專(zhuān)利名稱(chēng)：甾類(lèi)化合物和它們作為5α-還原酶抑制劑的用途的制作方法
本申請(qǐng)是1990.8.1提出的申請(qǐng)No.561，041和1991.3.19提出的申請(qǐng)No.671，555的部分繼續(xù)申請(qǐng)。
哺乳動(dòng)物甾類(lèi)化合物的5α-還原酶存在于包括皮膚、雄性生殖器和前列腺的哺乳動(dòng)物組織中，其能催化甾類(lèi)激素睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)殓揞?lèi)激素二氫睪酮(17β-羥基-5α-雄甾-3-酮)。睪酮和二氫睪酮(DHT)都是雄性激素并且是雄性中的原始雄性甾類(lèi)化合物。這些甾類(lèi)化合物負(fù)責(zé)雄性不同于雌性的身體特征。但DHT是比睪酮更強(qiáng)的雄激素，其在一些組織，尤其是在人體發(fā)育生長(zhǎng)中起著終末器官定型作用。更具體講，DHT最終是在靶細(xì)胞中形成的，其本身來(lái)自5α-還原酶還原睪酮。
已知皮膚對(duì)雄激素有反應(yīng)并且是雄激素代謝的活性部位。具體講，睪酮是在皮膚中通過(guò)5α-還原酶的作用并被轉(zhuǎn)變?yōu)镈HT。在皮膚中，睪酮的代射有時(shí)會(huì)異常過(guò)量并由于DHT的形成產(chǎn)生不希望的作用。相當(dāng)多的證據(jù)表明DHT是痤瘡(包括普通痤瘡)和其它與雄激素有關(guān)的癥狀的發(fā)病機(jī)理之一(見(jiàn)Price，Arch，Dermatol。111，1496(1975))。因此，能阻斷皮膚中睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)镈HT(如通過(guò)抑制5α-還原酶活性)的試劑可用于治療痤瘡。
另外，包括良性前列腺肥大，雄激素脫發(fā)(由遺傳敏感的男性和女性中雄激素引起的普通脫發(fā))，皮脂溢和雌性多毛癥的其它身體癥狀或病態(tài)也與雄激素活性升高有關(guān)，它們可通過(guò)服用5α-還原酶抑制劑來(lái)治療(見(jiàn)T.Liang et al.，Endocrinology117，571(1985);J.R.Brooks et al，steroid 47(1986);J.R.Carlin et al，Journal of chromatography，427，79(1988))。因此，通過(guò)抑制5α-還原酶作用以阻斷睪酮向DHT轉(zhuǎn)變的試劑在治療這些癥狀中也是有效的。
本發(fā)明涉及一組4-氨基-△4，6-甾類(lèi)化合物和它們作為5α-還原酶抑制劑的應(yīng)用。更具體講，本發(fā)明涉及具下面通式的氨基甾類(lèi)化合物
其中R是氫或C1-4烷基;R1為C2-6烷?；?(C1-6烷基)-OZ1，-(C2-6烷基)-(OZ1)2或-A-C(O)-Y;Z為氫，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷?；?，苯甲?；験1-取代的苯甲酰基(其中Y1為甲基，鹵素或甲氧基);A為不存在或?yàn)楹?-6個(gè)碳原子的亞烷基);Y為OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2為氫或R1和R2合起來(lái)為-O-ACH2CH2CH2-;R3和R4分別獨(dú)立為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或它們合起來(lái)為-(CH2)n-(其中n為4-6);R5為氫或甲基;X為O或(H)(H);Z為氫或C1-6烷基，環(huán)中虛線(xiàn)表示存在著任意選擇的雙鍵，條件是當(dāng)X為(H)(H)時(shí)，僅存在9，11-雙鍵，當(dāng)存在16，17-雙鍵時(shí)，R2不存在。
