本發(fā)明涉及一種兩性離子膠束遞藥系統(tǒng)，尤其涉及一種接枝光敏劑的ros響應(yīng)型小尺寸兩性離子膠束遞藥系統(tǒng)，還涉及上述兩性離子膠束遞藥系統(tǒng)的制法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、光動力療法(pdt)作為多種疾病的治療手段，具有微創(chuàng)、時空可控性高、安全性好的優(yōu)點，近年來在癌癥治療領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注。在pdt過程中，光敏劑在激光照射下將氧氣(o2)轉(zhuǎn)化為活性氧(ros)來殺死癌細(xì)胞。但腫瘤組織中異常的腫瘤脈管系統(tǒng)缺乏完整的血管結(jié)構(gòu)、氧氣供應(yīng)能力喪失，導(dǎo)致腫瘤組織嚴(yán)重缺氧限制了pdt的抗腫瘤治療效果。重塑異常的腫瘤脈管系統(tǒng)有望提高pdt的腫瘤治療效果。

2、臨床研究顯示，低劑量的抗血管生成藥物可以通過修剪未成熟血管和招募周細(xì)胞來短暫恢復(fù)血管完整性和功能，這個階段被稱為血管正?；翱谄?，一般出現(xiàn)在3-5次治療后。在此期間，腫瘤血管的灌注能力得到提高，可以有效緩解腫瘤部位乏氧。目前臨床上使用的小分子光敏劑存在腫瘤遞送效率低、腫瘤滯留能力差的問題，多次給藥后仍存在腫瘤組織中光敏劑濃度不足的問題。ros產(chǎn)生依賴于光敏劑濃度和氧氣供應(yīng)，兩者共同決定著pdt治療效果。

3、納米載體可以裝載多種藥物、延長藥物血液循環(huán)時間，并可通過載體材料的合理設(shè)計增加腫瘤部位的富集和滯留效果，為腫瘤的高效協(xié)同治療提供良好的手段?，F(xiàn)階段常見的腫瘤長滯留策略利用納米載體在腫瘤微環(huán)境中酸/酶/氧化還原條件刺激下發(fā)生結(jié)構(gòu)式斷裂，進而造成載體形變、聚集、尺寸變大從而有效滯留在腫瘤組織中。這也導(dǎo)致載體的設(shè)計復(fù)雜、并且腫瘤特異性使不同腫瘤中刺激水平不同，可能造成納米載體無法有效響應(yīng)刺激，喪失長滯留能力。因此，具有腫瘤部位長時間滯留特性且能夠達到高效治療效果的藥物亟待開發(fā)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是提供一種接枝光敏劑的ros響應(yīng)型小尺寸兩性離子膠束遞藥系統(tǒng)，還涉及上述兩性離子膠束遞藥系統(tǒng)的制法與其在血管正?；凸鈩恿β?lián)合治療中的應(yīng)用。

2、技術(shù)方案：本發(fā)明的接枝光敏劑的ros響應(yīng)型小尺寸兩性離子膠束遞藥系統(tǒng)，是以光敏劑和丙烯酸酯功能型超支化聚碳酸酯發(fā)生酯化反應(yīng)得到接枝光敏劑的超支化聚碳酸酯，并依次與巰基化兩性離子羧酸甜菜堿和二巰基化合物通過michael加成得到接枝光敏劑的巰基化兩性離子超支化聚碳酸酯；將接枝光敏劑的巰基化兩性離子超支化聚碳酸酯和ros響應(yīng)型超支化兩性離子聚碳酸酯在水溶液中自組裝交聯(lián)得到接枝光敏劑的ros響應(yīng)型兩性離子膠束并裝載抗血管生成藥物即得。

3、其中，所述丙烯酸酯功能型超支化聚碳酸酯的結(jié)構(gòu)如通式(i)所示，ros響應(yīng)型超支化兩性離子聚碳酸酯的結(jié)構(gòu)如通式(ii)所示，其中r1選自h或ch3，r2選自c2-c4烷基或c4-c8芳基：

4、

5、其中，所述光敏劑為帶有羧基官能團，優(yōu)選為ce6、原卟啉ix、血卟啉、苯并葉綠卟啉類和脫鎂葉綠酸a；所述抗血管生成藥物為替尼類酪氨酸激酶抑制劑；所述二硫基化合物選自如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：其中，n＝1-50。

6、其中，所述遞藥系統(tǒng)，載體的尺寸為5-20nm。

7、上述兩性離子膠束遞藥系統(tǒng)的制法，包括以下步驟：

8、(1)將光敏劑和丙烯酸酯功能型超支化聚碳酸酯發(fā)生酯化反應(yīng)得到接枝光敏劑的超支化聚碳酸酯，隨后依次與巰基化兩性離子羧酸甜菜堿和二巰基化合物通過michael加成得到接枝光敏劑的巰基化兩性離子超支化聚碳酸酯；

9、(2)將接枝光敏劑的巰基化兩性離子超支化聚碳酸酯和ros響應(yīng)型超支化兩性離子聚碳酸酯在水溶液中自組裝，加入催化劑三乙胺，攪拌交聯(lián)得到接枝光敏劑的ros響應(yīng)型兩性離子膠束；

