本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體涉及包含川芎提取物和葛根素的藥物組合物。

背景技術(shù)：

心腦血管病泛指由高血脂、高血壓、動脈粥樣硬化等導(dǎo)致的心臟、大腦缺血性或出血性疾病。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，目前，心腦血管病已成為威脅我國居民生命的頭號殺手。該病死亡率高，給患者、家庭和社會帶來了巨大的痛苦和沉重的負(fù)擔(dān)。由于心腦血管病的發(fā)生與發(fā)展是循序漸進(jìn)的過程，因此，早期預(yù)防和早期治療成為減少心腦血管病危害的有效途徑。

中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶。很多中藥在預(yù)防和治療心腦血管病方面療效顯著。中藥川芎是傘形科植物川芎的干燥根莖，有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效。川芎嗪是川芎的主要活性成分，具有擴(kuò)張血管、抗血小板聚集和血栓形成等多種作用，川芎嗪片劑或注射劑廣泛用于心腦血管病的臨床治療。葛根為豆科植物野葛的干燥根，有解肌退熱，通絡(luò)活絡(luò)之功效。葛根素為葛根的標(biāo)志性成分，也有擴(kuò)張心腦血管、改善心肌收縮功能、促進(jìn)血液循環(huán)等作用(白東義,佟春玲,韓慧.葛根素的藥理作用及其臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[j].江蘇中醫(yī)藥,2009,41(3):76-78)，葛根素于1993年被批準(zhǔn)為國家級四類新藥，用于缺血性心腦血管病的治療。可見在治療心腦血管病方面，葛根素的療效得到了臨床的認(rèn)可，但2015版藥典收載的葛根素制劑僅有注射劑，近年來，有關(guān)應(yīng)用葛根素注射劑所致不良反應(yīng)的報道日見顯現(xiàn)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、溶血、過敏性休克、腎絞痛等(陸奇志.葛根素不良反應(yīng)國內(nèi)文獻(xiàn)的系統(tǒng)性綜述[j].2001,10(4):185-187)。這些不良反應(yīng)大多是由于注射劑制劑工藝所造成的，與葛根素本身無關(guān)。而且，葛根素注射劑用于治療心腦血管病，并不適合于患者長期用藥。

口服給藥具有安全、有效、患者適應(yīng)性好、適合長期給藥等優(yōu)點(diǎn)，一直是中藥最常用的給藥方式。但葛根素口服生物利用度低，僅為3.95％(吳燕紅，蘇子仁，賴小平等.愈風(fēng)寧心片中葛根素在小鼠體內(nèi)的藥動學(xué)和生物利用度研究[j].2004,15(4):259-261),較低的生物利用度限制了葛根素藥效的發(fā)揮。目前，增加葛根素吸收的方法主要為運(yùn)用制劑學(xué)理論將其制成不同的給藥系統(tǒng)，例如：通過添加吸收促進(jìn)劑等附加劑提高葛根素的水溶性、脂溶性或分散性，再制成口服劑型，可有效改善葛根素的吸收(婁紅祥等.葛根素口服制劑及其制備方法.專利公開號：cn1394609)；或?qū)⒏鸶刂瞥煞莿?chuàng)傷性離子滲透給藥系統(tǒng)，通過提高葛根素滲透量改善葛根素的吸收(李子樵等.非創(chuàng)傷性葛根素離子滲透給藥系統(tǒng)的制備方法.專利公開號：cn102671292a)；或利用白蛋白來制備葛根素口服納米混懸劑，增加葛根素的生物利用度。此外，還有葛根素的注射劑、微乳、固體分散劑、納米晶體及滴丸(王汝濤等.一種葛根素脂微球注射液及其制備方法.專利公開號：cn101991533a,陳小新等.一種基于混合油的葛根素自微乳組合物及其制備方法.專利公開號：cn101810576a,王平等.一種葛根素固體分散劑的制備方法.專利公開號：cn103520109a,鄭愛萍等.葛根素納米晶藥用組合物及其制備方法.專利公開號：cn103520109a,曲韻智等.葛根素滴丸及其制備方法.專利公開號：cn1513467)等給藥方式均可有效增加葛根素的吸收。

但是，這些增加葛根素吸收的方法多是運(yùn)用制劑學(xué)理論，通過改善葛根素的溶解性和滲透性得以實(shí)現(xiàn)的，但葛根素作為bcs(生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng))第iv類藥物，其不僅溶解性差、生物滲透能力差，研究表明，葛根素生物利用度低還有其生物學(xué)原因，那就是葛根素是腸道外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白p-gp的底物(崔升淼等.大鼠腸管外翻模型對葛根素吸收機(jī)制的研究[j].時珍國醫(yī)國藥,2008,19(7):1715-16)，吸收進(jìn)入腸細(xì)胞內(nèi)的葛根素可被腸道外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白p-gp外排至細(xì)胞外，導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的葛根素的量減少，從而影響其生物利用度。因此，單純依靠制劑學(xué)手段增加葛根素溶解性和滲透性并不能最大限度的增加葛根素的吸收。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述問題，本發(fā)明根據(jù)葛根素化學(xué)及生物學(xué)特點(diǎn)，以中醫(yī)藥配伍理論為依據(jù)，公開了一種促進(jìn)葛根素口服吸收的藥用組合物。該組合物主要成分為川芎嗪(或其藥學(xué)上可接受的鹽形式)、葛根素或葛根提取物或葛根。

