衣得到包衣產(chǎn)品，將包衣產(chǎn)品在50℃干燥20h得到包衣片；

s4、在包衣片上采用激光打孔機(jī)進(jìn)行打孔，孔徑為0.6mm得到三七三醇皂苷滲透泵控釋片。

實(shí)施例6

一種三七三醇皂苷滲透泵控釋片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固體分散粉末制成，片芯組成按重量百分比計(jì)包括：三七三醇皂苷提取物60％、粘合劑5％、促滲劑30％、增溶劑0.35％、潤(rùn)滑劑0.65％、填充劑4％；半透膜組成按重量百分比計(jì)包括：成膜材料85％、致孔劑13％、增塑劑2％；片芯與半透膜的重量比為100：25；

其中，片芯中，增溶劑為十二烷基硫酸鈉，粘合劑為聚維酮k90，促滲劑為甘露醇，填充劑為微晶纖維素；

半透膜中，成膜材料為醋酸纖維素，致孔劑為聚乙二醇，增塑劑為乙二醇400；

三七三醇皂苷滲透泵控釋片由如下步驟制得：

s1、將三七三醇皂苷提取物、粘合劑混合均勻，溶解于乙醇中，干燥，粉碎，過(guò)100目篩得到三七三醇皂苷固體分散粉末；

s2、在s1制得的三七三醇皂苷固體分散粉末中加入促滲劑、增溶劑、填充劑混合均勻，加入濃度為90wt％乙醇制粒，在50℃下干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片制得片芯，在干燥過(guò)程中濕度為40％；

s3、將成膜材料、致孔劑和增塑劑溶解在包衣溶劑中得到半透膜包衣液，加入s2制得的片芯進(jìn)行包衣得到包衣產(chǎn)品，將包衣產(chǎn)品在40℃干燥30h得到包衣片；

s4、在包衣片上采用激光打孔機(jī)進(jìn)行打孔，孔徑為1.2mm得到三七三醇皂苷滲透泵控釋片。

實(shí)施例7

一種三七三醇皂苷滲透泵控釋片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固體分散粉末制成，片芯組成按重量百分比計(jì)包括：三七三醇皂苷提取物60％、粘合劑5％、促滲劑30％、增溶劑0.35％、潤(rùn)滑劑0.65％、填充劑4％；半透膜組成按重量百分比計(jì)包括：成膜材料85％、致孔劑13％、增塑劑2％；片芯與半透膜的重量比為100：25；

其中，片芯中，增溶劑為十二烷基硫酸鈉，粘合劑為聚維酮k90，促滲劑為甘露醇，填充劑為微晶纖維素；

半透膜中，成膜材料為醋酸纖維素，致孔劑為聚乙二醇，增塑劑為乙二醇400；

三七三醇皂苷滲透泵控釋片由如下步驟制得：

s1、將三七三醇皂苷提取物、粘合劑混合均勻，溶解于乙醇中，干燥，粉碎，過(guò)100目篩得到三七三醇皂苷固體分散粉末；

s2、在s1制得的三七三醇皂苷固體分散粉末中加入促滲劑、增溶劑、填充劑混合均勻，加入濃度為70wt％乙醇制粒，在45℃下干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片制得片芯，在干燥過(guò)程中濕度為50％；

s3、將成膜材料、致孔劑和增塑劑溶解在包衣溶劑中得到半透膜包衣液，加入s2制得的片芯進(jìn)行包衣得到包衣產(chǎn)品，將包衣產(chǎn)品在45℃干燥25h得到包衣片；

s4、在包衣片上采用激光打孔機(jī)進(jìn)行打孔，孔徑為0.8mm，得到三七三醇皂苷滲透泵控釋片。

對(duì)照例1

一種三七三醇皂苷控釋片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯由三七三醇皂苷固體分散粉末制成，片芯組成按重量百分比計(jì)包括：三七三醇皂苷提取物60％、粘合劑5％、促滲劑30％、潤(rùn)滑劑1％、填充劑4％；半透膜組成按重量百分比計(jì)包括：成膜材料85％、致孔劑13％、增塑劑2％；片芯與半透膜的重量比為100：25；

