專利名稱:二氫麥角酸脂的制作方法
美國專利第3，580，916號公開了由不同開鏈和具有下列結(jié)構(gòu)的合成的一組麥角(Ⅰ)9，10-二氫麥角酸(Ⅱ)酯。
其中R1為H，C1-C3烷基、烯丙基、芐基;;R2為具有2-8個碳原子的單羥烷基，2-8個碳原子的二羥烷基或具有5至8元碳環(huán)的5-11個碳原子的單羥環(huán)烷基。該化合物可有效地用作5-羥色胺對抗劑。
本發(fā)明提供了麥角靈結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)
其中R為伯或具有1-8個碳原子仲烷基、具有2-4個碳原子的鏈烯基-CH2、具有3-8個碳原子的環(huán)烷基或具有3-6個碳原子的環(huán)烷基取代的有1-5個碳原子的伯或仲烷基，R中碳原子總數(shù)不超過8;R1為烯丙基、H或具有1-4個碳原子的直鏈烷基，即甲基、乙基、正丙基或正丁基;R2為具有1-3個碳原子的烷氧基-有5-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-7碳原子的環(huán)烷基或酮基取代的具有5-7個碳原子的環(huán)烷基、具有3-7個碳原子的酮烷基(
，其中R9為H，甲基或乙基，R10為一含酮部分的具有2-5個碳原子的烷基，通過一個仲或伯碳原子連接于酸性基團(tuán)上;或具有1-3個碳原子的伯或仲烷氧基-具有2-6個碳原子烷基;或二(具有1-3個碳原子的烷氧基)具有2-6個碳原子烷基;或4-烴基環(huán)己基，以及藥物上可接受的酸加成鹽類。
其中R1不是H的結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物為中心或外圍部分5-羥色胺(5HT2)接受體的對抗劑。其中R1是H的化合物，主要用作中間體。
R代表的基團(tuán)包括甲基、乙基、烯丙基、正丙基、異丙基、丁烯基、甲代烯丙基、正己基、仲戊基、仲辛基、正庚基、2，4-二甲基-戊(烷)基、2-乙戊基、環(huán)丙基、環(huán)丙甲基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)己基、異丁基、仲-丁基、3-甲基-2丁基、異戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基(異己基)、2己基、3-己基、正庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、正辛基、2-辛基、3-辛基、4-辛基、異辛基、2-甲庚基、3-甲基-2-庚基及其類似物。能作為R代表的基團(tuán)包括4-甲氧環(huán)己基、3-乙氧環(huán)己基、3-甲氧基-環(huán)戊基、3-甲氧環(huán)庚基、3-正丙氧環(huán)庚基、3-乙氧環(huán)戊基、4-異丙氧環(huán)己基、2-甲氧環(huán)庚基、2-氧代丙基、1-甲基-2-氧代丙基、1-乙基-2-氧代丙基、1-甲基-2-氧代丁基、1-乙基-2-氧代丁基、1-甲基-3-氧代丁基、1-乙基-3-氧代丁基、環(huán)己基、3-酮環(huán)己基、環(huán)戊基、3-酮環(huán)庚基、環(huán)庚基、3-酮環(huán)戊基、4-酮環(huán)庚基、2-酮環(huán)庚基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、2-甲氧-2-甲基乙基、4-甲氧丁基、5-甲氧戊基、6-甲氧己基、5-乙氧基-1-甲戊基、2-正-丙氧基-1-甲丙基、2-乙氧甲基丙基、1-乙氧甲基-2-乙氧乙基、2-乙氧乙基-4-乙氧丁基及其類似物。
按照上述結(jié)構(gòu)式的化合物被稱為麥角靈衍生物，其中橋頭氫的反式(一)或5R、10R構(gòu)型是特指的(與天然存在的9，10-二氫麥角生物堿的構(gòu)型相同)。在美國專利第3，580，916號中，采用了一種不同的命名系統(tǒng)堿環(huán)系統(tǒng)都以6aR，10aR，-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫吲哚〔4，3-f，g〕-喹啉來命名。通過更替命名系統(tǒng)，9，10-二氫麥角酸變成6aR，10a-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫吲哚〔4，3-f，g〕喹啉-9β-羧酸。對于二氫麥角酸，另一同樣有效的名稱是6-甲基-8β-羧基麥角靈。這里，俗名“麥角靈”是與上述(Ⅲ)所特指的數(shù)字命名系統(tǒng)一起使用的，而這個數(shù)字命名系統(tǒng)則用于其中R不是甲基以及用6-甲基衍生物命名規(guī)則的9.10二氫麥角酸。
此外，在9，10-二氫麥角酸中，C-8羧基為β或R。這樣，再一次采用麥角靈命名系統(tǒng)時，9，10-二氫麥角酸的衍生物就變?yōu)?R，8R，10R(或5β，8β、10α)，6-甲基麥角靈-8β-羧酸的衍生物。
盡管在式(Ⅲ)中的不對稱碳原子5，8和10的構(gòu)型是固定的(5β，8β和10α)，總的說來，烷氧環(huán)烷基酯基(或羥環(huán)烷基)含兩個另外的不對稱碳原子。例如，3-甲氧環(huán)己醇作為兩個外消旋物而存在，每一外消旋物含兩個對映體或立體異構(gòu)體。然而，當(dāng)烷氧環(huán)烷醇(或羥環(huán)烷基)具有一個對稱平面時，例如在4-烷氧環(huán)己醇，鏡像翻轉(zhuǎn)則是可重疊的，而且這個化合物實際上僅以兩種形式出現(xiàn)。這些形式稱為順式或反式，可用兩維空間圖形畫出，如(Ⅳa)和(Ⅳb)
當(dāng)一個1-取代-9，10-二氫麥角酸和一個順式或反式4-烷氧環(huán)烷醇結(jié)合形成一個單酯時，其產(chǎn)物便是單獨(dú)的幾何異構(gòu)體。一般，為簡化起見，這種情況的兩個1酯，也可被命名為順式或反式4-烷氧環(huán)己基(或4-羥烷基)酯。
本發(fā)明考慮到了所有的這類可用作外圍5-羥色胺對抗劑的形式，即單個的非對映異構(gòu)體和幾何異體以及外消旋物。
本發(fā)明最佳的化合物包括如下的那些具有一個或一個以上特征的化合物(A)R2為具有1-3個碳原子的烷氧基具有5-7個碳原子的環(huán)烷基;
(B)R2為具有5-7個碳原子的環(huán)烷基或酮基-取代具有5-7個碳原子的環(huán)烷基;
(C)R2為具有3-7個碳原子的酮烷基;
(D)R2為一個伯或仲具有1-3個碳原子的烷氧基具有2-6個碳原子的烷基或雙(具有1-3個碳原子的烷氧基)具有2-6個碳原子的烷基;
(E)R2為甲基;
(F)R為異丙基;
(G)當(dāng)R1為甲基R為異丙基時，R2為反式-4-羥基環(huán)己基。
式(Ⅲ)化合物的藥物上可接受的酸加成鹽包括從無毒的無機(jī)酸衍生出的鹽類，例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸及其類似物，以及從無毒的有機(jī)酸衍生出來的鹽類，例如脂族單和雙羧酸、苯基-取代鏈烷酸、鏈烷和鏈烷二酸、芳香酸、脂族和芳族硫酸等。這樣的藥物上可接受的鹽類包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、單磷酸氫鹽、雙磷酸氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、丁炔-1，4-二酯、己炔-1，6-二酯、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲氧苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、灑石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及類似鹽。
可作為本發(fā)明例子的化合物包括1-甲基-6-乙基-8β-(2-甲氧)環(huán)戊氧羰基麥角靈鹽酸鹽。
1-正丙基-6-烯丙基-8β-(3-乙氧)環(huán)庚氧羰基麥角靈硫酸鹽。
4-甲氧環(huán)己基1-甲基-9，10-二氫麥角酯磷酸鹽3-甲氧環(huán)己基1-正辛基-9，10-二氫麥角酯馬來酸鹽。
1-異丙基-6-正丙基-8β-(2-正丙氧基)環(huán)己氧羰基麥角靈氫溴酸鹽。
1-烯丙基-6-乙基-8β-(4-乙氧基)環(huán)庚氧羰基麥角靈琥珀酸鹽。
1，6-二乙基-8β-(2-酮基0丙氧羰基麥角靈琥珀酸鹽。
1-甲基-6-乙基-8β-(1-甲基-2-酮基)丁氧羰基麥角靈鹽酸鹽。
1-甲基-6-乙基-8β-(2-甲氧乙氧羰基)麥角靈鹽酸鹽。
1-正丙基-6-烯丙基-8β-(3-乙氧丙氧羰基)麥角靈硫酸鹽。
4-甲氧丁基1-甲基-9，10-二氫麥角酯磷酸鹽。
