專利名稱：保證活性成分經(jīng)皮吸收的藥物制品及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有關(guān)于一種多層藥物制品，當將其置于皮膚上時，可以保證其中含有的活性成分以所謂零級動力學長期吸收(持續(xù)18到24小時)按照本發(fā)明的另一方面，提供了制備這些多層藥物制品的一個制備方法。
已有技術(shù)中，已知有一些藥物制品，可保證其中含有的活性成份經(jīng)皮吸收。由Key藥物公司用商標Nitro-Dur出售的含硝酸甘油成分的聚合基質(zhì)，含有2-60%的甘油，2-15%的聚乙烯醇和2-10%的水溶性聚合物，如PVP(見美國專利說明書4，466，953號)。這種聚合基質(zhì)確保該活性成分適當?shù)娜芙鈩恿W。
由Alza公司生產(chǎn)的Transderm制品是四層的藥物制品，含有與以硅酮為基礎(chǔ)的軟膏混合物形式的活性成分;活性成分的溶解受乙烯/乙烯基醋酸酯制備的一個無孔膜的調(diào)節(jié)，為確保起始劑量，這種組合物的粘貼層中也含有8%的活性成分。
由Searle公司出產(chǎn)的制品，如Nitrodisc 的制備方法如下將活性成分懸浮在一個水溶性聚合物溶液中，得到的懸浮液與硅酮聚合物混合，然后進行交聯(lián)。最后，加一層特殊的膜來控制活性成分的溶解(見美國專利說明書3946106號)Ciba-GeigyAG的Nitrcderm-TTS制品的結(jié)構(gòu)實際上與Transderm制品一樣。
綜上，迄今所知的這類藥物制品的結(jié)構(gòu)如下
1)基質(zhì)系統(tǒng)1.調(diào)節(jié)擴散的聚合物基質(zhì)(

圖1)(凝膠，軟膏)2.固態(tài)活性成分3.不滲透的聚合物層〔如Nitro-Dur(KeyPharm)〕2)分層系統(tǒng)1.保護箔2.含有活性成分的軟膏(凝膠)3.調(diào)節(jié)溶解的膜4.含活性成分的粘貼層〔如Transderm-Nitre(Alza公司)〕3)微封系統(tǒng)1.調(diào)節(jié)溶解的聚合物膜2.含活性成分懸浮液的聚合物液滴3.聚合基質(zhì)(以硅酮為基礎(chǔ))4.不可滲透的聚合物膜〔如Nitrodisc (Searle)〕本發(fā)明的藥物制品是一個其結(jié)構(gòu)如圖4所示的兩層或多層的系統(tǒng)，其中A是硅酮橡膠層，它確?；钚猿煞菀粤慵墑恿W溶解Bn是一個多層硅酮橡膠基質(zhì)，它含有具有各種活性成分含量的一層或幾層(n＝1-6)C是一層鉆箔或其它合適的不透水的箔層D是粘貼層使該制品固定在人體體表。
本發(fā)明藥物制品的A層和Bn層是用一或兩個組份的硅酮橡膠作為單體經(jīng)催化(質(zhì)子)縮聚的或聚加成方法而制備的。上面提及的A層和Bn層可以制成各種厚度(0.1至3mm)通過各種烷基聚硅氧烷-α·ω-二醇的摧化聚縮〔以具有低分子量(M＝500至100，00)和/或高分子量(M＝100，000至20，000，000)的甲基-聚硅氧烷-α·ω-二醇為宜〕，或通過含有各種烷基(CnH2n+1)，芳基(C6H5，C6H5CH2)鏈烯基(CH2＝CH-)或-H基，并提供作為末端部分的一個反應基團(OH，H，乙烯基或類似基團)或單功能基團〔(CH3)3Sio，(CH2-CHSio-)和類似物〕聚硅氧烷聚合物的催化加成。
層A和層Bn(n以1-5為宜)是一層一層的具有不同活性成分含量，例如0～20%，至少有一層含有活性劑的硅橡膠基質(zhì)，能在縮合中保證交聯(lián)的任何一種催化劑(較合適的有西德Wacker公司T-5產(chǎn)品)。都可以以0.01～15%最好5-8%的量。用作聚縮催化劑。多種貴金屬和貴金屬配合物可以以1～100PPm的量用作聚加成催化劑。該反應可在相當寬的溫度范圍內(nèi)進行，從15℃～140℃又以20℃～40℃為宜，取決于所含活性成分的性質(zhì)這一方法既適于本發(fā)明藥物制品的間歇生產(chǎn)，也適于其連續(xù)生產(chǎn)。
