專利名稱：α-氨基嘧啶酮衍生物的制作方法
US-4，452，799;4，524，206和4，590，196中披露了許多具有精神治療性質(zhì)、安定性質(zhì)和麻醉性質(zhì)的3-哌嗪基-1，2-苯并異噁唑和-1，2-苯并異噻唑。1986年10月1日頒布出版的EP-A-0，196，132和J.Med.Chem.1985，28，761-769中披露了作為抗精神病藥的3-哌啶基-1，2-苯并異噁唑和-1，2-苯并異噻唑以及1985年4月3日頒布的EP-A-0，135，781中披露了許多具有抗精神病性質(zhì)和麻醉性質(zhì)的3-哌啶基吲唑衍生物。其它結(jié)構(gòu)相關(guān)的哌啶衍生物披露在US-4，335，127和4，485，107中。
本發(fā)明化合物與上述化合物不同，它們總是被含有2-氨基嘧啶酮的部分所取代，并且許多化合物具有抗組胺活性。
本發(fā)明涉及新的具有下式結(jié)構(gòu)的2-氨基嘧啶酮衍生物、它們的可藥用酸加成鹽及立體異構(gòu)體，
式中R1為下列各式所示基團(tuán)之一，
R7為氫、C1-4烷基或鹵素;
B為O、S或NR8;其中R8為氫、C1-4烷基或Ar-C1-4烷基;
在R1為式(a-1)，(a-2)或(a-3)基團(tuán)時，X為CH;
在R1為式(a-4)基團(tuán)時，X為C;或在R1為式(a-2)基團(tuán)時，X也可為N;
R2為氫或C1-6烷基;
Alk為C1-6烷二基;
R3為氫或C1-6烷基;
R4為氫、被C1-6烷氧基、Ar、吡啶基、呋喃基或5-甲基-2-呋喃基隨意取代的C1-6烷基;
R5為氫、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、Ar-氨基羰基、C1-6烷基羰基或Ar-羰基;
R6為氫、C1-6烷基或Ar-C1-6烷基;或
R5和R6共同形成下列各式所示的二價基之一-CH2-CH2- (b-1)，-CH2-CH2-CH2- (b-2)，-CH＝CH-(b-3)，-CH＝N-(b-4)，-N＝CH-(b-5)或-N＝CH-CH2- (b-6)，其中所述基團(tuán)(b-1)～(b-6)中的一個或可能的兩個氫原子彼此獨立地可被C1-6烷基取代;或其中基團(tuán)(b-3)中的一個氫原子可被苯基取代;
各苯基獨立地為被1，2或3個彼此獨立地選自下述基團(tuán)的取代基隨意取代的苯基鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基。
式(Ⅰ)中R4、R5、R6和/或R8為氫的化合物也可以以其互變異構(gòu)形式存在，雖然在上述式子中沒有明確指出，但這些形式也將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在上述定義中所用的，鹵素指氟、氯、溴及碘;C1-4烷基指1-4個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基等;C1-6烷基指上面定義的C1-4烷基及其含5-6個碳原子的高級同系物;C1-6烷二基指含1-6個碳原子的二價的直鏈或支鏈烴基如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支鏈異構(gòu)體。
上面所述的酸加成鹽指式(Ⅰ)化合物能夠形成的具有治療活性的無毒加成鹽形式。后者可用一些適當(dāng)?shù)乃崽幚砥鋲A形式而方便地得到。所述的酸有，例如，氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸等，硫酸，硝酸，磷酸等;或有機酸如乙酸，丙酸、羥乙酸，2-羥丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羥基丁二酸，2，3-二羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，2-羥苯甲酸，4-氨基-2-羥苯甲酸等。反之，可用堿處理，把鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
術(shù)語酸加成鹽也包括式(Ⅰ)化合物可形成的水合物和溶劑加合形式。這些形式的實例有，例如，水合物、醇合物等。
從式(Ⅰ)可明顯地看出，本發(fā)明化合物在其結(jié)構(gòu)中可以具有幾個不對稱碳原子。每個這些手性中心可以用立體化學(xué)描述符R和S指明，該R和S的表示法相應(yīng)于PureAppl.Chem.，1976，45，11-30中所述的規(guī)則。除非另有說明或指明，化合物的化學(xué)名稱表示所有可能的立體異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的非對映體和對映體。式(Ⅰ)化合物的立體異構(gòu)形式顯然將包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
非對映異構(gòu)體可以用物理分離方法，例如，選擇結(jié)晶法和層析技術(shù)如逆流分配、液相層析等方法分離;而對映體可以按照技術(shù)上已知的析分方法，例如，它們與光學(xué)活性的酸的非對映異構(gòu)鹽的選擇性結(jié)晶相互分離，或者用層析技術(shù)例如用手性固定相的液相層析進(jìn)行相互分離。
純的立體異構(gòu)形式也可以從相應(yīng)的適當(dāng)起始原料的純立體異構(gòu)形式衍生，條件是反應(yīng)立體專一地發(fā)生。最好地，如果需要一種特殊立體異構(gòu)體，所述化合物可通過立體選擇性制備方法合成。這些方法將有利地使用對映異構(gòu)純的起始原料。
第一小類式(Ⅰ)化合物包括其中R1為式(a-4)基團(tuán)及X為C的化合物。
第一小類化合物中的特殊化合物為下述化合物，其中R2為氫;和/或Alk為C2-4烷二基;和/或R3為C1-4烷基;和/或R4為氫或被Ar隨意取代的C1-6烷基;和/或R5為氫、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、Ar-氨基羰基、C1-6烷基羰基或Ar-羰基;和/或R6為C1-6烷基;或R5和R6共同形成式(b-1)～(b-6)所示的二價基，其中所述基團(tuán)(b-1)～(b-6)中的一個氫原子可以被C1-6烷基置換;或其中基團(tuán)(b-3)中的一個氫原子可以被苯基置換;和/或R7為鹵素;和/或各Ar獨立地為具有1或2個分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基隨意取代的苯基。
更特殊的化合物為那些特殊化合物，其中R3為甲基，和/或R4為氫、C1-6烷基或苯基甲基;和/或R5為氫、C1-4烷基、甲基氨基羰基、苯基氨基羰基、乙?；虮交驶?和/或R6為C1-6烷基;或R5和R6共同形成式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-5)或(b-6)的二價基，其中所述基團(tuán)(b-3)、(b-5)和(b-6)中的一個氫原子可以被甲基置換;或其中所述基團(tuán)(b-3)中的一個氫原子可以被苯基置換;和/或R7為氟;和/或各Ar獨立地為被鹵素或C1-6烷氧基隨意取代的苯基。
第一小類式(Ⅰ)化合物中最有意義的化合物為5-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮和其可藥用的酸加成鹽。
第二小類式(Ⅰ)化合物包括那些化合物，其中R1為式(a-1)、(a-2)或(a-3)基團(tuán)和X為CH或X為N(當(dāng)R1為式(a-2)基團(tuán)時)。
所述第二小類化合物中的特殊化合物為下述化合物，其中R2為氫;和/或Alk為C2-4烷二基;和/或R3為C1-4烷基;和/或R4為氫、被Ar或吡啶基隨意取代的C1-6烷基;和/或R5為氫、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、Ar-氨基羰基、C1-6烷基羰基或Ar-羰基;和/或R6為C1-6烷基;或R5和R6共同形成式(b-1)～(b-6)的二價基，其中所述基團(tuán)(b-1)～(b-6)中的一個氫原子可以被C1-6烷基置換;或其中基團(tuán)(b-3)中的一個氫原子可被苯基置換;和/或R7為氫或鹵素;和/或各Ar獨立地為具有1或2個分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基隨意取代的苯基。
更特殊的化合物為下述特殊化合物，其中R3為甲基;和/或R4為氫、C1-6烷基、苯基甲基或吡啶基甲基;和/或R5為氫、C1-6烷基、甲基氨基羰基、苯基氨基羰基、乙?；虮交驶?和/或R6為C1-6烷基;和/或R5和R6共同形成式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-5)或(b-6)的二價基;其中所述基團(tuán)(b-3)、(b-5)和(b-6)中的一個氫原子可被甲基置換;或其中所述基團(tuán)(b-3)中的一個氫原子可被苯基置換;和/或R7為氫或氟;和/或各Ar獨立地為被鹵素或C1-6烷氧基隨意取代的苯基。
為了簡化下述制備中一些化合物和中間體的結(jié)構(gòu)表示，下面將其中R3、R4、R5、R6和Alk如對式(Ⅰ)所限定的2-氨基嘧啶酮部分用符號L表示。
式(Ⅰ)化合物通常可由式L-W(Ⅱ)的烷基化試劑與式(Ⅲ)的哌啶(X＝CH或C)或哌嗪(X＝N)反應(yīng)制備。式(Ⅱ)中，W表示活性離去基團(tuán)，例如鹵素如氯、溴或碘，或磺酰氧基如甲磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基等。
所述N-烷基化反應(yīng)可方便地在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，所述溶劑有，例如，芳烴類如苯、甲苯、二甲苯等;低級醇類如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮類如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚類如1，4-二噁烷、乙醚、四氫呋喃等，偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等;或這些溶劑的混合物。可以用適當(dāng)?shù)膲A來中和反應(yīng)過程中釋放出的酸，所述堿有，例如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、醇鹽或氫化物如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉等，或有機堿如胺類如三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉等。在一些情況下加入碘化物鹽是合適的，最好是堿金屬碘化物。略微提高溫度可以加快反應(yīng)速度。