本發(fā)明一個方面提供了一種藥物組合物，其包含作為活性成分的第一組分和第二組份；所述第一組分選自葛根、葛根提取物、葛根素中的一種或多種，所述第二組份選自川芎提取物；優(yōu)選地，所述藥物組合物中不包含其它活性成分。

在本發(fā)明的技術(shù)方案中，其中，所述川芎提取物選自川芎嗪、川芎嗪可藥用鹽；優(yōu)選地，可藥用鹽選自磷酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、門冬氨酸鹽、酒石酸鹽。

在本發(fā)明的技術(shù)方案中，所述葛根或者葛根提取物為包含葛根素的藥材或包含葛根素的葛根提取物。

在本發(fā)明的技術(shù)方案中，其中，第一組份與第二組份的配比為0.01-50：1-50,優(yōu)選為1-5：1-5，更優(yōu)選為1-2：1-2或1：1。

本發(fā)明另一個方面提供了川芎提取物在促進(jìn)葛根素溶解度提高的用途，優(yōu)選地，所述川芎提取物選自川芎嗪、川芎嗪可藥用鹽；優(yōu)選地，可藥用鹽選自磷酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、門冬氨酸鹽、酒石酸鹽。

本發(fā)明再一個方面提供了川芎提取物在制備促進(jìn)葛根素體內(nèi)吸收的藥物中的用途，優(yōu)選地，所述川芎提取物選自川芎嗪、川芎嗪可藥用鹽；優(yōu)選地，可藥用鹽選自磷酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、門冬氨酸鹽、酒石酸鹽。

在本發(fā)明的技術(shù)方案中，體內(nèi)吸收為胃腸道吸收。

本發(fā)明再一個方面提供了川芎提取物在制備促進(jìn)葛根素口服吸收的藥物中的用途，優(yōu)選地，所述川芎提取物選自川芎嗪、川芎嗪可藥用鹽；優(yōu)選地，可藥用鹽選自磷酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、門冬氨酸鹽、酒石酸鹽。

本發(fā)明再一個方面提供了本發(fā)明的藥物組合物在制備治療心腦血管疾病的藥物中的用途。

本發(fā)明再一個方面提供了川芎嗪或川芎嗪可藥用鹽在制備抑制藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白p-gp的藥物中的用途。

本發(fā)明再一個方面提供了川芎嗪或川芎嗪可藥用鹽作為抑制藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白p-gp的抑制劑的用途。

有益效果

1.本發(fā)明的藥用組合物中的川芎提取物能增加葛根素溶解能力。

2.本發(fā)明的藥用組合物中的川芎提取物能增加葛根素腸道滲透能力。

3.本發(fā)明的藥用組合物中的川芎提取物可以減少腸道外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白p-gp對葛根素外排的影響，從多個環(huán)節(jié)改善葛根素的口服吸收，增加其口服生物利用度，在治療心腦血管病方面起到協(xié)同增效的作用。

附圖說明

圖1葛根素以及川芎嗪、葛根素藥用組合物的溶解性。

圖2葛根素和川芎嗪、葛根素藥用組合以及葛根素、維拉帕米藥用組合在大鼠腸道的吸收特征，其中，a(有效滲透系數(shù)peff)，b(腸壁透過系數(shù)，pw)和c(百分吸收系數(shù)，absorption％)。

圖3大鼠灌胃給藥葛根素與葛根素、川芎嗪藥用組合物的血藥濃度-時間曲線(n＝6)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1以川芎嗪增加葛根素溶解性

以hbss(hank's平衡鹽溶液)為介質(zhì)配制不同濃度的葛根素溶液(1600、800、400、320、200、160、80、40、20、10、5μm)，加入100μl內(nèi)標(biāo)睪酮溶液(100μm)，渦旋、離心。同時，以hbss為介質(zhì)配制上述濃度梯度的川芎嗪與葛根素混合溶液,川芎嗪與葛根素的濃度比為1：1，加入100μl內(nèi)標(biāo)睪酮溶液(100μm)，渦旋、離心。樣品進(jìn)超高效液相色譜儀分析。以葛根素理論濃度為橫坐標(biāo)，葛根素與睪酮峰面積比為縱坐標(biāo)繪制溶解度曲線。結(jié)果見圖1，結(jié)果表明，葛根素在hbss中的濃度較低時，葛根素隨著濃度呈線性溶解。而當(dāng)葛根素的濃度超過0.6mg/ml，其溶解度明顯出現(xiàn)了飽和抑制現(xiàn)象。但當(dāng)川芎嗪與葛根素合用時，在超過0.6mg/ml后，葛根素在hbss的溶解度顯著提高，當(dāng)濃度達(dá)到0.13mg/ml以上時，葛根素仍能基本全部溶解。雖不想被理論所束縛，但可能是因?yàn)楦鸶氐慕Y(jié)構(gòu)中含有酚羥基，在溶液中呈弱酸性，而川芎嗪作為生物堿，可以促進(jìn)弱酸性的葛根素的溶解，從而改善葛根素溶解性。

