本發(fā)明涉及在口腔中具有相對長的保留時間的包括背襯層、粘合劑層和含活性劑層的口腔粘膜治療系統(tǒng)，以及用于此類系統(tǒng)的粘合劑層和雙層層壓體，以及其制造工藝和在藥物治療或預防中的用途。

背景技術：

1、藥物最常以口服固體或液體劑型諸如片劑、膠囊、顆粒劑或糖漿的形式給予，其容易且方便服用并允許自施用。然而，這些類型的劑型的缺點是藥物通過胃腸(gi)道吸收，并且生物利用度常常由于在到達全身循環(huán)之前被代謝而大大降低(所謂的首過效應)。

2、口腔粘膜是一種施用部位，其雖然尚未像傳統(tǒng)的口服劑型那樣得到廣泛使用，但由于藥物直接經(jīng)由粘膜組織被吸收到全身循環(huán)中，因此提供了將使用的容易性和方便性與繞過gi道相組合的優(yōu)點。

3、口腔粘膜治療系統(tǒng)或口腔粘膜遞送系統(tǒng)(有時也稱為頰貼片、口腔粘膜膜等)由一個或多個薄層組成，所述薄層被施加并粘附于口腔的粘膜以在一段時間內(nèi)遞送藥物。用于在口腔中施加的薄膜形式的劑型有時也稱為“口腔薄膜”或otf，然而，許多otf不旨在粘附于粘膜。在口腔粘膜治療系統(tǒng)中，活性物通常包含在通常具有粘膜粘合性質的可溶解或可侵蝕的層中。當膜粘附于粘膜時，活性成分的遞送可通過以下兩種方式的組合來實現(xiàn)：從口腔粘膜治療系統(tǒng)直接向粘膜釋放活性物，以及在沒有背襯層的情況下，經(jīng)由在唾液中的溶解間接遞送活性物(通常隨后吞咽唾液并從胃腸道吸收活性成分來實現(xiàn))。為了防止開放系統(tǒng)固有的間接活性物遞送，可使用背襯層，背襯層用于保護含活性物的層免受口腔剩余部分的影響，特別是免受環(huán)境中的唾液的影響。理想地，otf不會引起口中有干擾物體的任何負面感覺，因為粘附于粘膜的膜在口腔中不會自由地來回移動，并且因為膜通常足夠薄從而在施加后不被患者感知。

4、然而，口腔粘膜治療系統(tǒng)是藥物遞送的相對新的形式，意味著有關配方技術的知識是有限的。由于要考慮的許多方面和要解決的問題，配制用于通過otf進行口腔粘膜遞送的適當劑型是具有挑戰(zhàn)性的。

5、一個這樣的方面是預期在口腔中的保留時間。雖然粘膜例如與皮膚相比是高度可滲透的并且許多活性物被快速吸收，使得不需要膜長時間粘附于粘膜，但是疏水性藥物和/或具有相對高分子量的那些例如需要較長的保留時間，因為由于在口腔水性環(huán)境中的溶解度有限，藥物釋放緩慢。低溶解度影響藥物從基質中的釋放以及基質層的侵蝕，基質層需要根據(jù)藥物的疏水性來調整。否則，基質將侵蝕太快，并且在藥物在粘膜處被吸收之前，將藥物釋放到唾液中。此種經(jīng)由唾液的間接遞送通常是不希望的，因為存在意外吞咽和損失在gi系統(tǒng)中的風險。如上所概述的，為了防止此種藥物損失并確保活性物單向釋放到粘膜，可在口腔粘膜遞送系統(tǒng)中使用背襯層來保護活性劑層免受唾液的影響。

6、多層層壓體諸如由背襯層和含活性劑層組成的那些通常通過重復涂覆和干燥由溶解或懸浮在溶劑中的層組分組成的涂料組合物來制備。然而，這要求這些層在極性上足夠相似。另一方面，背襯層需要是水不溶性的，或至少微水溶性的，以便能夠保護下面的活性劑層不被唾液覆蓋。在含活性劑層是親水性的情況下，在此種親水性活性劑層上直接涂覆背襯層是不可能的(或反之亦然)，因為這些層不會彼此粘附和脫離。此外，重復涂覆和干燥還意味著活性劑可能經(jīng)受重復的熱應力，這特別是對于不耐熱的活性物是不期望的。