在該制備和下述各制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可以從反應(yīng)混合物中分離出來，并且必要時可以按照通常技術(shù)上已知的方法如提取、蒸餾、結(jié)晶、研制和層析來進(jìn)一步純化。
式(Ⅰ)中R1為式(a-1)基團(tuán)，而X為CH的化合物(所述化合物用式(Ⅰ-a-1)表示)也可以通過水解式(Ⅳ)中各R為C1-6烷基的縮醛，或兩個R一起形成二價的C2-3烷二基而后形成的環(huán)狀縮醛來制備。
所述水解反應(yīng)可以在含水酸性介質(zhì)中通過攪拌所述縮醛，并隨意的加熱反應(yīng)混合物而方便地進(jìn)行。
式(Ⅰ)中X為CH，而R1為式(a-2)中B為0的基團(tuán)的化合物(所述化合物用式(Ⅰ-a-2-Ⅰ)表示)也可以通過式(Ⅴ)肟的環(huán)化來制備，式(Ⅴ)中Y為活性離去基團(tuán)如鹵素或硝基。最好Y為鹵素，而更特別的為氟。
所述的式(Ⅴ)肟的環(huán)化反應(yīng)可通過用適當(dāng)?shù)膲A處理來方便地進(jìn)行，較好的是在反應(yīng)惰性溶劑中，在20-200℃的溫度下進(jìn)行，溫度為50-150℃更好，而最好是在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行?；蛘撸枰獣r，最好先把所述堿在室溫下加入，然后較好地是在升高的溫度下，而更好的是在反應(yīng)混合物的回流溫度下使所形成的鹽環(huán)化。適當(dāng)?shù)膲A有，例如，堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、醇鹽、氨化物或氫化物如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、氨基鈉、氫化鈉等以及類似的堿。對所述方法來說，合適的溶劑有，例如，水;芳烴類如苯、甲苯、二甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷等;低級醇類如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、1，2-乙二醇等;酮類如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚類如乙醚、丁醚、1，4-二噁烷、四氫呋喃、1，1′-氧雙〔2-甲氧基乙烷〕等;偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜、六甲基磷酰三胺等;或這些溶劑的混合物。
式(Ⅰ-a-2-Ⅰ)化合物也可以通過式(Ⅵ)的活性肟衍生物的環(huán)化制備，式(Ⅵ)中Ⅴ為酸殘基，更特別的為(C1-6烷基或芳基)羰基如甲酰基、乙?；?、丙?；⒈郊柞；?(C1-6烷基或芳基)氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、(1，1-二甲基)乙氧羰基、苯氧羰基等;(C1-6烷基或芳基)磺?；缂谆酋；?、苯磺酰基、4-甲基苯磺?；?-萘磺?；?N-?；被驶缛燃谆驶被驶?。
所述的式(Ⅵ)的活性肟衍生物的環(huán)化反應(yīng)可以通過用適當(dāng)?shù)膲A處理而方便地進(jìn)行，較好的是在反應(yīng)惰性溶劑中在20～200℃溫度下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為50～150℃更好，而最好是在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。然而，在一些情況下不向反應(yīng)混合物加入堿，而是在常壓下，或需要時在減壓下通過蒸餾除去反應(yīng)過程中釋放出的酸是有利的?；蛘?，所述環(huán)化反應(yīng)也可以在無溶劑時真空下加熱肟衍生物(Ⅵ)來進(jìn)行。合適的堿有，例如，堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽和胺如碳酸鈉，碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、4-乙基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、吡啶等。該環(huán)化反應(yīng)的合適溶劑有，例如，芳烴類如苯、甲苯、二甲苯等;醚類如乙醚、丁醚、四氫呋喃，1，4-二噁烷、1，1′-氧雙〔2-甲氧基乙烷〕、1，2-雙〔2-甲氧基乙氧基〕乙烷等;偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、乙酐、丙酐、丁酐等;鹵代烴類如氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、氯苯、二氯苯等。
式(Ⅰ)中X為CH，而R1為式(a-2)中B為NR8的基團(tuán)的化合物(所述化合物用式(Ⅰ-a-2-Ⅱ)表示)可以通過式(Ⅶ)中間體與適當(dāng)?shù)碾卵苌颮8-NH-NH2(Ⅷ)或其酸加成鹽進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)來制備。
式(Ⅶ)中Y表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如，鹵素如氟或氯;或硝基所述環(huán)化反應(yīng)可以通過在適當(dāng)?shù)膲A存在下，在合適的反應(yīng)惰性溶劑中攪拌，和需要時，加熱反應(yīng)混合物來進(jìn)行。合適的溶劑通常具有較高的沸點，它們是，例如，水;醇類如甲醇、乙醇、1-丁醇等;二醇類如1，2-乙二醇等;芳烴類如苯、甲苯、二甲苯等;鹵代烴類如氯仿、四氯化碳等;醚類如四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙醚、1，1′-氧雙(2-甲氧基乙烷)等;偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等;或這些溶劑的混合物。適當(dāng)?shù)膲A最好是堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等;或胺如三乙胺、4-乙基嗎啉、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。
此外，式(Ⅰ-a-2-Ⅱ)化合物可以如下步驟制備，即在含水酸性介質(zhì)中用堿金屬亞硝酸鹽如亞硝酸鈉對式(Ⅸ)的中間體苯胺亞硝化，
然后用適當(dāng)?shù)倪€原劑，如在氫化反應(yīng)中有金屬催化劑如阮內(nèi)鎳或阮內(nèi)鈷存在時的氫;或亞硫酸鹽如亞硫酸鈉處理得到的N-亞硝基化合物(Ⅹ-a)，或當(dāng)R8為氫時的重氮鹽(Ⅹ-b)(其中A-表示上文中所用酸的共軛堿)，
由此得到了相應(yīng)的式(Ⅺ)肼衍生物，
該化合物在一些情況下可以同時地或需要時，通過提高溫度而環(huán)化成式(Ⅰ-a-2-Ⅱ)化合物。
式(Ⅰ)中X為N而R1為式(a-2)基團(tuán)的化合物(所述化合物用式(Ⅰ-a-2-Ⅲ表示)也可以通過用式(ⅩⅢ)苯并唑?qū)κ?Ⅻ)哌嗪衍生物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)來制備，
式中W1表示合適的離去基團(tuán)如鹵素如氯或溴。所述的(ⅩⅢ)對(Ⅻ)的N-烷基化反應(yīng)可以按照上述的由中間體(Ⅱ)和(Ⅲ)制備式(Ⅰ)化合物的同樣步驟進(jìn)行。
式(Ⅰ)中X為N，而R1為式(a-2)中B為0或NR8基團(tuán)的化合物(所述B用B1表示，而所述化合物用式(Ⅰ-a-2-Ⅳ)表示)也可以在反應(yīng)惰性溶劑中通過用適當(dāng)?shù)膲A處理式(ⅩⅣ)中間體而使之環(huán)化得到。
式(ⅩⅣ)中W2表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素如氟或氯，或硝基。所述環(huán)化反應(yīng)的適當(dāng)?shù)膲A有，例如，堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、醇鹽或氫化物如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉或有機堿如胺類如三乙胺、4-乙基嗎啉等。合適的溶劑有，例如，芳烴類如苯、甲苯、二甲苯等;低級醇類如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮類如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚類如1，4-二噁烷、四氫呋喃等;偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等或這些溶劑的混合物。為了提高反應(yīng)速度，可以提高反應(yīng)混合物的溫度，并且特別地，所述環(huán)化反應(yīng)可以在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。
式(Ⅰ-a-2-Ⅳ)中B1為O的化合物(所述化合物用式(Ⅰ-a-2-Ⅴ)表示)也可以由式(ⅩⅤ)的活化肟衍生物環(huán)化制備，