1-異丙基-6-正丙基-8β-(2-正丙氧基丙氧羰基)-麥角靈氫溴酸鹽。
1-甲氧乙基-3-甲氧丙基-1-正辛基-9，10-二氫麥角酯。
1-烯丙基-6-乙基-8β-(4-乙氧基己氧羰基-麥角靈酒石酸鹽。
1-6-二乙基-8β-環(huán)己氧羰基角靈琥珀酸鹽。
1-甲基-6-乙基-8β-環(huán)戊氧羰基麥角靈鹽酸鹽。
1-正丙基-6-烯丙基-8β-環(huán)庚氧羰基麥角靈硫酸鹽。
1-異丙基-6-正丙基-8β-(2-氧代)環(huán)己氧羰基麥角靈氫溴酸鹽。
1-烯丙基-6-乙基-8β-(4-氧代)環(huán)庚氧麥角靈酒石酸鹽。
1-正丙基-6-烯丙基-8β-(1-乙基-3-酮基)丁-氧羰基麥角靈硫酸鹽。
1-異丙基-6-正丙基-8β(1-甲基-2-酮基)-丙氧羰基麥角靈氫溴酸鹽。
3-氧代丁基1-甲基-9，10-二氫麥角酯。
4-氧代戊基1-乙基-9，10-二氫麥角酯1-甲基-4-氧代戊基1-烯丙基-9，10-二氫麥角酯。
1-烯丙基-6-乙基-8β-(3-酮基)0丁氧基麥角靈酒石酸鹽及其類似物。
上述式(Ⅲ)表達(dá)的化合物的制備，可通過美國專利第3，580，916/號中所述的一般方法來完成。按照這個方法，用標(biāo)準(zhǔn)步驟，首先在二氫麥角酸的吲哚氮上烷基化，即堿加烷基囟化物。液態(tài)氨是一種合適的溶劑，其中用氨基鈉作為堿，而用伯或仲具有1-8個碳原子的烷基、具有3-8個碳原子的環(huán)烷基或有具有1-5個碳原子的取代的具有3-6個碳原子的伯或仲烷基碘或者是一個具有2-4個碳原子的氯代烯烴或溴代烯烴作為烷基化試劑。(參見美國專利第3，183，234號。該專利含有上述烷基化步驟的總的指導(dǎo)方法和具體實施例。)在順序編號為782，339的共1同未決的美國MARZONI的專利申請中，更充分地描述了另外一種吲哚-N-烷基化的方法。在該方法中，在堿金屬氫氧化物存在的情況下，使用芳基磺酸鹽。按這個方法，例如，在有氫氧化鈉或氫氧化鉀存在的情況下，在一個對質(zhì)子有惰性的溶劑里(較合適的溶劑是二甲基亞砜)，結(jié)構(gòu)R-O-SO2-苯基-Y(其中Y為H，4-CH3，4-B，或4-NO2)的芳基磺酸酯可與9，10-二氫麥角酸反應(yīng)，以產(chǎn)生所希的1-N-烷基化的產(chǎn)物。
當(dāng)吲哚氮在適當(dāng)?shù)娜〈鷷r，合成步驟的下一步就是酯化。這一步需要相對溫和的反應(yīng)條件，如美國專利第3，580，916號所指出的。這種反應(yīng)是一種另外標(biāo)準(zhǔn)的酸催化酯化。上述制備的游離酸和和結(jié)構(gòu)式R2OH的化合物系反應(yīng)物。較方便的對酯化混合物的處理，包括在水和不溶于水的溶劑中將其分離，例如，〔(二氯乙烯)/水〕。
一個最佳的步驟，即本發(fā)明的一個進(jìn)一步方面，就是采用一種新穎的合成步驟。在此步驟中，在過量的碳酸鉀或相似的堿存在的情況下，在非質(zhì)子傳遞溶劑中，將游離9，10-二氫麥角酸與一結(jié)構(gòu)式R2-O-SO2-Z的磺酸酯反應(yīng)。式中Z為具有1-3個碳原子的烷基苯基或取代苯基;其中所述的取代基可以是較低的烷基(CH3，C2H5)、硝基、鹵(Br，Cl烷氧基(CH3O)及其類似物。甲苯磺酸酯是最佳的非質(zhì)子傳遞溶劑。必須加進(jìn)足夠份量的堿，這些堿除了能形成具有麥角酸羧基的鹽外，還能除去硫酸副產(chǎn)物。這個這方法適用于烷氧環(huán)烷基酯、環(huán)烷基和酮環(huán)烷基酯、烷氧烷基酯的制備，事實上該方法一般適用于具有5-7個碳原子的環(huán)鏈烷醇碳環(huán)酸酯的制備。迄今為止所通用的制備這類酯的方法，其產(chǎn)率較低，在某些情況下，不能觀察酯化反應(yīng)。見《有機(jī)化學(xué)雜志》43卷、1017頁(1978)，39卷，1968頁(1974)，Shaw等人的文章;44卷，2369頁(1979)，Sowinski等人的文章，《四面體通訊》，4063頁(1972)Pfeffer等人的文章，2417頁(1974)Liotta等人的文章。
制備式(Ⅲ)的化合物(其中R為C-C酮烷基)的另一方法包括用式為R5OH的乙醇對N-烷基的二氫麥角酸進(jìn)行酸催化酯化，其中R為一個具有3-6個碳原子的烷羥基
，其中R9同上述定義，R12是含一個仲羥基的具有2-5個碳原子的烷基。如上面提到的，對酯化產(chǎn)品的一個較方便的處理方法包括分離水和不溶于水的溶劑。
下一步，可將酯的仲醇基氧化至酮，產(chǎn)生本發(fā)明的酮烷基酯。這里R1為甲基(9，10-二氫麥角酸酯)。應(yīng)注意，如果鏈烷二醇(R5OH)不是對稱的，那么生成的酯就可能是混合物，即如果二醇是1-乙基-2-羥丙醇，那么1-乙基-2-羥丙基和1-甲基-2-羥丁基酯的混合物就會生成。這些酯可機(jī)械地分離，或者可將混合物氧化而分離酮酯。然而，由于在任何這兩類異構(gòu)酯之間的藥物活性的差異不會很大(小于一數(shù)量級)，就這一點(diǎn)而論，就可以采用混合物。但是，很顯然最佳的是使用諸如丁烷-2，3二醇的對稱二醇，因為使用對稱二醇，可避免前述的異構(gòu)問題。然而，如果二醇含有一個伯醇，那么就可采用有助于在伯醇基上反應(yīng)的反應(yīng)條件。例如，在標(biāo)準(zhǔn)酸性催化酯化中，仲醇一般比伯醇反應(yīng)更慢。
用于最后步驟的合適的氧化劑包括乙(酸)酐/二甲基亞砜、二環(huán)己基碳二亞胺、鉻酸鹽、正鹵代劑，例如Ca(OCl)2、NaOCl及其類似物。
如果所希望的最終產(chǎn)物不是一個9，10-二氫麥角酸酯(即不是一個1-R-6-甲基麥角靈-8β-羧酸酯)，而是一個6-乙基，6-正丙基、6-正丁基、6-烯丙基或類似的衍生物，那么就可能在最后酯化前先進(jìn)行6-甲基的取代。在這個步驟中，可較方便地利用一個1-R-9，10-二氫麥角酸的較低的烷基(甲基或乙基)酯。于是，按美國專利4，166，180號中的Kornfeld和Bach步驟，將N-甲基與氫溴酸反應(yīng)，以形成-N-氰基衍生物，就可實現(xiàn)用乙基、正丙基、烯丙基、正戊基、正丁基、正己基或類似物來取代6-甲基。用鋅粉和鹽酸，通過氫化作用，就可去除氰基。另外，可采用堿水解的方法。這兩種步驟都可在6位得到一個仲胺基，但也產(chǎn)生了一游離-8β-羧酸，因為水解也皂化了8β-較低的烷基酯基。
接著，可以進(jìn)行所希望的R2OH鏈烷醇的再酯化反應(yīng)，然后在有堿存在的情況下，通常是在DMF(二甲基甲酰胺)中，用一個烯丙基氯或烷基碘，在N-6進(jìn)行烷基化或烯丙基化反應(yīng)。
下面的反應(yīng)流程圖1說明了這個步驟。
更具體地，在上述反應(yīng)流程圖Ⅰ中，在二甲基亞砜中，在氫氧化鉀存在的情況下，用強(qiáng)堿例如氨基鈉以產(chǎn)生反應(yīng)陰離子，或最佳的是，用一個芳基磺酸酯例如對甲苯磺酸酯，用一個烷基(具有1-8個碳原子的烷基)鹵、具有2-4個碳原子的鏈烯基-CH2鹵、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基囟或具有3-6個碳原子的環(huán)烷基具有1-5個碳原子的烷基鹵對9，10-二氫麥角酸(Ⅹ)在吲哚氮上進(jìn)行烷基化。然后，用較低的鏈烷醇R4OH(最佳的是一個具有1-2個碳原子的鏈烷醇)對N1產(chǎn)物(Ⅺ)進(jìn)行酯化，以產(chǎn)生1-R酯(Ⅻ)。然后，按照標(biāo)準(zhǔn)方法，將這一中間體與CNBr反應(yīng)，以取代甲基，形成6-氰基衍生物(ⅪⅡ)。在最佳的堿性條件下除去氰基，得到1-取代-9，10-二氫-6-去甲基麥角酸(ⅪⅤ)，因為堿性條件也使C-8酯基皂化。下一步，用式R2OH或-甲苯磺?；?，對1-R-6-去甲基二氫麥角酸進(jìn)行再酯化，以產(chǎn)生N6-去甲基(ⅩⅤ)。然后，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在有堿存在的情況下，用一個C1-C4烷基或烯丙基對哌啶環(huán)氮(N6)再烷基化，以產(chǎn)生本發(fā)明的化合物(Ⅲ)。
在N6處用一甲基再次烷基化似乎是多余的，因為該基團(tuán)存在9，10-二氫麥角酸的原材料中。然而，這個過程可使人們加進(jìn)一個適于作代謝研究的、由放射性同位素元素示蹤的(C14或H3)甲基。
在下面的反應(yīng)流程圖2中更專門地概述了式(Ⅲ)的化合物的另一種制備方法，其中R2為C3-C6酮烷基。
其中R4為具有1-2個碳原子的烷基;R1和R如前面所定義;R5為羥基具有3-6個碳原子的烷基，其中羥基為一個仲羥基。