上述各種取代基可為直鏈或支鏈并具有所限定的碳原子，舉例的烷基有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。當(dāng)烷基被兩個(gè)OZ1基團(tuán)取代時(shí)，這兩個(gè)OZ1基團(tuán)位于不同的碳原子上。上述兩類(lèi)HO-取代的烷基例子有羥甲基，1-羥乙基，12-二羥乙基，1-甲基-2-羥乙基，1-羥丙基和3-羥丙基。酯化的R1基團(tuán)(即Z1為烷基或苯烷基)例子有2-甲氧-1-甲基-乙基和2-(苯基甲氧基)-1-甲基乙基。酯化的R1基團(tuán)(即Z1為烷?；?，苯甲酰基或取代的苯甲?；?例子有2-乙酰氧-1-甲基乙基和2-苯甲?；?1-甲基乙基。在因R1取代基存在有光學(xué)異構(gòu)情況下，各種純光學(xué)異構(gòu)體均是本發(fā)明的一部分。上述鹵素取代基是指氟，氯和溴。上述C2-6烷?；墒侵辨溁蛑ф湹?，舉例有乙?；?，丙酰基，丁?；?，異丁?；图乎；?。C1-6烷?；睦优cC2-6烷?；南嗨疲€包括甲?；?，C3-6環(huán)烷基例子有環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。當(dāng)R3和R4合起來(lái)為-C(CH2)n-時(shí)，-NR3R4的例子有1-吡咯啉基，1-哌啶基或六氫-1H-氮雜卓-1-基。當(dāng)R1為-A-C(O)-Y并且A不存在時(shí)，羰基功能基直接連到甾環(huán)上;當(dāng)A為含1-6個(gè)碳原子的亞烷基時(shí)，A的例子有亞甲基，1，2-亞乙基，亞乙基，亞丙基和四亞甲基。當(dāng)R1和R2合起來(lái)為-O-CH2CH2CH2-時(shí)，得到螺甾四氫呋喃結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選的一組分合物是R2為氫，X為(H)(H)的化合物。更優(yōu)選的是R2為氫，R5為甲基的化合物。還優(yōu)選的強(qiáng)5α-還原酶抑制劑是R1為-C(O)NR3R4，其中R3和R4分別獨(dú)立為氫或C1-6烷基的化合物。另外，R1為-(C1-6烷基)-OZ1(其中Z1如上定義)，尤其是為-CH(CH3)CH2OZ1的化合物是更有用的化合物，這是因?yàn)樗鼈兂司哂袚Q抑制5α-還原酶的活性外，還可抑制C17-20裂解酶。
R為氫或C1-6烷基的前述化合物與藥用酸所成的酶加成鹽相當(dāng)于用于本發(fā)明目的的上述胺。這些鹽是指與無(wú)機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸等所成的鹽;與有機(jī)酸如乙酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，蘋(píng)果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來(lái)酸，羥基-馬來(lái)酸和二羥馬來(lái)酸，苯甲酸，苯乙酸，4-氨基苯甲酸，4-羥基苯甲酸，氨茴酸，肉桂酸，水楊酸，4-氨基水楊酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧苯甲酸，扁桃酸等所成的鹽，和與有機(jī)磺酸如甲磺酸和甲苯磺酸所成的鹽。
本發(fā)明化合物的例子如下4-氨基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮。
4-氨基孕甾-1，4，6-三烯-3，20-二酮。
4-氨基孕甾-4，6-9(11)-三烯-3，20-二酮。
4-氨基-7-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮。
4-氨基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮。
4-氨基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N，N-二乙基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺4-氨基-N-環(huán)己基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N，N-1，5-亞戊基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
2-〔4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-基〕乙酰胺。
4-氨基-3-氧代孕甾-4，6-二烯-20-羧酸。
4-氨基-3-氧代孕甾-4，6-二烯-20-羧酸甲酯。
4-氨基-N，N-二乙基-3-氧代孕甾-4，6-二烯-20-羧酰胺。