其中Ⅴ為甲?；?、(C1-6烷基或芳基)羰基如乙?；?、丙?；?、苯甲酰基等;(C1-6烷基或芳基)氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、(1，1-二甲基)乙氧羰基、苯氧羰基等;(C1-6烷基或芳基)磺酰基如甲磺?；?、苯磺酰基、4-甲苯磺酰基、2-萘磺酰基等;N-?；被驶缛燃谆驶被驶取Ｋ鍪?ⅩⅤ)的活化肟衍生物的環(huán)化反應(yīng)可以通過用適當(dāng)?shù)膲A處理而方便地進(jìn)行，該反應(yīng)較好地是在合適的反應(yīng)惰性溶劑中，在20～200℃、特別是50～150℃，而最好是在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。然而在一些情況下，不向反應(yīng)混合物中加入堿，而是通過在常壓下，或需要時在減壓下進(jìn)行蒸餾來除去反應(yīng)中適放出的酸，這是有利的。或者，所述環(huán)化反應(yīng)也可以在無溶劑時真空下加熱肟衍生物(ⅩⅤ)來進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A有，例如，堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽及其胺類如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、4-乙基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、吡啶等。所述環(huán)化反應(yīng)的合適溶劑有，例如，芳烴類如苯、甲苯、二甲苯等;醚類如乙醚、丁醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、2，2′-氧雙〔甲氧基乙烷〕、2，5，8，11-四氧雜十二烷等;偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、吡啶、乙酐等;鹵代烴類如氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯等。
式(Ⅰ-a-4)化合物也可以由4-哌啶酮(ⅩⅥ)與合適的內(nèi)鎓鹽(ⅩⅦ)如正膦內(nèi)鎓鹽(如R9和R10為芳基或烷基;維悌希反應(yīng))或膦酸內(nèi)鎓鹽(例如R9為烷氧基，R10為O-;Horner-Emmons反應(yīng))反應(yīng)得到。
該反應(yīng)可通過在惰性氣氛下和反應(yīng)惰性溶劑中用適當(dāng)?shù)膲A處理鏻鹽(ⅩⅧR9和R10為芳基或烷基)或膦酸鹽(ⅩⅧR9為烷氧基，R10為O-)，然后隨意地在稍高的溫度下用式(ⅩⅥ)酮處理所得內(nèi)鎓鹽(ⅩⅦ)來進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A有，例如，丁基鋰、甲基鋰、氨基鈉、氫化鈉、烷氧化鈉或烷氧化鉀、亞磺酰雙(甲烷)鈉鹽等;反應(yīng)惰性溶劑有，例如，烴類如己烷、庚烷、環(huán)己烷等;芳烴類如苯、甲苯等;醚類如乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等;偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲亞砜、六甲基磷酰三胺等。
或者，式(Ⅰ-a-4)化合物可以如下步驟制備，即由4-哌啶酮(ⅩⅥ)與式(ⅩⅨ)有機金屬試劑(其中M表示金屬如鋰、鹵鎂、銅鋰等)反應(yīng)，然后用適當(dāng)?shù)乃崛琨}酸或硫酸處理使式(ⅩⅩ)醇脫水。
有機金屬試劑(ⅩⅨ)可以方便地在反應(yīng)惰性溶劑如醚類如乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等中由適當(dāng)?shù)亩蓟谆u化物與金屬如鋰或鎂反應(yīng)制備。
式(Ⅰ)化合物也可以按照技術(shù)上已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的方法而相互轉(zhuǎn)化。下面給出這些方法的一些實例。氨基可以按照技術(shù)上已知的方法如N-烷基化、N-?；⑦€原性N-烷基化等進(jìn)行烷基化或?；?。例如，可以由起始胺與適當(dāng)?shù)?C1-6烷基或Ar)異氰酸酯反應(yīng)引入(C1-6烷基或Ar)氨基羰基等基團(tuán)。式(Ⅰ)中含有被基團(tuán)ArCH2取代的氨基的化合物，最好在醇性介質(zhì)中，在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤鏟d/C、Pt/C存在下，用氫處理所述起始化合物來氫解。
上述制備中的一些中間體和起始原料可以是按照技術(shù)上已知的制備所述化合物或相似化合物的方法來制備的已知化合物。例如式(Ⅲ)和(ⅩⅢ)所示的一些中間體及其制備方法被描述在US-4，335，127;4，485，107;4，452，799;4，524，206和4，590，196;和EP-A-0，196，132和0，135，781中。其它中間體可以按照技術(shù)上已知的制備相似化合物的方法制備，并且下面給出了一些化合物的制備方法。
式(Ⅱ)中間體通常用鹵化試劑，例如，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸;亞硫酰氯;三氯化磷;磷酰氯;甲磺酰氯;三苯膦-四鹵化碳等;或用磺酰鹵試劑如甲磺酰氯，四甲苯磺酰氯等處理適當(dāng)?shù)氖?ⅩⅪ)醇來制備。
式(ⅩⅪ)中R5和R6共同形成式(b-1)～(b-3)的二價基的中間體，通常由式(ⅩⅪ-a)中R5和R6為氫的中間體與適當(dāng)?shù)耐榛噭┛s合來制備。例如，用1，2-二鹵乙烷或1，3-二鹵丙烷對中間體(ⅩⅪ-a)進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，可以得到其中R5和R6一起形成乙二基(ⅩⅪ-b-1)或丙二基(ⅩⅪ-b-2)的那些中間體。
式(ⅩⅪ-b-3)中間體可以在適當(dāng)?shù)乃峄驂A存在下，由其中R5和R6為氫的(ⅩⅪ-a)與α-鹵代酮或α-鹵代醛(ⅩⅫ)縮合得到。
式(ⅩⅪ-b-3)和(ⅩⅪ-b-4)中間體也可以在反應(yīng)惰性溶劑中，在活化劑如鹵化劑存在下，由適當(dāng)取代的式(ⅩⅩⅢ)中R11和R12分別獨立地為氫、C1-6烷基或苯基的2-氨基咪唑(X1＝CR12)或2-氨基三唑(X1＝N)與α-?；鶅?nèi)酯(ⅩⅩⅣ)縮合制備。在一些情況下，羰基可被就地轉(zhuǎn)化成鹵素，這樣就直接得到了式(Ⅱ)的烷基化試劑。
式(ⅩⅪ-b-5)和(ⅩⅪ-b-6)中間體可以由肼衍生物(ⅩⅩⅤ)分別地與α-鹵代酮或α-鹵代醛(ⅩⅫ)和其中R11和R12分別獨立地為氫或C1-6烷基的原酸酯(ⅩⅩⅥ)縮合得到。
式(ⅩⅪ)的單環(huán)2-氨基嘧啶酮和肼衍生物(ⅩⅩⅤ)可以通過S-烷基化先把適當(dāng)?shù)膸€基嘧啶酮(ⅩⅩⅦ)轉(zhuǎn)化成烷基硫中間體，然后分別用胺R4R5NH或肼R4NHNH2替代烷基硫取代基來制備。
式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽和立體異構(gòu)體是神經(jīng)遞質(zhì)，特別是遞質(zhì)5-羥色胺和組胺的強拮抗劑。拮抗所述遞質(zhì)將會抑制或緩解與由于這些遞質(zhì)的釋放，特別是過量釋放所誘導(dǎo)的現(xiàn)象有關(guān)的各種癥狀。
抗組胺活性可以由，例如，從美國專利4，556，660中所述的“保護(hù)大鼠免于化合物48/80誘導(dǎo)的死亡”試驗所得的結(jié)果說明。5-羥色胺拮抗作用可以用美國專利4，335，127中所述的“用大鼠進(jìn)行的化合物48/80誘導(dǎo)的胃損害”試驗和歐洲專利0，196，132中所述的“用大鼠進(jìn)行的結(jié)合的阿樸嗎啡、色胺和去甲腎上腺素”試驗說明。
本發(fā)明化合物的治療適應(yīng)征主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域，胃腸道和心血管區(qū)域及有關(guān)區(qū)域。
式(Ⅰ)中的一些化合物是非常有意義的5-羥色胺拮抗劑，可用來影響溫血動物的睡眠-覺醒模式，正如“用大鼠進(jìn)行的睡眠-覺醒模式試驗過程所表明的那樣。更明確地說，其中R1為式(a-4)基團(tuán)，而X為C的化合物(所述化合物定義為第一小類)可通過增加深度慢波睡眠(SWS2)的量以明顯地改善睡眠質(zhì)量。所述化合物的治療適應(yīng)征為各種睡眠障礙。
另一方面，由于式(Ⅰ)中的一些化合物顯示出對多巴胺、5-羥色胺和組胺的聯(lián)合拮抗作用，所以它們具有有意義的抑制精神性質(zhì)。所述化合物，更明確地說，其中R1為式(a-1)，(a-2)或(a-3)基團(tuán)而X為CH或N的那些化合物(所述化合物被稱為第二小類)的治療適應(yīng)征包括各種精神病，激進(jìn)性行為，焦慮，抑郁及偏頭疼。由于本化合物顯示出聯(lián)合的多巴胺-5-羥色胺拮抗作用，所以預(yù)期它們可通過緩解精神分裂癥的陽性和陰性癥狀而特別適用于治療精神分裂癥患者。此外，本化合物也是有用的孤獨癥治療劑。而且，5-羥色胺拮抗劑具有許多其它性質(zhì)如抑制食欲和促進(jìn)體重減輕，證明對抗肥胖癥方面是有效的;它們還能緩和試圖戒藥(如酒精，煙草，可卡因，阿片制劑，阿片樣物質(zhì)，苯異丙胺等)的成癮者在脫癮過程中的癥狀。
考慮到目的化合物的有用的藥理學(xué)性質(zhì)，可把目的化合物配制成各種適于服用的藥物形式。為制備本發(fā)明的藥物配方，可把有效量的呈堿形式或酸加成鹽形式的具體化合物作為活性成分，與可藥用載體做成緊密混合物，可以根據(jù)給藥所需的制劑形式采用各種載體形式。希望把這些藥物配方做成特別適于口服、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或非腸道注射用的單一劑型。例如，在制備口服劑型時，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情況下，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)如水、二醇類、油、醇類等;或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況下，可以使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于易于服用，所以片劑和膠囊劑是最有利的口服單位劑型，在此種情況下，很顯然使用的是固體藥物載體。對于非腸道配方，載體通常包括無菌水(至少大部分)，雖然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如，可以制備注射液，其中的載體包括鹽溶液，葡萄糖溶液或兩者混合液。也可以制備可注射懸浮液，在此情況下，可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體和助懸劑等。在適于經(jīng)皮給藥的配方中，載體可隨意地包括提高穿透性的試劑和/或合適的潤濕劑，還可隨意地與少量比例任何性質(zhì)的合適的添加劑結(jié)合，所述添加劑不對皮膚產(chǎn)生任何明顯的有害影響。所述添加劑可以有利于皮膚給藥和/或有助于制備所需的配方。這些配方可以多種方式給藥，如作為皮用膏藥(斑貼)、點劑(spot-on)或軟膏給藥。由于式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽比相應(yīng)的堿的溶解度大，顯然上述鹽更適于制備水溶液配方。
