本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其應(yīng)用，尤其涉及一種治療更年期綜合癥、月經(jīng)紊亂、眩暈耳鳴、烘熱汗出、面紅潮熱、煩躁易怒、肢面浮腫等癥狀的中藥組合物—復(fù)方滋陰方。

背景技術(shù)：

圍絕經(jīng)期綜合征(perimenopausesyndrome，pms)是由于年齡的增長，以卵巢功能的退行性改變?yōu)橹行沫h(huán)節(jié)，進(jìn)而出現(xiàn)下丘腦、垂體功能等退化而影響到全身各系統(tǒng)而產(chǎn)生的一系列以軀體及精神心理癥狀為主要表現(xiàn)的臨床綜合癥候群，是女性從中年到老年轉(zhuǎn)折的一段重要生命時(shí)期內(nèi)所面臨的一種常見病、多發(fā)病。近年來，隨著人口老齡化的出現(xiàn)，以及現(xiàn)代社會(huì)、家庭、工作壓力的增大，其發(fā)病率高達(dá)85％左右，并呈逐年上升態(tài)勢(shì)，越來越嚴(yán)重地危害中老年婦女的身心健康。因此，積極防治婦女圍絕經(jīng)期綜合征，對(duì)保障廣大圍絕經(jīng)期婦女的身心健康具有十分重要的意義。隨著女性對(duì)健康及生活質(zhì)量要求的不斷提高，圍絕經(jīng)期綜合征的防治已成為醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)課題。

現(xiàn)階段，臨床針對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征的不同特征性表現(xiàn)，國內(nèi)外普遍采用雌激素替代療法，或輔以孕激素、雄激素聯(lián)合用藥。但相對(duì)于pms復(fù)雜的病理生理，單純的替代療法，僅能使靶組織雌激素缺乏的部分癥狀得到緩解，而相當(dāng)一部分精神、心理癥狀并不能獲得改善。而且此療法增加了雌激素受體相關(guān)器官腫瘤的發(fā)病危險(xiǎn)，具有一定的副作用和禁忌證，應(yīng)用也有一定局限性。國際上已對(duì)雌激素的長期使用提出質(zhì)疑，尋找安全、療效確定的新的治療藥物勢(shì)在必行。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種治療更年期綜合癥、月經(jīng)紊亂、眩暈耳鳴、烘熱汗出、面紅潮熱、煩躁易怒、肢面浮腫等癥狀的中藥組合物—復(fù)方滋陰方。

一方面，本發(fā)明提供了一種中藥組合物，所述中藥組合物包括以下重量份的組分：生地黃10-20份、山茱萸6-12份、菟絲子10-30份、懷山藥15-30份、茯苓10-15份、澤瀉6-15份、女貞子6-15份、牡丹皮6-12份。

優(yōu)選地，所述中藥組合物包括以下重量份的組分：生地黃12-18份、山茱萸8-10份、菟絲子15-25份、懷山藥20-25份、茯苓10-13份、澤瀉8-10份、女貞子8-12份、牡丹皮8-10份。

優(yōu)選地，所述中藥組合物還包括以下重量份的組分：生地黃10-20份、山茱萸6-12份、菟絲子10-30份、懷山藥15-30份、茯苓10-15份、澤瀉6-15份、女貞子6-15份、牡丹皮6-12份，旱蓮草6-18份、黃精9-15份。

優(yōu)選地,所述中藥組合物包括以下重量份的組分：生地黃12-18份、山茱萸8-10份、菟絲子15-25份、懷山藥20-25份、茯苓10-13份、澤瀉8-10份、女貞子8-12份、牡丹皮8-10份，旱蓮草8-15份、黃精12-15份。