7、過去已經(jīng)提出使用包含諸如kollidon??va64?(乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)的水溶性聚合物的粘合劑層來在兩個非粘合劑層之間提供必要的粘附，這兩個非粘合劑層在極性上可相同或不同，但需要存在親水性聚合物。然而，由于聚合物的溶解性，這種粘合層往往會在一段時間后溶解，使得背襯層最終與活性劑層脫離。本發(fā)明人已經(jīng)證明，如早前所提議的基于kollidon??va64的粘合劑層不適合于超過20分鐘的保留時間。此外，根據(jù)過去的建議，非粘合劑層被要求包含親水性聚合物，使得僅包含水不溶性聚合物的背襯層不能用于基于kollidon??va64的粘合劑層。

8、總之，非常需要克服上面概述的缺點，例如在層之間提供足夠的粘附的具有長的預期保留時間和用于保護活性劑層的實際上不溶于水的背襯層的口腔粘膜治療系統(tǒng)。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的一個目的是提供克服現(xiàn)有系統(tǒng)的上面提到的缺點的口腔粘膜治療系統(tǒng)。

2、因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種包括背襯層和活性劑層的口腔粘膜治療系統(tǒng)，該口腔粘膜治療系統(tǒng)適于長達60分鐘和更長的長保留時間。

3、本發(fā)明的進一步目的是提供一種包括背襯層和活性劑層的口腔粘膜治療系統(tǒng)，該口腔粘膜治療系統(tǒng)可長時間(諸如長達60分鐘或更長)保持粘附于口腔粘膜，而這些層不會彼此脫離。

4、本發(fā)明的又進一步目的是提供一種包括背襯層和活性劑層的口腔粘膜治療系統(tǒng)，該口腔粘膜治療系統(tǒng)提供足夠高的藥物口腔粘膜釋放。

5、本發(fā)明的另一個目的是提供一種包括背襯層和活性劑層的口腔粘膜治療系統(tǒng)，該背襯層和活性劑層具有相同或不同極性并具有足夠的層間粘附。

6、本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于改善預期用于在口腔粘膜治療系統(tǒng)中使用的兩個層之間的粘附的方法，該兩個層具有相同或不同的極性并包含非親水性的成膜聚合物。

7、本發(fā)明的又一個目的是提供一種口腔粘膜治療系統(tǒng)，其在尺寸和厚度方面符合方便施加和操縱的需要，提供良好的患者順應性，且/或是易于制造的且具有成本效益。

8、本發(fā)明的還有一個目的是提供一種口腔粘膜治療系統(tǒng)，其可在不重復施加熱量來干燥經(jīng)涂覆的涂料組合物的情況下制造。

9、這些目的和其他目的通過本發(fā)明實現(xiàn)，根據(jù)一個方面，本發(fā)明涉及用于口腔粘膜施用活性劑的口腔粘膜治療系統(tǒng)，該口腔粘膜治療系統(tǒng)包括

10、粘膜粘合劑層結構，該粘膜粘合劑層結構包括

11、a)?背襯層，該背襯層包含第一成膜聚合物，

12、b)?粘合劑層，該粘合劑層包含

13、層壓粘合劑；和

14、第一增塑劑，和

15、c)?含活性劑層，該含活性劑層包含第二成膜聚合物，

16、其中

17、層壓粘合劑是包含聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的混合物，并且

18、第一增塑劑選自由以下組成的組：單糖、二糖、寡糖和多糖以及它們的衍生物，諸如聚乙二醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、丙二醇、甘油、中鏈甘油三酯以及它們的任何混合物。

