專利名稱：新蒿屬素衍生物，其制法及其作為抗原蟲劑的應(yīng)用，的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10-羥基-3β，6α，9β-三甲基吡喃-(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，也稱之為二氫蒿屬素或二氫醌蒿屬(DHQ)的10-取代醚和硫醚衍生物及其藥用鹽，其制法及其作為抗原蟲化學(xué)藥劑的應(yīng)用。
蒿屬素及其醚已見于下述文獻MedicinalResearchReviews，Vol.7，No.1，29-52(1987)，J.ofMedicinalChemistry，31，645(1988)。
盡管已報道現(xiàn)有化合物具有抗瘧活性，但均需腸胃外給藥才能在足夠低劑量下顯示出活性。以這種腸胃外劑型給藥后的一個月還觀察到10-30%的recrudescence。因此據(jù)稱這些化合物只適用于腦瘧疾?，F(xiàn)出人意料地發(fā)現(xiàn)上述新蒿屬素衍生物還具有以下兩個特點(a)動物口服時還有潛伏抗瘧活性，因此可作為所有類型感染和抗性病原瘧原蟲菌株所致瘧疾的潛伏藥劑。
(b)還有普遍抗原蟲活性，特別是對Entamoebahistolytica的抗小變形蟲活性和對Eimeratenella的抗球蟲活性，而這對于蒿屬素或其任何衍生物還是未知的。
因此，本發(fā)明涉及式Ⅰ二氫醌蒿屬的10-取代醚和硫醚衍生物，
其中X為氫，硫，SO或SO2，當(dāng)X為硫，SO或SO2時，R為1-8碳烷基，4-8碳環(huán)烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，芳基，芳烷基，烷基亞磺?；s環(huán)烷基，
，其中兩個相鄰的碳原子由雙鍵或三鍵連起來，R1為氫，烷基，R2和R3為氫，羥基，烷基，Y為腈，芳基或
，R4，R5中，當(dāng)它們相同時，為氫，烷基，取代烷基，當(dāng)R4為氫，R5為烷基，取代烷基，芳基，芳烷基，當(dāng)R4和R5與連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)時，該雜環(huán)可含另外的雜原子并且必要時可在一個或多個位置被取代，m1-m3為0或1，而n1-n3為0-9的整數(shù)，只是m1-m3和n1-n3不能同時為0，當(dāng)X為氧時，R為3-羥丙基，乙酰氧乙基，氧丙基，2，3-氧丙基，雙異丙氧丙基，乙基腈，3-甲基-1-戊炔基，雜環(huán)烷基，2-羥乙氧乙基或
其中定義同上或芳基及其藥用鹽，只是其中X為0，而R為芐基，4-羧基芐基，3-氟芐基，苯基和由甲基，甲氧基，乙氧基，鹵素，三氯甲基或三溴甲基取代的苯基的那些化合物除外。
在上述式中，各取代基由一個或兩個符號示于與吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin環(huán)相連，實線(-)為β取向(即分子面上)的取代基，而虛線(-)為α取向的取代基(即分子面下)。各式均示出其絕對構(gòu)型的化合物。只要帶吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin環(huán)的起始物料為天然的或衍生自天然物料，則起始物料以及最終產(chǎn)品均有所示單一絕對構(gòu)型的吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin環(huán)。但本發(fā)明方法也適用于外消旋系列吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin的合成。
除吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin環(huán)的旋光中心而外，其上的取代基還可含手性中心，表明本發(fā)明化合物的旋光性和示出常用方法如用旋光酸將其拆開的方式。波浪線(～)表示取代基可為α取向或β取向。本發(fā)明包括所有旋光異構(gòu)體和外消旋構(gòu)型，其中除吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin環(huán)化合物而外，這些化合物還有手性中心。
烷基一詞意指1-8碳直鏈或支鏈化合物如甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，叔丁基。烯基一詞意指含一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈化合物。適宜例子為丙烯酰基，硬脂酰，肉桂酰。
炔基一詞意指含一個或多個三鍵的直鏈或支鏈化合物并可另外含雙鍵。炔基例子為3-甲基-1-戊炔基，1-丁炔基，3-甲基-1-丁炔基，2-丁炔基-1-羥甲基。
取代烷基，烯基和炔基的取代基為鹵素，羥基，羧基，腈，?；?，芳基，雜環(huán)或NR4R5，其中R4和R5如上述。