實(shí)施例2川芎嗪、葛根素藥用組合改善葛根素滲透性

以大鼠在體腸灌流模型考察不同濃度(20μm、40μm、160μm)的葛根素在大鼠十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸四個腸段的表觀滲透系數(shù)(peff)。表觀滲透系數(shù)計算公式如下：其中，co和cm分別是入口和出口濃度；gz＝πdl/2q，其中q是灌流速度，l是腸段的長度，d是擴(kuò)散系數(shù)。

研究結(jié)果表明，在考察的濃度條件下(co＝40μm)，葛根素的有效滲透系數(shù)在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸四個腸段分別為0.21±0.05、0.26±0.09、0.21±0.07、0.20±0.09。當(dāng)川芎嗪與葛根素合用時，葛根素在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸四個腸段的有效滲透系數(shù)分別為0.50±0.21、0.45±0.17、0.37±0.12、0.33±0.07?？梢?，川芎嗪與葛根素藥物組合物可使葛根素在十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸的有效滲透系數(shù)分別增加2.4、1.7、1.8和1.6倍。結(jié)果如圖2a所示。

以不同濃度(20μm、40μm、160μm)的葛根素在大鼠十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸四個腸段的腸壁透過系數(shù)(pw)。腸壁透過系數(shù)計算公式如下：其中，paq＝(a(gz)^1/3)^-1。研究結(jié)果表明，在考察的濃度條件下(co＝40μm)，葛根素的腸壁透過性在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸四個腸段分別為0.20±0.09、0.30±0.14、0.23±0.11、0.24±0.13。當(dāng)川芎嗪與葛根素合用時，葛根素濃度為40μm時，相同濃度下，葛根素的腸道透過系數(shù)在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸四個腸段分別為0.74±0.41、0.66±0.35、0.47±0.21、0.41±0.11。相比葛根素單獨(dú)使用時，與川芎嗪合用的藥用組合物可使十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸的腸壁透過系數(shù)增加3.7、2.2、2.1和1.7倍。結(jié)果如圖2b所示。

實(shí)施例3川芎嗪、葛根素藥用組合減少腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對葛根素外排的影響以大鼠在體腸灌流模型考察不同濃度的葛根素在大鼠十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸四個腸段的百分吸收率。研究結(jié)果表明，在考察的濃度條件下，葛根素的百分吸收率在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸四個腸段分別為5.47±1.87、6.15±2.03、5.11±1.61、4.20±1.83。此外，考察了葛根素與維拉帕米(p-gp專屬性抑制劑)合用時以及葛根素與川芎嗪合用時葛根素的吸收情況，結(jié)果表明，當(dāng)維拉帕米與葛根素合用時，相同濃度下，葛根素的百分吸收率在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸四個腸段分別為12.57±3.77、14.41±3.44、13.56±5.73、11.67±3.24。相比葛根素單獨(dú)使用時，與維拉帕米合用的藥用組合物可使十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸的百分吸收率增加2.3、2.3、2.7和2.8倍。證明葛根素是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白p-gp的底物，能夠通過p-gp外排，進(jìn)而導(dǎo)致吸收率降低。而當(dāng)川芎嗪與葛根素合用時，相同濃度下，葛根素的百分吸收率在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸四個腸段分別為10.60±4.08、10.06±4.08、7.17±1.33、8.05±1.60。相比葛根素單獨(dú)使用時，與川芎嗪合用的藥用組合物可使十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸的百分吸收率增加1.9、1.6、1.4和1.9倍。結(jié)果如圖2c所示。該試驗(yàn)結(jié)果可以證實(shí)川芎嗪具有抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白p-gp的作用。

實(shí)施例4川芎嗪、葛根素藥用組合增加葛根素的口服吸收

發(fā)明人還進(jìn)行了葛根素(100mg/kg)在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征以及川芎嗪(50mg/kg)對葛根素藥代動力學(xué)行為的影響。結(jié)果表明，在考察的濃度下，葛根素和川芎嗪聯(lián)合用藥組較葛根素單體組auc、cmax顯著提高，提示川芎嗪會增加葛根素的血藥濃度，提高葛根素的口服生物利用度；聯(lián)合用藥組的v/f、cl、tmax均較葛根素單體組明顯降低，表明川芎嗪可縮短達(dá)峰時間，減慢消除速率，提高葛根素在大鼠血漿中的分布濃度，從而增加葛根素的口服吸收。葛根素及川芎嗪與葛根素合用后的血藥濃度-時間曲線見圖3，藥代動力學(xué)參數(shù)見表1。

表1大鼠灌胃葛根素與川芎嗪、葛根素藥用組合物后藥動學(xué)參數(shù)(n＝6)