所述生地黃為玄參科植物地黃rehmanniaglutinosalibosch.的新鮮或干燥塊根,緩緩烘焙至約八成干。

所述山茱萸為山茱萸科植物山茱萸cornusofficinalissieb.etzucc.的干燥成熟果肉。

所述菟絲子為旋花科植物菟絲子cuscutachinensislam.的干燥成熟種子。

所述懷山藥為薯蕷科植物薯蕷dioscoreaoppositathunb.的干燥根莖。

所述茯苓為多孔菌科真菌茯苓poriacocos(schw.)wolf的干燥菌核。

所述澤瀉為澤瀉科植物澤瀉alismaorientalis(sam.)juzep.的干燥塊莖。

所述女貞子為木犀科植物女貞ligustrumlucidumait.的干燥成熟果實(shí)。

所述牡丹皮為毛茛科植物牡丹paeoniasuffruticosaandr.的干燥根皮。

所述旱蓮草(ecliptaprostrata)為是菊科鱧腸屬的植物，全草入藥。

所述黃精為百合科植物滇黃精polygonatumkingianumcoll.ethemsl.、黃精polygonatumsibiricumred.或多花黃精polygonatumcyrtonemahua的干燥根莖。

優(yōu)選地，所述中藥提取物包含如上所述的中藥組合物為原料提取有效成分。

本發(fā)明的另一方面提供了一種中藥制劑，所述中藥制劑包含治療有效量的如上所述的中藥提取物及一種或者多種常規(guī)的藥學(xué)上可接受的輔料。

優(yōu)選地，所述中藥制劑是顆粒劑。

本發(fā)明的另一方面提供了上述顆粒劑的制備方法，至少包括以下步驟：

(1)將所述中藥組合物中的各組分中除牡丹皮以外的各個(gè)組分加入10～20倍重量的水中加熱至95～100℃，提取3～5次，每次1～3小時(shí)，得水提取液；

(2)合并提取液，濃縮至密度1.00-1.08g/ml；

(3)按配比加入牡丹皮和輔料，攪拌；

(4)噴霧干燥，得細(xì)粉；

(5)擠壓制粒。

優(yōu)選地，所述步驟(3)中選用的輔料是糊精，所述牡丹皮和糊精的重量比為1:1～3。

優(yōu)選地，所述噴霧干燥進(jìn)口溫度為150～170℃，氣流速度設(shè)為3.0～4.0m.s-1，壓力為2～4bar，進(jìn)樣速度為350～360ml.h-1。

本發(fā)明的另一方面提供了如上所述的中藥組合物、中藥提取物在制備治療圍絕經(jīng)期綜合征藥物的應(yīng)用。

本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明根據(jù)中醫(yī)藥辯證理論，益肝腎，滋陰，養(yǎng)血。本發(fā)明的組合物組方簡(jiǎn)單，易于取材，造價(jià)低，療效確切，對(duì)保障廣大圍絕經(jīng)期婦女的身心健康具有十分重要的意義。該組方較前期研究應(yīng)用，進(jìn)一步遴選出新的組方與配比，剔除了某些不必要組分，優(yōu)選了最佳組方配比，適用面更廣泛、產(chǎn)品成本更低，易于推廣應(yīng)用。本發(fā)明提供的顆粒劑提取得率高，緊密不松散。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的配伍符合中藥的“君臣佐使”原則，本發(fā)明采用的下述各中藥互作配伍，能發(fā)揮其協(xié)同治病作用，所用中藥原料各成分之間具有藥效相互交織、相互促進(jìn)和協(xié)調(diào)效能。

本發(fā)明所采用的原料藥(或藥材)均可從普通醫(yī)藥商店或中藥材銷售公司購買得到，其規(guī)格符合國家醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)或符合中國藥典等有關(guān)規(guī)定。所采用的藥材除另有說明，均為中藥材飲片，該中藥材飲片也可以是獲得后經(jīng)加工而成。

本發(fā)明所稱的“患者”指患有疾病的人、野生動(dòng)物和家畜。野生動(dòng)物為自然狀態(tài)下未經(jīng)人工馴化的動(dòng)物。家畜是為了提供食物來源而人工飼養(yǎng)的動(dòng)物，如猴、猿、狗、鼠、倉鼠、豬、兔、馬、奶牛、水牛、公牛、綿羊和山羊等。給予診斷的“患者”優(yōu)選選擇哺乳動(dòng)物，尤其是人。