19、根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種粘合劑層，其包含

20、層壓粘合劑；和

21、增塑劑，

22、其中

23、層壓粘合劑是包含以下的混合物：

24、15重量%至25重量%的聚乙烯吡咯烷酮，

25、70重量%至90重量%的聚乙酸乙烯酯，和

26、約1重量%的一種或多種穩(wěn)定劑，并且

27、增塑劑選自由以下組成的組：單糖、二糖、寡糖和多糖以及它們的衍生物，諸如聚乙二醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、丙二醇、甘油、中鏈甘油三酯以及它們的任何混合物。

28、根據(jù)進一步的方面，本發(fā)明涉及一種雙層或多層層壓體，其包括

29、a)?背襯層，該背襯層包含第一成膜聚合物，和

30、b)?粘合劑層，該粘合劑層包含

31、層壓粘合劑；和

32、增塑劑，

33、其中

34、層壓粘合劑是包含以下的混合物：

35、15重量%至25重量%的聚乙烯吡咯烷酮，

36、70重量%至90重量%的聚乙酸乙烯酯，和

37、約1重量%的一種或多種穩(wěn)定劑，并且

38、增塑劑選自由以下組成的組：單糖、二糖、寡糖和多糖以及它們的衍生物，諸如聚乙二醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、丙二醇、甘油、中鏈甘油三酯以及它們的任何混合物，

39、或

40、a)?含活性劑層，該含活性劑層包含第二成膜聚合物，和

41、b)?粘合劑層，該粘合劑層包含

42、層壓粘合劑；和

43、增塑劑，

44、其中

45、層壓粘合劑是包含以下的混合物：

46、15重量%至25重量%的聚乙烯吡咯烷酮，

47、70重量%至90重量%的聚乙酸乙烯酯，和

48、約1重量%的一種或多種穩(wěn)定劑，并且

49、增塑劑選自由以下組成的組：單糖、二糖、寡糖和多糖以及它們的衍生物，諸如聚乙二醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、丙二醇、甘油、中鏈甘油三酯以及它們的任何混合物。

50、根據(jù)再一方面，本發(fā)明涉及一種口腔粘膜治療系統(tǒng)的制造工藝，其包括以下步驟：

51、(a)?將至少以下組合：

52、第一成膜聚合物和

53、溶劑

54、以獲得背襯層涂料組合物，

55、將背襯層涂料組合物涂覆到剝離襯墊上，以及

56、將經(jīng)涂覆的背襯層涂料組合物干燥以形成背襯層，

57、(b)?將至少以下組合：

58、活性劑，

59、第二成膜聚合物和

60、溶劑

61、以獲得活性劑層涂料組合物，

62、將活性劑層涂料組合物涂覆到剝離襯墊上，以及

63、干燥經(jīng)涂覆的活性劑層涂料組合物以形成單層含活性劑層，任選地通過在干燥之前將活性劑層涂料組合物涂覆在經(jīng)涂覆的活性劑層涂料組合物上，或者通過將活性劑層涂料組合物涂覆在經(jīng)干燥的含活性劑層上來重復涂覆步驟，以獲得雙層含活性劑層，

64、(c)?將至少以下組合：

65、層壓粘合劑，

66、第一增塑劑和

67、溶劑

68、以獲得粘合劑層涂料組合物，

69、將粘合劑層涂料組合物涂覆到步驟(a)中獲得的背襯層或步驟(b)中獲得的單層或雙層含活性劑層上，以及

70、將經(jīng)涂覆的粘合劑層涂料組合物干燥以形成雙層層壓體，該雙層層壓體由粘合劑層和位于剝離襯墊上的背襯層組成，或由粘合劑層和位于剝離襯墊上的含活性劑層組成，以及

71、(d)?分別將步驟(c)中獲得的雙層層壓體與步驟(b)中獲得的單層或雙層含活性劑層層壓在一起，或與步驟(a)中獲得的背襯層層壓在一起，

72、其中

73、層壓粘合劑是包含聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的混合物，并且

74、第一增塑劑選自由以下組成的組：單糖、二糖、寡糖和多糖以及它們的衍生物，諸如聚乙二醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、丙二醇、甘油、中鏈甘油三酯以及它們的任何混合物。