4-氨基孕甾-4，6-二烯-3，11，20-三酮。
4-氨基-21-羥-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
4-氨基-20-羥基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
4′，5′-二氫螺〔4-氨基雄甾-4，6-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮。
4-氨基-N，N-雙(1-甲基乙基)-3-氧代雄甾-1，4，6-三烯-17β-羧酰胺。
4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-7-甲基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
4-(甲基氨基)-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
(20S)-4-(甲氨基)-21-羥基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-甲氧-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-(苯基甲氧基)-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
本發(fā)明還提供了治療患有DHT造成的疾病或癥狀的患者的方法，其包括給所述患者服用抑制5α-還原酶有效量的本發(fā)明化合物。這里所用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指溫血?jiǎng)游铩Ｈ缛祟?lèi)，其患有DHT造成的疾病或癥狀。DHT造成的疾病或癥狀與由于形成過(guò)量DHT產(chǎn)生的雄激素活性增高有關(guān)。這些DHT造成的疾病或癥狀包括痤瘡，普通痤瘡，良性前列腺肥大，雄激素脫發(fā)(一般由遺傳敏感的男性和女性中的雄激素造成的脫發(fā))，皮脂溢和雌性多毛癥。本發(fā)明還涉及治療上述DHT造成的具體疾病或癥狀。
本發(fā)明的4-氨基-4，6-二烯化合物是如下制備的將下式4，5-環(huán)氧化合物(其中R1，R2，R5，X，Z
和虛線(xiàn)如上定義)在惰性溶劑如二甲亞砜中與疊氮化鈉反應(yīng)。該反應(yīng)是在催化量的強(qiáng)酸如硫酸存在下，于100℃加熱進(jìn)行的。不必分離任何中間體，但需指出的是該環(huán)氧化物首先打開(kāi)形成4-疊氮基-4-烯化合物。在所用的反應(yīng)條件下，該疊氮化合物失去一個(gè)氮原子，一種推斷的氮雜環(huán)丙烯形式，其打開(kāi)生成所要的4-氨基-4，6-二烯化合物。用此法得到的氨基化合物再與適宜的酸酐反應(yīng)生成相應(yīng)的4-酰氨基化合物。在甲酰氨基化合物情況中，用原地生成的甲酰乙酸酐作為酸酐。
4，5-環(huán)氧化合物可通過(guò)用30%過(guò)氧化氫水溶液對(duì)相應(yīng)的4-烯化合物進(jìn)行堿催化的環(huán)氧化來(lái)制備。對(duì)在1-位含雙鍵的化合物，更方便地是在形成環(huán)氧化物后引入不飽和鍵。因此，用二氯二氰基醌處理4，5-環(huán)氧3-酮得到相應(yīng)的△1環(huán)氧化合物，所得的環(huán)氧化物通常是β-環(huán)氧化物占優(yōu)勢(shì)的α和β-環(huán)氧化物的混合物。在一些情況下，僅得到單一的環(huán)氧化物。在任何情況中，該環(huán)氧化物與疊氮鈉(如前述)進(jìn)一步反應(yīng)得到所要的4-氨基-4，6-二烯化合物。
上述合成中所用的起始物是已知化合物和/或可通過(guò)已知標(biāo)準(zhǔn)步驟制備。舉例來(lái)講，對(duì)于R5為氫的那些化合物，可用雌酮3-甲基醚作為起始物。17位上的所要取代基可通過(guò)已知標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)引入。將芳香A-環(huán)進(jìn)行Birch還原，隨后進(jìn)行酸化，得到相應(yīng)的3-氧代-△4-19-去甲基甾類(lèi)化合物，其隨后轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)氧化物并進(jìn)一步反應(yīng)(如前所述)。也可變化該步驟和次序進(jìn)行該反應(yīng)。因此，可由適宜取代的甾類(lèi)化合物起始來(lái)進(jìn)行Birch反應(yīng)并得到20-羥基-19-去甲孕甾-4-烯-3-酮。用過(guò)氧化氫處理該化合物得到相應(yīng)的4，5-環(huán)氧化物，然后氧化20-羥基得到4，5-環(huán)氧-19-去甲孕甾-3，20-二酮，然后將其按前述進(jìn)行反應(yīng)。