在反應(yīng)流程圖2里，用一個R-hal(這里“hal”系一囟化物，例如I，CI或Br)在吲哚氮上將9，10-二氫麥角酸(Ⅹ)烷基化，使用強(qiáng)堿，例如氨基鈉，以產(chǎn)生反應(yīng)負(fù)離子、另外，在非質(zhì)子傳遞溶劑里，在有堿金屬囟化物存在的情況下，芳基磺酸酯(R-O-SO-苯基-Y)能與吲哚氮反應(yīng)。然后，用一個較低的鏈烷醇R4OH(以具有1-2個碳原子的鏈烷醇為最佳)，就能對N-1烷基或烯丙基產(chǎn)物(Ⅺ)酯化，以產(chǎn)生N-1烷基化酯(ⅩⅣ)。然后，通過標(biāo)準(zhǔn)方法，將這個化合物與CNBr反應(yīng)，以取代N-6甲基，形成-N-氰基衍生物(ⅩⅤ)。因為堿性條件同樣使C-8酯基皂化，在最佳的堿性條件下除去氰基，得到-1-R-9，10-二氫-6-去甲基-麥角酸(ⅩⅥ)。下一步，用所希望的鏈烷烴二醇(R5OH)對1-R-6-去甲基二氫麥角酸(或1-R-8β-羧基麥角靈)進(jìn)行再酯化，以產(chǎn)生N-6-去甲基酯(ⅩⅦ)。將支鏈中的仲羥基氧化至一個酮基，以產(chǎn)生一個麥角靈酮烷基酯(ⅩⅦ)。然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下用一個具有1-4個碳原子的烷基或烯丙基囟化物和堿對呱啶環(huán)氮(N-6)再次烷基化，以產(chǎn)生式(Ⅲ)的化合物，其中R2為C3-C6酮烷基。
當(dāng)酯化醇R5OH是對稱時，上述步驟特別有效。另外的步驟能方便地制備1-烷基或烯丙基-9，10-二氫麥角酸及其相應(yīng)N-6同系物、利用這些步驟，直接使用酮醇，以產(chǎn)生按式(Ⅲ)所述的化合物。另外，可使用一個“受保護(hù)的”具有3-6個碳原子的酮醇，以形成酯，即用1，2-亞乙基二醇可形成一個酮丙醇的酮縮醇。然后，就可用氯(使用SOCl2)取代伯羥基，而酮縮醇氯化物與1-R-9，10-二氫麥角酸鈉鹽反應(yīng)。通過用酸處理，去掉保護(hù)基。顯然，通常的酸催化酯化不能與酮縮烷基醇一起使用，因為在這樣在酯化過程中，酮縮醇基會脫落，因此，應(yīng)該使用本發(fā)明的另外步驟。此外，如果想避免用酮縮醇進(jìn)行酸性催化反應(yīng)，那么可以在非酸性條件下使用羧基活性基，以生成酯，即帶堿的?；然蜾?。另外，也可采用羧基活化劑，例如碳二亞胺和疊氮N，N′-羰基咪唑。
另外，在反應(yīng)流程圖2中，如果用形成酮縮醇來保護(hù)酮基，則在酯化步驟中就可以使用酮基乙醇，以產(chǎn)生一種類似N-6取代物的麥角靈酯，其結(jié)構(gòu)式與(ⅩⅦ)相同。然后，在N-6處的烷基化或烯丙基化，就產(chǎn)生了一種含有具有保護(hù)酮基的進(jìn)一步的中間產(chǎn)物(ⅪⅩ)
其中R為一個具有3-6個碳原子的保護(hù)酮烷基(
，其中R9具有前述的含義，R11為含有一個保護(hù)酮基的功能團(tuán)的具有2-5個碳原子的烷基，例如
然后用酸處理(ⅪⅩ)，除去保護(hù)基，產(chǎn)生一個1-取代-9，10-二氫麥角酸或一個1-取代-6-烷基(或烯丙基)麥角靈-8β-羧酸的酮烷基酯。
用于酯化仲醇成酮以前的最后中間產(chǎn)物1-取代-9，10-二氫麥角酸(或N-6同系或同族物)如具有3-6個碳原子的烷基二醇(R5OH)最少具有一個不對稱中心-攜有仲醇的碳原子。如果另一個羥基是仲位的話這個二醇也會有一個第二不對稱碳原子;如果酯化羥基是伯位，則最后的酮烷基酯就不會出現(xiàn)不對稱中心，因為在原料醇中的這個不對稱中心被氧化步驟除去了。然而，如果酯化的羥基是仲位的，則最終產(chǎn)物將會有四個不對稱中心碳原子，包括C-6、C-8、C-10和系于羧基的側(cè)鏈不對稱碳原子。9，10-二氫麥角酸或麥角靈-8β-羧基酸的不對稱碳原子都屬R，而在酮縮醇基中的側(cè)鏈不對稱碳可以屬于S或?qū)儆赗。起始的醇有四個立體異構(gòu)體RR、RS、SR和SS。如果所用的二醇是對稱體，如在丁烷-2，3-二醇中，就會有一個對稱平面，因此，僅有三個立體異構(gòu)體RR、SS、和RS(與SR相同)。然而，酯化反應(yīng)除去了對稱平面，這樣就多了兩個非對映立體異構(gòu)體(尤如具有一個非對稱二醇一樣)，這些非對映立體異構(gòu)體稱為RRR-RR、RRR-SR和RRR-SS，經(jīng)氧化后僅產(chǎn)生兩個酮基醇(RRR-S和RRR-R)。
最后，具有本專業(yè)技術(shù)知識的人員會意識到也可在相應(yīng)的9，10不飽和麥角酸衍生物上實施上述的過程。就這方面而言，標(biāo)準(zhǔn)Pd/C催化氫化作用的最后一步，便會產(chǎn)生本發(fā)明的化合物。
按照本發(fā)明的一個方面，提供了一個制備式(Ⅲ)的化合物，這個方法包括A)酯化一種結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)化合物的8-羧酸官能團(tuán)
其中R和R1如上述定義，或者B)氧化一種具備結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)的化合物。
其中R5如上述定義。
C)使具有結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物烷基化
其中R和R1中只有一個為氧，R2如上所定義;或者D)對具有結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)的化合物進(jìn)行氫化
下列實施例說明了本發(fā)明的方法和化合物。
例一反式-4-甲氧環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯的制備。
一個由1克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸、1.77克碳酸鉀和15毫升二甲基甲酰胺(DMF)制備的反應(yīng)混合物被加熱至70℃時，加3.28克順式-4-甲氧環(huán)己基甲苯磺酸酯。大約在18小時后，70℃時高壓液相色譜(反相，3∶1乙腈/0.1M乙酸胺水溶液)顯示反應(yīng)完成了87%。于是，在100毫升蒸餾水和100毫升乙酸乙酯之間分離該混合物。薄層色譜法(氯仿/甲醇/乙酸，18∶6∶1)顯示在水層沒有希望的產(chǎn)品。用50毫升劑量的蒸餾水將有機(jī)層萃取兩次，然后將其干燥。溶劑蒸發(fā)后得到1.37克16∶84約的順式及反式-4-甲氧環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯混合物。將殘余物溶解于15毫升含0.37克馬來酸的無水乙醇中。加250毫升乙醚，于是馬來酸酯的結(jié)晶開始形成。將該混合物在0℃冷卻過夜然后過濾。用乙醚洗滌濾餅，然后干燥。分析檢定表明反式酯為91.4%，順式酯為8.6%，重量為0.86克。殘余物溶解于35毫升無水乙醇和400毫升乙醚中。這時，結(jié)晶的產(chǎn)品6.4%為順式，93.6%為反式，重量為0.74克。用乙酸乙酯/甲苯對這一殘余物重結(jié)晶，產(chǎn)生了含5.6%順式和94.4%反式酯的殘余物。該殘余物溶解于27毫升無水乙醇和300毫升乙醚。由此產(chǎn)生的結(jié)晶重0.48克含3.6%順式和96，4%反式酯。用21毫升無水乙醇和250毫升乙醚重復(fù)這一過程。得到0.38克4-甲氧環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫-麥角馬來酸鹽含2%順式98%反式酯，熔點(diǎn)為172℃-173℃分子離子峰(游離堿)在424。
分析計算值C66.65;H746;N5，18;
實測值C66.50;H7.56;N5.08例二順式-4-甲氧環(huán)己基-1-異丙基-9.10-二氫麥角酸酯的制備。
在室溫時，將27.9克4-甲氧環(huán)己醇同6.24克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸和3.8克對-甲苯磺酸反應(yīng)三天后，將反應(yīng)混合物在約90℃時加熱3小時。此時，高壓液相色譜分析結(jié)果表明，物系中有19%的殘余麥角酸，70%的4-甲氧環(huán)己基酯和4%的去甲基化合物(4-甲氧基環(huán)己基酯)將反應(yīng)混合物溶解于(CH2Cl)2，并用稀釋的氫氧化銨(PH≌10)洗滌該有機(jī)溶液。通過蒸發(fā)有機(jī)溶劑，將該粗制品分離，用過量的馬來酸處理該產(chǎn)品，于是從甲醇/乙醚中結(jié)晶出來的馬來酸鹽就將此晶體溶解于沸騰的甲醇中，用脫色碳處理熱溶液，并將其過濾。加乙醚至濾液得到1.2克結(jié)晶順式-4-甲氧環(huán)己基1-異丙基-9，10-二羥基麥角酸脂馬來酸鹽(純度為90%)。第二組實驗得到2.26克的生成物，經(jīng)高壓液相色譜證明其純度為86%。兩次實驗制得的反應(yīng)生成物經(jīng)過高壓液相色譜法分餾〔C-18，5∶50CH3CN/NH4OAC(1)〕，純化餾分后的馬來酸鹽進(jìn)行還原，通過甲醇/乙醚法重結(jié)晶后得到1.27克純度為99%的順式異構(gòu)體，分子離子峰為424。