根據(jù)本發(fā)明的一個最佳實施例，制備了一種由具有各種層厚，并且，具有各種活性成分含量的由多層硅橡膠層組成的多層系統(tǒng)。該系統(tǒng)具有個適宜的不透水層，通常具有一層鋁箔置于硅酮橡膠層之上，還有確保粘到皮膚表面的一層粘貼層。該藥物制品粘于皮膚表面的第一層厚度在0.1-3mm之間，不含活性成份(圖1中用“A”標示)，并與其后具有不同活性成份含量的諸層被緊密地疊壓在一起，整個多層系統(tǒng)提供了活性成份的零級溶解動力學。
在本發(fā)明的制品中，十分不同的藥物，例如治療心血管的，解痙攣的，產(chǎn)生食欲的，抗糖尿病的藥物，以及能影響內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物都可用作活性物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明，該多層系統(tǒng)在時間上是一個接一個地在彼此的表面上逐個地聚合每一層而形成的。
根據(jù)系統(tǒng)中活性成分的不同，層A可以在各種溫度下(例如15℃-90℃間，25℃-60℃更宜)。以不同的厚度(例如0.1-3mm)通過縮聚一種混合物而生產(chǎn)。該混合物由例如各種聚二甲基硅氧烷-α·ω-二醇(下文簡稱PDSD)(匈牙利布達佩斯的Finomvegyszer Szoevetkezet公司的Silorol R-1，R-5，R-30較適宜)或由它們的混合物通過利用各種(涉及縮聚作用的)交聯(lián)催化劑(用量為0.1-15%，5-10%更宜)制得。一種三功能的含si-N和/或si-O鍵的甲基硅烷衍生物(甲基三環(huán)己基氨基硅烷較好)，可用作催化劑或主要成分。四烷基硅烷(最好四乙氧基硅烷，四甲氧基硅烷或類似物)。可用作主要成分;含有長鏈脂肪酸的二烷基錫鹽的催化劑混合物(以二丁基錫月桂酸鹽為好)用作為引發(fā)劑。在含有烷基(CnH2n+1)芳基(C6H5，C6H5CH2)鏈烯基(CH2＝CH-)或-H基，并帶有活性基團(OH，H，乙烯基等物)或單功能基團〔(CH3)3SiO，(CH3)2CH2-CHSiO或類似物)作為末端部分的聚硅氧烷聚合物的情況下，其制備方法使得在1至100PPm量的貴金屬鹽或其配合物作為催化劑(以下縮寫成NM型催化劑)下進行加成，制得A層的層厚在0.1-3mm，加成過程在15℃-140℃間進行。
含活性成分的第一層B1被涂到這樣制備的層A上，層B1可以在不同的溫度下用CLC或NM型催化劑聚合一種均勻混合物制備，溫度在15℃-140℃(15℃-50℃為宜)。該混合物是由活性成分本身或由用諸如乳糖、葡萄糖、高分散硅膠(Aerosil)或類似物的固體或液體稀釋劑稀釋了的該活性成份的稀釋液，以及由以不同用量(如從0.5～20%，最好0.5～4%)的PDSD或PSP基質(zhì)而制備的，當B1層是由縮聚而成時，CLC型催化劑的用量以0.1-15%為好，最好是5-10%，溫度以15℃-90℃為好，最好20℃-50℃。
當利用聚加成方法時，使用NM型催化劑的量為1-100PPm，溫度可在15℃-140℃，最好為20℃-60℃取決于活性成份的性質(zhì)，在所含的活性成分量以15%～25%遞增，以區(qū)別于Bn-1層的活性成分含量的情況下通過重復如上所說的方法，在已聚合的層Bn-1上涂上層Bn。
在最外層Bn上，涂上，最好厚0.1-1mm不含活性成分，含有0.1～15%(最好5～8%)，的CLC型催化劑或1-100PPm(最好20PPm)的NM型催化劑的PDSD或PSP基質(zhì)。在加上不透水層(最好是鋁箔)之后，可在15℃～140℃(最好25℃～50℃)下進行聚合，最后，將粘貼層貼到該不透水層上，以便將該藥物制品粘到皮膚上。
對本發(fā)明的制品所作的離體研究包括確定單位時間內(nèi)活性成分的釋放量(mg/h)，活性成分的溶解速度(mg/cm2/h)，及其占總活性成分含量的百分比。