75、根據(jù)本發(fā)明的甚至進一步的方面，根據(jù)本發(fā)明的口腔粘膜治療系統(tǒng)用于在優(yōu)選人類患者的疾病和醫(yī)學疾患的治療和/或預防方法中使用。

76、根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種用于口腔粘膜施用活性劑的口腔粘膜治療系統(tǒng)，該口腔粘膜治療系統(tǒng)包括

77、粘膜粘合劑層結構，該粘膜粘合劑層結構由以下組成：

78、a)?背襯層，該背襯層包含

79、55重量%至95重量%并且優(yōu)選約60重量%的乙基纖維素，

80、5重量%至20重量%并且優(yōu)選約10重量%的三乙酸甘油酯，

81、10重量%至35重量%并且優(yōu)選約30重量%的由以下組成的混合物：

82、約19重量%的聚乙烯吡咯烷酮，

83、約80重量%的聚乙酸乙烯酯，

84、約0.8重量%的十二烷基硫酸鈉和

85、約0.2重量%的二氧化硅，

86、b)?粘合劑層，該粘合劑層在其一側與含活性劑層相鄰并且在其另一側與背襯層相鄰，該粘合劑層包含

87、70重量%至90重量%并且優(yōu)選約80重量%的由以下組成的混合物：

88、約19重量%的聚乙烯吡咯烷酮，

89、約80重量%的聚乙酸乙烯酯，

90、約0.8重量%的十二烷基硫酸鈉和

91、約0.2重量%的二氧化硅，

92、10重量%至30重量%、優(yōu)選約15%的甘油，和

93、0重量%至10重量%、優(yōu)選約5重量%的成膜聚合物，該成膜聚合物選自由乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、羥乙基纖維素、呈中和形式的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)，以及它們的任何混合物組成的組，

94、c)?含活性劑層，該含活性劑層包含

95、活性劑，和

96、第二成膜聚合物，該成膜聚合物選自由乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、羥乙基纖維素、呈中和形式的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)，以及它們的任何混合物組成的組。

97、在本發(fā)明的含義內(nèi)，術語“口腔粘膜治療系統(tǒng)”或“口腔粘膜遞送系統(tǒng)”是指與“經(jīng)粘膜遞送系統(tǒng)”相比活性劑不僅可以經(jīng)由經(jīng)粘膜遞送被施用至全身循環(huán)，而且也可以通過施涂于口腔的粘膜而僅局部受限(受限于施用部位處的粘膜和/或受限于與施用部位相鄰的組織)的系統(tǒng)，并且是指施涂于患者的粘膜的整個單個劑量單位，并且該系統(tǒng)包含位于粘膜粘合劑層結構中的治療有效量的活性劑。粘膜粘合劑層結構可位于剝離襯墊(可脫離的保護層)上，因此，口腔粘膜治療系統(tǒng)可進一步包括剝離襯墊。與某些口腔薄膜(其不一定是粘膜粘合性的，并且其旨在在唾液中非?？焖俚乇澜??(有時稱為“閃蒸圓片(flashwafer)”)相反，在口腔粘膜治療系統(tǒng)中腸內(nèi)遞送是非預期的并且是不期望的。

98、在本發(fā)明的含義內(nèi)，術語“粘膜粘合劑層結構”是指在施用期間提供活性劑釋放區(qū)域的含活性劑的多層層壓體結構。

99、如本文所用，表述“活性劑”意指生物學或藥理學活性化合物，其也可稱為活性物、藥物物質、藥物、活性成分、活性藥物成分(api)等。在本發(fā)明的含義內(nèi)，術語“治療有效量”是指口腔粘膜治療系統(tǒng)中的活性劑的量，如果通過口腔粘膜治療系統(tǒng)向患者施用，則該量足以提供所需的治療效果(例如，如通過在與一次性施用相同活性劑的已批準的藥物產(chǎn)品后獲得的血液水平相比時相似的范圍(例如，如作為auc測量的約10%至約1000%)的血液水平所確定的)，或與相同活性劑的其他局部起作用的已批準的藥物產(chǎn)品中所含的活性物的量相似(例如約10%至約1000%)的活性物量。