分析計算值C，66.65;H，7.46;N，5.18實測值C，66.38，H，7.74;N，5.37下面說明原材料的制備方法制備法一順式-4-甲氧基環(huán)己基甲苯磺酸酯順式-4-甲氧基環(huán)己基環(huán)己醇溶于81克毫升吡啶中得到一溶液。將該溶液冷卻至約10℃。在15分鐘內(nèi)，把105.4克附-甲苯磺酰氯分批加入該溶中，保持溫度在10～20℃之間，將反應(yīng)混合物攪拌一小時，然后在25至30℃溫度范圍內(nèi)，攪拌4小時，然后將混合物加到500毫升含100毫升12N的鹽酸的冰水混合物中去。將產(chǎn)生的沉淀物過濾分離，水洗滌濾餅。用300毫升無水乙醇將濕濾餅漿化。對得到的漿狀物用蒸汽浴加熱，然后冷卻到0℃左右。將冷卻后漿體過濾，濾餅用冷無水乙醇洗滌，得率為106.9克，經(jīng)高壓液相色譜分析得到順式酯比例為82.4%(C-18;60∶40，甲醇/水)。通過石油醚重結(jié)晶得到81.62克純度93.6%的順式酯。用無水乙醇進(jìn)行第二次重結(jié)晶得到72.04克的純度為98%的順式4-甲氧環(huán)己基甲苯磺酸酯，熔點(diǎn)為85～87℃。
分析計算值C59.13;H7.09;N11.28;
實測值C59.32，H7.20，N11.49;
制備2順式-4-甲氧己醇的制備按照《有機(jī)化學(xué)雜志》28卷1923頁(1963)上所述的步驟，在氮保護(hù)氣氛下將13.35克AlCl3加入125毫升乙醚中攪拌，同時用注射管往系統(tǒng)中注入25毫升含1克分子LiAlH4的乙醚然后在超過30分鐘的時間內(nèi)將50毫升含13克4-甲氧基環(huán)己醇的乙醚加入到攪拌中的混合物系統(tǒng)中。將混合物靜止放置，去掉表面液體層。殘存固相分別用25、50、50毫升的乙醚分三次洗滌。過濾固體沉物，用乙醚徹底地底地洗滌濾餅(濾液、洗滌液含反式-4-甲氧環(huán)己醇)。將19.7克干燥的沉淀物在100毫升乙醚中漿化。慢慢地把100毫升10%的硫酸加到該漿狀物系統(tǒng)中(30分鐘)從AlCl絡(luò)合物的分解中得到的順式異構(gòu)體存在于乙醚分離層中，相繼地用100毫升水、50毫升飽和的含水碳酸氫鈉和50毫升鹽水洗滌該分離層。將乙醚溶液脫水，蒸發(fā)乙醚，得到1.7克順式-4-甲氧環(huán)己醇。從水層還可以得到4克順式-4-甲氧環(huán)己醇。
例三2-甲氧乙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯將-從2克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸、2克對-甲苯磺酸和20毫升乙二醇單甲基醚(2-甲氧乙醇)反應(yīng)混合物加熱至70～80℃過夜。薄層層析(SiO2，CHCl3/MeOH/HOAC，18∶6∶1)顯示已完成。加50毫升水，隨后加28%的氫氧化銨水溶液到pH≌10。水層用兩批50毫升的乙酸乙酯萃取兩次。薄層層析顯示在水層中沒有需要的產(chǎn)品，該水層因此被棄去。將有機(jī)提取液脫水，然后蒸去其中的溶劑，由此制備的2-甲氧乙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯游離堿的得率為2.59克。
將游離堿溶解在含0.86克馬來酸的15毫升甲醇溶液中，游離堿轉(zhuǎn)化成馬來酸鹽。加200毫升乙醚，晶體開始形成，結(jié)晶混合物冷卻過夜，過濾分離晶體，產(chǎn)生2.08克馬來酸鹽。將結(jié)晶鹽溶解于甲醇，將溶液脫色，并加乙醚，以產(chǎn)生結(jié)晶，得率為1.47克，由高壓液相色譜測定的純度為94.2%。然后，用150毫升熱甲苯處理該晶體，并將該甲苯溶液過濾，一經(jīng)冷卻，在濾液中便形成了晶體，得率為1.32克，由高壓液相色譜測定的純度為96.3%。用熱甲苯第二次重結(jié)晶，便產(chǎn)生了1.21克2-甲氧乙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯，由高壓液相色譜測定的純度為96.5%分析計算值C64.18;H7.04;N5.76;
實測值C64.00;H6.96;N5.62例四3-甲氧丙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯的制備按例三的步驟，在有對-甲苯磺酸存在的情況下，將3-甲氧丙醇與1-異丙基-9，10-二氫麥角酸反應(yīng)，按例三的步驟處理該反應(yīng)混合物并分離酯，得率為2.46克。按例三，制備馬來酸鹽。加乙醚到溶液中，便產(chǎn)生了膠體和結(jié)晶混合物。將含晶體的浮在表面的液體層過濾(在最后不能進(jìn)一步從中獲得結(jié)晶物后，將殘余液棄去)，通過制備高壓液相色譜(C-18，1∶1;乙腈/0.1M乙酸銨水溶液150毫升/分)提純?yōu)V餅。合并來自餾分9-16的乙腈層，并在真空中去掉揮發(fā)性成分。用(CH2Cl)2萃取形成的水層，有機(jī)萃取液蒸發(fā)并干燥，產(chǎn)生1.09克游離堿(用2.0/克起始酸高壓液相色譜法將馬來酸鹽轉(zhuǎn)到游離堿)，在甲醇中再一次形成馬來酸鹽，加入乙醚以導(dǎo)致結(jié)晶。由此制備的3-甲氧丙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯馬來酸鹽的得率為1.08克，純度為99.8%，分子離子峰在384。
分析計算值C，64.78;H，7.25;N，5.60;
實測值C，64.59;H，7.00，N，5.79;
例五3-乙氧丙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯的制備按例三的步驟，在有對-甲苯磺酸存在的情況下，將2克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸用3-乙氧基丙醇酯化。用例三的步驟，將由此制備的游離堿轉(zhuǎn)換成馬來酸鹽。加乙醚到甲醇鹽溶液，由過濾分離得到晶體，得率1.64克，純度為90.3%。晶體被溶解于甲醇，甲醇溶液被脫色。用乙酸乙酯和甲苯嘗試重結(jié)晶，在純度方面未有提高。按例四的制備高壓液相色譜，產(chǎn)生了0.81克游離堿，這種游離堿被重新轉(zhuǎn)化成馬來酸鹽。乙醚的加入未產(chǎn)生晶體。去掉溶劑，馬來酸鹽用乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶，產(chǎn)生3-乙氧丙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯馬來酸鹽0.81克，純度為97.1%，分子離子峰在398。
分析計算值C65.35;H7.44;N，5.44;
實測值C，65.35;H，7.21;N，5.28;
例六2-甲氧-1-甲基乙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯的制備按例3的步驟，在有對-甲苯磺酸存在的情況下，將2.0克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸與一過量的2-甲氧-1-甲基乙醇反應(yīng)。通過例三的步驟轉(zhuǎn)化為游離堿，然后在乙醇中將其轉(zhuǎn)化成馬來酸鹽。乙醚的加入，異致形成馬來酸鹽結(jié)晶。很快地將溶液冷卻過夜，然后過濾，回收1.50克馬來酸。從有機(jī)層回收的固體殘余物的純度約為80%，然后像在例四和例五中那樣用高壓液相色譜制備得0.64克游離堿，并如前例所述那樣將其轉(zhuǎn)換成馬來酸鹽。這樣獲得了提純的3-甲氧-1-甲基1-異丙基1-異丙基-9，10-二氫麥角順丁烯二酸0.66克，純度為97.3%，分子離子峰384。
分析計算值C，64.78;H，7.25;N，5.60;
實測值C，64.57;H，7.25;N，5.37;