溶解是在Keshary-Chien型擴散池中進行的〔參看DrngDevelopmentIndustrialPharmacy10(6)，PP.883-913，1984〕。在這些測量中，樣品表面積為3.14cm2;液體是體積為10ml溫度為37℃的等滲氯化鈉溶液，樣品體積為1ml。
用VSU2-P設(shè)備(CarlzeissJena，GDR)測量紫外光吸收來確定樣品中的活性成分含量，硝酸甘油可以在等滲氯化鈉溶液中，在207nm(波長)下，在2mm厚度的一個層中測得。二硝酸異山梨糖醇是在蒸餾水中以220nm(波長)，在2mm厚度的層中被測量。
可以結(jié)論性地指出，在所采用的實驗條件下，本發(fā)明的藥物制品在24小時內(nèi)顯示出活性物質(zhì)的勻速釋放。
溶解研究的結(jié)果在圖5和圖6中示出。
對本制品的短期穩(wěn)定性也進行了研究，由于作為活性成分的硝酸甘油是一種易揮發(fā)物質(zhì)，硝酸甘油-乳糖研究磨粉末中的硝酸甘油含量應當不斷地被控制。包裝在鋁箔中的該藥品被保存在5℃-30℃下，并進行定期檢查?？梢哉f，本發(fā)明的制品在5℃-30℃下存放沒有任何變化。含硝酸甘油的實施例1的藥物制品的實驗結(jié)果被列在表1和表2中。
表Ⅰ(30℃下保存)第1天第7天第21天第60天平均溶解 6.63×10-57.3×10-56.61×10-56.82×10-5(mg/cm2/h)日標準偏差 2.29×10-52.7×10-51.47×10-52.09×10-5平均偏差 9.3×10-61.05×10-56.01×10-68.6×10-6
表Ⅱ(5℃下保存)第1天第7天第21天第60天平均溶解 8.61×10-58.9×10-59.19×10-58.8×10-5(mg/cm2/h)月標準偏差 2.1×10-52.9×10-52.5×10-52.08平均偏差 8.9×10-68.5×10-61.03×10-58.51該藥物制品與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點-該制品的組成使任何可經(jīng)皮吸收的藥物組分的制備成為可能，并且可在一個長時期段里(18～24小時)保持活性成分在血液中的一個均勻的治療水平。
-用作為基質(zhì)的硅橡膠價格便宜，對活組織呈生理惰性，并與其中含有的活性成分無相互作用。
-活性成分的零級動力學溶解可以通過適當選擇所用的基本物質(zhì)以及它們的層厚和各層活性成分的含量得到保證。
-不需要用需要特殊材料或特殊結(jié)構(gòu)的多孔或微孔膜來調(diào)節(jié)活性的溶解。
-各層之間的相互粘接及與之相適的結(jié)構(gòu)上的保證容易滿足。因為從化學上看各層完全是一樣的。
下列非限制性實施例詳細說明了本發(fā)明。
實施例1a)將含有60%粘度為50，000mpa.S的)二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和35%粘度為1，000mPa.S的同樣物質(zhì)的混合物強攬拌2分鐘使其均勻，然后將5%的WacKerT-5催化劑加入此聚合物的混合物中，再繼續(xù)攬拌2分鐘，將這樣得到的均勻混合物在適當?shù)难b置上攤成0.5mm厚度的一層，在40℃下交聯(lián)了3小時(層A)b)將50%粘度為5，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和25%粘度為1000mPa.S的同樣物質(zhì)的混合物強攬拌使其均勻，然后分批加入20%含10%硝酸甘油的乳糖細粉，慢慢攬拌5分鐘，然后加入5%Wacker T-5催化劑，再繼續(xù)進行5分鐘的混勻化，將這樣獲得的物質(zhì)通過適當?shù)难b置在層A上推成厚為0.5mm的一層，并在40%下交聯(lián)3小時(層B1)c)以35%粘度為5，000mPa.S的二甲基氧烷-α·ω-二醇，20%粘度為1000mPa.S的同樣物質(zhì)，40%含有10%硝酸甘油的乳糖細粉和5% WacKer