其中，片芯中，粘合劑為聚維酮k90，促滲劑為甘露醇，填充劑為微晶纖維素；

半透膜中，成膜材料為醋酸纖維素，致孔劑為聚乙二醇，增塑劑為乙二醇400；

三七三醇皂苷滲透泵控釋片由如下步驟制得：

s1、將三七三醇皂苷提取物、粘合劑混合均勻，溶解于乙醇中，干燥，粉碎，過(guò)100目篩得到三七三醇皂苷固體分散粉末；

s2、在s1制得的三七三醇皂苷固體分散粉末中加入促滲劑、填充劑混合均勻，加入濃度為70wt％乙醇制粒，在45℃下干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片制得片芯，在干燥過(guò)程中濕度為50％；

s3、將成膜材料、致孔劑和增塑劑溶解在包衣溶劑中得到半透膜包衣液，加入s2制得的片芯進(jìn)行包衣得到包衣產(chǎn)品，將包衣產(chǎn)品在45℃干燥25h得到包衣片；

s4、在包衣片上采用激光打孔機(jī)進(jìn)行打孔，孔徑為0.8mm，得到三七三醇皂苷滲透泵控釋片。

對(duì)照例2

一種三七三醇皂苷控釋片，包括片芯和包裹片芯的半透膜，其中，片芯組成按重量百分比計(jì)包括：三七三醇皂苷提取物60％、促滲劑33％、潤(rùn)滑劑1％、填充劑6％；半透膜組成按重量百分比計(jì)包括：成膜材料85％、致孔劑13％、增塑劑2％；片芯與半透膜的重量比為100：25；

其中，粘合劑為聚維酮k90，促滲劑為甘露醇，填充劑為微晶纖維素；

半透膜中，成膜材料為醋酸纖維素，致孔劑為聚乙二醇，增塑劑為乙二醇400；

三七三醇皂苷滲透泵控釋片由如下步驟制得：

s1、在三七三醇皂苷提取物中加入促滲劑、填充劑混合均勻，加入濃度為70wt％乙醇制粒，在45℃下干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片制得片芯，在干燥過(guò)程中濕度為50％；

s2、將成膜材料、致孔劑和增塑劑溶解在包衣溶劑中得到半透膜包衣液，加入s1制得的片芯進(jìn)行包衣得到包衣產(chǎn)品，將包衣產(chǎn)品在45℃干燥25h得到包衣片；

s3、在包衣片上采用激光打孔機(jī)進(jìn)行打孔，孔徑為0.8mm，得到三七三醇皂苷滲透泵控釋片。

為了說(shuō)明本發(fā)明藥物的釋放情況，發(fā)明人將實(shí)施例7制得的三七三醇皂苷滲透泵控釋片與對(duì)照例1-2制得的三七三醇皂苷控釋片進(jìn)行釋放度檢查，檢查方法如下：稱(chēng)取三七三醇皂苷滲透泵控釋片，根據(jù)中國(guó)藥典2010年版二部附錄xd第一法用溶出度測(cè)定方法和第二法的裝置測(cè)定三七三醇皂苷滲透泵控釋片的體外釋放度，設(shè)定轉(zhuǎn)速為50r/min，以脫氣蒸餾水溶液900ml為釋放介質(zhì)，溫度為37℃，將三七三醇皂苷滲透泵控釋片放入溶出杯中，分別在第2、4、6、8、10、12h、16h、20h、24h取樣10ml，同時(shí)補(bǔ)加同溫同體積的脫氣蒸餾水溶液。實(shí)施例7制得的三七三醇皂苷滲透泵控釋片的釋放曲線如圖1所示，對(duì)照例1-2制得的三七三醇皂苷控釋片釋放曲線分別如圖2、圖3所示。

從圖1、圖2、圖3的釋放曲線可以看出，本發(fā)明將三七三醇皂苷提取物制成固體分散粉末，配合加入增溶劑使得三七三醇皂苷滲透泵控釋片呈零級(jí)釋放，藥物釋放均一性更好，釋放速度和給藥效果更加穩(wěn)定。

進(jìn)一步地，為了說(shuō)明本發(fā)明處方工藝的優(yōu)越性即生物利用度高于一般工藝處方，將實(shí)施例7制得的三七三醇皂苷滲透泵控釋片與對(duì)照例2制得的三七三醇皂苷控釋片分別給6條比格犬口服，采用雙交叉設(shè)計(jì)，比較36小時(shí)內(nèi)比格犬血液中三七皂苷r1的血藥濃度差異，測(cè)試結(jié)果如圖4所示。

從圖4的藥時(shí)曲線可以看出，本發(fā)明采用固體分散體同時(shí)添加增溶劑提高了的三七三醇皂苷滲透泵控釋片的生物利用度，三七三醇皂苷在血液中的濃度明顯提高，藥效增強(qiáng)。

以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。