由于易于服用和劑量均一，所以把藥物配方配制成劑量單位形式別有利的。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“劑量單位形式”是指適于作為一個單位劑量的分散單位，每一單位含有與所需的藥物載體結(jié)合的預(yù)定量的活性成分，該量是根據(jù)產(chǎn)生所需治療效果計算的。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括片核和包衣片)、膠囊、丸劑、散劑、糯米紙囊劑、注射液或注射懸浮液、茶匙、湯匙等，及其分隔開來的多室劑型。
鑒于目的化合物在治療與神精遞質(zhì)的釋放有關(guān)的疾病中的有用性，很明顯，本發(fā)明提供了一種治療溫血動物的這些疾病，更特別地是各種睡眠障礙或精神性疾病的方法。該方法包括使動物系統(tǒng)地服用藥學(xué)上的有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的酸加成鹽與藥物載體的緊密混合物。在治療與神精遞質(zhì)的釋放有關(guān)的疾病方面熟練的人員，可以很容易地從這里給出的試驗結(jié)果確定有效用量。通常預(yù)期有效量應(yīng)為0.01～4mg/kg體重，更好地為0.04～2mg/kg體重。
下述實施例是用來說明本發(fā)明，而不是在所有方面對本發(fā)明范圍的限制。除非另有說明，在此，所有的份數(shù)均以重量計。
實驗部分A.中間體的制備實例1a)于90份5-(2-羥乙基)-2-巰基-6-甲基-4-(3H)-嘧啶酮在320份甲醇中的攪拌懸浮液中加入90份30%的甲醇鈉溶液。攪拌20分鐘后，加入72份碘甲烷，并將全部混合物攪拌回流3小時。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并于殘留物中加入水，濾出沉淀的產(chǎn)物用乙醇結(jié)晶，得到78份(78%)5-(2-羥乙基)-6-甲基-2-(甲硫基)-4(3H)-嘧啶酮(中間體1)。
b)將160份中間體1和±700份甲胺單乙酸鹽的混合物回流2小時。冷卻至50℃后，于溶液通入氮氣1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至10℃，倒入2000份冰水中，加入100份氨水。30分鐘后濾出固體產(chǎn)物，用200份水洗滌兩次，再用80份乙腈洗滌兩次，然后干燥，得到了108.5份(74%)5-(2-羥乙基)-6-甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮(中間體2)。
c)于50.7份中間體2，31.8份碳酸鈉和376份N，N-二甲基甲酰胺的攪拌混合物中，一次加入27.75份的1-氯-2-丙酮。將反應(yīng)混合物先在100℃攪拌2小時，然后在室溫下攪拌過夜。濾出沉淀后蒸發(fā)濾液。用160份乙腈處理殘留物。冷卻到0℃后濾出產(chǎn)物干燥，得到32份(48.5%)的5-(2-羥乙基)-6-甲基-2-(甲硫基)-3-(2-氧丙基)-4(3H)-嘧啶酮(中間體3)。
d)將38.3份中間體3和250份用溴化氫飽和的乙酸溶液在回流溫度下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘留物與375份48%的氫溴酸水溶液合并。將整個混合物在回流溫度下攪拌5小時。蒸發(fā)后，將殘留物與400份水合并，用100份氨水溶液處理。濾出沉淀產(chǎn)物用40份冷乙醇洗滌并干燥，得到34份(74.8%)6-(2-溴乙基)-1，2，7-三甲基-1H，5H-咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5-酮;mp.125℃(中間體4)。
按相似方法，也制得了6-(2-溴乙基)-1，7-二甲基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5(1H)-酮;mp.150℃(中間體5)。
實例2a)于64份中間體2，80.6份碳酸鈉和329份N，N-二甲基甲酰胺的攪拌混合物中加入54.5份1-溴-2-氯乙烷。將反應(yīng)混合物在100℃加熱20小時。冷卻后，濾出沉淀，蒸發(fā)濾液。殘留物用450份氯仿提取。將提取液用50份水洗滌兩次，干燥，過濾并蒸發(fā)，得到了15.2份(20.8%)2，3-二氫-6-(2-羥乙基)-1，7-二甲基-1H，5H-咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5-酮殘留物(中間體6)。
b)將15.2份中間體6，32.4份亞硫酰氯和300份氯仿的混合物在回流溫度下攪拌2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物用40份乙腈處理。濾出產(chǎn)物并干燥，得到13.2份(69.5%)6-(2-氯乙基)-2，3-二氫-1，7-二甲基-1H，5H-咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5-酮-鹽酸鹽;mp.220℃(中間體7)。
實例3a)將43份苯甲胺和77份中間體1的混合物在150℃-160℃的油浴中攪拌5小時。冷卻后，將沉淀產(chǎn)物在水中攪拌。濾出產(chǎn)物，用水洗滌兩次并用乙醇結(jié)晶，得到78份(79%)5-(2-羥乙基)-6-甲基-2-〔(苯基甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮;mp.187.3℃(中間體8)。
b)于137份中間體8在564份碘甲烷中的攪拌懸浮液中加入90份N，N-二甲基甲酰胺。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入71份30%的甲醇鈉溶液(放熱反應(yīng)，溫度從22℃升至40℃)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并將殘留物用1000份水處理。濾出固體產(chǎn)物，結(jié)晶兩次先用80份乙腈結(jié)晶，再用640份乙腈結(jié)晶。冷卻至0℃后，濾出產(chǎn)物干燥，得到81.4份(59.6%)5-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-2-〔(苯基甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮(中間體9)。
按照上述實例1c，d所述的步驟，把中間體8轉(zhuǎn)化成6-(2-溴乙基)-2，7-二甲基-1-(苯基甲基)咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5(1H)-酮-氫溴酸鹽(中間體10)。
按照上述實例2b所述的方法，將中間體9轉(zhuǎn)化成5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-2-〔(苯基甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮-鹽酸鹽(中間體11)。
實例4于67.7份2-氨基-5-(2-羥乙基)-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮和800份乙醇的攪拌混合物中加入80份30%的甲醇鈉溶液。將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度，然后滴加62.5份碘甲烷。加完后繼續(xù)回流攪拌4小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘留物懸浮在400份水中。濾出沉淀產(chǎn)物用40份乙醇洗滌并干燥，得到58.3份(79.6%)2-氨基-5-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮(中間體12)。
按照上面實例2b所述的方法將中間體12轉(zhuǎn)化成2-氨基-5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮-鹽酸鹽(中間體13)。
按相似方法還制得了2-氨基-5-(2-氯乙基)-3-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮-鹽酸鹽(中間體14)和2-氨基-5-(2-氯乙基)-6-甲基-3-丙基-4(3H)-嘧啶酮-鹽酸鹽(中間體15)。
實例5a)將200份2-氨基-3-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，210份乙酸和1350份乙酐的混合物攪拌回流5小時。冷卻后，真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，在乙酸乙酯和異丙醚的混合物(體積比1∶1)中攪拌使殘留物固化。濾出固體產(chǎn)物(濾液放置一邊)，用異丙醚洗滌并干燥得到了第一部分134份(45.9%)2-(乙酰氨基)-1，2-二氫-1，4-二甲基-6-氧代-5-嘧啶乙醇乙酸酯。將放置一邊的濾液在-10℃下冷卻，濾出沉淀產(chǎn)物并干燥，得到了第二部分156份(53.4%)2-(乙酰氨基)-1，2-二氫-1，4-二甲基-6-氧代-5-嘧啶乙醇乙酸酯?？偖a(chǎn)量190份(99.3%)2-(乙酰氨基)-1，2-二氫-1，4-二甲基-6-氧代-5-嘧啶乙醇乙酸酯(中間體16)。
b)將19.8份50%的氫化鈉分散體懸浮在64份石油醚中，然后傾出溶劑。重復(fù)操作一次。在氮氣氣氛下將50%氫化鈉分散體在94份N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行攪拌。于低于15℃的預(yù)混合物中滴加88.2份中間體16和282份N，N-二甲基甲酰胺的混合物。加完后，繼續(xù)攪拌30分鐘。在室溫下滴加57份碘甲烷。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌10分鐘。冷卻到10℃后濾出沉淀并蒸發(fā)濾液。將殘留物溶于300份水和63.5份鹽酸中并將整個混合物在回流溫度下攪拌3小時。蒸發(fā)后將殘留物溶于300份水中，用氨水處理。濾出沉淀產(chǎn)物，用40份乙腈洗滌并干燥，得到35.7份(54.8%)5-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮(中間體17)。
按照上面實例2b所述的方法，將中間體17轉(zhuǎn)化成5-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮一鹽酸鹽(中間體18)。