T-5催化劑作為成份用b中所描述的方法將它涂在層A+B1上形成1mm的層B2，并在40℃下交聯(lián)3小時d)由30%粘度為5，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇，15%粘度為1，000mPa.S的同樣物質(zhì)以及50%含10%硝酸甘油的乳糖細粉和5%的WacKer T-5催化劑用b)中描述的方法制備成均勻混合物，以1mm的厚度涂在分層基質(zhì)A+B1+B2上，在40℃下交聯(lián)3小時，制得層B3。
e)在層A+B1+B2+B3構(gòu)成的多層基質(zhì)上涂上1mm厚的，含95%粘度為1，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和5% WacKer T-5催化劑的薄層，然后覆蓋上一個薄的鋁箔，在40℃下交聯(lián)了3小時。
f)在聚合物之外的鋁箔上，敷上一層粘性織物層以保證該制品與皮膚的粘接。
實施例2制作各層的方法與例1所述的依次操作相同，但有以下不同a)層A的厚度為1mm，它含有50%粘度為50，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和45%粘度為5，000mPa.S的相同物質(zhì)，并含有5%的WacKerT-5催化劑，在60℃下聚合90分鐘。
b)層B1厚1mm，它含有70%粘度為50，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和20%粘度為5，000mPa.S的相同物質(zhì)，以及5%的苯巴比安鈉，5% WacKer T-5催化劑，在40℃下聚合3小時，c)層B2為1mm厚，含有70%粘度為50，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和17%粘度為5，000mPa.S的相同物質(zhì)，8%的苯巴比妥鈉，5%的WacKer T-5催化劑，在40℃下聚合3小時。
d)層B3為1mm厚，含有70%粘度為50，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷和13%粘度為5，000mPa.S相同物質(zhì)，以及12%的苯巴比妥鈉，5%的WacKer T-S催化劑。在40℃下聚合3小時。
層C和D的制備如例1中的e)和f)所述。
實施例3各層的制備除以下不同外與例1中描述的依次操作相同。
a)層A厚為1mm，含有WacKer3003/50型兩組分的硅橡膠(能夠加成)作為基本，它的組分A和B以50%50%的比例被均勻混合在70℃下聚合25分鐘。
b)層B1厚為1mm，含有35%粘度為50，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和40%粘度為5，000mPa.S的相同物質(zhì)，以及20%的乳糖細粉(其中含40%的二硝酸異山梨糖醇作為活性成分)和5%Wacker T-5催化劑，在40℃下聚合3小時。
c)層B2厚0.5mm，含有25%粘度為50，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和30%粘度為5，000mPa.S的相同物質(zhì)，以及40%的乳糖粉劑(含40%的二硝酸異山梨糖醇作為活性成分)和5%的Wacker T-5催化劑。在40℃下聚合3小時。
d)層B3的厚為0.5mm，含有20%粘度為50，000mPa.S的二甲基聚硅氧烷-α·ω-二醇和30%粘度為5，000mPa.S相同物質(zhì)，以及45%的乳糖細粉(含40%二硝酸異山梨粉醇作為活性成份)和5%的Wacker T-5催化劑，在40℃下聚合3小時。
層C和D的制備方法如例1中e)f)所述。