上述用作起始物的甾4-烯化合物本身是已知化合物并可按已知標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)步驟制備。于17位含醚基團(tuán)的起始物可由相應(yīng)的醇來(lái)制備。因此，舉例來(lái)講，17-(羥烷基取代的)甾-4-烯-3-酮首先在二噁烷溶劑中，與原甲酸三甲酯和痕跡量對(duì)-甲苯磺酸反應(yīng)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的3-甲氧基甾-3，5-二烯化合物。用吡啶提取該反應(yīng)混合物。另外，3-酮可被保護(hù)為乙二醇縮酮。在另一情況中，所得到的醇在二甲基二酰胺中與氫化鈉反應(yīng)生成相應(yīng)的鈉鹽。其隨后與適宜鹵化物如甲基碘或芐基溴反應(yīng)生成17-取代基為醚基團(tuán)的相應(yīng)化合物。然后用10%鹽酸處理該醚，這既可看作一般的分離步驟也可看作粗產(chǎn)物的后分離，從而將3-烯醇醚結(jié)構(gòu)變回到所要的甾-4-烯-3-酮。
R1為-COOH或相似酸基的本發(fā)明4-氨基化合物可通過(guò)相應(yīng)烷基酯的堿性水解得到。R為C1-4烷基的4-氨基化合物可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)由R為氫的相應(yīng)化合物制備。
前述合成描述了本發(fā)明化合物的制備和許多其它常規(guī)反應(yīng)，這些些反應(yīng)結(jié)合起來(lái)可用于制備或互變本發(fā)明化合物。這些常規(guī)反應(yīng)和條件可見(jiàn)Fieser et al.，“Steroids”(Reinhold，New York，1959);Djerassi，Ed.，“Steroid Reactions”(Holden-Day，San Francisco，1963);Kirk et al.，“Steroid Reaction Mechanisms”(Elsevier，Amsterdam，1968);Carruthers，“Some Modern Methods of Organic Synthesis”(Cambridge U.Press，Cambridge，1971);and Harrison et al.，“Compendium of Organic Synthetic Methods”(Wiley-Interscience，New York，1971).
本發(fā)明化合物用作5α-還原酶抑制劑，因此，它們可用于治療受上述這些抑制劑影響的各種疾病或癥狀。
作為5α-還原酶抑制劑的本發(fā)明化合物活性可由下面標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)步驟說(shuō)明。甾類(lèi)5α-還原酶(蛋白質(zhì))的微粒體是由人類(lèi)生殖組織制得的并等份貯存。在用該樣品之前，先測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。在該方法中，用于測(cè)定5α-還原酶活性的測(cè)定液含有0.1M磷酸鹽枸椽酸鹽緩沖液，PH5.6，1mMEDTA，7-22μg微粒體蛋白質(zhì)，1mMNADPH，5mM葡萄糖-6-磷酸鹽，1IU/ml葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶，1.2-3H睪酮和溶于二甲基亞砜的試驗(yàn)化合物，然后在磷酸鹽緩沖液中稀釋至最終測(cè)定用濃度為0.1%(V/V)二甲基亞砜。用同樣的緩沖液和同量的二甲基亞砜，但不加試驗(yàn)化合物，用作對(duì)照測(cè)定。總的測(cè)定體積是100μl。測(cè)定進(jìn)行兩份。反應(yīng)通過(guò)加睪酮引發(fā)并于25℃培養(yǎng)30分鐘。該測(cè)定與時(shí)間(至30分鐘)呈線(xiàn)性關(guān)系。
