本發(fā)明屬于生物分子醫(yī)學，尤其涉及一種具有重塑腫瘤微環(huán)境的光響應性可注射水凝膠應用方法。

背景技術：

1、簡介化學動力學療法(cdt)是一種新興的癌癥治療策略，利用芬頓試劑在弱酸性腫瘤微環(huán)境(tme)中將反應性較低的過氧化氫(h2o2)轉化為細胞毒性較高的羥基自由基(·oh)，從而觸發(fā)細胞凋亡并抑制腫瘤生長。芬頓反應主要取決于h2o2和催化劑之間的化學反應，以產生·oh，這既不需要氧氣也不需要外部能量輸入，從而克服了組織觸發(fā)的物理輻射所遇到的與深層組織穿透相關的限制。近年來，通過使用內源性h2o2作為芬頓型反應的底物，具有控制芬頓催化劑傳輸能力的各種納米顆粒(np)已被用于癌癥cdt。例如，hao等人設計了用于高效cdt的(銅沒食子酸)cuga量子點。此外，cuga的超小尺寸有助于其快速清除和消除，使其能夠在治療過程中長期在體內滯留，幾乎沒有全身毒性。盡管與正常細胞相比，幾種類型的腫瘤細胞具有更高的細胞內h2o2水平，但內源性產生的h2o2仍然不足以促進cdt的令人滿意的療效，因此需要用h2o2補充cdt劑以增強其抗腫瘤療效。腫瘤細胞中的h2o2濃度可達100μm，而正常組織中只有5–20μm。然而，內源性h2o2水平不足以達到令人滿意的治療效果。利用warburg效應，葡萄糖氧化酶(gox)的引入催化葡萄糖轉化為葡萄糖酸和h2o2，其中葡萄糖的消耗切斷了對腫瘤細胞的能量供應，隨后補充h2o2促進了級聯催化反應，該反應首先涉及h2o2的產生，隨后是fenton反應。然而，與生物酶的有效遞送、苛刻的儲存條件和高昂的成本相關的挑戰(zhàn)限制了其治療應用。與天然酶相比，納米酶具有成本低、易于制備、催化活性可調、在苛刻條件下穩(wěn)定等優(yōu)點，這使得納米酶在生物醫(yī)學領域的應用極具吸引力。自從rossi等人發(fā)現aunps抑制gox樣活性以來，許多研究表明，小尺寸的金納米粒子(aunps)表現出高效穩(wěn)定的模仿gox的催化活性，它可以氧化細胞內葡萄糖產生h2o2，從而實現增強的cdt。然而，由于“裸金納米顆粒”的穩(wěn)定性較差，會發(fā)生不可逆的聚集，導致其催化活性降低。此外，aunps和fenton佐劑的同時集成遞送具有挑戰(zhàn)性。

2、此外，靜脈注射通常會導致貨物早期泄漏、貨物裝載率低和靶向性差。盡管這些問題可以通過各種表面修飾來改善，例如使用細胞膜涂層技術來增強納米材料在腫瘤部位的積累，但效率仍然有限。局部遞送治療劑而不是全身注射也有光明的前景，光響應水凝膠在腫瘤治療中顯示出了前景。通過將納米材料加載到這種特殊且響應性強的水凝膠中，可以控制相應的納米材料在近紅外(nir)光刺激下釋放其貨物。例如，之前的研究報道了一種(光控氧化應激放大器)loa系統(tǒng)，其中負載loa的水凝膠可以將近紅外光能轉化為熱能，導致水凝膠軟化和單原子納米酶(saz)的釋放，隨后破壞tme的氧化還原平衡。[34]促進后續(xù)免疫治療的環(huán)境在很大程度上抑制了雙側腫瘤的生長。因此，使用水凝膠作為抗腫瘤劑是一種很有前途的策略。在本研究中，首先通過化學還原將au?nps積累到預先制備的cu-hemin上，形成cu-hemin-au?nps。然后將cu-hemin-au負載到瓊脂糖水凝膠上以形成eoh，一種氧化應激增強水凝膠系統(tǒng)(方案1)。原位注射后，eoh可以在腫瘤部位停留很長時間。在808nm激光照射下，eoh中的cu-hemin-au首先作為光熱劑將光能轉化為熱能，從而實現ptt，同時水凝膠軟化并釋放cu-hemin?au。隨后，cu-hemin-au中的aunps將葡萄糖轉化為h2o2，從而補充tme中的h2o2。結果，基于eoh的水凝膠達到了重塑tme的效果，補充了細胞內的h2o2。隨后，cu-hemin將大量h2o2轉化為活性氧(ros)，以實現增強的cdt介導的腫瘤殺傷。體外和體內實驗都表明，eoh可以與808nm激光結合，實現ptt/cdt的協(xié)同作用。更重要的是，軟化的水凝膠變成了基質，并被代謝和排泄。通過調整激光光斑大小和照射時間等外部參數，實現了cu和hemin-au的可控釋放。因此，設計的eoh系統(tǒng)拓寬了水凝膠的應用范圍