實施例4各層的制備步驟與例1所述的依次操作相同，但有如下不同a)層A厚度為0.25mm，以Wacker3003/50型兩組分的硅橡膠作為基本物質(zhì)，其組分A和B按50%50%的比例混勻，在70℃下聚合30分鐘。
b)層B1含有Wacker 3003/50型雙組分的硅橡膠為基本物質(zhì)，其組分A和B以35%35%的比例混勻，再加入30%研細的0-乙?；畻钏?。在均勻化之后，將它們在層A上鋪開一層，使其厚度為1.5mm，在50℃下聚合1小時。
c)層B2厚1.5mm，含有3003/50型硅膠，其組分A和B的比例為30%30%，還含有40%研細的0-2酰水楊酸。在50℃下聚合1小時。
層C和D的制備方法與例1中e)f)描述的相同。
例3和例4的聚加成過程所需的催化劑(以包合物為宜)包含在由Wacker工業(yè)化生產(chǎn)的硅橡膠的一種組分之中。
權(quán)利要求
1.多層藥物制品，包括具有不同活性成分含量的諸層，貼在其上的一個不透水層和一層保證將該藥物制品因定到皮膚上去的粘貼層，其特征在于包括一層直接與皮膚表面接觸的硅橡膠層，它保證了活性成分的零級溶解動力學，還包括由一層或多層有不同活性成分含量的多層硅橡膠基質(zhì)。
2.制備所說的藥物制品的方法，該制品適合于不同藥物的活性成分的零級動力學經(jīng)皮給藥，其特征在于制備一個2至n層硅橡膠聚合物的系統(tǒng)，可選擇性地含有不同的添加物，每一層含0～25%的活性成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于在距皮膚最遠的活性成分層上涂一層不透水層，最好為鋁箔層，并在其覆蓋一層粘貼層，以使所說的藥物制品與皮膚表面固定。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于每一層的制備是通過將具有各種不同粘度的烷基聚硅氧烷-α·ω-二醇或其按不同比例的混合物加入0.1～15%在聚縮合中保證交聯(lián)的催化劑聚縮合而成，所說的粘度以500～100，00mPa.S為適宜;所說的催化劑最好為T-5催化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于各層的制備是在以1-100PPm的量存在貴金屬鹽或貴金屬包合物催化劑下對聚硅氧烷聚合物或其混合物的催化加成進行的。所說的聚硅氧烷聚合物含有各種烷基(CnH2n+1)，芳基(最好C6H5，C6H5CH2)鏈烯基(CH2＝CH-)或-H基，并有以活性基團(最好OH基團)或單功能基團〔最好為(CH3)CH2-CHSio基團〕作為末端部分。
6.根據(jù)權(quán)利要求2到權(quán)利要求5任何一個所述的方法，其特征在于用0-25%的活性成分含量形成0.1～3mm厚的各層。
7.根據(jù)權(quán)利要求2至6中任何一個研述的方法，其特征在于在各層中只加入活性成分本身或以用各種各樣的固體或液體稀釋劑(以乳糖、葡萄糖或氣懸浮質(zhì)為宜)稀釋的稀釋物形式的活性成分。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7中任何一個所述的方法，其特征在于聚加成或縮聚過程的溫度15℃至140℃，最好在20℃到50℃進行的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多層藥物制品。包括具有各種活性成分含量的諸層，在它們上面的不透水層以及為保證所說的藥物制品，在體表上固定的粘貼層。它是由直接與皮膚表面相接觸、并保證活性成分的零級動力學溶解特性的一個硅橡膠層和由一層或多層含有不同濃度成份的多層硅橡膠基質(zhì)層組成。
文檔編號A61F13/20GK1031324SQ8810470
公開日1989年3月1日 申請日期1988年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1987年6月22日
發(fā)明者喬斯福·納吉, 費倫克·薩拉蒙, 歐頓·瓦格耐爾 申請人:白奧格爾藥物工廠