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      抗瘧藥物青蒿酯及其制備方法

      文檔序號:89509閱讀:543來源:國知局
      專利名稱:抗瘧藥物青蒿酯及其制備方法
      本發(fā)明屬抗瘧藥物的制備方法。
      青蒿素是從菊科植物黃花蒿中提取的一種用于治療瘧疾的藥物。大量的藥理、臨床試驗結(jié)果表明,青蒿素具有作用快、毒副作用小和療效確切的優(yōu)點,但也存在劑量較大、復燃率高、在水、油中溶解度均小致使制劑困難等缺點。為了克服青蒿素的上述缺點,有人對其進行了結(jié)構(gòu)改造。與本發(fā)明有關(guān)的主要工作是將青蒿素C12位羧基還原成羥基,然后在吡啶中與酸酐或酰氯作用,得到一些二氫青蒿素的羧酸酯類衍生物〔藥學學報16〔6〕429-431,1981〕。經(jīng)鼠瘧(P.berghei)抗氯喹原蟲株篩選,發(fā)現(xiàn)其中大多數(shù)化合物的抗瘧效果超過青蒿素,但是青蒿素水溶解度小的問題仍未解決。
      本發(fā)明提供了一種可制成水溶性制劑的青蒿素的羧酸酯衍生物-青蒿酯的制備方法。
      青蒿酯(Ⅱ),化學名為二氫青蒿素-12-α-琥珀酸單酯,結(jié)構(gòu)式如圖Ⅱ所示,是由二氫青蒿素與琥珀酸酐在弱堿性介質(zhì)三乙胺或碳酸氫鈉中進行酯化反應得到的。藥理和臨床試驗表明,青蒿酯的抗瘧活性是青蒿素的5倍,復燃率也低于青蒿素。由于在C12位上引入了琥珀酸單酯,可以制成水溶性鹽,解決了青蒿素不能制成水溶性制劑的困難。青蒿酯鈉水溶液注射劑在臨床上具有殺滅瘧原蟲速度比鹽酸奎寧、氯喹、喹
      、磷酸咯萘啶等都快、療效確切、劑量僅為青蒿素的三分之一、未見毒副反應、肌肉和靜脈注射均方便等優(yōu)點,是一種搶救兇險型瘧疾比較理想的藥物。
      青蒿酯的制備青蒿酯(Ⅱ)是以二氫青蒿素(Ⅰ)和琥珀酸酐為原料,在氯仿溶劑中,在弱堿性介質(zhì)三乙胺或碳酸氫鈉存在下,酯化反應而成,弱堿性介質(zhì)以三乙胺為佳。
      反應路線如下式所示
      實施例Ⅰ在裝有攪拌器、溫度計的250毫升三口瓶中,加二氫青蒿素6克,氯仿100毫升、琥珀酸酐12克、碳酸氫鈉10克,于18℃攪拌反應6天。加水100毫升,用鹽酸酸化至PH3~4。氯仿層回收氯仿,粗品用乙醇重結(jié)晶,得青蒿酯5克,收率61.6%,熔點131~133℃。
      實施例Ⅱ在裝有攪拌器、溫度計的50升搪玻玏反應鍋中,加入二氫青蒿素3公斤、氯仿25升、琥珀酸酐7.5公斤、三乙胺1.25升、于常溫下攪拌反應4小時,加水15升,用30%鹽酸1升酸化至PH3,氯仿層用水洗,無水硫酸鈉干燥,回收氯仿,析出之結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶,活性炭脫色,得青蒿酯3.16公斤,收率78.0%,熔點132.5~136℃。
      結(jié)構(gòu)測定紅外光譜2300-2800Cm-1,1754Cm-1,835Cm-1,877Cm-1,1130Cm-1。
      核磁共振(CDCl3、TMS、60MHZ)δPPm0.80、0.94、1.34、2.47、2.62、5.27、5.60、9.78。
      質(zhì)譜M+=384,結(jié)合元素分析結(jié)果,確定分子式為C19H28O8。
      X-衍射正交晶系,空間群為DL-Pz1z1z1。
      晶胞參數(shù)a=18.781 ,b=10.528 ,C=9.853 ,Z=4。
      權(quán)利要求
      1.一種抗瘧藥物青蒿酯的制備方法,其特征在于所說的青蒿酯是由二氫青蒿素與琥珀酸酐在氯仿溶劑中,在弱堿性物質(zhì)的催化下,經(jīng)酯化反應生成。
      2.一種如權(quán)利要求
      1所說的青蒿酯制備方法,其特征在于所說的弱堿性物質(zhì)為三乙胺或碳酸氫鈉。
      專利摘要
      本發(fā)明屬抗瘧藥物青蒿酯的生產(chǎn)工藝。
      文檔編號A61K31/365GK85100781SQ85100781
      公開日1986年8月20日 申請日期1985年4月1日
      發(fā)明者劉旭 申請人:廣西壯族自治區(qū)桂林制藥廠導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan
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