例七2-2氧乙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯制備按例三的步驟，在有對-甲苯磺酸存在的情況下，將2.0克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸與過量的2-乙氧乙醇酯化。通過例三的步驟，分離游離堿，并按例三，在甲醇中將游離堿轉(zhuǎn)換成馬來酸鹽，緩慢地加乙醚到該鹽的甲醇溶液里，產(chǎn)生出的晶體經(jīng)過濾，分離得2.2克。將濾餅溶解于甲醇并將甲醇溶液脫色。將乙醚加入到過濾后的脫色溶液中，便產(chǎn)生了1.73克，純度為97.8%的2-乙氧乙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯馬來酸鹽。來自乙酰乙酸乙酯/乙醚的二次結(jié)晶，產(chǎn)生了1.45克如在例三所述的在制備的高壓液相色譜范圍內(nèi)的馬來酸。此物經(jīng)過高壓液相色譜，出來的乙腈溶液部分蒸發(fā)，再用(CH2Cl)2萃取物經(jīng)干燥蒸發(fā)溶劑，由此獲得的1.18克殘余物象前面一樣轉(zhuǎn)換成馬來酸鹽，重量為1.12克，純度為99.2%，分子離子峰在384。
分析計算值C，64.78;H，7.25;N，5.60;
實測值C，64.55;H，6.96;N，5.61;
例八1-乙氧甲基-2-乙氧乙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯的制備按例三的步驟，在對-甲苯磺酸存的情況下，將2克1-異丙基9，10-二氫麥角酸與過量的1，3-二乙氧-2-丙醇(1-乙氧甲基-2-乙氧乙醇)反應(yīng)。處理該反應(yīng)混合物，按例三的步驟分離出在酯化反應(yīng)中形成的1-乙氧甲基-2-乙氧乙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯的游離堿，并在乙酸乙酯中將之轉(zhuǎn)化成馬來酸鹽。加入乙醚，產(chǎn)生了一種膠體，在此膠體中經(jīng)冷卻過夜，很快便可觀察到晶體。如在例四一樣，此產(chǎn)產(chǎn)品通過制備高壓液相色譜進(jìn)一步提純。由此得到的游離堿在甲醇中轉(zhuǎn)化成馬來酸鹽。加入乙醚，產(chǎn)生出馬來酸鹽的晶體，經(jīng)過濾收集，重量為0.92克，由高壓液相色譜法檢定的純度為99.2%，熔點(diǎn)為123～127℃，分子離子峰在442。
分析計算值C，64.50;H，7.58;N，5.01;
實測值C，64.28;H，7.25;N，4.86;
例九R-1-甲基-2氧代丙基-1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯的制備2/3克R，R-1-甲基-2-羥丙基-1-異丙基9，10-二氫麥角酸酯馬來酸分配于50毫升二氯乙烯和50毫升飽和的含水碳酸氫鈉相中。有機(jī)層在薄層層析(氯仿/甲醇/乙酯18∶6∶1)中呈現(xiàn)為單一物質(zhì)，其經(jīng)真空蒸發(fā)干燥。用1毫升二甲基亞砜和7毫升酸酐混合結(jié)晶殘余物(0.38克)，此反應(yīng)混合物經(jīng)室溫攪拌過夜。高壓液相色譜顯示不存在原材料。加10毫升乙醇，將混合物再攪拌一小時。此氧化混合物分配在75毫升二氯化乙烯和75毫升飽和的含水碳酸氫鈉之間，分離二氯化乙烯層并干燥。殘余物經(jīng)高壓液相色譜純化(C18反相硅……)(乙腈/水/三乙胺65∶35∶0.02)100毫升/分，200毫升餾分。在上述氧化中形成的含有R-1-甲基-2-氧代丙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸的餾分9-20被合并和部分蒸發(fā)，并用200毫升的二氯化乙烯部分對9-20餾分進(jìn)行萃取兩次后進(jìn)行干燥。從混合的提取液中蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生了0.38克酯。通過將0.38克游離堿溶解于10毫升的乙酸乙酯，把該酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的馬來酸鹽。加0.13克馬來酸至溶液。結(jié)晶鹽開始沉淀。加入100毫升乙醚，結(jié)晶混合物冷卻過夜(約0℃)。過濾分離晶體，并用乙醚洗滌濾餅后干燥，以乙酸乙酯重結(jié)晶，生成150毫克R-1-甲基-2-氧代丙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯馬來酸鹽。
分析計算值C，65.04;H，6.87;N，5.62;
實測值C，64.83;H，7.10;N，5.43;
在S，S-1-甲基-2-羥丙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯，0.54克這種酯的馬來酸鹽被轉(zhuǎn)換成游離堿，游離堿與乙酸酐-二甲基亞砜試劑氧化，以產(chǎn)生0.36克S-1-甲基-2-氧代丙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸，按上述例子的步驟，其中游離堿被轉(zhuǎn)化至馬來酸鹽，得率為170毫克，質(zhì)譜-(游離堿的)分子離子峰在382。
分析計算值C，65.04;H，6.87;N，5.62;
實測值C，64.80;H，7.11;N，5.32;
高壓液相色譜顯示，該產(chǎn)品含88.1%的S異構(gòu)體和6.7%的R異構(gòu)體。
上述例子所述的在制備本發(fā)明的化合物中有效的原材料是按下面的步驟合成的。
制備32R-3R1-甲基-2-羥丙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯的制備將4克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸，4.05克對甲苯磺酸-水合物和40克2R，3R-(-)-丁二醇(商品化合物)的混合物，加熱至約60℃，持續(xù)18個小時，所有的固體都溶解了，薄層色譜(CHCl3/MeOH/乙酸9∶3∶0.5)結(jié)果表明原始反應(yīng)物已經(jīng)全部反應(yīng)完畢。將反應(yīng)混合物冷卻，然右加160毫升提純的水。用濃度為28%的氨水調(diào)節(jié)溶液的pH值在8.0。攪拌這一堿性混合物，然后將其過濾。用水洗滌濾餅。在上述反應(yīng)中生成的含有2R、3R1-甲基-2-羥丙基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯的濾餅，其重量為3.96克(80.5%粗產(chǎn)品)，熔點(diǎn)為193～200℃;分子離子峰在384。
分析計算值C，71.84;H，8.37;N，7.29;
實際得到值C，71.58;H，8.50;N，8.02。
在92毫升的甲醇中，用略過量一摩爾的馬來酸制備馬來酸鹽。加乙醚(540毫升)到被冷卻的溶液里，直到開始有沉淀。通過過濾來收集沉淀的馬來酸鹽的晶體。將濾餅干燥，重量為3.54克，熔點(diǎn)為182～183.5℃。
〔α〕25D＝-58.5°分析計算值C，64.78;H，7.25;N，5.60;
實測值C，64.68;H，7.33，N，5.76。
從濾液中，另外回收1.03克馬來酸鹽。
制備42S，3S1-甲基-2-羥丙基-1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯的制備從1.00克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸、1.0克對甲苯磺酸、0.5克2S，3S-0-異亞丙基L-丁二醇〔它是按《美國化學(xué)協(xié)會志》93卷、1756頁(1971)中的方法制備的〕、0.16克水和15毫升乙腈，制備一反應(yīng)混合物。將該反應(yīng)混合物加熱至回流溫度，回流約48小時。將反應(yīng)混合物冷卻，通過過濾，分離沉淀的固體，棄去濾餅。將濾液蒸發(fā)以干燥，并在50毫升(CH2Cl)2和50毫升水之間分配殘余物。水層的pH值，用28%的氨水將其控制在約9.0將兩層液體充分混合。再將液體分層，有機(jī)層被乳化了，因而用50毫升鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥，其中的溶劑便蒸發(fā)。剩余物可通過高壓液相色譜在C-18柱上純化(洗脫液＝CH3CN/H2O65∶35加微量的Et3N)。
這樣提純后，2S，3S1-甲基-2-羥丙基-9，10-二氫麥角酸酯可以轉(zhuǎn)化成類似在前面制備的馬來酸鹽。1.3克堿加0.43克馬來酸，產(chǎn)生1.2克鹽，熔點(diǎn)為194～195.5℃(伴隨有分解)，堿的分子離子峰＝384;
〔α〕＝-43.37°分析計算值C，64.78;H，7.25;N，5.6;
實測值C，64.67;H，7.16;N，5.42。