10、(3)將接枝光敏劑的ros響應(yīng)型兩性離子膠束裝載抗血管生成藥物即得接枝光敏劑的ros響應(yīng)型兩性離子膠束遞藥系統(tǒng)。

11、其中，步驟(1)中，所述接枝光敏劑的巰基化兩性離子超支化聚碳酸酯的合成的反應(yīng)式為：

12、

13、其中，步驟(1)中，光敏劑、丙烯酸酯功能型超支化聚碳酸酯、巰基化兩性離子羧酸甜菜堿和二巰基化合物的摩爾比為0.1：1：0.4-0.6：0.1-0.2。

14、其中，步驟(2)中，接枝光敏劑的巰基化兩性離子超支化聚碳酸酯和ros響應(yīng)型超支化兩性離子聚碳酸酯的摩爾比為1：1。

15、其中，步驟(3)中，接枝光敏劑的ros響應(yīng)型兩性離子膠束和抗血管生成藥物的質(zhì)量比為1：0.1-0.2。

16、上述接枝光敏劑的ros響應(yīng)型兩性離子膠束遞藥系統(tǒng)還可以應(yīng)用在制備血管正?；凸鈩恿β?lián)合治療的藥物中。

17、其中，所述兩性離子膠束遞藥系統(tǒng)的腫瘤滯留時間>5天。

18、發(fā)明原理：本發(fā)明通過構(gòu)建一種具有腫瘤長滯留能力的納米載體來搭載抗血管藥物和光敏劑，克服了腫瘤組織的乏氧微環(huán)境和光敏劑濃度不足導(dǎo)致嚴(yán)重限制pdt的治療效果的問題，使血管正?；⒏纳颇[瘤血管的灌注能力，有效緩解腫瘤部位乏氧；在前期多次血管正常化治療的同時實現(xiàn)光敏劑在腫瘤部位的有效蓄積。在血管正常化窗口期時，充足的氧氣供應(yīng)和大量蓄積的光敏劑在激光照射下產(chǎn)生高濃度的ros有效殺傷腫瘤，充分發(fā)揮血管正?；蚿dt的聯(lián)合治療優(yōu)勢，達到協(xié)同增效的治療作用。

19、具體為，將接枝光敏劑的巰基化兩性離子超支化聚碳酸酯和ros響應(yīng)型超支化兩性離子聚碳酸酯在水溶液中自組裝，加入催化劑三乙胺，攪拌交聯(lián)得到接枝光敏劑的ros響應(yīng)型兩性離子膠束；在超聲下添加抗血管藥物酪氨酸激酶抑制劑的dmso溶液可得到用于血管正?；凸鈩恿β?lián)合治療的遞送抗血管藥物和光敏劑的ros響應(yīng)型兩性離子膠束。

20、遞送抗血管藥物和光敏劑的ros響應(yīng)型兩性離子膠束可以提高藥物穩(wěn)定性，延長血液循環(huán)時間，在腫瘤組織中定點釋放藥物，完成多種藥物的腫瘤組織有效遞送，為腫瘤血管正?；凸鈩恿β?lián)合治療提供了有效的手段。遞送抗血管藥物和光敏劑的ros響應(yīng)型兩性離子膠束在腫瘤血管附近ros刺激下響應(yīng)釋放抗血管藥物酪氨酸激酶抑制劑用于修剪血管實現(xiàn)血管正?；?，來改善腫瘤血管的灌注能力，增加氧氣供應(yīng)，有效緩解腫瘤部位乏氧。進一步，兩性離子的腫瘤富集和滯留的優(yōu)勢結(jié)合載體小尺寸的特點，發(fā)揮出協(xié)同效果使接枝光敏劑的兩性離子膠束的腫瘤滯留時間進一步延長(>5天)，起到光敏劑“蓄水池”的作用，這有效提高了載體的利用效率、充分利用了前期血管正?；委煹钠鯔C實現(xiàn)光敏劑在腫瘤組織的大量蓄積。在血管正常化窗口期到來時，充足的氧氣供應(yīng)和高濃度的光敏劑在激光照射下產(chǎn)生大量的ros有效殺傷腫瘤，充分發(fā)揮血管正?；蚿dt的聯(lián)合治療優(yōu)勢。

21、有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下顯著優(yōu)點：(1)本發(fā)明的兩性離子膠束遞藥系統(tǒng)，在血管正?；委煹耐瑫r，腫瘤部位長時間滯留特性使光敏劑在腫瘤組織中有效蓄積，多次治療達到腫瘤正?；翱谄跁r，腫瘤乏氧顯著改善同時大量蓄積的光敏劑在激光照射下產(chǎn)生高濃度ros完成對腫瘤細(xì)胞的殺傷，有效實現(xiàn)了血管正?；凸鈩恿Ο煼ǖ穆?lián)合治療；(2)本發(fā)明的兩性離子膠束遞藥系統(tǒng)表現(xiàn)出較高的腫瘤組織選擇性，正常組織/器官中光敏劑分布較少，有效降低了光動力的毒副作用；(3)本發(fā)明的兩性離子膠束遞藥系統(tǒng)的制備方法簡單便捷、反應(yīng)條件溫和，適于大規(guī)模生產(chǎn)。