實例6將80.0份1-甲基-1H-咪唑-2-胺-鹽酸鹽-水合物在600份磷酰氯中煮沸。將整個混合物冷卻，傾出磷酰氯。將固體殘留物在蒸氣浴中加熱，加入49份甲苯。攪拌30分鐘后在20分鐘內(nèi)加入78份3-乙?；?4，5-二氫-2(3H)-呋喃酮。加完后繼續(xù)攪拌18小時。小心地加入200份水驟冷混合物。用氨水處理混合物至PH8。濾出沉淀產(chǎn)物，用水洗滌，并用二氯甲烷，甲醇和乙醚的混合溶劑結(jié)晶兩次。濾出產(chǎn)物用乙醚洗滌并干燥得到90.2份(76.2%)的6-(2-氯乙基)-1，7-二甲基-1H，5H-咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5-酮;mp.198.2℃(中間體19)。
實例7a)于55份中間體8，44.5份碳酸鈉和135份N，N-二甲基甲酰胺的攪拌混合物中加入33.5份1-溴-3-氯丙烷。在80-90℃繼續(xù)攪拌過夜。冷卻后過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液。殘留物用柱層析(硅膠，CHCL3/CH3OH 98∶2)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物用甲苯和異丙醚的混合物結(jié)晶。濾出產(chǎn)物干燥，得到28份(44%)6，7，8，9-四氫-3-(2-羥乙基)-2-甲基-9-(苯基甲基)-4H-嘧啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.150℃(中間體20)。
b)將10份中間體20和150份48%的氫溴酸的水溶液的混合物攪拌回流6小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物用柱層析(硅膠;CHCL3/CH3OH 95∶5)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物用4-甲基-2-戊酮結(jié)晶。濾出產(chǎn)物干燥，得到5.8份(50%)3-(2-溴乙基)-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-嘧啶并〔1，2-a〕-嘧啶-4-酮-氫溴酸鹽;mp.223.3℃(中間體21)。
c)于6份中間體20，2.2份三乙胺和75份氯仿的攪拌混合物中滴加2.3份甲磺酰氯。繼續(xù)在回流溫度下攪拌1小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物用2-丙醇和異丙醚的混合物結(jié)晶。濾出產(chǎn)物干燥，得到了4份(63%)的3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-2-甲基-9-(苯基甲基)-4H-嘧啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.114.0℃(中間體22)。
實例8a)于9.2份中間體2和56.4份N，N-二甲基甲酰胺的攪拌混合物中依次加入8.5份30%的甲醇鈉的甲醇溶液和8.6份碘甲烷。在40℃攪拌2小時后蒸發(fā)溶劑，殘留物用50份水稀釋。用氯仿(2×74.5份)提取產(chǎn)物，并將合并的提取液干燥，過濾并蒸發(fā)得到8.5份(80.5%)3-乙基-5-(2-羥乙基)-6-甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮(中間體23)。
b)于8.5份中間體23和133份氯仿的攪拌混合物中加入16.2份亞硫酰氯?；亓?小時后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并將殘留物用100份水稀釋。濾出固體，溶于水中。用氨水堿化。半小時后，再濾出固體溶于氯仿中，干燥，過濾并蒸發(fā)，得到3.9份(42.4%)的5-(2-氯乙基)-3-乙基-6-甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮(中間體24)。
按同樣方法將中間體2也可轉(zhuǎn)變成5-(2-氯乙基)-6-甲基-2-(甲氨基)-3-丙基-4(3H)-嘧啶酮(中間體25)。
實例9a)將溫度保持在-5℃～0℃之間，于攪拌和冷卻(丙酮-干冰浴)的35.5份丙胺中慢慢加入36份乙酸。然后加入80.2份中間體1并將混合物回流2小時。冷卻后將反應(yīng)混合物用300份水稀釋并用氫氧化鈉堿化。將整個混合物在室溫下攪拌過夜。濾出產(chǎn)物，用乙腈洗滌并干燥，得到63.4份(75.0%)的5-(2-羥乙基)-6-甲基-2-(丙氨基)-4(3H)-嘧啶酮(中間體26)。
b)于63.4份中間體26和376份N，N-二甲基甲酰胺的攪拌混合物中加入51.0份30%的甲醇鈉甲醇溶液。在室溫下攪拌半小時后，加入42.6份碘甲烷，繼續(xù)攪拌2小時。濾出產(chǎn)物，用水(2份)和乙腈洗滌并干燥，得到37.6份(55.6%)的5-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-2-(丙氨基)-4(3H)-嘧啶酮;mp.240℃(中間體27)。
c)于36份中間體27和373份氯仿的攪拌混合物中慢慢加入48.6份亞硫酰氯。回流2小時后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將殘留物用300份水稀釋，并將整個混合物用氫氧化鈉堿化。濾出固體，溶于氯仿中。將該溶液干燥，過濾并蒸發(fā)，殘留物與乙腈一起研制。在0℃下濾出產(chǎn)物并干燥，得到34.8份(89.2%)的5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-2-(丙氨基)-4(3H)-嘧啶酮;mp.150℃(中間體28)。
按相似方法將中間體1也轉(zhuǎn)變成5-(2-氯乙基)-2-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮一鹽酸鹽(中間體29);
2-(丁氨基)-5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮;mp.115℃(中間體30);以及5-(2-氯乙基)-2-(乙氨基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮;mp.160℃(中間體31)。
此外，按照同樣的方法，將2-二甲基氨基-5-(2-羥乙基)-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮(CollCzechChemCommun，32，1582，1967)轉(zhuǎn)化成5-(2-(氯乙基)-2-(二甲氨基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮(中間體32);5-(2-氯乙基)-2-(二甲氨基)-6-甲基-3-丙基-4(3H)-嘧啶酮(中間體33);以及5-(2-氯乙基)-2-(二甲氨基)-3-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮一鹽酸鹽(中間體34)。
實例10a)將25份4-甲氧基苯乙胺，33份中間體1，6.3份乙酸和133.2份1，2-乙二醇的混合物在150℃攪拌4小時。加入39份2-丙醇和9份氫氧化鈉并在0～5℃繼續(xù)攪拌15分鐘。濾出產(chǎn)物用2-丙醇洗滌并干燥，得到30份(61.8%)的5-(2-羥乙基)-2-〔〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮;mp.180℃(中間體35)。
b)將30份中間體35，6.5份氫氧化鉀和77.1份二甲亞砜的混合物在70℃攪拌半小時。冷卻到10℃后，滴加16份碘甲烷。將整個混合物在室溫下攪拌過夜，然后倒入200份水中。攪拌15分鐘后，濾出固體，用水洗滌并溶于氯仿中。將該溶液干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物在-10℃下從4-甲基-2-戊酮中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得到23份(72.5%)的5-(2-羥乙基)-2-〔〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮;mp.210℃(中間體36)。
c)于21份中間體36和373份氯仿的攪拌混合物中滴加40.5份亞硫酰氯?；亓?小時并冷卻后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘留物在40℃的乙腈中攪拌，濾出產(chǎn)物并干燥，得到21份(85.6%)的5-(2-氯乙基)-2-〔〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮一鹽酸鹽;mp.185℃(中間體37)。
按相似方法還可制得5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-2-〔(2-吡啶甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮二鹽酸鹽(中間體38)。
實例11a)將80份中間體1，23份甲基肼和372份2-乙氧基乙醇的混合物在回流溫度下攪拌7小時，然后在室溫下攪拌8小時。冷卻至0℃后，濾出產(chǎn)物，用乙腈(兩份)洗滌并干燥，得到了65份82.0%)的5-(2-羥基乙基)-6-甲基-2-(1-甲基-肼基)-4(3H)-嘧啶酮;mp.180℃(中間體39)。
b)于63.4份中間體39，38.2份碳酸鈉和470份N，N-二甲基甲酰胺的攪拌加熱(40℃)混合物中慢慢滴加33.3份的1-氯丙酮。在110℃繼續(xù)攪拌4小時，然后在室溫下繼續(xù)攪拌8小時。過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液。殘留物與乙腈一起研制。濾出產(chǎn)物，用乙腈(兩份)洗滌并干燥，得到38份(50.3%)的1，4-二氫-7-(2-羥乙基)-1，3，8-三甲基-6H-嘧啶并〔2，1-c〕〔1，2，4〕三唑-6-酮;mp.140℃(中間體40)。
c)于2.35份中間體40和74.5份氯仿的攪拌混合物中加入4.9份亞硫酰氯。回流2小時后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并將殘留物與乙腈一起研制。濾出產(chǎn)物并干燥，得到2.5份(98.1%)的7-(2-氯乙基)-1，4-二氫-1，3，8-三甲基-6H-嘧啶并〔2，1-c〕〔1，2，4〕三唑-6-酮;mp.180℃(中間體41)。