根據(jù)抑制的性質(zhì)，睪酮濃度一般為0.15μM(約0.5km)至10km，其放射標(biāo)記恒定在0.15μCi/每份測(cè)定。所加試驗(yàn)化合物的量是變化的，其最終濃度為1nM至100μM。該反應(yīng)通過(guò)加50體積氯仿∶甲醇(2∶1)來(lái)終止。然后用高壓液相色譜提取并分離甾類(lèi)化合物，測(cè)量存在的睪酮和二氫睪酮的量以決定睪酮變?yōu)槎洳G酮的轉(zhuǎn)變百分比并計(jì)算5α-還原酶活性。試驗(yàn)化合物活性用IC50表示，其為抑制睪酮轉(zhuǎn)變50%的試驗(yàn)化合物濃度。當(dāng)本發(fā)明化合物用該法試驗(yàn)時(shí)，可看到下面的結(jié)果試驗(yàn)化合 IC50(nM)4-氨基孕甾-4，6-二烯-3，20- 50二酮N，N-二異丙基-4-氨基-3-氧代雄 16甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺 8
為達(dá)到所需的抗痤瘡或抗皮脂溢效果，本發(fā)明中所用的化合物可口服，非腸道如肌肉和皮下，和表面給藥于需治療的患者。優(yōu)選表面給藥。這里所用的與治療痤瘡或油性皮膚有關(guān)的術(shù)語(yǔ)“患者”是指溫血哺乳動(dòng)物，如靈長(zhǎng)類(lèi)，人類(lèi)男性和女性，它們皆患有需治療的痤瘡或油性皮膚癥狀。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給藥或進(jìn)行適宜的混合以藥物制劑形式給藥于要治療的患者。所給的化合物量依據(jù)瘡痤癥狀或油性皮膚癥狀的嚴(yán)重程度而變化，并根據(jù)需要可反復(fù)治療。對(duì)于口服和非腸道給藥，所給化合物的量是抗痤瘡或抗皮脂溢的有效量，其為0.001-10mg/kg體重/天，優(yōu)選0.01-10mg/kg體重/天?？诜蚍悄c道給藥的單位劑量可含0.2-100mg活性成份。對(duì)于表面給藥，本發(fā)明化合物的抗痤瘡或抗皮脂溢有效量所占百分比為0.001%-5%，優(yōu)選0.005%-1%。對(duì)于表面給藥，可將所組合的活性成份(即本發(fā)明化合物)直接用到需治療的部分或口服或鼻粘膜給藥。申請(qǐng)人主張?jiān)诮o藥中實(shí)行這種組合。
在良性前列腺肥大(BHP)的治療中，本發(fā)明化合物可以各種方式給藥于要治療的患者以達(dá)到所要的效果。在治療BPH中所用的術(shù)語(yǔ)“患者”是雄性溫血?jiǎng)游铮缧坌怨泛腿祟?lèi)男性。這些化合物可單獨(dú)給藥或相互合用。這些化合物也可以藥物制劑形式給藥。這些化合物可口服，非碭道如靜脈，腹膜內(nèi)，肌內(nèi)或皮下(包括將活性成份直接注射到前列腺上)給藥。也可使用緩慢緩放的植入物。所給化合物的量在很寬的范圍內(nèi)變化并可是任何有效量。根據(jù)所治療的患者，治療的癥狀和給藥方式，所給化合物的有效量約為0.001-10mg/kg體重/天，優(yōu)選0.1-1.0mg/kg體重/天?？诜蚍悄c道給藥的單位劑量可含0.2-100mg本發(fā)明化合物。
這些劑量范圍表明，化合物的量會(huì)有效地降低前列腺大小，即化合物的量在治療BPH上是有效的。這些化合物可從前列腺肥大開(kāi)始至癥狀消失間一直使用并可用作預(yù)防措施。
本發(fā)明化合物既可以單獨(dú)治療劑給藥，也可以與其它治療劑的混合物給藥。它們雖可單獨(dú)給藥，但一般是以藥物組合物的形式給藥，即活性成份與適宜藥物載體或稀釋劑的混合物。這些組合物的例子有片劑，錠劑，膠囊，散劑，氣霧劑，水性或油性懸浮液，糖漿，酏劑和水性注射液。這些化合物優(yōu)選以口服劑量形式給藥。
