本發(fā)明涉及一種用于治療阿爾茨海默病的中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于中藥組合物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、阿爾茨海默病(ad)是一種起病隱襲、呈進行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床特征主要為認知障礙、精神行為異常和社會生活功能減退。一般在65歲以前發(fā)病為早發(fā)型，65歲以后發(fā)病為晚發(fā)型，有家族發(fā)病傾向被稱為家族性阿爾茨海默病，無家族發(fā)病傾向被稱為散發(fā)性阿爾茨海默病。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，目前全球約有5000萬人患有癡呆癥，其中阿爾茨海默病是最常見的類型。

2、阿爾茨海默病患者大腦的病理改變呈彌漫性腦萎縮，鏡下病理改變以老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元減少為主要特征。老年斑中心是β-淀粉樣蛋白，神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要組分是高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白，即tau蛋白。在阿爾茨海默病的發(fā)病中，遺傳是主要的因素之一。目前確定與阿爾茨海默病相關(guān)的基因有四種，分別為淀粉樣前體蛋白基因、早老素1基因、早老素2基因和載脂蛋白e基因。其中，前3種基因的突變或多態(tài)性與早發(fā)型家族性阿爾茨海默病的關(guān)系密切，載脂蛋白e與散發(fā)性阿爾茨海默病的關(guān)系密切。目前比較公認的阿爾茨海默病發(fā)病機制認為β-淀粉樣蛋白的生成和清除失衡是神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的始動因素，其可誘導tau蛋白過度磷酸化、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡等一系列病理過程。同時，阿爾茨海默病患者大腦中存在廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)異常，包括乙酰膽堿系統(tǒng)、單胺系統(tǒng)、氨基酸類及神經(jīng)肽等。

3、由于阿爾茨海默病的病因及發(fā)病機制未明，治療尚無特效療法，已批準的藥物多為單靶點藥物：膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等)、谷氨酸受體拮抗劑(美金剛)。然而西藥治療阿爾茨海默病存在較多缺點，(1)西藥治療往往毒副作用大，不良反應(yīng)多，長期服用導致肝腎毒性；(2)西藥治療僅能短期改善癥狀，對阿爾茨海默病的發(fā)病和疾病病程無法改善，療效水平低；(3)西藥治療阿爾茨海默病有效時間短。

4、因此，迫切需要一種行之有效，能有效預防和治療阿爾茨海默病，且副作用小的藥物制劑。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種治療阿爾茨海默病的中藥組合物，具有良好的預防和治療阿爾茨海默病的功效，且安全性高，有效解決了目前西藥治療往往副作用大，不良反應(yīng)多的問題。

2、本發(fā)明中藥組合物以補腎藥物為主，疊加化痰、活血、瀉火藥物的組方適用于阿爾茨海默病，在配伍上具有明顯優(yōu)勢，不同于單純補腎的現(xiàn)有配方。

3、本發(fā)明所提供的用于治療阿爾茨海默病的中藥組合物，由下述質(zhì)量份的原料制成：

4、人參5～15份、熟地黃12～35份、山萸肉9～20份、菟絲子8～35份、巴戟肉8～25份、枸杞子6～15份、炒酸棗仁9～20份、珍珠粉0.1～0.7份、石菖蒲5～12份、茯神6～15份、姜黃5～12份、黃連2～8份。

5、本發(fā)明中藥組合物中，人參補五臟，尤補腎之元氣，強志益智，為君藥。熟地黃、巴戟天、菟絲子、山茱萸、枸杞子補腎生精，助人參強志；石菖蒲、茯神健脾化痰，助人參益智，共為臣藥。酸棗仁養(yǎng)肝斂魂，姜黃入肝經(jīng)，活血安魂，黃連、珍珠粉也入肝經(jīng)，瀉火寧魂，共為佐藥。諸藥合用，共奏強志、益智、安魂之功，用于腎虛引起的健忘或善忘，反應(yīng)遲鈍，腰膝酸軟，頭昏耳鳴，夜尿頻多，甚至小便失禁，脈沉細弱、兩尺尤甚等，對阿爾茨海默病有顯著療效。

6、本發(fā)明所述中藥組合物的質(zhì)量組成優(yōu)選為：

7、人參5～12份、熟地黃12～30份、山萸肉9～18份、菟絲子8～30份、巴戟肉8～22份、枸杞子6～15份、炒酸棗仁9～15份、珍珠粉0.1～0.6份、石菖蒲5～9份、茯神6～12份、姜黃5～10份、黃連2～6份。