實例12a)于9.9份中間體39，7.41份三乙氧基甲烷和94份N，N-二甲基甲酰胺的攪拌混合物中加入3滴甲酸。在100℃下繼續(xù)攪拌過夜，然后在140℃攪拌3小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并將殘留物與乙腈一起研制。濾出產(chǎn)物并干燥，得到6.8份(65.3%)的6-(2-羥乙基)-1，7-二甲基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕-嘧啶-5(1H)-酮;mp.215℃(中間體42)。
b)于22.9份中間體42和596份氯仿的攪拌混合物中一次加入32.4份亞硫酰氯?；亓?小時后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并將殘留物與乙腈一起研制。在0℃下濾出產(chǎn)物并干燥，得到5.7份(99.8%)的6-(2-氯乙基)-1，7-二甲基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕嘧啶-5(1H)-酮一鹽酸鹽;mp.260℃(中間體43)。
按相似方法也可制得6-(2-氯乙基)-1，3，7-三甲基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕嘧啶-5(1H)-酮;mp.140℃(中間體44)。
實例13a)在用分水器的情況下，將74.7份1-乙?；?4-(4-氟苯甲?；?哌啶)46.5份1，2-乙二醇，3份4-甲苯磺酸和810份苯的混合物攪拌回流108小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物依次用250份水，22.5份氨水和250水洗滌。將有機層干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCL3/CH3COCH350∶50)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，得到50份(56.8%)的1-乙?；?4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基〕哌啶(中間體45)。
b)將5份中間體45和100份10%的氫氧化鈉的混合物攪拌回流過夜。冷卻后，用氯仿提取產(chǎn)物。提取液干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物在異丙醚中攪拌。濾出產(chǎn)物在40℃下真空干燥，得到3.5份(82%)的4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基〕哌啶(中間體46)。
c)將33份4-溴丁酸乙酯，41份中間體46，35份碳酸鈉和200份4-甲基-2-戊酮的混合物攪拌回流6小時。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液。殘留物用柱層析(硅膠;CHCL3/CH3OH 97∶3)純化，蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，得到59份(98%)的4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基〕-1-哌啶丁酸乙酯(中間體47)。
d)于2.75份乙醇鈉和43份1，2-二甲氧基乙烷的攪拌冷卻(冰浴)混合物中滴加13份中間體47和3份甲酸乙酯。在0℃繼續(xù)攪拌1小時，然后在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并將殘留物溶于水中。用乙酸中和該溶液，并用異丙醚提取。將提取液干燥，過濾并蒸發(fā)，殘留物用異丙醚結(jié)晶，得到4份(28%)的4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基〕-α-(羥基亞甲基)-1-哌啶丁酸乙酯;mP.116.7℃(中間體48)。
e)于7.2份硫脲，20份30%的甲醇鈉甲醇溶液和160份甲醇的攪拌混合物中加入20份中間體48。在回流溫度下繼續(xù)攪拌4小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并于殘留物中加入水。用鹽酸酸化，并用二氯甲烷提取。提取液干燥，過濾并蒸發(fā)，殘留物用2-丙醇結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得到16份(70%)的5-〔2-〔4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基〕-1-哌啶基〕乙基〕-2-巰基-4-嘧啶醇乙酸酯(1∶1);mp.182.0℃(中間體49)。
f)于14份中間體49在160份甲醇中的攪拌懸浮液中加入11份30%甲醇鈉甲醇溶液，攪拌半小時后加入4.5份碘甲烷。在回流溫度下繼續(xù)攪拌3小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并于殘留物中加入水。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，將提取液干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCL3/CH3OH 15∶5)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物用2-丙醇結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得到10份(80%)的5-〔2-〔4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基〕-1-哌啶基)乙基〕-2-(甲硫基)-4-嘧啶醇;mp.206.1℃(中間體50)。
g)將10.8份中間體50和3.2份苯甲胺的混合物在190℃攪拌2小時。冷卻后，濾出沉淀用2-丙醇結(jié)晶，得到11.3份(94%)的5-〔2-〔4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基〕-1-哌啶基〕乙基〕-2-〔(苯基甲基)氨基〕-4-嘧啶醇;mp.245.4℃(中間體51)。
B、最終化合物的制備實例14將3.2份中間體22，2.51份中間體46，2.7份碳酸鈉和120份4-甲基-2-戊酮的混合物在回流溫度下攪拌過夜。冷卻后，用水稀釋混合物。分出有機層，干燥，過濾并蒸發(fā)。于殘留物中加入24份鹽酸和16份乙醇。將整個混合物在回流溫度下攪拌1小時，然后蒸發(fā)。殘留物用氨水處理并用氯仿提取。將提取液干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCL3/CH3OH 95∶5)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，殘留物用4-甲基-2-戊酮和異丙醚的混合物結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得到1.4份(28%)的3-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2-甲基-9-(苯基甲基)-4H-嘧啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.126.0℃(化合物75)。
實例15將5.6份中間體18，7.3份4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕-哌啶-氫溴酸鹽，8.5份碳酸鈉，0.1份碘化鉀和200份4-甲基-2-戊酮的混合物在回流溫度下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物趁熱過濾并蒸發(fā)濾液。殘留物用乙腈研制并用4-甲基-2-戊酮重結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得到6.4份(68.9%)的5-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮;mp.231.2℃(化合物39)。
實例16將11份中間體13，9份3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噁唑，5份碳酸鈉，5份碳酸氫鈉，0.2份碘化鉀和160份1-丁醇的混合物攪拌回流12小時。趁熱過濾反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)濾液。殘留物用乙腈和2-丙醇的混合物結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并在100℃真空干燥，得到了14份(84.4%)的2-氨基-5-〔2-〔4-(1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙基〕-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮;mp.201.2℃(化合物57)。
實例17將2份中間體41，1.5份3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑，2份碳酸鈉，0.1份碘化鉀，81份1-丁醇和40份4-甲基-2-戊酮的混合物回流20小時。將反應(yīng)混合物趁熱過濾，并蒸發(fā)濾液。殘留物用柱層析(硅膠;CHCL3/CH3OH 92∶8)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑。殘留物用乙腈結(jié)晶，得到1.7份(57.8%)的1，4-二氫-7-〔2-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙基〕-1，3，8-三甲基-6H-嘧啶并〔2，1-c〕〔1，2，4〕三嗪-6-酮;mp.198.6℃(化合物116)。