例10環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯(1-異丙基-6-甲-8β-環(huán)己基-氧羰基麥角靈)的制備從12.5克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸(來自Garbrecht和Lin，美國專利3，183，234號)，50毫升環(huán)己醇和7.6克對-甲苯磺酸制備的反應(yīng)混合物在90℃24小時。冷該反應(yīng)混合物，并在(CH2Cl)2和稀氨水(PH＝10)里分配被冷卻的混合物。分離出有機(jī)層，并用水洗滌，然后干燥。在真空中溶劑揮發(fā)后可剩下含上述反應(yīng)得到的環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯殘余物。把游離堿溶解于甲醇，并加進(jìn)一克分子當(dāng)量的馬來酸。加進(jìn)乙醚，就可獲得一種結(jié)晶馬來酸鹽，這種鹽通過過濾而分離出來。從甲醇/乙醚混合溶劑進(jìn)行二次結(jié)晶，可得到環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫麥角順丁烯二酸酯，其熔點(diǎn)為203～205℃;〔α〕25D＝51.7°(1%甲醇);產(chǎn)率7.1克(兩批收成);質(zhì)譜分子離子峰為394(游離堿)。
分析計算值C，68.21;H，7.5;N，5.49;
實測值C，67.96;H，7.71;N，5.29。
例111-異丙基-6-乙基-8β-環(huán)己基氧羰基麥角靈的制備按例10的步驟，在有1.5克對-甲苯磺酸存在的情況下，用1.5克環(huán)己醇酯化1.5克1-異丙基麥角靈-8β-羧酸，生成1-異丙基-8β-(環(huán)己基氧羰基)麥角靈。在-6∶1乙醚/乙酸乙酯混合溶劑中，將產(chǎn)物1.91克油轉(zhuǎn)化成馬來酸鹽。通過蒸發(fā)分離鹽，然后在乙醚/甲醇中將其重結(jié)晶，得率0.93克環(huán)己基1-異丙基-8β(環(huán)己基氧羰基)麥角靈馬來酸酯(用高壓液相色譜純化得到純度為96.77%的產(chǎn)物);分子離子峰在380;〔α〕25D＝-40.64°。
分析計算值C，67.72;H，7.31;N，5.64;
實測值C，67.95;H，7.54;N，5.36。
可將2克1-異丙-8β-環(huán)己基氧羰基麥角靈順丁烯二酸酯轉(zhuǎn)化成游離堿，分配在100毫升(CH2Cl)2和100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液之間，游離堿進(jìn)入有機(jī)層。分離出有機(jī)層，并讓溶劑從其中蒸發(fā)，得到的殘余物溶解于15毫升的二甲基甲酰胺(DMF)里，加入0.67克碳酸鉀及0.75克乙基碘到溶液中。在室溫中，攪拌該反應(yīng)混合物，持續(xù)3天，這次高壓液相色譜顯示原材料不再存在。在50毫升乙酸乙酯和50毫升水之間，分配該反應(yīng)混合物，分離該有機(jī)層，并分別用50毫升水提取被分離的有機(jī)層，將有機(jī)層干燥，通過蒸發(fā)去掉溶劑。所得到的含有環(huán)己基1-異丙基-6-乙基-8β-環(huán)己氧羰基麥角靈的殘余物，在這具氣態(tài)HCl的乙酸乙酯溶液中，被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽。通過過濾，回收兩批結(jié)晶鹽。得率為1.42克;高壓液相色譜純化后純度＞99.2%。在四氫呋喃/乙醚混合溶劑中漿化結(jié)晶餾分，并把漿體過濾。由此制備的1-異丙基-6-乙基-8β-環(huán)己基氧羰基麥角靈鹽酸鹽的熔點(diǎn)為220℃;得率為1.33克;分子離子峰在408。
分析(干燥了的部分)計算值C，70.17;H，8.38;N，6.29;
實測值C，70.02;H，8.50;N，6.47。
通過上述反應(yīng)步驟制備的環(huán)己基1-異丙基-8β-環(huán)己氧羰基麥角靈的其他6-烷基衍生物包括1-異丙基-6-正丙基-8β-環(huán)己氧麥角靈鹽酸鹽，得率1.14克(原料為2.0克);熔點(diǎn)＞220℃;純度＞98.6%;分子離子峰在422，分析(干燥了的部分)計算值C，70.64;H，8.56;N，6.10;
實測值C，70.41;H，8.51;N，6.36。
1-異丙基-6-正丁基-8β-環(huán)己氧羰基麥角靈鹽酸鹽，得率為1.45克(純度＞99.1%);熔點(diǎn)＞220℃;分子離子峰在436。
分析(干燥了的部分)計算值C，71.09;H，8.74，N，5.92;
實測值C，70.85;H8.62;N，5.66。
例124-氧代環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯的制備按例10的步驟，在4毫升三乙胺和溶有3.83克甲基2-氯吡啶氯化物的10毫升CH2Cl2混合物中，用1.2克4-氧代環(huán)己醇酯化3.12克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸。將反應(yīng)混合物回流3小時，并在室溫中攪拌過夜。然后加入水和(CH2Cl)2。分離出有機(jī)層，并讓溶劑從中蒸發(fā)，留下一種含有4-氧代環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯游離堿的棕色油。如例11一樣，將游離堿轉(zhuǎn)化成馬來酸鹽。將此鹽先在丙酮/乙醚中，然后再在甲醇/乙醚中重結(jié)晶，可得到0.05克結(jié)晶物的鹽，以及0.03克純度為95.5%的游離堿;分子離子峰在408。
用于上述反應(yīng)的原材料的制備如下。
制備54-羥環(huán)己酮的制備將4克4-甲氧環(huán)己基-3-乙撐二胺溶解于50毫升CHCl3中。加約0.01克對-甲苯磺酸，在室溫中將反應(yīng)混合物攪拌約1小時。然后用50毫升水洗滌該反應(yīng)混合物。將CHCl3層分離并干燥，在真空中除去揮發(fā)性組分。這個反應(yīng)的產(chǎn)物4-氧代環(huán)己醇，不用進(jìn)一步純化就可直接使用了。
制備6
1-異丙基麥角靈-8β-羧酸的制備反應(yīng)混合物是通過加11.6毫升的18摩爾硫酸到50克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸(根據(jù)美國專利3，103，234column3的步驟制備的)和500毫升甲醇的混合物中來制備的。酯化反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。用薄層色譜(18∶6∶1氯仿/甲醇/乙酸)來指示酯化反應(yīng)完全，蒸發(fā)除去約1/3的甲醇。加600毫升飽和的含水碳酸氫鈉(pH＝8-9)，過濾該堿性混合物，將濾餅干燥，1-異丙基-9，10-二氫麥角酸甲酯的產(chǎn)率為40.1克(經(jīng)薄層色譜檢測，純度98%)。
用39.9克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸甲酯，14.8克溴化氰和400毫升二氯甲烷制備-反應(yīng)混合物。在室溫攪拌該反混合物過夜，這時用薄層液相色譜(與上述溶劑系統(tǒng)相同)檢測，反應(yīng)已完全，蒸發(fā)掉揮發(fā)性組分，獲得在上述反應(yīng)中形成的含1-異丙基-6-氰基麥角靈-8β-羧酸甲酯固體殘余物(重量為46.7克)。將殘余物溶解于460/毫升的回流甲醇中，并將熱溶液過濾。在濾液中形成結(jié)晶，然后將晶體冷卻過夜。過濾結(jié)晶，并用甲醇洗滌濾餅。由此制備得到的甲基1-異丙基-6-氰基麥角靈是一個加樣材料，收得率為35.3克。用核磁共振譜證實其結(jié)構(gòu)。
用25克1-異丙基-6-氰基麥角靈-8β-羧酸甲酯、8.89克(粒狀)氫氧化鈉和250毫升1，2-亞乙基二醇來制備-反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物在130～140℃范圍內(nèi)加熱3小時，然后加750毫升水，用冰醋酸將溶液的pH值調(diào)整到大約5，結(jié)晶開始形成，并將溶液冷卻過夜。過濾分離結(jié)晶，用水洗滌濾餅，1-異丙基麥角靈-8β-羧酸的得率(干燥后)為19.6克(用高壓液相色譜測得純度為97.3%)例134-羥基環(huán)己基-1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯的制備用9.36克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸、20克環(huán)己烷-1，4-二醇和5.7克對-甲苯磺酸制備-反應(yīng)混合物。加熱該反應(yīng)混合物至約90℃過夜，然后將其冷卻。在400毫升二氯乙烯和250毫升水之間分配該反應(yīng)混合物，并用濃的氫氧化銨把pH值調(diào)整到約11。用200毫升10%的鹽酸，其后用200毫升水洗滌有機(jī)層。分離有機(jī)層并減壓揮發(fā)干燥，留下殘余物是在上述反應(yīng)過程中形成的4-羥基環(huán)己基-1異丙基-9，10-二氫麥角酯鹽酸鹽，其后過濾分離結(jié)晶的鹽酸鹽和結(jié)晶鹽，得率約為2.3克(17%);核磁共振譜顯示這是一種順式和反式異構(gòu)體的混合物;游離堿的分子離子峰為410。