100、存在兩種主要類型的口腔粘膜治療系統(tǒng)，即使用背襯層的口腔粘膜治療系統(tǒng)和無背襯層的口腔粘膜治療系統(tǒng)。同樣如背景介紹部分中概述的，不使用背襯層的開放系統(tǒng)型口腔粘膜治療系統(tǒng)的主動遞送將總是從口腔粘膜治療系統(tǒng)向粘附部位處的粘膜的直接遞送與經(jīng)由活性物從口腔粘膜治療系統(tǒng)溶解至唾液中和從唾液通過口腔(以及在吞咽唾液的情況下還有胃或腸)的粘膜的間接遞送的組合。盡管經(jīng)由粘膜的滲透性也產(chǎn)生影響，但不同遞送途徑的比例主要取決于諸如活性物的溶解度和口腔粘膜治療系統(tǒng)的崩解時間的因素?？谇徽衬ぶ委熛到y(tǒng)的溶解度越高，崩解越快，就越有利于溶解到唾液中，而不是直接遞送到粘附部位處的粘膜中。此種間接遞送可具有提供實際增加活性物所釋放至的粘膜表面積的優(yōu)點。然而，溶解到唾液中意味著活性物濃度以及因此最終遞送量難以控制，并且由于意外吞咽唾液而導致的腸內(nèi)遞送的風險是嚴重的。因此，本發(fā)明涉及包括背襯層的口腔粘膜治療系統(tǒng)。

101、使用背襯層的口腔粘膜治療系統(tǒng)具有完全不同的方法。在此類系統(tǒng)中，通過使用背襯層，遞送途徑基本上限于直接口腔粘膜遞送，直接口腔粘膜遞送可被更好地控制，減少了腸內(nèi)遞送的風險，并且甚至更有利地，通過限制活性劑溶解到唾液中，據(jù)信可顯著減少可能由活性劑引起的任何刺激性感覺或不良味道。使用背襯層的口腔粘膜治療系統(tǒng)的挑戰(zhàn)在于仍然提供足夠的活性物的口腔粘膜遞送。因此，在本發(fā)明的含義下，“背襯層”是口腔粘膜治療系統(tǒng)內(nèi)能夠防止(至少顯著量的)口腔粘膜治療系統(tǒng)內(nèi)所含的活性物溶解到唾液中的任何層。此種背襯層可以是不可溶解的，或者在延長的時間段內(nèi)是微溶解的。在后一種情況下，背襯層溶解所花費的時間至少與(顯著量的)活性物被遞送至粘膜所花費的時間一樣長。

102、含活性劑層可以是最終固化層，例如，在涂覆和干燥含溶劑的涂料組合物之后獲得的最終固化層。含活性劑層還可通過層壓相同組合物的兩個或更多個此類固化層(例如，干燥層)以提供所需的面積重量來制造。含活性劑層可以是粘膜粘合性的(呈粘膜粘合劑層的形式)或者口腔粘膜治療系統(tǒng)可包括粘膜粘合劑的附加粘膜接觸層以提供足夠的粘附。有利地，含活性劑層是粘膜粘合劑層。

103、在本發(fā)明的含義內(nèi)，術語“粘膜粘合劑”是指這樣的材料，該材料特別粘附于粘膜并在與粘膜接觸，但優(yōu)選是非粘性的，并且當處于干燥狀態(tài)時，可例如用手指觸摸并操作，例如，用于施涂到口腔中，而不會無意地粘附于手指的皮膚。當與粘膜接觸時，粘膜粘合劑層是“自粘合的”，即，提供對粘膜的粘附，使得通常不需要進一步的固定輔助。粘附強度優(yōu)選足夠強，使得在口腔中的典型移動不足以使粘附于粘膜的粘膜粘合劑的層移位?！罢衬ふ澈蟿睂咏Y構包括用于粘膜接觸的粘膜粘合劑層，其可以粘膜粘合性的含活性劑層的形式或以附加層(即，粘膜粘合性的粘膜接觸層)的形式提供。