實例18將4.4份中間體30，3.3份6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑，4.8份碳酸鈉和94份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在90℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物溶于50份水中。用氯仿(2×74.5份)提取產(chǎn)物并將合并的提取液干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCL3/CH3OH 90∶10)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，并將殘留物在乙腈和2-丙醇中轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶2)。將該鹽與乙腈一起研制。濾出產(chǎn)物并干燥，得到4.0份(51.8%)的2-(丁氨基)-5-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮二鹽酸鹽;mp.265.7℃(化合物23)。
實例19于3份化合物57和285份氯仿的攪拌混合物中一次加入2份異氰酸基苯。將混合物加熱至回流，冷卻并蒸發(fā)。殘留物用乙腈結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得到4份(100%)的N-〔5-〔2-〔4-(1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙基〕-3，4-二氫-3，6-二甲基-4-氧代-2-嘧啶基〕-N′-苯基脲;mp.216.1℃(化合物58)。
實例20于7.5份中間體51，1.85份碳酸鈉和45份N，N-二甲基甲酰胺的攪拌混合物中滴加1.6份1-氯-2-丙酮。在70-80℃繼續(xù)攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用甲苯提取。提取液干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物與37.5份48%氫溴酸的乙酸溶液一起攪拌回流1小時。冷卻后濾出產(chǎn)物并在水中攪拌。所得溶液用氨處理并用氯仿提取。將提取液干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物用柱層析(硅膠;CHCL3/CH3OH 97.∶3)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑，并將殘留物用2-丙醇結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得到2.2份(30%)的6-〔2-〔4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基〕乙基〕-2-甲基-1-(苯基甲基)-5H-咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5-酮;mp.157.0℃(化合物73)。
實例21將1份胍一鹽酸鹽，4份中間體48，6份30%的甲醇鈉甲醇溶液和20份甲醇的混合物攪拌回流24小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并于殘留物中加入水。用二氯甲烷提取產(chǎn)物并將提取液干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物用柱層析(硅膠;CHCL3/CH3OH 90∶10)純化。蒸發(fā)所需部分中的洗脫劑并將殘留物在20份乙醇中用15份6N鹽酸水解。蒸發(fā)后將殘留物在水中攪拌。用氨水處理后，濾出固體，用2-丙醇結(jié)晶，得到1.3份(37%)的〔1-〔2-(2-氨基-4-羥基-5-嘧啶基)乙基〕-4-哌啶基〕(4-氟苯基)-甲酮;mp.255.5℃(化合物33)。
實例22將2.5份中間體51，30份鹽酸和20份乙醇的混合物攪拌回流4小時。冷卻后濾出沉淀，用甲醇結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得到2.3份90%的(4-氟苯基)〔1-〔2-〔4-羥基-2-〔(苯基甲基)氨基〕-5-嘧啶基〕乙基〕-4-哌啶基〕甲酮二鹽酸鹽;mp.256.2℃(化合物32)。
實例23將2.5份化合物36和43.2份乙酐的混合物攪拌回流4小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并于殘留物中加入40份水。將混合物用氨水處理并用氯仿(2×66.5份)提取。將合并的提取液干燥，過濾并蒸發(fā)，將殘留物用乙腈結(jié)晶。在0℃下濾出產(chǎn)物并干燥，得到1.6份(59.1%)的N-〔5-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)-亞甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，4-二氫-3，6-二甲基-4-氧代-2-嘧啶基〕乙酰胺;mp.141.0℃(化合物55)。
實例24于2.5份化合物36，0.44份三乙胺和399份二氯甲烷的攪拌混合物中加入0.85份苯甲酰氯。將整個混合物回流18小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用50份水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)，將殘留物在乙腈中固化。濾出產(chǎn)物并干燥，得到2.3份(75.4%)的N-〔5〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)-亞甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，4-二氫-3，6-二甲基-4-氧代-2-嘧啶基〕苯甲酰胺;mp.239.6℃(化合物56)。
表1-6中所列的所有化合物按照“實例編號”縱欄中給出的實例方法制備。
C、藥理學(xué)實例R1為式(a-4)基團(tuán)及X為C的第一小類化合物(所述化合物列舉在表2和表5中)有用的增強睡眠性質(zhì)，可以用下述實驗方法清楚地說明。
實例25用大鼠進(jìn)行的睡眠-覺醒模式在戊巴比妥麻醉(50mg/kgi.p)下，將10只重240～260克的成年雄性Wistar大鼠慢性埋入電極，以標(biāo)準(zhǔn)的多道生理記錄儀來測定腦電圖(EEG)，眼電圖(EOG)及肌電圖(EMG)。手術(shù)后恢復(fù)8～10天并對記錄條件(12小時光亮-黑暗方案，在早上9∶00開始)形成習(xí)慣后，開始藥理學(xué)試驗。在光照時間內(nèi)通過靜脈注射給予動物0.04，0.16或0.63mg/kg的溶解在1mM酒石酸中的化合物39，使之產(chǎn)生反應(yīng)。兩次處理之間允許有最少3天的恢復(fù)時間。
目視評價多道生理記錄儀的記錄，并把它們分為或是覺醒(W)，淺度慢波睡眠(SWS1)，深度慢波睡眠(SWS2)或反常睡眠(PS)。給藥處理后，對兩個連續(xù)4小時周期中的每一個，分析其睡眠-覺醒參數(shù)，并與基線(在同樣條件下注射載體)比較。睡眠和覺醒狀態(tài)的量以基準(zhǔn)線記錄的百分率來表示。所述基準(zhǔn)線記錄為每只動物的兩個基準(zhǔn)線的平均值。通過雙尾Stndentt-試驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理?；衔?9的劑量-反應(yīng)效果在光照開始產(chǎn)生反應(yīng)時間內(nèi)，將化合物39給予動物(0.04～0.63mg/kg)，在整個8小時記錄周期中，導(dǎo)致SWS2劑量相關(guān)的增加，同時伴隨著與劑量相關(guān)的W，SWS1和PS缺損。從最低劑量往上觀察有意義的效果。睡眠一覺醒變化主要發(fā)生在處理后的第一個4小時周期內(nèi)，但是持續(xù)到第二個4小時周期。
如表7所示，化合物39的增加SWS2效應(yīng)是由于顯著的延長了SWS2發(fā)作，而發(fā)作的次數(shù)減少了。對每一種其它狀態(tài)(W，SWS1及PS)來說，發(fā)作的次數(shù)也減少了，而它們的平均持續(xù)時間稍微有所增加。
與ritanserin作用的比較6-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-1-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮(通常稱為ritanserin)的劑量-反應(yīng)效果(0.04-2.5mg/kg)已預(yù)先對分離的一組8只大鼠進(jìn)行了分析(Dugovie C.，Wauguier A.，Leysen J.E.，Marrannes R.及Janssen P.A.J，Psychopharmacology，97436-442，1989)。在0.63mg/kg劑量時，ritanserin在損害W，SWS1和PS的情況下，同時導(dǎo)致了SWS28小時有意義的增加。
相反，ritanserin0.04和0.16mg/kg的劑量不對睡眠-覺醒模式產(chǎn)生任何主要的影響，而同樣劑量的化合物39導(dǎo)致了有意義的睡眠-覺醒反應(yīng)。因此，化合物39在低于ritanserin10倍劑量時是有效的。此外，用了化合物39，明顯得到了劑量相關(guān)反應(yīng)，而用ritanserin沒有得到。
表7在藥物處理后的兩個連續(xù)的4小時周期內(nèi)，化合物39對發(fā)作次數(shù)和平均的睡眠-覺醒狀態(tài)持續(xù)的劑量-反應(yīng)效果
實例26第二小類式(Ⅰ)化合物(其中R1為式(a-1)，(a-2)或(a-3)基團(tuán)，而X為CH，或當(dāng)R1為式(a-2)基團(tuán)時，X為N;所述化合物例舉在表1，3，4及6中)的有用的抑制精神性質(zhì)，可以清楚地用Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.227，238-253，1977中所述的“用大鼠進(jìn)行的結(jié)合的阿樸嗎啡，色胺和去甲腎上腺素試驗”說明。此外，本化合物作為5-羥色胺拮抗劑的活性，可通過從U.S.-4，335，127中所述的“用大鼠進(jìn)行的化合物48/80誘導(dǎo)的胃損害”試驗得到的實驗數(shù)據(jù)說明?？菇M胺活性可以通過，例如，從U.S.-4，556，660中所述的“保護(hù)大鼠免于化合物48/80誘導(dǎo)的死亡”試驗得到的結(jié)果說明。所有試驗都是按照所引參考文獻(xiàn)中所述的方法進(jìn)行的，實驗數(shù)據(jù)示于表8中。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物及其可藥用的酸加成鹽及其立體異構(gòu)形式的方法，