芳基一詞意指苯基，必要時可被取代，可有一個或多個取代基如取代烷基，烯基和炔基，鹵素，硝基，氨基，羥基，烷氧基，羧基，烷基羧酸酯，三氟甲基，取代氨基，乙酰基，烯氧基，炔氧基。當(dāng)X為S時芳基上的鹵素取代基為氟，氯，溴，碘，但當(dāng)X為氧時，鹵素取代基為氯，溴和碘。雜環(huán)一詞意指含一個或多個雜原子的環(huán)狀化合物如哌嗪基，嗎啉代，哌啶基，吡咯烷基，苯二甲酰亞氨基，異噁唑基，呋喃基，四氫呋喃基，必要時可在一個或多個部位由烷基，烷氧基，羥基，鹵素和/或芳基取代。
表1和2列出了本發(fā)明優(yōu)選化合物。
表中“oil”表示“油”。
本發(fā)明其它優(yōu)選化合物中X-R為以下殘基-OC(CH3)(C2H5)C≡CH，-OCH(CH3)COCH3和
本發(fā)明特別優(yōu)選化合物為3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10β-乙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，3a，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10α-乙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10(α+β)-異丙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10α-苯硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10α-環(huán)己硫基-3βm6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯二氧epin，3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，88aα，9，10，12β，12a-十二氫-10β-環(huán)己硫基-3β·6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氫epin，4-〔(3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin-10β-基)硫代〕肉桂酸，3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10α-〔1，3-雙(異丙氧丙基-2〕氧基-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，5-〔3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin-10-氧基〕甲基-3-(4-羧基苯基)異噁唑，3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10β-(2-甲基-3-丁炔基-2-氧基)-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10β-(3-丁炔基-2-氧基)-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，5-(3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin-10β-基〕氧甲基-3-溴-異噁唑，和5-(3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β-12a-十二氫-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin-10β-基〕氧甲基-3-氯-異噁唑。
本發(fā)明化合物制法包括將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)
其中X和R同上述，優(yōu)選在BF3-醚合物存在下進行，溫度0-10℃，攪拌半小時至6小時。反應(yīng)優(yōu)選在有機溶劑如苯，氯仿中進行。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物加熱到溶劑沸點。分出本發(fā)明化合物，方法是用水稀釋反應(yīng)混合物，分出有機層，用水洗滌，濃縮有機層并用高速硅膠柱色譜提純。式Ⅱ化合物由現(xiàn)有技術(shù)文獻所述方法而得(見Acta.Chim.Sinica，37，129(1979))。
式Ⅰ化合物可以各種方式給藥，優(yōu)選為口服或腸胃外給藥，劑量為2.5-100mg/kg體重。作為抗瘧藥單位劑量劑型如口服糖衣丸或膠囊或注射液和懸浮液，優(yōu)選為每劑含100-400mg活性物質(zhì)。根據(jù)患者的情況每天可服一至三次這一劑量單位。
口服形式可特別為片，糖衣丸，膠囊，粉或粒，其中含活性物質(zhì)，一起還加常用載體，佐劑和/或賦形劑如淀粉，纖維素粉，滑石，硬脂酸鎂，糖，明膠，碳酸鈣，細(xì)粉碎硅酸，羧甲基纖維素或類似物質(zhì)。
對于腸胃外給藥，特別是肌肉注射，可用無菌懸浮液，如用芝麻油，植物油、蓖麻油或合成甘油三酯，必要時同時采用表面活性劑如脫水山梨(糖)醇脂肪酸酯。而且，還可用含水懸浮液，如用乙氧基化脫水山梨(糖)醇脂肪酸酯，必要時加增稠劑，如聚乙二醇或羧甲基纖維素而制得。