本發(fā)明的療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病癥判斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中有關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：臨床癥狀全部消失，實(shí)驗(yàn)室檢查正常。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀減輕，實(shí)驗(yàn)室檢查改善或正常。無效：臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)或加重。

本發(fā)明的組合物可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何常規(guī)內(nèi)服制劑，或者經(jīng)提取該組合物所得的最終提取液可經(jīng)常規(guī)工藝進(jìn)一步制備成的劑型，包括膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液、軟膠囊、丸劑、合劑、糖漿劑、凝膠劑及緩控釋制劑等。為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)上可接受的輔料，如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑等。

本發(fā)明的制備工藝原則上運(yùn)用《中藥新藥制備工藝研究的技術(shù)要求》，運(yùn)用現(xiàn)代制劑新技術(shù)提取藥物的主要有效成分入藥，添加一些藥學(xué)上可接受的輔料或載體。

實(shí)施例1

生地黃15克、山茱萸10克、菟絲子20克、懷山藥22克、茯苓12克、澤瀉10克、女貞子9克、牡丹皮10克，旱蓮草15克、黃精12克。

制備方法：

(1)將所述中藥組合物中的各組分中除牡丹皮以外的各個(gè)組分加入15倍重量的水加熱至100℃，提取5次，每次2小時(shí)，得水提取液；

(2)合并提取液，濃縮至密度1.04g/ml；

(3)按配比加入牡丹皮和輔料糊精，所述牡丹皮和糊精的重量比為1:2攪拌；

(4)噴霧干燥，噴霧干燥進(jìn)口溫度為160℃，氣流速度設(shè)為3.5m.s^-1，壓力為3bar，進(jìn)樣速度為355ml.h^-1，得細(xì)粉；

(5)90％乙醇為潤濕劑經(jīng)濕法擠壓制粒，獲得中藥顆粒。

臨床研究

實(shí)驗(yàn)對(duì)象：符合西醫(yī)圍絕經(jīng)期綜合征和中醫(yī)腎陰虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡40-60歲；無嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病和精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病；近半年內(nèi)未服用治療圍絕經(jīng)期綜合征的中西醫(yī)藥物。排除伴有腫瘤、高血壓病、更年期精神病、盆腔感染等影響觀察的器質(zhì)性病變及其他疾病患者，半年內(nèi)曾使用過雌激素類制劑者。32例病例均為2015年2月至2016年12月上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院中醫(yī)科門診患者,平均年齡(52.3±3.5)歲；病程最短3個(gè)月,最長28個(gè)月，平均(17.5±9.3)個(gè)月。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《婦產(chǎn)科學(xué)》圍絕經(jīng)期綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)擬訂:年齡40-60歲,出現(xiàn)月經(jīng)紊亂,如月經(jīng)周期不規(guī)則、經(jīng)期延長、經(jīng)量增加；雌激素下降相關(guān)癥狀,如潮熱、出汗、激動(dòng)、易怒、焦慮、情緒低落；泌尿生殖道癥狀,包括陰道干燥、性交困難、陰道炎、排尿困難等。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)診斷學(xué)》腎陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn):腰酸膝軟,眩暈耳鳴,齒松發(fā)脫,女子經(jīng)少或經(jīng)閉,失眠,健忘,五心煩熱,潮熱盜汗或骨蒸發(fā)熱,午后顴紅,形體消瘦,疲乏；咽干口燥；舌紅少津,少苔或無苔,脈細(xì)或細(xì)數(shù)。

療效標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床臨床研究指導(dǎo)原則》中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定療效。

臨床痊愈:證候積分減少≥95％；

顯效:證候積分減少≥70％；

有效:證候積分減少≥30％；

無效:證候積分減少不足30％。

治療方法：所有患者均予實(shí)施例1中方劑,每日1劑，分早晚2次溫服。療程1-6個(gè)月。

臨床試驗(yàn)結(jié)果：

32例患者，臨床痊愈16例，占50.0％；顯效14例，占46.7％；有效2例，占6.7％；愈顯率為96.7％。本研究結(jié)果顯示，復(fù)方滋陰方治療腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征療效良好。