3、現有技術存在的問題及缺陷：

4、1.內源性h2o2水平不足：盡管腫瘤細胞中的h2o2濃度較高，但內源性h2o2的水平仍不足以達到令人滿意的cdt治療效果，需要外部補充h2o2以增強抗腫瘤療效。

5、2.生物酶的遞送和穩(wěn)定性問題：生物酶在體內的有效遞送存在困難，苛刻的儲存條件和高昂的成本也限制了其在治療中的應用。此外，生物酶的穩(wěn)定性較差，容易失活，影響治療效果。

6、3.納米酶的穩(wěn)定性問題：雖然納米酶具有許多優(yōu)點，但“裸金納米顆?！钡姆€(wěn)定性較差，容易發(fā)生不可逆的聚集，導致催化活性降低。因此，需要開發(fā)更加穩(wěn)定的納米酶系統(tǒng)。

7、4.藥物遞送效率低：靜脈注射通常會導致藥物早期泄漏、裝載率低和靶向性差，限制了治療效果。盡管表面修飾技術(如細胞膜涂層)能夠部分改善這些問題，但效率仍然有限。

8、本發(fā)明解決的技術問題及獲得的顯著技術進步

9、1.智能化的藥物釋放和光響應特性：本發(fā)明通過將cu-hemin-au納米材料加載到瓊脂糖水凝膠中，實現了氧化還原應力(eoh)的增強。cu-hemin-au納米材料不僅能夠作為光熱劑，在近紅外光照射下將光能轉化為熱量，還具有良好的光響應性，使其能夠在光照射下釋放藥物，實現智能化的藥物釋放和治療響應。

10、2.智能水凝膠注射和定向釋放：將智能水凝膠注射到腫瘤內部后，水凝膠在腫瘤部位凝固并停留較長時間。水凝膠具有良好的生物相容性和可調節(jié)的凝膠化特性，能夠有效地在腫瘤組織中定向釋放藥物，并維持藥物在治療區(qū)域的持續(xù)釋放，實現智能化的藥物輸送和局部治療。

11、3.智能光熱治療和cdt協(xié)同作用：當水凝膠定位于腫瘤部位后，利用近紅外光照射區(qū)域，cu-hemin-au納米材料充當光熱劑，將光能轉化為熱量，實現光熱治療(ptt)。與此同時，水凝膠軟化并釋放cu-hemin-au，cu-hemin-au中的au?nps將葡萄糖轉化為h2o2，從而補充tme中的h2o2，進一步增強cdt的療效。

12、4.多功能納米復合材料的設計和應用：通過化學還原將au?nps積累到預先制備的cu-hemin上，形成cu-hemin-aunps，并將其負載到瓊脂糖水凝膠上，構建了eoh氧化應激增強水凝膠系統(tǒng)。該系統(tǒng)能夠在腫瘤部位實現長時間的藥物駐留和可控釋放，利用光熱效應和光響應性，實現ptt/cdt的協(xié)同治療效果。

13、通過以上創(chuàng)新和技術進步，本發(fā)明成功解決了現有技術中的關鍵問題，實現了對腫瘤的高效、精準治療。智能化的藥物釋放系統(tǒng)和光熱治療方法顯著提高了治療的精準度和效率，減少了對健康組織的損傷，為腫瘤治療領域帶來了顯著的技術進步。