生物評價法進行血液殺孢子蟲活性評價“28天試驗”，見于RaetherandFink〔W.H.O.KeportontheScientificWorkingGroupontheChemotherapyinMalaria，TDR/Chemal3rdReview，85，3，Geneva，3-5June1985andreferencescontainedthenein〕。
小鼠所有試驗用從Mulund，Bombay的HoechstIndiaLimited動物房中獲得的隨意馴養(yǎng)的瑞士雌性和雄性小鼠進行。動物無小球形上紅蟲感染。這些動物隨意進食和水并保持在22-25℃室溫下。
寄生蟲從London School of Hygiene and Tropical Medicines獲得對chlorquine有藥敏性的Plasmodium berghei K-173菌株和對Chlorquine有中等抗藥性的P.berghei(NS)。這些菌株腹膜內(nèi)接種時在1×107有寄生蟲的血紅細(xì)胞中產(chǎn)生致死感染。
化合物給藥這些化合物口服或皮下用藥，方法見于上述RaetlerandFink的文獻。
本發(fā)明化合物在兩次精煉的Kardi油或花生油或谷物油中加一或數(shù)滴聚亞氧乙基脫水山梨(糖)醇單油酸酯(Tween-80，SigmaChanicallo，England)均化，并將這種懸浮液用于小鼠的皮下接種。給藥5天。第1次在感染后2小時內(nèi)進行(D+0)，然后是D+1，D+2，D+3和D+4。
觀察處理過的小鼠從D+4直至D+28，以不同的間隔制取血液涂片。該血液涂片是用尾端部制得的并點上Giemsa。
在D+28，無P.berghei感染的小鼠被認(rèn)為是完全治好了。
用本發(fā)明式Ⅰ化合物所得結(jié)果列于表3。
以下實例說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明范圍。
實例13α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12α-十二氫-10β-乙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，0℃向二氫醌蒿屬(0.5g，0.001m)和乙硫醇(0.26ml，0.0036m)的25ml氯仿溶液中加入BF3醚合物(8滴)，之后在冰浴中再將混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物用水稀釋并分出有機層，用水充分洗滌后再用無水硫酸鈉干燥并濃縮得油狀剩余物，最后用快速硅膠柱色譜提純，以石油醚∶乙酸乙酯(9.6∶0.5)作洗脫液。最初幾次洗滌液濃縮而得純固體，用正戊烷重結(jié)晶得題示化合物，m.p.95-97℃，收率35%。
實例23α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10α-乙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin。
同于實例1。有機層濃縮后所得剩余物用快速硅膠柱色譜提純，以石油醚∶乙酸乙酯(95.5∶0.5)作洗脫液。最初的幾次洗滌液給出實例1的化合物，分出后，再用相同洗脫液繼續(xù)洗滌，從后讀的幾次洗滌液中得到固態(tài)題示化合物，用正戊烷重結(jié)晶后得晶體，m.p.51-54℃，收率48%。
實例3
3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10(α+β)-異丙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)-苯并二氧epin。
同于實例1，采用異丙硫醇代替乙硫醇，得到油狀題示化合物，收率75%。
實例43α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10β-苯硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin同于實例1，采用硫酚代替乙硫醇，得到油狀題示化合物，收率22%，m.P.95-97℃。
同于上述實例，可類似地采用適宜親核化合物代替乙硫醇制得表1和2所示化合物。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ二氫醌蒿屬的10-取代醚和硫醚衍生物制法
其中X為氧，硫，SO或SO2，當(dāng)X為硫SO或SO2時，R為1-8碳烷基，4-8碳環(huán)烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基、取代炔基，芳基，芳烷基，烷基亞磺?；s環(huán)烷基
-(CH2)n3-Y,其中兩個相鄰的碳原子由雙鍵或三鍵連起來，R1為氫，烷基，R2和R3為氫，羥基，烷基，Y為腈，芳基或
，R4，R5中，當(dāng)它們相同時，為氫，烷基，取代烷基，當(dāng)R4為氫，R5為烷基，取代烷基，芳基，芳烷基，當(dāng)R4和R5與連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)時，該雜環(huán)可含另外的雜原子并且必要時可在一個或多個位置被取代，m1-m3為0或1，而n1-n3為0-9的整數(shù)，只是m1-m3和n1-n3不能同時為0，當(dāng)X為氧時，R為3-羥丙基，乙酰氧乙基，氧丙基，2，3-氧丙基，雙異丙氧丙基，乙基腈，3-甲基-1-戊烯基，雜環(huán)烷基，2-羥乙氧乙基或