104、在本發(fā)明的含義內(nèi)，術語“粘膜接觸層”是指口腔粘膜治療系統(tǒng)中所包括的要在施用期間與患者的粘膜直接接觸的層。如果口腔粘膜治療系統(tǒng)包括粘膜接觸層以及一個或多個其他層，則其他層不必接觸粘膜并且不必具有粘膜粘合性質。釋放區(qū)域由含活性劑層的區(qū)域提供?？墒褂貌煌瑫r是含活性劑層的粘膜接觸層增強粘附。額外的粘膜接觸層和含活性劑層的尺寸通常是共同延伸的并且對應于釋放區(qū)域。

105、在本發(fā)明的含義內(nèi)，術語“面積重量”是指以g/m2提供的特定層(例如，含活性劑層)的干重。由于制造可變性，面積重量值的公差為標稱值的±10%，優(yōu)選±7.5%。

106、單位“%”可以是指以重量/體積(w/v)、體積/體積(v/v)或以重量%給出的百分比，并且如果沒有另外指出，則“%”優(yōu)選是指重量%。

107、在本發(fā)明的含義內(nèi)，術語“聚合物”是指由通過使一種或多種單體聚合獲得的所謂重復單元組成的任何物質或材料，并且包括由一種類型的單體組成的均聚物和由兩種或更多種類型的單體組成的共聚物。聚合物可以是具有任何架構的聚合物，如線性聚合物、星形聚合物、梳形聚合物、刷形聚合物，在共聚物的情況下可以是具有任何單體排列的聚合物，例如交替、統(tǒng)計、嵌段共聚物或接枝聚合物。最小分子量根據(jù)聚合物類型而變化并且是技術人員已知的。聚合物可以例如具有大于2,000、優(yōu)選大于5,000并且更優(yōu)選大于10,000道爾頓的分子量。相應地，分子量低于2,000道爾頓、優(yōu)選低于5,000道爾頓、或更優(yōu)選低于10,000道爾頓的化合物通常被稱為低聚物。

108、在本發(fā)明的含義內(nèi)，術語“施用”是指將劑型(即，口腔粘膜治療系統(tǒng))施涂至患者的口腔粘膜，然后將該劑型在粘膜上維持特定的施用持續(xù)時間段，或直至含活性劑層溶解、侵蝕或基本上崩解。

109、在本發(fā)明的含義內(nèi)，術語“室溫”是指在進行實驗的實驗室室內(nèi)發(fā)現(xiàn)的未經(jīng)修改的溫度，并且通常在15℃至35℃，優(yōu)選約18℃至25℃內(nèi)。

110、在本發(fā)明的含義內(nèi)，術語“患者”是指已表現(xiàn)出表明需要治療的特定一種或多種癥狀的臨床表現(xiàn)的受試者、接受疾患的防預或預防性治療的受試者，或已被診斷患有待治療的疾患的受試者。

111、在本發(fā)明的含義內(nèi)，術語“涂料組合物”是指在溶劑中包含粘膜粘合劑層結構的層中的一個層的所有組分的組合物，其可被涂覆以在干燥后形成對應的層。

112、在本發(fā)明的含義內(nèi)，術語“溶劑”是指任何液體物質，其優(yōu)選為揮發(fā)性有機液體，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、庚烷、甲苯及其混合物。

113、在本發(fā)明的含義內(nèi)，除非另外說明，否則術語“約”是指所公開量的±10%的量。在一些實施方案中，術語“約”是指所公開量的±5%的量。在一些實施方案中，術語“約”是指為所公開量的±2%的量。

114、在本發(fā)明的含義內(nèi)，術語“基本的”或“基本上”用于指所涉及的對應物體或組分的大部分，例如，“基本上由某種組分組成”的組合物包含大量的，例諸如至少95重量%，優(yōu)選至少98重量%，或甚至至少99重量%的此種組分。