實(shí)施例2

生地黃20、山茱萸6克、菟絲子10克、懷山藥30克、茯苓10克、澤瀉15克、女貞子6克、牡丹皮12克。

患者1：龐某某，女，1965年12月8日，籍貫上海，該患者月經(jīng)量減少，色如常，無腹痛、血塊，心臟不適感，偶有心悸、神疲乏力，記憶明顯減退，偶有情緒煩躁、抑郁，納可，大小便如常。舌質(zhì)紅，苔薄，脈細(xì)。后經(jīng)3個(gè)月治療(將上述中藥煎煮后服用)，患者月經(jīng)量正常，情緒緩和。

實(shí)施例3

生地黃20克、山茱萸6克、菟絲子10克、懷山藥30克、茯苓10克、澤瀉6克、女貞子6克、牡丹皮12克，旱蓮草18克、黃精15克。

制備方法：

(1)將所述中藥組合物中的各組分中除牡丹皮以外的各個(gè)組分加入20倍重量的水加熱至98℃，提取4次，每次1小時(shí)，得水提取液；

(2)合并提取液，濃縮至密度1.00g/ml；

(3)按配比加入牡丹皮和輔料糊精，所述牡丹皮和糊精的重量比為1:3攪拌；

(4)噴霧干燥，噴霧干燥進(jìn)口溫度為170℃，氣流速度設(shè)為4.0m.s-1，壓力為4bar，進(jìn)樣速度為350ml.h-1，得細(xì)粉；

(5)90％乙醇為潤濕劑經(jīng)濕法擠壓制粒，獲得中藥顆粒。

患者2：章某某，女，1963年生人，籍貫上海，常有陣發(fā)性燥熱汗出，夜汗多，伴心悸、心慌，情緒緊張感，咽痛，反酸，偶感咽中有異物感，眠欠安易醒，記憶力下降，納可，大小便正常，背肩疼痛時(shí)作。苔薄，脈細(xì)。后經(jīng)采用上述顆粒劑治療，自汗盜汗等諸多癥狀明顯改善。

實(shí)施例4

生地黃10克、山茱萸12克、菟絲子30克、懷山藥15克、茯苓15克、澤瀉15克、女貞子15克、牡丹皮6克，旱蓮草6克、黃精95克。

制備方法：

(1)將所述中藥組合物中的各組分中除牡丹皮以外的各個(gè)組分加入10倍重量的水加熱至95℃，提取3次，每次2小時(shí)，得水提取液；

(2)合并提取液，濃縮至密度1.08g/ml；

(3)按配比加入牡丹皮和輔料糊精，所述牡丹皮和糊精的重量比為1:3攪拌；

(4)噴霧干燥，噴霧干燥進(jìn)口溫度為150℃，氣流速度設(shè)為3.0m.s-1，壓力為2bar，進(jìn)樣速度為360ml.h-1，得細(xì)粉；

(5)90％乙醇為潤濕劑經(jīng)濕法擠壓制粒，獲得中藥顆粒。

患者3：?jiǎn)棠衬常?968年生人，籍貫上海，該患者停經(jīng)一年余，近來陣發(fā)性燥熱汗出，關(guān)節(jié)肌肉疼痛明顯，有頭暈，頸部不適，偶有心悸，皮膚有瘙癢感，夜寐可，大便調(diào)。舌質(zhì)淡紅，舌苔薄白，脈細(xì)。后采用上述顆粒劑經(jīng)治療，患者不適癥狀緩解。

綜上所述，復(fù)方滋陰方對(duì)pms患者癥狀改善有顯著作用，臨床療效確切。

上述實(shí)施例僅例示性說明本發(fā)明的原理及其功效，而非用于限制本發(fā)明。任何熟悉此技術(shù)的人士皆可在不違背本發(fā)明的精神及范疇下，對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行修飾或改變。因此，舉凡所屬技術(shù)領(lǐng)域中具有通常知識(shí)者在未脫離本發(fā)明所揭示的精神與技術(shù)思想下所完成的一切等效修飾或改變，仍應(yīng)由本發(fā)明的權(quán)利要求所涵蓋。