按照上述步驟，將3.12克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸，4.64克提純的反式-環(huán)己烷-1，4-二醇和1.9克對-甲苯磺酸一起在110℃加熱過夜。冷卻反應(yīng)混合物在pH約為10時，在二氯乙烯和水之間分配被冷卻的混合物，分離有機(jī)層。用250毫升10%的鹽酸洗滌被分離的有機(jī)層，通過過濾回收鹽酸鹽，但用甲醇/乙醚溶劑混合物結(jié)晶非常困難。將有機(jī)濾液濃縮，把殘余物溶解于二氯乙烯中。在含水溶液里，混合鹽酸鹽部分與稀釋的氫氧化銨接觸，以便將鹽轉(zhuǎn)化成游離堿。游離堿用(CH2Cl)2提取并被純化。然后，游離堿被轉(zhuǎn)化成反式-4-羥環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫麥角酯，用乙醇/乙醚溶劑混合物重結(jié)晶，分子離子峰在410，得率為0.43克。
分析計算值C，66.14;H，7.27;N，5.23;
實測值C，65.98;H，7.06;N，5.17。
按上述步驟，在有1.9克對-甲苯磺酸存在下，3.12克1-異丙基-9，10-二氫麥角酸和5.5克順式環(huán)己烷-1，4-二醇在約90℃反應(yīng)18小時。按上述方法處理反應(yīng)混合物后，將溶劑蒸發(fā)至干，以產(chǎn)生順式-(±)-4-羥基環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫麥角酯游離堿。游離堿被轉(zhuǎn)換成馬來酸鹽，馬來酸鹽在甲醇和乙醚的混合物中結(jié)晶，以產(chǎn)生一棕色的固體。兩次以上重結(jié)晶并用活性炭脫色，產(chǎn)生1.3克順式-4-羥基環(huán)己基-1-異丙基-9，10-二氫麥角酯馬來酸鹽，得率為1.3克，分子離子峰在410。
中間體順式和反式-環(huán)己烷-1，4-二醇的制備如下制備7在300毫升甲苯中，制備-含23.2克環(huán)己烷-1，4-二醇(估計為一種50/50順式和反式異構(gòu)體混合物)和20.4克正于基-硼酸。用一迪安一斯達(dá)克分水器將反應(yīng)混合物加熱至回流過夜。在真空中，將反應(yīng)混合物濃縮，產(chǎn)生一種為硼酸酯的異構(gòu)體和未反應(yīng)的反式異構(gòu)體的混合物。因為兩種環(huán)己烷-1，4-二醇中只有順式異構(gòu)體能與正丁基硼酸形成雙酯，而反式異構(gòu)體不反應(yīng)，因為它形成雙酯，而反式異構(gòu)體不反應(yīng)，因為它形成的雙酯會由于形成五元環(huán)而太扭曲。在0.1乇，65～74℃蒸餾正丁基硼酸酯，加10毫升1，2-亞乙基二醇到餾液中，這種餾出液在約80℃時，被加熱1小時，從順式-環(huán)己烷-1，4-二醇中取代硼酸酯。在3-8乇，35～80℃時，通過蒸餾除去正丁基硼酸1，2-亞乙基二醇酯。以乙酸乙酯中重結(jié)晶含有順式-環(huán)己烷-1，4-二醇的殘余物。得率為1.44克。
由360兆赫核磁共振譜證實其構(gòu)型。
反式異構(gòu)體制備是將10毫升1，2-亞乙基二醇加到蒸餾硼酸酯順式異構(gòu)體剩下的殘余物中。使混合物靜置約1小時，其后在3乇，約35℃時，通過蒸餾除去1，2-亞乙基的硼酸酯。含有反式-環(huán)己醇-1，4-二醇的熱的殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得率5.2克。同樣，由360兆赫核磁共振譜證實其反式結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明還提供了阻斷5HT2受體的新方法。此方法在處理5-羥色胺大量分布、循環(huán)過剩的病例時具有潛在的效果。這些病例包括過敏、神經(jīng)性食欲缺乏、抑郁、狂躁、類癌瘤綜合癥、偏頭痛和Vasospasm。式(Ⅲ)的化合物對其他受體、α、α2、β、組胺、碳酰膽堿等等來說顯示了相對微弱的親合力，因為在它們的作用中是有高度選擇性的。本發(fā)明化合物活性要素的公式，形成了本發(fā)明的另一方面。
為證實式(Ⅲ)的化合物對5HT2受體有極高的親合力，按下面擬定由負(fù)對數(shù)表達(dá)的、用以量度5HT受體的親合力的表觀離解常數(shù)(KB)。
雄性Wistar鼠(150～300克重)處死后，解剖離其結(jié)締組織，并取它們頸外靜脈和胸主動脈，插管并置于一限定的在一適當(dāng)?shù)慕M織溶的克萊普斯碳酸氫鹽緩沖液中。將兩個L型30-gange的皮下不銹鋼針插入每一插管中，并把解剖容器輕緩地推向針頭。一個針頭是用線縛在一穩(wěn)定的玻璃棒上，另一端接到變換器〔采用Hooker，CalKins和Fleisch/在《Blood Vassels》14卷，第一期(1977)上所描述的供制備循環(huán)平滑肌用的步驟?！诚薅巳R普斯碳酸氫鹽緩沖液按下法制成(濃度為毫摩爾)∶氯化鈉118.2;氯化鉀4.6;無水氯化鈣1.6;磷酸二氫鉀1.2;硫酸鎂1.2;右旋糖10.0;碳酸氫鈉24.8，并加水至1000克。此組織浴維持在37℃，并充以95%的氧和5%。的CO2氣體。1和4克的開始的最適宜的靜壓力是農(nóng)別適合頸靜脈和主動脈的。等長收縮以力的克的變化被記錄在帶有Statham UC-3變換器與微量標(biāo)尺附件的貝克曼測力儀上。使組織在暴露到藥物之前平衡1～2小時，得到在頸靜脈中5-羥色胺及與主動脈中去甲腎上腺素的控制響應(yīng)。然后，以適當(dāng)濃度的對抗劑同容器反應(yīng)一小時。然后，在對抗劑存在的情況下，重復(fù)對5-羥色胺和對去甲腎上腺素的響應(yīng)。由于在不存在α受受體的情況下，該組織對5-羥色胺產(chǎn)生顯著的反響，故評價了在頸靜脈中5-羥色胺的收縮。-見Cohen和Wiley，《藥理學(xué)與實驗治療學(xué)雜志》205，400(1978)。在主動脈(α1)或豚鼠回腸(α1)中評估了α受體對抗劑活性。
每一對抗劑濃度的表觀抗體離解常數(shù)，按下式計算
K＝ (〔B〕)/(〔周量比率-1〕)這里〔B〕是對抗劑的濃度，而用量比率是顯效藥ED50，在對抗劑存在的情況下被控制的ED50所除。然后，將這些結(jié)果表達(dá)為K的負(fù)對數(shù)。得到的本發(fā)明化合物的-logKB值，列出于下面的表1表1在小鼠頸靜脈中測得的5HT2受體表觀離解常數(shù)。
化合物 5HT2R1R2鹽 -Log Kb±S.E.
CH3順式-4-甲氧基環(huán)馬來酸鹽 9.54±0.11(13)環(huán)己基CH3順式-4-甲氧基馬來酸鹽 8.96±0.07(18)環(huán)己基CH3CH2-CH2-O-CH3馬來酸鹽 8.92±0.±0(3)CH3CH2-CH2-CH2-O-CH3馬來酸鹽 8.97±0.12(3)CH3CH2-CH2-CH2-O-C2H5馬來酸鹽 8.88±0.25(3)CH3CH2-CH2-O-C2H5馬來酸鹽 8.47±0.12(4)CH3C(CH2-O-C2H5)2馬來酸鹽 8.19±0.15(3)CH3CH(CH3)-CH2-O-CH3馬來酸鹽 9.18±0.26(4)CH3R-CH(CH3)COCH3馬來酸鹽 9.45±.05CH3S-CH(CH3)COCH3馬來酸鹽 9.57±.10CH3環(huán)己基馬來酸鹽 8.67±S.E.
CH34-氧代環(huán)己基馬來酸鹽 10.01±0.08C2H5環(huán)己基鹽酸鹽 7.81±0.17n-C3H7環(huán)己基鹽酸鹽 7.07±0.05n-C4H9環(huán)己基鹽酸鹽 7.4±0.19CH34-羥環(huán)己基 10.18±0.12順式和反式混合物CH3順式 9.95±0.13CH3反式 10.02±0.07
式(Ⅲ)中R2為4-羥基環(huán)己基的化合物所缺乏的α阻斷活性是用以下實驗證明的。按前述方法用離體小鼠主動脈制備α1受體及用豚鼠回腸制α2受體。去甲腎上腺素的ED50(半數(shù)有效劑量)是在試驗的化合物劑量為10-5摩爾時測得的，并且把這個ED50與控制的ED50相比較結(jié)果得到的離解常數(shù)在下面表2給出表2化合物 -LOgK ±S.E.