8、本發(fā)明所述中藥組合物的質(zhì)量組成進一步優(yōu)選為：

9、人參6～10份、熟地黃15～30份、山萸肉10～15份、菟絲子10～30份、巴戟肉9～20份、枸杞子9～12份、炒酸棗仁9～10份、珍珠粉0.2～0.5份、石菖蒲6份、茯神6～9份、姜黃6～9份、黃連3份。

10、本發(fā)明所述中藥組合物的質(zhì)量組成更進一步優(yōu)選為下述1)-5)中任一種：

11、1)人參5份、熟地黃12份、山萸肉9份、菟絲子8份、巴戟肉8份、枸杞子6份、炒酸棗仁9份、珍珠粉0.1份、石菖蒲5份、茯神6份、姜黃5份、黃連2份；

12、2)人參6份、熟地黃15份、山萸肉10份、菟絲子10份、巴戟肉9份、枸杞子9份、炒酸棗仁9份、珍珠粉0.2份、石菖蒲6份、茯神6份、姜黃6份、黃連3份；

13、3)人參10份、熟地黃30份、山萸肉15份、菟絲子30份、巴戟肉20份、枸杞子12份、炒酸棗仁10份、珍珠粉0.5份、石菖蒲6份、茯神9份、姜黃9份、黃連3份；

14、4)人參12份、熟地黃30份、山萸肉18份、菟絲子30份、巴戟肉22份、枸杞子15份、炒酸棗仁15份、珍珠粉0.6份、石菖蒲9份、茯神12份、姜黃10份、黃連6份；

15、5)人參15份、熟地黃35份、山萸肉20份、菟絲子35份、巴戟肉25份、枸杞子15份、炒酸棗仁20份、珍珠粉0.7份、石菖蒲12份、茯神15份、姜黃12份、黃連8份。

16、本發(fā)明中藥組合物可制成臨床上可接受的顆粒劑、丸劑、合劑、湯劑、糖漿劑、煎膏劑、膠囊劑或片劑等劑型。

17、本發(fā)明還提供了所述中藥組合物的制備方法，包括如下步驟：

18、s1、采用水煎煮石菖蒲，收集揮發(fā)油，加入β-環(huán)糊精水溶液進行包合得到揮發(fā)油包合物；過濾藥渣得到藥液a；

19、s2、采用乙醇溶液提取人參和姜黃，得醇提液b和藥渣；

20、s3、將熟地黃、山萸肉、菟絲子、巴戟肉、枸杞子、炒酸棗仁、茯神、黃連與步驟s2得到的所述藥渣合并，然后采用水進行煎煮，濾過得濾液，所述濾液濃縮得水提液c；

21、s4、所述水提液c、所述醇提液b和所述藥液a合并，濃縮得濃縮液d；所述濃縮液d經(jīng)下述1)-3)中任一種步驟即得：

22、1)所述濃縮液d與所述揮發(fā)油包合物和珍珠粉混勻，得到湯劑或煎膏劑；

23、2)所述濃縮液d與所述揮發(fā)油、珍珠粉、輔料混合得到糖漿劑或合劑；

24、3)所述濃縮液d干燥，或加入輔料后干燥，得到干膏粉；所述干膏粉與所述揮發(fā)油包合物和珍珠粉混勻，加入輔料得到顆粒劑、膠囊劑、片劑或丸劑。

25、步驟s1中，所述水的用量為所述石菖蒲質(zhì)量的10～20倍；

26、步驟s2中，所述乙醇溶液的體積分數(shù)為50～80％，其用量為所述人參和所述姜黃總質(zhì)量的6～12倍；

27、步驟s3中，所述水的用量為所述熟地黃、所述山萸肉、所述菟絲子、所述巴戟肉、所述枸杞子、所述炒酸棗仁、所述茯神、所述黃連和所述藥渣總用量的6～12倍；

28、步驟s4中，所述濃縮液d的相對密度為1.03～1.20。

29、所述中藥組合物在制備預防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的應(yīng)用也屬于本發(fā)明的保護范圍。

30、在所述中藥組合物的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還提供了一種以所述中藥組合物為活性成分的預防和/或治療阿爾茨海默病的藥物。