，其中定義同上或芳基及其藥用鹽，只是其中X為0，而R為芐基，4-羧基芐基，3-氟芐基，苯基和由甲基，甲氧基，乙氧基，鹵素，三氯甲基或三溴甲基取代的苯基的那些化合物除外。該法是將式Ⅱ化合物與X和R同上述的式HXR化合物反應(yīng)
2.權(quán)利要求1所述制法，其中當(dāng)X為0時，R為
或當(dāng)X為S時，R為
及其藥用鹽。
3.權(quán)利要求1所述制法，其中所說衍生物如下3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10β-乙硫基-3β，6α9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10α-乙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10(α+β)-異丙硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10α-苯硫基-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10α-環(huán)己硫基-3βm6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯二氧epin。3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10β-環(huán)己硫基-3β.6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epim，4-〔(3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin-10β-基)硫代〕肉桂酸，3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10α-〔1，3-雙(異丙氧丙基-2〕氧基-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epim，5-〔3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin-10-氧基〕甲基-3-(4-羧基苯基)異噁唑，3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10β-(2-甲基-3-丁炔基-2-氧基)-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β，12a-十二氫-10β-(3-丁炔基-2-氧基)-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin，5-(3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，88aα，9，10，12β，12a-十二氫-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin-10β-基〕氧甲基-3-溴-異噁唑，和5-(3α，12α-環(huán)氧-3，4，5，5aα，6，7，8，8aα，9，10，12β-12a-十二氫-3β，6α，9β-三甲基吡喃(4，3-j)(1，2)苯并二氧epin-10β-基丁氧甲基-3-氯-異噁唑。
4.藥物組合物，其中含至少一種權(quán)利要求1-3中一項或多項所述化合物，必需時還含藥用載體，佐劑和/或賦形劑。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物制法，其中活性化合物，必要時與藥用載體，佐劑和/或賦形劑一起，制成適宜服用藥劑。
6.權(quán)利要求1-3中一項或多項所述化合物用于治療和/或預(yù)防原蟲感染疾病。
7.權(quán)利要求1-3中一項或多項所述化合物用于治療和/或預(yù)防瘧疾。
8.權(quán)利要求1-3中一項或多項所述化合物用于治療和/或預(yù)防Entamoebahistolytica或Eimeratenella感染疾病。
9.原蟲感染疾病治療方法，其中服用有效量權(quán)利要求1-3中一項或多項所述化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I二氫醌蒿屬10-取代醚和硫醚衍生物，式中X和R同說明書所述，這些化合物具有抗原蟲感染，特別是抗瘧活性。
文檔編號A61P33/02GK1041595SQ8910754
公開日1990年4月25日 申請日期1989年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1988年10月4日
發(fā)明者賓杜馬達(dá)范·維努戈帕蘭, 欽塔曼·普拉帕卡·巴佩特, 普拉文·杰安特·卡尼克, 班西·拉爾, 迪帕克·丘馬·查特吉, 薩布里瑪尼·納特雷詹·艾耶, 理查德·赫爾穆特·魯普 申請人:赫徹斯特股份公司