技術實現思路

1、針對現有技術存在的問題，本發(fā)明提供了一種具有重塑腫瘤微環(huán)境的光響應性可注射水凝膠應用方法。

2、本發(fā)明是這樣實現的，一種用于腫瘤治療的智能化光響應性可注射水凝膠系統(tǒng)的制備方法，包括以下步驟：

3、合成復合納米材料cu-hemin-au，驗證其光熱轉換效率和藥物釋放性能；

4、將合成好的cu-hemin-au納米材料均勻分散到瓊脂糖水凝膠中，形成光響應性水凝膠。

5、進一步，該方法使用智能化光響應性可注射水凝膠系統(tǒng)治療乳腺癌的方法，包括以下步驟：

6、選擇適當體重的雌性小鼠，通過皮下注射的方式建立乳腺癌模型；

7、使用注射器將制備好的光響應性水凝膠注射到乳腺癌腫瘤內部；

8、使用近紅外光源照射乳腺癌腫瘤部位，通過cu-hemin-au納米材料的光熱轉換作用進行光熱治療；

9、在治療結束后，通過組織學分析和影像學檢查評估乳腺癌的治療效果。

10、進一步，該方法使用智能化光響應性可注射水凝膠系統(tǒng)治療肝癌的方法，包括以下步驟：

11、1.選擇健康的雄性大鼠，通過肝臟內注射的方式建立肝癌模型；

12、2.通過介入手術的方式將光響應性水凝膠注射到肝癌腫瘤內部；

13、3.使用近紅外光源照射肝癌腫瘤部位，通過cu-hemin-au納米材料的光熱轉換作用進行光熱治療；

14、4.在治療結束后，通過病理學檢查、肝功能測試以及影像學檢查評估肝癌的治療效果。

15、進一步，該方法智能化光響應性可注射水凝膠系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含復合納米材料cu-hemin-au，該材料均勻分散在瓊脂糖水凝膠中，形成光響應性水凝膠，用于腫瘤治療，能夠在近紅外光照射下將光能轉化為熱能，進行光熱治療，同時實現藥物在腫瘤部位的定向釋放和持續(xù)釋放。

16、進一步，該方法采用的智能化光響應性可注射水凝膠系統(tǒng)用于腫瘤治療的方法，包括以下步驟：

17、1.利用智能納米技術優(yōu)化藥物釋放和光響應特性，通過將復合納米材料cu-hemin-au加載到瓊脂糖水凝膠中，實現氧化還原應力(eoh)的增強，使cu-hemin-au納米材料能夠作為光熱劑在近紅外光照射下將光能轉化為熱量，并具有良好的光響應性以釋放藥物；

18、2.將加載了cu-hemin-au納米材料的智能水凝膠注射到腫瘤內部，使水凝膠在腫瘤部位凝固并停留較長時間，以有效地在腫瘤組織中定向釋放藥物，并維持藥物在治療區(qū)域的持續(xù)釋放；

19、3.利用近紅外光照射定位于腫瘤部位的水凝膠，使cu-hemin-au納米材料作為光熱劑將光能轉化為熱量，從而逐漸加熱和軟化水凝膠，同時釋放出其中的cu-hemin-au，實現局部的光熱治療(ptt)；

20、4.所述智能化光響應性可注射水凝膠系統(tǒng)通過重塑腫瘤微環(huán)境，實現針對性的藥物輸送和局部治療，提高治療的精準度和效率，減少對周圍健康組織的損傷，從而用于腫瘤治療領域。

21、本發(fā)明的另一目的在于提供一種實施所述具有重塑腫瘤微環(huán)境的光響應性可注射水凝膠應用方法的具有重塑腫瘤微環(huán)境的光響應性可注射水凝膠應用系統(tǒng)，所述具有重塑腫瘤微環(huán)境的光響應性可注射水凝膠應用系統(tǒng)包括：

22、加載模塊，用于通過將復合納米材料cu-hemin-au加載到瓊脂糖水凝膠中來增強氧化還原應力eoh；

23、注射模塊，用于水凝膠在腫瘤內注射后到達腫瘤部位，然后凝固并停留較長時間；

24、光熱治療模塊，用于用近紅外光照射，cu-hemin-au就充當光熱劑，將光能轉化為熱量，eoh逐漸加熱和軟化，釋放出駐留在其中的cu-heminau，進行光熱治療ptt。

25、本發(fā)明的另一目的在于提供一種計算機設備，所述計算機設備包括存儲器和處理器，所述存儲器存儲有計算機程序，所述計算機程序被所述處理器執(zhí)行時，使得所述處理器執(zhí)行所述具有重塑腫瘤微環(huán)境的光響應性可注射水凝膠應用方法的步驟。

26、本發(fā)明的另一目的在于提供一種計算機可讀存儲介質，存儲有計算機程序，所述計算機程序被處理器執(zhí)行時，使得所述處理器執(zhí)行所述具有重塑腫瘤微環(huán)境的光響應性可注射水凝膠應用方法的步驟。