式中R1為下列各式所示基團(tuán)之一，
R7為氫、C1-4烷基或鹵素；B為O、S或NR8，其中R8為氫、C1-4烷基或Ar-C1-4烷基；在R1為式(a-1)，(a-2)或(a-3)時，X為CH；在R1為式(a-4)基團(tuán)時，X為C；或在R1為式(a-2)基團(tuán)時，X也可為N；R2為氫或C1-6烷基；Alk為C1-6烷二基；R3為氫或C1-6烷基；R4為氫、被C1-6烷氧基、Ar、吡啶基、呋喃基或5-甲基-2-呋喃基隨意取代的C1-6烷基；R5為氫、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、Ar-氨基羰基、C1-6烷基羰基或Ar-羰基；R6為氫、C1-6烷基或Ar-C1-6烷基；或R5和R6共同形成下列各式所示的二價基之一；-CH2-CH2- (b-1)，-CH2-CH2-CH2(b-2)，-CH=CH-(b-3)，-CH=N-(b-4)，-N=CH-(b-5)或-N=CH-CH2- (b-6)，其中所述基團(tuán)(b-1)～(b-6)中的一個或可能的話兩個氫原子彼此獨立地可被C1-6烷基取代；或其中基團(tuán)(b-3)中的一個氫原子可被苯基取代；各苯基獨立地為被1，2或3個彼此獨立地選自下述基團(tuán)的取代基隨意取代的苯基鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基。所述方法的特征在于a)在反應(yīng)惰性溶劑中，在堿存在下用式L-W(Ⅱ)烷基化試劑(其中W為活性離去基團(tuán))對式(Ⅲ)哌啶(X為CH或C)或哌嗪(X為N)進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，
b)在含水酸性介質(zhì)中，水解式(IV)的縮醛，得到式(I-a-1)化合物，
式中R2和R7如對式(I)所限定，而各R表示C1-6烷基或兩個R一起形成二價的C2-3烷二基，
式中R2和R7如對式(I)所限定；c)在反應(yīng)惰性溶劑中在堿存在下使式(V)肟環(huán)化，由此得到了式(I-a-2-I)苯并異噁唑，
式中R2和R7如對式(I)所限定，而Y為離去基團(tuán)，
式中R2和R7如對式(I)所限定；d)在反應(yīng)惰性溶劑中存在下和在反應(yīng)混合物的回流溫度下使式(VI)活化肟環(huán)化，得到了式(I-a-2-I)化合物，
式中R2和R7如對式(I)，V為酸殘基，
式中R2和R7如對式(I)所限定；e)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式(VII)中間體與式R8-NH-NH2(VII)肼衍生物或其酸加成鹽進(jìn)行環(huán)化，得到了式(I-a-2-II)化合物，
其中R2和R7如對式(I)所限定，而Y為活性離去基團(tuán)，
式中R2，R7和R8如對式(I)所限定；f)在酸性含水介質(zhì)中用堿金屬亞硝酸鹽對式(Ⅸ)中間體苯胺進(jìn)行亞硝化，由此得到了N-亞硝基化合物(x-a)，或當(dāng)R8為氫時得到了重氮鹽(x-b)，
式中R2，R7和R8如式(I)中所規(guī)定，
式中R2和R7如對式(I)所限定，R8-a為對式(I)所規(guī)定的R8，但不是氫，以及A-表示上面所用的酸的共軛堿，然后在反應(yīng)惰性溶劑中用還原劑處理式(x-a)或(x-b)中間體，由此得到了式(XI)的中間體肼衍生物，
式中R2，R7和R8如式(I)中所限定，化合物(XI)可以同時，或加熱后，環(huán)化成式(I-a-2-II)化合物，
式中R2，R7和R8如式(I)中所限定；g)在反應(yīng)惰性溶劑中，在堿存在下，用式(XII)的苯并唑?qū)κ?VI)的哌啶生物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，由此得到了式(I-a-2-III)化合物，
式中R2如對式(I)所限定，
式中R7和B如對式(I)所限定，W1為離去基團(tuán)，
式中R2，R7和B如對式(I)所限定；h)在反應(yīng)惰性溶劑中，在堿存在下，使式(XIV)中間體環(huán)化得到了式(I-a-2-IV)化合物，
式中R2和R7如對式(I)所限定，B1為O或NR8，W2為離去基團(tuán)，
式中R2和R7如對式(I)所限定，B1為O或NR8；i)在反應(yīng)惰性溶劑中，在堿存在下以及在反應(yīng)混合物的回流溫度下，使式(XV)肟衍生物環(huán)化，由此得到了(I-a-2-V)化合物，
式中R2和R7如對式(I)所限定，V為酸殘基，
式中R2和R7如對式(I)所限定，j)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式(XVI)的4-哌啶酮與式(XVII)的內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，由此得到了式(I-a-4)化合物，
式中R2如對式(I)所限定，
式中各R7如對式(I)所限定；以及R9和R10為烷基或芳基，或R9為烷氧基，而R10為O-，
式中R2和R7如對式(I)所限定；k)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式(XVI)的4-哌啶酮與式(XIX)的有機金屬試劑反應(yīng)，由此得到了式(XX)中間體，
式中R7如對式(I)所限定，M為金屬，
式中R2和R7如對式(I)所限定；然后用酸處理使式(XX)的醇脫水，由此得到了(I-a-4)化合物，
式中R2和R7如對式(I)所限定，而L為下式所示的2-氨基嘧啶酮部分，
式中R3，R4，R5，R6，和Alk如對式(I)所限定；并且，可以按照官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)隨意地使式(I)化合物進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化；并且，需要時，可用酸處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成具有治療活性的無毒的酸加成鹽；或者反過來用堿處理，將其酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿；和/或制備其立體異構(gòu)形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為式(a-4)基團(tuán)，而X為C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R2為氫;和/或Alk為C2-4烷二基;和/或R3為C1-4烷基;和/或R4為氫或被Ar隨意取代的C1-6烷基;和/或R5為氫、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、Ar-氨基羰基、C1-6烷基羰基或Ar-羰基;和/或R6為C1-6烷基;或R5和R6共同形成式(b-1)～(b-6)所示的二價基，其中所述基團(tuán)(b-1)～(b-6)中的一個氫原子可以被C1-6烷基置換;或其中基團(tuán)(b-3)中的一個氫原子可以被苯基置換;和/或R7為鹵素;和/或各Ar獨立地為具有1或2個分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基隨意取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R3為甲基，和/或R4為氫、C1-6烷基或苯基甲基;和/或R5為氫、C1-4烷基、甲基氨基羰基、苯基氨基羰基、乙?；虮交驶?和/或R6為C1-6烷基;或R5和R6共同形成式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-5)或(b-6)的二價基，其中所述基團(tuán)(b-3)、(b-5)和(b-6)中的一個氫原子可以被甲基置換;或其中所述基團(tuán)(b-3)中的一個氫原子可以被苯基置換;和/或R7為氟;和/或各Ar獨立地為被鹵素或C1-6烷氧基隨意取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自5-〔2-〔4-〔雙(4-氟苯基)亞甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮和其可藥用的酸加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為式(a-1)、(a-2)或(a-3)基團(tuán)和X為CH或X為N(當(dāng)R1為式(a-2)基團(tuán)時)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中R2為氫;和/或Alk為C2-4烷二基;和/或R3為C1-4烷基;和/或R4為氫、被Ar或吡啶基隨意取代的C1-6烷基;和/或R5為氫、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、Ar-氨基羰基、C1-6烷基羰基或Ar-羰基;和/或R6為C1-6烷基;或R5和R6共同形成式(b-1)～(b-6)的二價基，其中所述基團(tuán)(b-1)～(b-6)中的一個氫原子可以被C1-6烷基置換;或其中基團(tuán)(b-3)中的一個氫原子可被苯基置換;和/或R7為氫或鹵素;和/或各Ar獨立地為具有1或2個分別獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基隨意取代的苯基。
全文摘要
具有拮抗5-羥色胺性質(zhì)和抗阻胺性質(zhì)的2-氨基嘧啶酮衍生物。含這些化合物作為活性成分的組合物治療有與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)的疾病和/或障礙的患者的方法，特別地，用具有4-雙(芳基)亞甲基-1-呱啶基取代的2-氨基嘧啶酮衍生物治療各種睡眠失調(diào)的患者的方法；以及用具有4-芳基羰基-1-哌啶基，4-苯并唑基-1-哌啶基，4-苯并唑基-1-哌嗪基或4-吲哚基-1-哌啶基，4-苯并(b)呋喃基-1-哌啶基或4-苯并(b)噻吩基-1-哌啶基取代的2-氨基嘧啶酮衍生物治療有各種精神疾病和/或障礙的患者的方法。
文檔編號A61P43/00GK1044094SQ9010007
公開日1990年7月25日 申請日期1990年1月9日 優(yōu)先權(quán)日1989年1月9日
發(fā)明者盧多·愛德蒙·約瑟芬·肯尼斯, 簡·范登貝克, 約瑟夫·馬丁·博埃 申請人:詹森藥業(yè)有限公司