31、本發(fā)明提供的組合物，具有補腎強志、兼化痰活血瀉火功能，主治阿爾茨海默病，證屬腎虛，或兼痰瘀火，癥見健忘、癡呆、腰膝酸軟、夜尿頻多、尺脈沉弱，或伴失眠、幻覺、煩躁等。與現(xiàn)有處方相比，本發(fā)明藥物配伍，有人參、熟地黃、枸杞子、巴戟天、菟絲子、山茱萸補腎強志和石菖蒲化痰以益智，還配伍了茯神健脾化痰，以助上述藥物的益智之功，配伍酸棗仁養(yǎng)肝斂魂、姜黃活血安魂、黃連和珍珠粉瀉火寧魂，以佐上述藥物的安魂之功。因此，本發(fā)明處方在適應(yīng)癥上不僅可用于阿爾茨海默病健忘、癡呆，還可用于伴發(fā)的失眠、幻覺、煩躁等精神行為癥狀。這是與其他現(xiàn)有配方顯著不同的地方。

32、由于阿爾茨海默病是一個癥狀連續(xù)譜，與現(xiàn)有常用西藥、中藥相比，本發(fā)明中藥組合物的優(yōu)勢體現(xiàn)在如下兩個方面：

33、首先，本發(fā)明將填補阿爾茨海默病極早期無藥可用(即阿爾茨海默病源性輕度認知障礙)的空白，因為目前尚無批準上市的用于阿爾茨海默病極早期的治療藥物。已經(jīng)上市的膽堿酯酶抑制劑(cheis)主要用于阿爾茨海默病癡呆期，臨床試驗證明cheis對阿爾茨海默病從健忘期(mci)進展至癡呆期沒有任何益處或減少(neurology2018,90:1-10)，而本發(fā)明以補腎強志藥物為主要成分，可以填補目前阿爾茨海默病極早期無藥可用的空白。

34、其次，本發(fā)明將彌補和替代阿爾茨海默病癡呆期常規(guī)西藥的不足。目前常規(guī)西藥有兩類：一類是對癥療法，以神經(jīng)化學為靶點，其中cheis對早中期阿爾茨海默病癡呆的有效時間僅9個月，不能延緩疾病進展(bmc?neurol?2014,14:173-9)；美金剛對中晚期阿爾茨海默病癡呆的有效時間僅3個月(n?engl?j?med?2012,366(10):893-903.)，對早期或中期阿爾茨海默病癡呆缺乏有效證據(jù)(arch?neurol?2011,68(8):991-998.)。對于阿爾茨海默病癡呆伴幻覺或躁動等精神行為癥狀，任何一種非典型抗精神病藥物治療2周以上，都會加重認知損害，治療36周的認知損害加重程度相當于阿爾茨海默病一年的自然惡化，且嚴重腦血管事件和錐體外系癥狀發(fā)生率及死亡率明顯增加(am?j?psychiatry?2011,168(8):831-839.)。另一類是修飾療法，以aβ蛋白為靶點，17種藥物進入iii期試驗。其中，一種海洋褐藻提取物被我國有條件批準上市后(alzheimers?res?ther?2021,13:62)，至今未完成上市后再評價(iv期)，意味著其療效并未被充分驗證。另一種aβ42單克隆抗體被美國批準至今也未給輕度阿爾茨海默病患者認知和功能帶來益處，美國2大醫(yī)療保險系統(tǒng)決定不納入處方集和常規(guī)臨床實踐(jama?intern?med?2021,325(17):1717-1718)。最近批準的一種aβ原纖維抗體治療早期阿爾茨海默病，主要結(jié)局也未達到具有臨床重要意義的最小差異值即有效標準(cdr-sb減少-0.9)(n?engl?j?med?2023,388:9-21)。

35、綜上分析，目前的阿爾茨海默病癡呆常規(guī)西藥有三個不足：一是有效時間短，二是療效水平低，三是毒副作用大。本發(fā)明的潛在優(yōu)勢在于：(1)填補阿爾茨海默病極早期無藥可用的空白，(2)補充阿爾茨海默病癡呆期的治療藥物有效時間短和非典型抗精神病藥物加重認知損害以及其他專利處方忽視精神行為癥狀的不足，(3)與常規(guī)西藥聯(lián)合使用，有望延長阿爾茨海默病癡呆期治療的有效時間。

36、本發(fā)明提供的用于治療阿爾茨海默病的組合物，與模型組相比，其中、高劑量組能改善改善東莨菪堿誘導的學習、記憶障礙小鼠的學習能力和記憶能力(p＜0.05)，改善雙側(cè)海馬ca1區(qū)注射aβ1-42致阿爾茨海默病大鼠的學習、記憶能力(p＜0.05，p＜0.01)。