4-羥環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫麥 α1α2角酸酯混合物 4.84±0.34 6.93±0.22順式 5.35±0.33 6.81±0.08反式 5.71±0.17 7.18±0.18以上化合物在劑量為10-6M時并未明顯對抗α受體。本發(fā)明的化合物在豚鼠氣管收縮的標(biāo)準(zhǔn)方法中也缺乏對抗組胺或氨基甲酰膽鹼(蠅蕈鹼)的可證明的效力。
表3 -LOgKb±S.E.
化合物4-羥環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯 組胺 Muscarinic混合物 ＜5 ＜5反式 ＜5 ＜5在小鼠皮層膜中按以上式(Ⅲ)的化合物對5HT2受體和5HT1受體的特異性的比較列于表4對其他組織，這些應(yīng)用程早已由Cohen，Colbert和Wittenauer(Loc.cit.)提出。
表4化合物 鼠4-羥環(huán)己基1-異 結(jié)合丙基-9，10-二氫麥 IC50(nM)角酸酯 5HT15HT2混合物 530 3反式 390 0.7對由于α1受體阻斷所致的自發(fā)性高血壓小鼠(而非5HT2受體所致的低血壓)，口服1-異丙基-9，10-二氫麥角4-羥基環(huán)己酯10mg/Kg劑量，對血壓和心率提升無影響。
1-異丙基-9，10-二氫麥角4-羥基環(huán)己酯的順式和反式異構(gòu)體以及順-反異構(gòu)體混合物對5HT2和α2受體的相對效力和選擇性在刺激腦脊髓的SHR(自發(fā)性高血壓鼠)體內(nèi)按以下凡例證明SHR在其股靜脈和神經(jīng)導(dǎo)管插入導(dǎo)管之前先用氟烷麻醉。每一只鼠用一根鋼棒從右眶穿入并整個貫通脊柱以刺毀腦髓，在實驗的持續(xù)時間內(nèi)鋼棒留在該乏處，鼠在刺激腦脊髓后立即用室內(nèi)空氣給輸氣。在觀察之前應(yīng)有一個15分鐘的平衡周期以控制量度和藥物或賦形劑的給予。在口服給予顯效藥一或六小時之后靜注增加的5-羥色胺或α2顯效藥劑量。記錄響應(yīng)。在用5-羥色胺后，待血壓回復(fù)到控制水平，測定clomidime的累積響應(yīng)曲線。試驗藥液應(yīng)當(dāng)天新鮮制備。表5和表6是給出在劑量水平為0.1mg/Kg時這些測定的結(jié)果。
表5給予刺激腦脊髓的鼠口服0.1mg/Kg劑量一小時之后5-羥色胺對抗劑的相對效力。
化合物4-羥環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯 5HT劑量，mg/kg，ivb反式 4000 -混合物 1100 3.6順順 345 11.6賦形劑 9 444.4表6給予刺毀腦脊髓的鼠口服0.1mg/kg劑量6小時后5-羥色胺對抗的相對效力。
化合物4-羥環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫麥 5HT劑量，mg/kg，ivb角酸酯反式 680 -混合物 123 5.5順式 28 24.3賦形劑 9 75.6當(dāng)給予0.3mg/kg的1-異丙基-9，10-二氫麥角順式-4-羥基環(huán)己酯劑量，血壓在50mmHg，曲線位移6.7，5HT劑量需增加到1800。當(dāng)給予0.30mg/kg的1-異丙基-9，10-二氫麥角反式-4-羥基環(huán)己酯劑量，在血壓5-mm，Hg，通過外推法知5HT的需要量變換到200mg/Kg。在效能上，反式異構(gòu)體是3倍于順式異構(gòu)體。
應(yīng)注意以上表1的體外的數(shù)據(jù)，口服1-異丙基-9，10-二氫麥角4-羥基環(huán)己酯，其順式和反式異構(gòu)體之間在效能上的不同是意外的。
對異構(gòu)體混合物和各自異構(gòu)體，對刺激腦脊髓的SHR來說100mg/Kg的劑量水產(chǎn)測得α2對抗活性是微弱的，而此照表2顯示的體外的數(shù)據(jù)是有更大的特異性(5HT2VSα2)。
對于哺乳動物，高血壓是可參通過5HT2受體來調(diào)整。因而，式(Ⅲ)的化合物對于人體可預(yù)期會象另一個5HT2阻斷劑Keran in那樣降低血壓而無Ketanserin對α腎上腺能受體產(chǎn)生閉鎖的付作用。
為進(jìn)行我們的新治療過程，一個按式(Ⅲ)與無毒的酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽類藥物經(jīng)口服或非經(jīng)腸給予一個有過量循環(huán)5-羥色胺的哺乳動物。在其中哺乳動物是需要阻斷5HT2受體以減輕由于過量的5-羥色胺所致的如高血壓和偏頭痛的癥狀。為非經(jīng)腸道給藥，藥物的水溶液溶解在一個等滲鹽溶液中并靜注給藥。為口服給藥，一個藥學(xué)上可接受的鹽的藥物與標(biāo)準(zhǔn)的藥物賦形劑如淀粉混合，并裝入膠囊中或制成片劑，每丸含有0.1到100毫克的活性藥物。發(fā)現(xiàn)0.1～10mg/Kg的劑量水平在阻塞5HT2受體上是有效的。因而，口服劑量是每日2-4次，每日給予的劑量范圍大約是0.003到大約10.0mg/Kg。
其他的口服藥劑形式，混懸液，特效藥藥和片劑，也可以按標(biāo)準(zhǔn)的程序來制備以利用。
權(quán)利要求
1.一種制備結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物的方法，
其中R為伯或仲的具有1-8碳原子的烷基、具有2-4碳原子的鏈烯基-CH2，具有3-8碳原子的環(huán)烷基或具有3-6碳原子的環(huán)烷基取代的具有1-5碳原子的伯或仲烷基，R中碳原子的總數(shù)不超過8；R1為烯丙基、H或具有1-4碳原子的直鏈烷基，而R2是具有1-3碳原子的烷氧基的具有5-7碳原子的環(huán)烷基，一個伯或仲的具有1-3碳原子的烷氧基的具有2-6碳原子的烷基或二(具有1-3碳原子烷氧基)具有2-6碳原子的烷基，具有3-7碳原子酮烷基，或具有5-7碳原子的環(huán)烷基或酮基取代的具有5-7碳原子的環(huán)烷基，或4-羥環(huán)已基，或它們的藥物上可接受的鹽類，其中方法包括A)將結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)的化合物的8-羧酯酸官能團(tuán)進(jìn)行酯化，
其中R和R1如權(quán)利要求
1所定義；或B)將一個結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)的化合物進(jìn)行氧化，
其中R5為一個具有3-6個碳原子的羥烷基團(tuán)(
其中R9為氫，甲基，或乙基，而R12為一個含一個仲羥基的具有2-5個碳原子的烷基團(tuán))；C)對結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物烷基化
其中R和R1中僅一個為氫，或D)對結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)的化合物氫化
2.按權(quán)利要求
1所述的制備式(Ⅲ)的化合物的方法，其中包括在有一游離堿存在的情況下，式(Ⅴ)的化合物與一個式R2-O-SO2-Z的化合物起反應(yīng)，其中Z為具有1-3碳原子的烷基、苯基或由具有1-3碳原子的烷基、硝基、囟，或具有1-3碳原子的烷氧基取代的苯基，其中R2如權(quán)利要求
1所定義。
3.按權(quán)利要求
1或2所述的方法，其中R2為具有1-3個碳原子的烷氧基的具有5-7碳原子的環(huán)烷基。
4.按權(quán)利要求
1或2所述的方法，其中R2為一個伯或仲的具有1-3碳原子的烷氧基具有2-6個碳原子的烷基或＝(具有1-3碳原子的烷氧基)的具有2-6碳原子的烷基。
5.按權(quán)利要求
1或2所述的方法，其中R2為具有3-7碳原子的酮烷基。
6.按權(quán)利要求
1或2所述的方法，其中R2為具有5-7碳原子的環(huán)烷基或酮基取代的具有5-7碳原子的環(huán)烷基。
7.按權(quán)利要求
1至5中之任何一項所述的方法，其中R為異丙基。
8.按權(quán)利要求
1至6中之任何一項所述的方法，其中R1為甲基。
9.按權(quán)利要求
1，2，6和7中之任何一項所述的方法，其中R2為反式4-甲氧環(huán)己基。
10.按權(quán)利要求
1或2所述的制備反式-4-甲氧環(huán)己基1-異丙基-9，10-二氫麥角酸酯及其藥物上可接受的鹽類的方法。
專利摘要
用作5HT
文檔編號C07D471/00GK86106728SQ86106728
公開日1987年4月1日 申請日期1986年9月30日
發(fā)明者威廉·李·加布雷赫特, 吉福德·珀內(nèi)爾·馬宋尼, 卡羅爾·約翰·帕利, 凱恩林·羅斯·惠頓, 馬林·洛伊斯·科恩雷·沃德·富勒 申請人:伊萊利利公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan