專利名稱：：生物粘附組合物和貼片的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及粘膜粘附劑，本發(fā)明的另一方面涉及粘附于口腔粘膜的組合物，本發(fā)明還涉及通過粘膜給藥的方法。頰貼片及類似制劑為眾所周知，并收載于美國專利4，740，365和4，765，378的實施例中。這些制劑粘附于粘膜表面。并在一定時間內(nèi)容解或崩解，因此以緩釋方式將藥物送進病人口中。眾所周知，通過口腔粘膜給藥可以避免肝臟首過滅活，被胃腸道液體滅活，及口服藥物消化中其它形式的滅活因素。緩釋粘附繃帶。貼片等含藥制劑，貼于粘膜表面，為已知的技術，聚丙烯酸和聚異丁烯據(jù)記載為這類粘附劑的成分。例如，美國專利3，339，546(Chen)記錄了粘貼于口腔濕潤表面的繃帶，其包括藥物和結合于天然或合成膠樣物質(zhì)的氫化膠體。羧基聚亞甲基(如聚丙烯酸)屬于前述的氫化膠體，聚異丁烯屬于膠樣物質(zhì)。美國專利4，615，697(Robinson)收載了包括生物粘附劑和治療劑的組合物。該生物粘附劑為水溶脹性但水不溶的、纖維狀、交聯(lián)的、羧基官能團聚合物，其含有(a)許多重復單位，其中至少80%含有至少一個羧基官能團，(b)大約0.05-1.5%的交聯(lián)劑基本上不含聚鏈烯聚醚，特別不適用的一類交聯(lián)劑為用于CARBOPOLTM934樹脂中者(市售于B.F.Goodrich，SpecialtyChemicalsandPolymersDivision，Cleveland，OH)，CARBOPOLTM934樹脂為水溶性，因此不適于在Robinson組合物中做生物粘附劑。美國專利4，253，460(Chen等)收載了含有氫化膠體樹脂、壓敏膠、和增粘劑的混合物的粘附組合物，壓敏膠成分為3到5份粘均分子量約為36，000到53，000的聚異丁烯和1份高彈體如粘均分子量約為1，150，000～1，600，000的聚異丁烯的混合物。美國專利4，740，365(Yakimatsu等)收載了一種緩稀制劑，其含有活性成分和兩種聚合物成分的混合物，其聚合物之一是從聚丙烯酸和其藥用鹽中選出的一或多種聚合物，聚合物之二從聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、藻酸、及藻酸的藥用鹽中選擇，CARBOPOLTM樹脂屬于上述第一類聚合物。美國專利4，772，470(Inoue等)收載了一種口腔繃帶，其包括聚丙烯酸和乙烯乙酸酯聚合物于相容狀態(tài)下的混合物，據(jù)介紹該繃帶用于口腔粘膜或牙上時，具有持久且較強的粘性。本發(fā)明提供一種生物粘附組合物，其包括1)平均粒度小于或等于100μm的粒狀聚合樹脂，且占聚合樹脂總量至少約55%者為羧酸基團;2)按重量比，100份樹脂，約用20～250份為疏水的彈性成分;3)足以提供有效治療的藥量，其中樹脂和藥物完全分散于彈性成分中，該組合物中含水量低于聚合樹脂重量的10%，其對干燥皮膚無瞬時粘附性，但可粘附于粘膜表面。本發(fā)明的生物粘附劑對人口腔粘膜具有良好的粘附性，具體地，本發(fā)明提供的上述生物粘附劑用下列方法進行試驗，其粘附于人口腔粘膜的持續(xù)時間至少為6小時。同時，藥物在一段較長時間內(nèi)，緩慢釋放到粘膜表面，進行局部或系統(tǒng)治療。當系統(tǒng)治療時，生物粘附系統(tǒng)優(yōu)選具有柔韌的背膜者。另一項優(yōu)選內(nèi)容中，樹脂與樹脂總量約0.75%～2%的聚鏈烯聚醚共價交鏈。優(yōu)選的樹脂也可以被一價、二價或三價金屬堿基或多元胺部分中和(如約達30%)。本發(fā)明還提供了治療方法，一種方法為在哺乳動物中達到和/或保持治療有效血藥濃度的方法，包括下列步驟a)將本發(fā)明的組合物貼于哺乳類的粘膜表面;b)該組合物粘附足夠長的時間，以釋放藥物達到和/或保持治療有效的血藥濃度。另一種方法為哺乳類粘膜表面給藥或哺乳類粘膜表面附近給藥，在粘膜表面或其附近產(chǎn)生治療效果，該方法包括下列步驟a)將本發(fā)明制劑貼在粘膜表面;b)將制劑粘附足夠長的時間，使藥物釋放到粘膜表面或粘膜表面附近，提供所需的治療效果。本發(fā)明的制劑可用于系統(tǒng)給藥(如通過口腔或陰道粘膜或其它粘膜表面)或局部給藥(如口腔或陰道)。本發(fā)明的制劑可以緩慢釋放堿性、酸性、和中性藥物及其鹽，并可按需調(diào)節(jié)給藥速度，當通過口腔粘膜給藥時，本發(fā)明的制劑還可以減少藥物在胃腸道中的損失。本發(fā)明的制劑柔軟而舒適，使用者可以舒服地貼用。本發(fā)明的聚合樹脂成分中，其樹脂總重量的至少55%為羧酸基團，適宜的含羧酸的單體包括丙烯酸、馬來酸、衣康酸、檸康酸、異丁烯酸等，及其組合物。丙烯酸為優(yōu)選，聚合樹脂還可含有少量的(如約少于聚合物單體總重量的20%)共聚用單體，其與含有羧酸的單體聚合，如甲基乙基，低級烷基(甲基)丙烯酸酯等。分子量約在400，000到5，000，000之間的線性聚丙烯酸樹脂適用于本發(fā)明的組合物。而較優(yōu)選者為交聯(lián)樹脂，最優(yōu)選的樹脂包括那些分子量約為750，000～4，000，000，優(yōu)選2，000，000～4，000，000，更優(yōu)選約3，000，000的聚丙烯酸，其與約為樹脂總量0.75%～2%的聚鏈烯聚醚交聯(lián)，如蔗糖的烯丙醚或季戊四醇的烯丙醚。特別優(yōu)選的這類樹脂包括市售的商品CARBOPOLTM樹脂，(如B.F.GoodrichCo，SpecialtyPolymersandChemicalDivisionCleveland，OH的CARBOPOLTM樹脂910，934，934P，941，951及1342)。CARBOPOLTM934P樹脂為最優(yōu)選者，其通常被認為適于藥用。另一適用的樹脂為“Polycarbophil”。其市售于A.H.RobinsCo，Richmond.Virg-inia，其在USPXX中被描述為與聯(lián)乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。如上列舉的聚丙烯酸樹脂或交聯(lián)樹脂可被堿金屬，或二價或三價金屬堿(如Zn+2，Ca+2，或Al+3)部分中和。堿性多元胺如EudragitTME(二甲基氨基乙基異丁烯酸和中性異丁烯酸的共聚物，市售于RohmPharma，Weiter-stadt，Germany)亦適用于中和樹脂。在該樹脂中，樹脂中約達30%的羧酸基團可被堿中和，優(yōu)選的堿包括Al(OH)3和Ca(OH)2。樹脂的粒度影響本發(fā)明制劑在粘膜表面的粘附性、崩解速度，及制劑釋放藥物的速度。適宜的樹脂粒度使制劑具有充分的樹脂表面積，使其具有優(yōu)良的粘附性，但并不會使制劑貼于粘膜表面時迅速崩解(例如，在口腔中)。平均粒徑約達100μm。樹脂平均粒徑優(yōu)選1μm～80μm。較優(yōu)選約1um～30μm，最優(yōu)選約為2μm～10μm。本發(fā)明的生物粘附組合物需要保持低濕度，生物粘附劑含水量低于樹脂總重量的10%。優(yōu)選低于約6%，更優(yōu)選低于4%，最優(yōu)選低于約2%。為使該制劑具有所需的低含水量，樹脂在結合進入制劑之前，優(yōu)選使其干燥達到所需的水平，并避開外界濕度，當樹脂結合于本發(fā)明的制劑中時，便不再受外界濕度影響，因為樹脂通常是吸濕性的，其受疏水的彈性成分保護，而免受外界濕度影響，制劑在外界濕度環(huán)境中可貯存至少幾個月，而對其粘附性無不良影響。上述的聚合樹脂本身通常不具備充分的結構完整性，這種酸性樹脂還可刺激粘膜組織。同時，樹脂本身并不能提供給藥物控制的水合作用和緩釋作用，為彌補這些不足，可將樹脂充分分散于疏水的彈性成分中。聚合樹脂和疏水彈性成分的相對含量可影響本發(fā)明的制劑的粘附持續(xù)時間和藥物釋放性質(zhì)。通常，本發(fā)明制劑每含100份重量的樹脂，則含約20～250份，優(yōu)選約20～150份，最優(yōu)選25～75份重量的疏水彈性成分。適宜的彈性成分優(yōu)選柔軟者，以使所形成的制劑被患者貼用時無明顯不適感覺。同時，還要使本發(fā)明的制劑在室溫下貯存時，不表現(xiàn)過高的冷流特性，疏水彈性成分優(yōu)選表面能不超過40達因/厘米，較優(yōu)選表面能不超過30達因/厘米。適用于彈性成分的材料包括，例如羥類如苯乙烯-丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物，和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。如ShellChemicalCo.(公司)市售的Krat-onTM橡膠，聚烯烴如聚異丁烯，聚丁二烯、丁基橡膠(異丁烯與異戊二烯的共聚物)，和異戊二烯橡膠，如聚異戊二烯(如市售的LIR-50聚異戊二烯，來自于ArakawaChemicalCo，Chicago，IL和NATSYNTM聚異戊二烯，來自于Goodyeaz，Akron，OH)，官能化的聚烯烴如官能聚異戊二烯，如羧基-官能聚異戊二烯，(如市售的LIR-410聚異戊二烯，也來自于Arakawa)和羥基-官能聚異戊二烯(如市售的LIR-506聚異戊二烯，Arakawa);及上述兩或多種聚合物的混合物。另一類適用于彈性成分的材料包括丙烯酸酯高彈體。適宜的丙烯酸酯高彈體所包括的聚合物和共聚體中，占聚合物單體總量至少約60%為烷醇的疏水單體丙烯酸酯或異丁烯酸酯，該烷醇含4～10個碳原子。一些該類高彈體收于美國專利4，751，087(Wick)中，于此作為參考。特別適用的是那些含有下列A和B的單體的丙烯酸酯聚合物單體A為烷醇的疏水單體丙烯酸酯或異丁烯酸酯，該烷醇含4～10個碳原子，優(yōu)選8個碳原子，適宜的A單體有，例如正丁基丙烯酸酯，正戊基丙烯酸酯，正已基丙烯酸酯、異庚烯丙烯酸酯、正壬基丙烯酸酯、正癸基丙烯酸酯、異己基丙烯酸酯、異辛基丙烯酸酯，2-乙基辛基-丙烯酸酯，和2-乙基己基丙烯酸酯。最優(yōu)選的A單體為異辛基丙烯酸酯。單體B為從下列物質(zhì)中選出的增強單體，包括丙烯酸;異丁烯酸;烷基丙烯酸酯和烷基異丁烯酸酯，其烷基含1～3個碳原子;丙烯酰胺;異丁烯酰胺;和低級烷基取代的丙烯酰胺(如含有1-4個碳原子的烷基)，如叔丁基丙烯酰胺，最優(yōu)選的單體B為丙烯酰胺。在這種高彈體中，A單體優(yōu)選約占共聚物單體總重量的80%～98%，而B單體約占2%-20%。這種丙烯酸酯共聚物為壓敏膠，當其用于本發(fā)明的制劑中時，該制劑對干燥皮膚基本上無瞬時粘附性。烴類是用于彈性成分的最優(yōu)選的材料，當制劑按下述的溶劑澆鑄法制備時，優(yōu)選的烴類彈性成分包括聚異丁烯混合物，其中，約占聚異丁烯混合物總重量的5%～50%，優(yōu)選約15～25%，最優(yōu)選約20%的聚異丁烯的粘均分子量約為500，000～2，500，000，優(yōu)選約1，250，000;而約占聚異丁烯混合物總重量的50%～95%，優(yōu)選約75%～85%，最優(yōu)選約80%聚異丁烯的粘均分子量約為40，000～100，000，優(yōu)選約53，000。最優(yōu)選的彈性成分為溶劑澆鑄法制備的約含有80%(重量)的VISTANEXTMLM-MH聚異丁烯和約20%(重量)的VISTANEXTML-100聚異丁烯。與溶劑澆鑄法對比，研磨法(如下述)可減低用于該方法中聚合物的平均分子量。例如，研磨法制備的一些優(yōu)選的聚異丁烯高彈體是由上述的優(yōu)選的聚合物制備的，但其分子量比前述的分子量范圍低。當制劑用研磨法制備時的另一些優(yōu)選的彈性成分為聚異丁烯混合物;其含有約60～100%粘均分子量約為750，000～1，500，000，最優(yōu)選約為900，000的聚異丁烯，和約0～40%粘均分子量約為40，000～100，000，最優(yōu)選約為53，000的聚異丁烯。其它優(yōu)選的彈性成分，尤其是研磨法制備時所使用的，包括聚異戊二烯，聚丁二烯，或其混合物，分子量約為500，000～1，200，000的聚異戊二烯，及其混合物為適宜者，分子量為100，000～500，000的聚丁二烯及其混合物為適宜者，這種聚異戊二烯和聚丁二烯的混合物也適用，當制劑用研磨法制備時，特別優(yōu)選的彈性成分由聚丁二烯和聚異戊二烯的混合物制備，其中約20～80%(重量)，優(yōu)選約50%是分子量約為375，000的聚丁二烯，約20～80%(重量)，優(yōu)選約50%是分子量約為760，000的聚異戊二烯。適用于上述彈性成分的聚異丁烯的具體例子包括市售的商品VISTANEXTM聚異丁烯(ExxonChemicalCo，HoustonTX)，和市售的商品OPPANOLTM聚異丁烯(BASF)。優(yōu)選的聚異丁烯包括VISTANEXTMLM-MH聚異丁烯(粘均分子量約為53，000)，VISTANEXTML-80聚異丁烯(粘均分子量約為900，000)，和VISTANEXTML-100聚異丁烯(粘均分子量約為1，250，000)。適用的聚異戊二烯包括市售的NATSYNTM聚異戊二烯(Goodyear，Akron，OH)，優(yōu)選的聚異戊二烯包括NATSYNTM2210聚異戊二烯(重均分子量約為760，000)和NATSYNTM2205聚異戊二烯(重均分子量約為955，000)適用的聚丁二烯包括括，例如，市售的TAKTENETM聚丁二烯(Polysar，Akron，OH)，優(yōu)選的聚丁二烯包括TAKTENETM1202聚丁二烯(重均分子量約為375，000)。本說明書和權利要求書中，術語粘均分子量為弗洛里分子量，按“FoodChemistryCodox”，3rdEd.Page469，1981，NationalAcademyPress.中的方法測定。收編于此作為參考。彈性成分還可以含有增塑劑如礦物油、硅油、玉米油等。特別優(yōu)選的該類彈性成分為含有礦物油和線性苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(如市售的ShellChemical，Houston，TX，的商品KRATONTMD1107橡膠)的混合物，該類彈性成分優(yōu)選含有約20～40%(重量比)。更優(yōu)選約33%礦物油，和約60～80%，更優(yōu)選約67%的嵌段共聚物。樹脂可均勻分散于彈性成分中，其可以以任意適宜的梯度存在，如表面的樹脂濃度較高以便粘附于粘膜表面，這里所用的術語“梯度”表示制劑截面厚度范圍內(nèi)連續(xù)的或不連續(xù)的濃度變化。本發(fā)明的生物粘附組合物還含有藥物，可以使用的藥物除包括通過粘膜組織給藥的全身治療藥物外，還包括用于口腔、或喉、或陰道腔的局部治療用藥物，其包括抗炎藥，有甾體類(如氫化可的松，脫氫皮質(zhì)醇、氟羥脫氫皮質(zhì)醇)和非甾體類(如丙氧萘丙酸、吡氧噻嗪)，抑菌劑類(如洗必太、己雷瑣辛)抗生素類(如青霉素如青霉素Ⅴ，頭孢菌素如頭孢菌素Ⅳ，紅霉素、四環(huán)素、慶大霉素、磺胺噻唑、呋喃妥因喹諾酮如氟酸氟甲喹、和(吡酸)抗原生動物類(如滅滴靈)抗真菌類(如制霉菌素)冠狀血管擴張劑(如硝酸甘油)鈣通道封閉劑(如硝苯吡啶、硫氮酮)支氣管擴張藥(如茶堿，鹽酸吡啶醇、Salmeterol、異丙腎上腺素);酶抑制劑如膠原蛋白酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、彈性酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑(如A64077)和血管緊張素轉化酶抑制劑(如甲巰丙脯酸，lisinopril);其它抗高血壓類(如心得安)白三烯拮抗劑類(如ICI204，219)抗?jié)冾惾鏗Z拮抗劑、甾體激素類(如黃體酮、睪酮、雌二醇)抗病毒類和/或免疫調(diào)節(jié)劑(如1-異丁基-1H-咪唑〔4，5-c〕喹啉-4-胺，1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑〔4，5-c〕喹啉-4-胺及美國專利4，689，338中收編的化合物，于此作為參考，無環(huán)烏苷)局麻藥(如苯佐卡因，propofol)強心藥(如洋地黃、地高辛)鎮(zhèn)咳藥(如可待因、美沙芬)抗組織胺藥(如苯海拉明，氯苯吡胺、特非那定);麻醉劑鎮(zhèn)痛劑(如嗎啡、芬太尼)肽類激素(如人或動物生長激素，LHRH)作用于心臟的產(chǎn)品如房肽蛋白產(chǎn)品(如胰島素)酶類(如抗鼠疫酶、溶菌酶、葡聚糖酶);止惡心藥(如東莨菪堿)抗驚厥藥(如乙胺嗪)免疫抑制劑(如環(huán)嘌呤)精神治療藥(如安定)鎮(zhèn)靜藥(如苯巴比安)抗凝劑(如肝素)鎮(zhèn)痛藥(如撲熱息痛)抗偏頭痛藥(如麥角胺，褪黑激素，sumatripan)抗心律失常藥(如氟卡胺)止吐劑(如metaclopromide，ondansetron)抗癌藥(如氨甲蝶吟)神經(jīng)類藥物如抗焦慮藥止血藥抗肥胖藥等，及其藥用鹽或酯類，優(yōu)選的藥物包括地高辛、肝素、氫化嗎啡、嗎啡、褪黑激素、丁丙諾啡及其藥用鹽。優(yōu)選以純凈藥物結合于本發(fā)明制劑中，藥物優(yōu)選按治療需用的具體藥物，以有效量存在，并根據(jù)含藥制劑的具體應用，優(yōu)選所需的使用時間。制劑中藥量的實用限度高于制劑對粘膜表面失去粘附性時的藥量，而低于該藥量時，則無法達到和/或保持治療有效的血藥濃度。通常，優(yōu)選的藥物含量為生物粘附組合物總重量的約0.1%～25%。優(yōu)選藥物能在較長的時間內(nèi)，以緩釋的方式從制劑中釋放出(如至少約6小時，優(yōu)選至少12小時)。藥物通常分散于彈性成分中，藥物可基本上均勻地分散，或以任意梯度分散，如制劑與粘膜表面接觸的表面附近藥物濃度較高，或制劑與粘膜表面接觸的表面附近藥物濃度較低，以便達到所需的血藥濃度曲線。該組合物可含其它成分，如賦形劑如矯味劑或掩味劑、染料、助滲透劑、水溶性或水溶脹性纖維增強劑，等等，其用量易于確定，助滲透劑特別適用于多肽或蛋白類藥物，適宜的助滲劑包括陰離子表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉)陽離子表面活性劑(如氯化十六烷基吡啶鎓);非離子表面活性劑(如多乙氧基醚，聚氧乙烯9-十二烷基醚，單月桂酸甘油酯)類脂(如油酸)膽汁鹽(如甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉);及有關化合物(如?；?24，25-二氫梭鏈孢酸鈉)。如上述藥物，這些成分也可均勻分散于制劑中，或以任意適宜的梯度分散。用于本發(fā)明制劑的樹脂可用常規(guī)方法和實驗室設備制備，如該類樹脂可用丙烯酸和適宜的交聯(lián)劑，按該技術的已知方法制備，記載于美國專利2，798，053(BTown)。上述的市售的丙烯酸樹脂或粒狀樹脂如CARBOPOLTM樹脂如粒度適宜且含水量低，可以使用。常規(guī)的干燥方法，優(yōu)選溫度低于約95℃，更優(yōu)選低于約50℃，可用于干燥樹脂達到所需程度，如含水量低于約2%。同時，若需增大或減小粒徑，樹脂可用濕法制粒，首先潤濕，用極性溶劑攪拌(如異丙醇)，干燥達所需程度(如于塔爐中)，然后研磨成所需粒徑的粉末。粒徑也可按其它常規(guī)技術調(diào)整，但必須避免樹脂降解。為制備上述中性樹脂，可將粒狀聚丙烯酸樹脂或粒狀共價交聯(lián)樹脂猛烈攪拌地分散于水溶性溶劑中(如乙醇、異丙醇、或甲醇)，往該混懸液中加含有多元胺或所需金屬堿的水溶液，經(jīng)猛烈攪拌(如在常規(guī)實驗室用振蕩器振蕩過夜)，得到含有中性樹脂的均勻混合物，使其干燥，如經(jīng)噴霧干燥，得到自由流動的粉末，當堿濃度高時，噴霧干燥法變得比較費時，在這種情況下，優(yōu)選濕法制粒方法。此時，聚丙烯酸樹脂與堿進行固體混合，隨后用極性溶劑潤濕(如異丙醇)并攪拌。在這種條件下，可能并不發(fā)生明顯的中和反應，但當所得樹脂結合于下述的本發(fā)明組合物中時，當組合物貼于濕潤表面如粘膜表面時，可就地發(fā)生進一步的中和。在本說明書和權利要求書中，這種材料在所謂的就地中和反應之前，被稱為中和樹脂，任何情況下，所得混合物均可干燥到所需程度，并用常規(guī)設備研磨得到所需粒度的粉末。按溶劑法，可將適宜的樹脂制成本發(fā)明的組合物，包括將樹脂分散(如攪拌)于含有彈性成分的揮發(fā)性有機溶劑中(如己烷或甲苯)，得到樹脂/彈性成分/溶劑的混合物。藥物和賦形劑或其它成分可在樹脂前或后加到含有彈性成分的有機溶劑中。藥物和賦形劑或其它成分也可先吸附在樹脂上，或惰性載體上如硅石，吸收進入樹脂，或與樹脂離子結合而加入組合物。組合物可被制成薄片，可用涂布法進行(如用刮刀式涂膠機)，即將含有藥物及賦形劑或其它成分的樹脂/彈性成分/溶劑混合物以均勻厚度涂布于適當?shù)母綦x襯上，除去溶劑但不引起發(fā)泡或沸騰，如在空氣中蒸發(fā)或按已知干燥方法進行。另一替代方法可避免使用溶劑，組合物中的成分可以混合研磨，例如用常規(guī)的橡膠磨(如雙滾磨)。如果彈性成分含有一種以上成分，這些成分可混合研磨首先形成基本上均勻的彈性成分。隨后將聚合樹脂和藥物及賦形劑或其它成分與基本上均勻的彈性成分混合研磨，形成均勻的本發(fā)明的組合物，有時，必須加熱或冷卻碾滾，以確保完全混合，并使制劑便于脫離碾滾。藥物、賦形劑或其它成分可以在研磨前加于聚合樹脂中，另外，還可以在研磨前先吸附于樹脂上，惰性載體上(如硅石)、吸附于樹脂中，或按常規(guī)方法與樹脂離子鍵合。該組合物隨后可制成薄片，例如，在約50℃和約35，000～175，000KPa壓力的熱壓板下，將其擠壓于兩層隔離襯中間。當樹脂和/或藥物在制劑中以適宜的梯度分散時，研磨法尤為適用。最終的干燥組合物薄片優(yōu)選厚度為(不考慮制備方法)約0.5mm～5mm，更優(yōu)選約1mm～3mm。梯度分布的形成可通過制備二或三片不同組合物，其可具有任意不同的厚度(如在約0.20mm～1mm范圍內(nèi))，將其貼在一起，如放在兩片隔離襯中，并放在熱壓板中，制成具有所需梯度的制劑，墊片可用來控制最終厚度。如需要，組合物薄片的一側表面上還可再均勻涂一層聚合樹脂，組合物隨后被壓入兩層隔離襯中，以使添加的聚合樹脂包埋進組合物中。適用于上述制備中的隔離襯包括常規(guī)隔離襯，包括已知的片材，如聚酯織物，聚乙烯織物、或聚苯乙烯織物、或聚乙烯涂布紙、用適宜的硅氧烷類涂層涂布者，如Daubert164-Z(Daubert.Co.，Elmhurst，IL市售)。如需要，可按已知方法將背材用于組合物中，背材優(yōu)選柔軟薄膜，以防止總體液體流動，并且對組合物中的成分呈惰性者。當組合物通過膜給藥，如通過粘膜表面而起系統(tǒng)作用時，背材優(yōu)選阻止藥物遷移者，當制劑中的藥物通過如口腔或陰道腔給藥和/或起局部作用時，背材可以對制劑和唾液都具有通透性。背材可以是用做膠布或繃帶背材的常規(guī)材料，如聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙酯共聚體、乙烯丙烯二烯共聚體、聚氨基甲酸乙酯、人造纖維等。還可使用非織布材料，如聚酯、聚烯烴、及聚酰胺。一層疏水高彈體如聚異丁烯也可作為背材，優(yōu)選的背材包括聚氨基甲酸乙酯涂膜的丙烯酸酯壓敏膠，如TEGADERMTM牌外科繃帶(市售于3MCompany，St.Panl，MN)。具有背材的組合物可制成有背材的薄片，沖切成小片，還可以通過從前述的溶劑法制備的涂膜的隔離襯沖切出小片，或通過從兩層隔離襯壓制的生物粘附組合物沖切出小片，制備得到無背襯的貼片，貼片可以是任意大小和形狀，如1cm2圓片。本發(fā)明的特殊內(nèi)容為無背材或使用對體液有通透性的背材，使制劑與體液接觸(如唾液)。在該項內(nèi)容中，優(yōu)選在制劑貼于粘膜表面的一段時間內(nèi)制劑基本上不崩解。這提供了在較長時間內(nèi)的藥物緩釋。本發(fā)明其它具體內(nèi)容包括制劑使用對所接觸的體液基本上無通透性的背材，該背材進一步防止了制劑在貼附于粘膜表面時的崩解，然而，雖然這種生物粘附劑基本上不發(fā)生崩解，也可使向粘膜表面?zhèn)鬟f藥物達到最佳(與藥物向粘膜表面附近傳遞相反，如口腔)。這里所用的“基本上不崩解”是指生物粘附劑耐崩解，當無背材的制劑貼于口腔，并按下列方法試驗時，在粘貼指定的一段時間后，至少需覆蓋制劑起初覆蓋面積的50%。本發(fā)明制劑可貼于粘膜表面，而對干燥皮膚無瞬時粘附性，因此本發(fā)明的粘附劑或貼片在患者使用時不必過分擔心在貼于粘膜前，粘在皮膚或其它干燥表面上，而使其粘附性受到影響。本發(fā)明的組合物或貼片，可用于哺乳類的粘膜表面，如口腔粘膜，如頰粘膜或齦粘膜，如需要可換新片重新貼用(患者需要或隨其方便)以保持治療有效的血藥濃度，無背材的制劑或貼片的另一面可貼于另一側粘膜表面，如齦和頰或唇。因此增加了粘性，并使同一貼片同時向兩側粘膜表面釋放。本發(fā)明組合物或貼片使藥物緩釋，使哺乳類在較長的一段時間內(nèi)達到和/或保持治療有效的血藥濃度。同時，如果治療為局部有效而非系統(tǒng)性，藥物治療可保持于粘膜附近(如口腔或陰道腔內(nèi))。本發(fā)明中，生物粘附組合物或貼于人口腔粘膜表面至少6小時，較優(yōu)選至少8小時，最優(yōu)選12小時(可按下列方法試驗)。試驗方法為測定本發(fā)明生物粘附組合物粘在人口腔粘膜上的粘附時間，使用下述方法(以后稱為“試驗法”)。步驟1適量的基本上無溶劑的生物粘附組合物樣品置于雙滾磨中，于室溫下研磨，得到基本上均勻的組合物，該組合物隨后壓于2層硅氧烷涂布的隔離襯，并壓于兩片熱加壓板中，壓力70，000KPa，溫度為50℃，得到1mm厚的薄片組合物，除去一層隔離襯，暴露的生物粘附表面與涂有丙烯酸酯壓敏膠的20μm的聚氨基甲酸乙酯背材的粘附表面接觸，得到涂膜的生物粘附片材，用1cm2圓沖沖切出小貼片。步驟2隨機選擇6名年齡25～55歲的健康受試者，三男三女。受試者被貼片前至少禁食1小時，除去貼片的隔離襯，將貼片以最小的力(如足以使貼片粘附，但不足以引起不適)貼入受試者的口腔粘膜并持續(xù)幾秒鐘(如按貼片具體的說明書(如包裝插頁)所示部位，或無說明書時，貼于犬牙的上齦粘膜〕，當心貼片在貼用前勿與濕潤皮膚、水、粘液或粘膜表面接觸，下列實例中的數(shù)據(jù)包括貼于犬牙上齦粘膜者，若貼片不能貼附于個別受試者上，則換一片，若還不能貼附，則不用該受試者，按前述要求另選一名。貼上貼片后，受試者可進行日?；顒?，注意不要用力移動貼片，如用舌、牙刷、或咀嚼食物時使移動、若研究時間內(nèi)貼片被用力移動或取出，則按前法換新貼片，該受試者的研究重新開始。測定并記錄受試者所述的貼片失去粘性前的時間，隨后記錄六名受試者的觀察的時間，還需測定在該試驗方法，所指定的時間內(nèi)的崩解(如果有背襯，在貼用前除去)及在貼粘指定的時間后，貼片的覆蓋面積，并測定六名受試者的平均剩余覆蓋面積。在本發(fā)明中，按該實驗方法測得，該生物粘附劑的粘附時間至少為6小時。為測定本發(fā)明貼片對人口腔粘膜的粘附時間，無論貼片是否按步驟1方法制備，均采用步驟2的試驗方法。本發(fā)明中，本發(fā)明的貼片用試驗方法步驟2試驗時，其粘附時間至少為6小時。下面敘述了制備用于本發(fā)明組合物中的部分中和樹脂的非限定的方法，如需要也可用其它方法。制備方法1將CARBOPOLTM934P樹脂(200g)和氫氧化鈣(15g，粒徑約25μm)置于5夸脫Hobart混合器中(N-50型，HobartCorp.，Troy，OH)于1擋混合5分鐘，在約5分鐘內(nèi)滴加約200ml異丙醇，并不斷攪拌，得到面團樣稠度的材料，將其于90℃塔爐中干燥過夜，于小磨(FitzpatrickJ型，F(xiàn)itzpatrickCo.，Elmhurst，IL)中研磨得到粒徑約為30～50μm的粉末狀樹脂。制備方法2將CARBOPOLTM934樹脂(10g)緩慢加至500ml乙醇中，所得混合物用磁力攪拌器猛烈攪拌直至樹脂均勻混懸，加濃度為1g/L的氫氧化鈣水溶液780ml，將該混合物置于旋蓋瓶中，此瓶置于Eberbach實驗室振蕩器中，于室溫下振蕩過夜，所得混合物用Buchi190型、微型噴霧干燥機噴霧干燥(BuchiLaboratories，F(xiàn)lawil，Switzerland)，得到自由流動的粉末(5g)。制備方法3將10gCARBOPOL934P樹脂緩慢加至500ml乙醇中，所得混合物猛烈攪拌至樹脂均勻混懸，加含0.91g氫氧化鋁的水溶液600ml，混合物按制備方法2攪拌并干燥。制備方法4將300gCARBOPOLTM934P樹脂和38g粒徑約為25μm的氫氧化鈣置于5夸脫Hobart混合器中，于“1”擋混合5分鐘，邊攪拌邊在5分鐘內(nèi)勻速加300ml異丙醇，所得材料按制備方法1進行干燥和研磨，得到粒徑約30～50μm的粉末狀樹脂。下列實例用于說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明，除特別指明外，所有份數(shù)和百分比均為重量比，當空白貼片用于測定對人口腔粘膜的粘附時間時，粘附時間代表貼片粘附于一個人的時間，除非指明使用了“試驗方法”。實施例1分別制備粘均分子量約53，000的聚異丁烯儲液3.2g，其為含有50%(即1.6g)VISTANEXTMLM-MH聚異丁烯(市售于ExxonChemicalCo.，Huston，TX)的己烷-甲苯(1∶1)溶液，和粘均分子量約1，200，000的聚異丁烯儲液0.4g，其為含有20%(即0.080g)VISTANEXTML-100聚異丁烯(市售于ExxonChemicalCo.)的己烷-甲苯(1∶1)溶液。將制備方法2中所制備的3.0g樹脂加入并攪拌，并加5ml1∶1的己烷-甲苯溶液，不斷攪拌5分鐘，隨后將混合物用刮刀式涂膜機涂于硅氧烷涂膜的隔離襯上，濕厚度3.4mm，蒸發(fā)溶劑。TEGADERMTM1625牌外科繃帶覆于涂膜表面作為制劑的背材，從該薄片上用1cm2圓沖手工切出小貼片。實施例2-4為制備實施例2的生物粘附制劑，分別制備含有VISTANEXTML-100聚異丁烯溶液〔1.75g含有20%(0.35g)VISTANEXTML-100聚異丁烯的己烷-甲苯(1∶1)儲備液〕和含有VISTANEXTMLM-MH聚異丁烯溶液〔3.2g含有50%(1.60g)VISTANEXTMLM-MH聚異丁烯的己烷-甲苯(1∶1)儲備液〕，邊攪拌邊加0.05g地高辛和3.0g制備方法2中得到的樹脂，再加5ml(1∶1混合的)甲苯-己烷，繼續(xù)攪拌約5分鐘，根據(jù)實施例1的方法將所得的混合物制成貼片。同樣，用相同比例的成分，制備方法3中得到的樹脂及地高辛結合制成實施例3的貼片。用制備方法4中得到的樹脂和地高辛結合制成實施例4的貼片。實施例2-4的貼片按下列體內(nèi)緩釋試驗進行試驗。體內(nèi)緩釋實驗將本發(fā)明的一貼片貼于一雄性小獵兔犬的頰粘膜上，貼藥后定時取血樣，通過地高辛標準檢測，計算血藥濃度。結果列于表1，其中缺項表明血藥濃度低于檢測極限。表1地高辛血藥濃度(ng/ml)實施例時間(小時)2340.50.080.10-10.37-0.5820.542.190.0830.571.490.0240.832.330.0450.943.230.1160.825.640.0281.185.340.04122.564.910.29243.643.500.85貼片粘附24小時，其間抽取血樣，表1表明地高辛的生物利用度基本上至少持續(xù)24小時，且地高辛以緩釋方式從本發(fā)明生物粘附劑中緩釋。實施例5-7分別制備含有VISTANEXTML-100聚異丁烯的溶液〔1.25g含有20%(0.25g)VISTANEXTML-100聚異丁烯的己烷-甲苯(1∶1)溶液〕，和含有VISTANEXTMLM-MH聚異丁烯的溶液〔2.00g含有50%(1.0g)VISTANEXTMLM-MH聚異丁烯的己烷-甲苯(1∶1)溶液〕。合并溶液，邊攪拌邊加入0.75g茶堿，分別加3.0g制備方法2，3和4中制備的樹脂，得到的混合物按實施例1的方法分別制成實施例5，6和7的貼片。實施例8-14利用實施例2-4的方法，分別制備含有下列表Ⅱ中組分的貼片，其中高彈體為VISTANEXTML-100聚異丁烯和VISTANEXTMLM-MH聚異丁烯的1∶4的混合物。表Ⅱ列出所用的樹脂及用量，藥物類型和用量，所用高彈體的量，所有用量均基于生物粘附劑的總重量。表Ⅱ?qū)嵤├龢渲?%)%高彈體藥物(%)8CARBOPOLTM934P40%(45%)嗎啡(15%)9CARBOPOLTM95140%嗎啡(15%)(45%)10CARBOPOLTM91035%嗎啡(15%)(50%)11CARBOPOLTM91040%嗎啡(15%)(45%)12CARBOPOLTM91035%硫酸嗎啡(15%)(50%)13CARBOPOLTM91040%硫酸嗎啡(15%)(45%)14CARBOPOLTM91035%鹽酸嗎啡(15%)(50%)實施例10，12和14的貼片進行體內(nèi)緩釋試驗(如實施例2-4)，利用嗎啡標準檢測，所得結果列于表Ⅲ。表Ⅲ嗎啡血藥濃度(ng/ml)時間(小時)實例實例實例101214111817218153831819764162626625165981312331025101912161012244916-貼片粘附24小時，其間取血樣測定，表Ⅲ表明嗎啡、鹽酸嗎啡和硫酸嗎啡的生物利用度均達24小時，并且這些藥物從本發(fā)明制劑中緩釋。實施例15-25用實例1的方法，制備表Ⅳ中所列的生物粘附組合物5.0g，所有用量均基于組合物的總重量，按實例1的方法制成貼片并按表Ⅳ指定的時間貼于人頰粘膜進行研究，用手除去貼片結束粘附研究，當粘附時間很短時不予記錄。實例20和24的貼片按前述試驗方法的步驟(2)進行體內(nèi)人體粘附試驗，所得結果列于下列表Ⅴ中。表Ⅴ粘附時間(小時)受試者實例20貼片實例24貼片A2615B3024C2323D2024E1322F914表Ⅴ中數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的貼片粘附于人口腔粘膜較長的時間。實施例26-29將CARBOPOLTM910樹脂(100g)置于Hobart混合器中(N-50型，HoboztCorp，Troy，OH)，于5分鐘內(nèi)加100ml異丙醇并用“1”擋混合，所得材料于32℃塔爐中干燥過夜，并在小磨中(FitzpatrickJ型，F(xiàn)itzpatrickCo.，Elmburst，IL)研磨，得到平均粒徑約30μm～50μm的CARBOPOLTM910樹脂。利用實例1的方法和如上制備的CARBOPOLTM910樹脂，制備出表Ⅵ中的生物粘附組合物5.0g。所有用量均基于生物粘附組合物的總重量。按實例1的方法制備出小貼片，貼于人頰粘膜研究20小時，用手除去貼片結束研究。表Ⅵ實例號%CARBOPOLTM910%VISTANEXTMLM-MH%VISTANEXTML-10026504010276032828702462975205實施例30～32利用實例1方法，制備出5.0g下列表Ⅶ中的組合物，所有用量基于生物粘附組合物的總重量，聚丙烯酸從Polyscinces，Inc.，Warrington，PA.買到，按實例1的方法制備出小貼片，貼于人頰粘膜研究4小時，用手除去貼片結束研究。表Ⅶ實例號%聚丙烯酸(MW)%VISTANEXTMLMMH%VISTANEXTML1003050(450，000)40103150(1，000，000)40103250(4，000，000)4010實例33制備含有70%甲苯，10%礦物油和20%KratonTMD1107橡膠的溶液(5.0g)，在5分鐘內(nèi)，邊攪拌邊加入Polycarbophil(Biomimetics，Inc.，Lexington，mA)。按實例1的方法用該混合物制備出貼片，貼片緊密貼于人頰粘膜幾分鐘進行研究，用手除去貼片終止研究。實例34和35將含有96%異辛基丙烯酸酯和4%丙烯酰胺的共聚物(按美國專利4，751，087(Wick)實施例2的方法制備，其內(nèi)容列于此作參考)溶于適量的90∶10(V/V)的乙酸乙酯-甲醇溶液，所得溶液含有30%的共聚物，往可分量的溶液中加Polycarbophil(Biomimetics，Inc.，Lexington，mA，并不斷攪拌，制備出下列表Ⅷ的組合物。表Ⅷ實例%高彈體%Polycarbophil342575352080將表Ⅷ的組合物按實例1的方法制成貼片，貼片緊密貼于人頰粘膜研究2小時，用手除去貼片終止研究。實例36-43按下列方法，在室溫下于雙滾磨中(ReliableMillModel3216，RubbezandPlastermachineCony，northBezgen，NJ)研磨表Ⅸ中所列的成分來制備組合物。將高彈體的低分子量成分加置磨中，研磨至其分布于碾滾上，隨后將高彈體的高分子量成分分次少量地加入并不斷研磨，直至得到均勻混合物(如需要)加入增塑劑，將混合物研勻。將顆粒狀的聚合樹脂與藥(如果有)混合，形成均勻混合物，隨后將樹脂緩慢加到磨中的彈性成分中，將該混合物研磨至得到均勻組合物，必須定時從碾磨上除去材料，使其為球形并重新研磨以確保得到均勻組合物，將組合物刮離碾滾取出。將15～25g組合物于70，000KPa壓力下壓入約50℃的壓片板下的兩層17cm×17cm的硅氧烷涂膜的隔離襯之間，得到約2mm厚的組合物薄層，從所得薄層沖切出貼片。用下列表Ⅸ中的材料，按上述方法制備組合物，貼片貼于人口腔粘膜。實施例44-47按實施例36-43的方法，用表Ⅹ中的成分制備組合物，TEGADERMTM1625外科繃帶貼于組合物一側作為背材。將實例44中制備的組合物的貼片貼于雌性小獵兔犬的齦上，用標準檢測法測定血藥濃度，所得結果列于下表。貼片于24小時后除去。制備實例45組合物的貼片，在雌性小獵兔犬的齦部位貼二片，用標準檢測法測定雌二醇和雌酮的血藥濃度，結果見下表</tables>貼片于24小時后除去。制備實例46組合物的貼片，并貼于艘性小獵兔犬的齦或頰上，標準檢測法測定血藥濃度，結果見下表，其中nd表示未測出血藥濃度。貼片8小時后除去。制備實例47組合物的貼片，貼于雌性小獵兔犬上唇的內(nèi)表面，標準檢測法測定血藥濃度，結果見下表。貼片5小時后除去。在各例試驗中，各藥物均觀察到在緩釋時間內(nèi)的治療有效血藥濃度。實施例48-53按下列方法，在室溫下于具有直徑15cm，長30cm的碾滾的雙滾磨(ModelNumber53060Farrell-BirminghamAnsoniaCT)中研磨制備組合物，將彈性成分或在雙組分彈性成份中的高分子量成分分批加到磨中研磨均勻(約15分鐘并壓成薄層，將薄層置于磨中，將樹脂或在雙組分彈性成分時，將樹脂與低分子量成分一起緩緩加入磨中，研磨至得到均勻組合物，隨后加藥，并不斷研磨至藥物均勻分散于組合物中，(約15分鐘)，隨后調(diào)節(jié)碾滾之間的空隙，將組合物呈薄片狀滾出，并使其具有所需的厚度(如1-2mm)，用1cm2圓沖從所得薄片中切下貼片。用下表Ⅺ中所列成分，如上法制備組合物。按常規(guī)方法，實例48，49和50的組合物中藥物含量均勻，實例51組合物的貼片貼于雌性小獵兔犬的頰粘膜上24小時進行研究。實例52和53組合物的貼片分別于人頰粘膜分別貼8小時和15小時進行研究，用手除去貼片終止研究。實施例54根據(jù)實例36-43的方法，使用60%Polycarbophil，32%的VISTANEXTMLMMH聚異丁烯，和8%的VISTANETML-100聚異丁烯制備組合物，制成直徑為1.2cm的圓貼片，貼于羊的陰道腔中，20小時后，貼片仍完好地粘附并有輕微溶脹，44小時后，貼片仍完好地粘附，但可觀察到一些崩解，約70小時后，貼片仍粘附，但其柔軟且溶脹，用刮勺輕輕除去貼片。實例55按下法制備多層梯度組合物將實例15組合物制備成面積約為25cm2的方法(溶劑法制備)按實例48-53的研磨法制備面積約為25cm2的方法，其包括75%的CARBOPOLTM934P樹脂和25%的VISTANEXTML-80聚異丁烯。按實例1的方法制備面積約為25cm2的VISTANEXTML-100聚異丁烯背層，用溶液法將高彈體溶液鋪成濕厚度約0.5mm的膜。將三層疊在一起，研磨片居中，疊起的組合物于38℃和35，000KPa壓力的熱壓板下的兩層隔離襯中壓制，從所得組合物中切出約1cm2的圓片，貼片粘附于人狹粘膜約進行14小時研究，用手除去貼片終止研究，貼片未見分層，而聚異丁烯背層防止了貼片粘附于對側粘膜表面。實例56-58利用下列表ⅩⅠⅠ中的成分，按上述實例48-53的方法，制備貼片。表ⅩⅠⅠ成分(重量%)實例NATSYNTMNATSYNTMCARBOPOLTm茶堿22102205934P5620-50305720-602058-206020將上述貼片分別用雙膠粘帶貼于玻片上，并將貼片浸入盛有700mlPH7的緩沖溶液的uspⅡ型溶解裝置中，進行茶堿體外釋放試驗。定時取出5ml緩沖液，用紫外分光光度法于270nm測定茶堿的濃度，結果見下列表ⅩⅢ。表XIII</tables>表ⅩⅢ的數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的制劑在體外緩沖釋放茶堿。實例59用20%NATSYNTM2210聚異戊二烯(Goodyear，分子量約760，000)，50%CARBOPOLTM934P樹脂，和30%硫酸嗎啡，于70℃，約70，000大氣壓下壓制約20秒，制備出貼片，按上述實例56-58的方法，用usp法定時取緩沖液測定硫酸嗎啡的體外釋放，結果見表ⅩⅣ。表XIV表ⅩⅣ中數(shù)據(jù)表明實例59的制劑于體外緩慢釋放硫酸嗎啡。實例60按實例48-53的方法，用30%NATSYNTM2205聚異戊二烯(分子量約955，000)和70%CARBOPOLTM934P樹脂制備貼片，將貼片貼于受試者的頰粘膜上，持續(xù)8小時進行研究，其后從粘膜上除去貼片。實例61按實例48-53的方法，用30%TAKTENETM1202聚丁二烯(Polysar，分子量約375，000)和70%CARBOPOLTM934P樹脂制備貼片，并在受試者的頰粘膜貼附7小時并進行研究，隨后除去貼片終止實驗。實例62-63按實例48-53的方法，制備兩種不同的貼片，其一包括5%的TAKTENETM1202聚丁二烯(分子量約335，000)，25%的NATSYNTM2210聚異戊二烯(分子量約760，000)和70%CARBOPOLTM934P樹脂。其二包括25%的TAKTENETM1220聚丁二烯、5%的NATSYNTM2210聚異戊二烯，和70%CARBOPOLTM934P樹脂，在切成貼片前，分別按實例59的方法壓制成片。貼片貼于人口腔粘膜實例64根據(jù)實例1的方法，用45%的CARBOPOLTM934P樹脂，18%VISTANEXTML-100聚異丁烯，27%VISTANEXTMLMMH聚異丁烯，和10%褪黑激素，將該組合物制成的貼片貼于狗的口腔粘膜，發(fā)現(xiàn)其可提供治療有效的褪黑激素血藥濃度。權利要求1.生物粘附組合物，其包括1)平均粒徑小于或等于100μm的聚合樹脂，且聚合樹脂總重量的至少55%為羧酸基團2)按重量100份樹脂，約用20～250份彈性成分，3)足以提供有效治療的藥量，其中樹脂和藥物基本上均勻分散于彈性成分中，且該組合物含水量低于聚合樹脂總重量的約10%，對干燥皮膚無粘附性，但可粘附于粘膜表面。2.權利要求1的組合物，其中疏水彈性成分為苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，聚異丁烯、聚丁二烯、異戊二烯橡膠、羧基官能團聚異戊二烯、羥基官能團聚異戊二烯、丙烯酸酯高彈性體或兩或三種前述物質(zhì)的混合物。3.權利要求1的組合物，其中聚合樹脂包括丙烯酸單體。4.權利要求3的組合物，其中樹脂與為樹脂總重量約0.75%～2%的聚鏈烯聚醚共價交聯(lián)。5.權利要求1的組合物，其中彈性成分為烴類。6.權利要求5的組合物，其中彈性成分包括分子量約500，000～1，200，000的聚異戊二烯和分子量約為100，000～500，000的聚丁二烯，或其混合物。7.權利要求1的組合物，由下列步驟制備1)將組分或彈性成分的組分加到磨中2)研磨該組分或彈性成分得到基本上均勻的彈性成分，3)研磨顆粒狀樹脂、藥物和基本上均勻的從步驟(2)所得的彈性成分，形成均勻組合物。8.權利要求7的組合物，其中彈性成分的組分包括約5%～50%粘均分子量約500，000～2，500，000的聚異丁烯，和50%～95%粘均分子量約40，000～100，000的聚異丁烯。9.權利要求7的組合物，其中彈性成分從下列物質(zhì)中選擇，包括分子量約500，000～1，200，000的聚異戊二烯，分子量約100，000～500，000的聚丁二烯，二或多種前述聚異戊二烯的混合物，二或多種前述聚丁二烯的混合物，一或多種前述聚異戊二烯與一或多種前述聚丁二烯的混合物。10.權利要求1的組合物，其中樹脂平均粒徑為約2μm～10μm。11.權利要求1的組合物，其含水量低于樹脂總重量的4%。12.權利要求1的組合物，其中藥物包括地高辛、肝素、氫化嗎啡、丁丙諾啡、茶堿、褪黑激素及其藥用鹽。13.在磨中制備權利要求1組合物的方法，其包括下列步驟1)將彈性成分研磨成基本上均勻的彈性成分，2)研磨顆粒狀聚合樹脂、藥物、和步驟(1)中的基本上均勻的彈性成分，使形成均勻組合物。14.在哺乳類中達到和/或保持治療有效的血藥濃度的方法，其包括下列步驟a)將權利要求1的組合物貼于哺乳類的粘膜表面，b)將組合物貼附足夠長的時間，使釋放藥物到粘膜表面或粘膜表面附近，以提供所需的治療效果。全文摘要本說明書介紹貼于粘膜表面的生物粘附組合物，使藥物緩慢釋放，及含有該生物粘附組合物的貼片，生物粘附組合物的使用方法和制備方法。文檔編號A61L15/58GK1062288SQ9010997公開日1992年7月1日申請日期1990年12月15日優(yōu)先權日1989年11月3日發(fā)明者馬修·T·肖爾茨,羅伯特·A·謝勒,內(nèi)爾達·M·梅爾克,瓊·K·巴克蒙斯,陳英蘭申請人:里克實驗室有限公司