27、本發(fā)明的另一目的在于提供一種信息數據處理終端，所述信息數據處理終端用于實現所述具有重塑腫瘤微環(huán)境的光響應性可注射水凝膠應用系統(tǒng)。

28、結合上述的技術方案和解決的技術問題，本發(fā)明所要保護的技術方案所具備的優(yōu)點及積極效果為：

29、第一、本發(fā)明首先合成了復合納米材料cu-hemin-au，然后將其封裝到水凝膠中，形成光響應水凝膠系統(tǒng)，原位破壞tme中的氧化還原平衡。eoh可以將近紅外光能轉化為熱能，從而實現光熱治療。隨后釋放的cu-hemin-au破壞了癌癥細胞的細胞內能量供應，產生大量h2o2，并增強了隨后基于cu-hemin-au的fenton-like反應。ptt/cdt協(xié)同方法具有重塑腫瘤微環(huán)境的能力，在體內外均取得了良好的抗腫瘤效果?；趀oh的水凝膠系統(tǒng)為腫瘤治療提供了新的思路，拓展了水凝膠的治療應用。

30、第二，本發(fā)明解決了傳統(tǒng)癌癥治療中存在的幾個技術問題，包括藥物輸送的精準性和腫瘤治療的有效性。傳統(tǒng)的藥物輸送系統(tǒng)往往無法實現針對性的藥物釋放，容易造成藥物在體內的浪費和對健康組織的損傷。此外，傳統(tǒng)的腫瘤治療方法在療效和副作用之間往往難以平衡，容易出現治療效果不佳或者副作用過大的情況。

31、通過本發(fā)明提出的智能化的光響應性可注射水凝膠系統(tǒng)，成功解決了這些問題。該系統(tǒng)能夠實現藥物的智能化釋放和局部治療，使藥物能夠準確地送達到腫瘤組織，從而最大限度地提高了治療的針對性和效果。同時，智能化的光熱治療方法能夠在局部實現對腫瘤組織的高效治療，減少了對周圍健康組織的損傷。這種智能化的治療方法不僅提高了治療的精準度和效率，還顯著減少了治療過程中的不良反應和副作用，為癌癥治療領域帶來了顯著的技術進步。

32、第三，本發(fā)明解決的現有技術的技術問題：

33、在現有的腫瘤治療技術中，藥物輸送的精準度和效率往往受到限制，導致治療效果不佳且對周圍健康組織造成不必要的損傷。此外，傳統(tǒng)的治療方法難以實現個性化治療，無法根據腫瘤組織的特性和治療需求進行精準調控。同時，藥物在體內的分布和代謝也難以追蹤和控制，進一步影響了治療效果的評估和優(yōu)化。

34、本發(fā)明獲得的顯著的技術進步：

35、1.精準的藥物輸送和局部治療：通過利用智能納米技術優(yōu)化藥物釋放和光響應特性，本發(fā)明能夠實現藥物在腫瘤部位的精準輸送和局部治療。這不僅能夠提高治療效果，還能顯著減少對周圍健康組織的損傷。

36、2.個性化的治療方案：本發(fā)明的智能化光熱治療系統(tǒng)能夠根據腫瘤組織的特性和治療需求，通過精準控制光照射時間和強度，實現個性化的治療方案。這種個性化的治療方法能夠更好地滿足患者的治療需求，提高治療效果。

37、3.持續(xù)的藥物釋放和光熱治療：通過將藥物加載到智能水凝膠中，本發(fā)明能夠實現藥物在治療區(qū)域的持續(xù)釋放和光熱治療的持續(xù)進行。這種持續(xù)性的治療能夠更好地控制腫瘤的生長和轉移，提高治療的長期效果。

38、4.優(yōu)化的腫瘤微環(huán)境：本發(fā)明的智能化光響應性可注射水凝膠系統(tǒng)能夠重塑腫瘤微環(huán)境，改善腫瘤組織的血供和氧供，從而提高治療效果。同時，該系統(tǒng)還能夠減少腫瘤組織的耐藥性，為后續(xù)的治療提供更有利的環(huán)境。

39、5.臨床應用前景廣闊：由于本發(fā)明的智能化特性能夠提高治療的精準度和效率，減少對周圍健康組織的損傷，因此具有廣闊的臨床應用前景。該系統(tǒng)有望成為腫瘤治療領域的創(chuàng)新技術，為腫瘤患者帶來更好的治療效果和生活質量。