當(dāng)然，藥物組合物的性質(zhì)和藥用載體或稀釋劑依賴(lài)于所需給藥途徑，即口服或非腸道給藥。口服制劑可制成片劑或膠囊的形式并可含常規(guī)賦形劑，如粘合劑(如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮)，填充劑(如乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨糖醇或甘氨酸)，潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇或硅膠)，崩解劑(如淀粉)或潤(rùn)滑劑(如十二烷基硫酸鈉。口服液體制劑可以是水性或油性懸浮液，溶液，乳液，糖漿，酏劑等形式，或制成干燥產(chǎn)物并在使用前與水或其它適宜載體重組。這些液體制劑可含常規(guī)添加劑如懸浮劑，調(diào)味劑，稀釋液或乳化劑，對(duì)于非腸道給藥，可用本發(fā)明化合物與常規(guī)藥物載體形成的溶液或懸浮液，如用于靜注的水溶液或用于肌注的油性懸浮液。制備上述組合物的步驟見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)，如Remington′s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Company， Easton，Pennsylvania。
下面介紹的是在本發(fā)明應(yīng)用中使用的適宜口服的藥物組合物片劑(a)N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17-羧酰胺 75g(b)乳糖 1.216kg(c)玉米淀粉 0.3kg將活性成份，乳糖和玉米淀粉均勻混合，然后與10%淀粉漿料成粒，干燥至濕度約2.5%，用12號(hào)篩網(wǎng)篩選。加入并混合下面成份(a)硬酯酸鎂 0.015kg(b)玉米淀粉 1.725kg在適宜的壓片機(jī)上壓片重0.115g/片。
軟明膠膠囊(a)N-(叔丁基)-4-氨基-3-氧代雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺 0.25kg(b)多乙氧基醚 0.25kg(c)玉米油qs ad 25.0kg混合上述組成并填入50，000粒軟明膠膠囊。
下面實(shí)例是為了說(shuō)明本說(shuō)明，但不意味著以任何形式限制本發(fā)發(fā)明。
實(shí)例1N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-環(huán)氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰胺。
N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酰胺(4.77g，12.8mmol)的甲醇(55ml)和二氯甲烷(11ml)溶液冷卻至12℃，一次加入30%的過(guò)氧化氫水溶液(3.3ml)進(jìn)行處理。隨后滴加氫氧化鈉水溶液(0.3g NaOH溶于2.2ml水中)，1小時(shí)后，移去冷浴，反應(yīng)再攪拌三小時(shí)，減壓蒸去大部分溶劑，殘余物溶于二氯甲烷，閃式層析純化(己烷-20%乙酸乙酯和己烷-40%乙酸乙酯洗脫)，得固體泡沫狀的N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-環(huán)氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰胺(3.3g，66.2%)，此物質(zhì)為4α，5α-，和4β，5β-異構(gòu)體的混合物，進(jìn)一步用于下列反應(yīng)。
實(shí)例1A用適宜的原料，重復(fù)實(shí)例1的方法，制備下列化合物，通常為兩種環(huán)氧異構(gòu)體的混合物。
N，N-雙(1-甲基乙基)-4，5-環(huán)氧-3-氧雄甾烷-17β-羧酰胺。(73.5%)(20S)-4，5-環(huán)氧-3-氧孕甾烷-20-羧酸甲酯。(61.3%)4，5-環(huán)氧孕甾-3，20-二酮(87.6%)4，5-環(huán)氧-17α-羥孕甾-3，20-二酮(79.1%)4，5-環(huán)氧孕甾-3，11，20-三酮(41.8%)(20S)-4，5-環(huán)氧-21-羥基-20-甲基孕甾-3-酮(73.1%)4，5-環(huán)氧孕甾-9(11)-烯-3，20-二酮(75.5%)實(shí)例24-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺4，5-環(huán)氧-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾烷-17β-羧酰胺(3.0g，7.7mmole)的二甲基亞砜(40ml)溶液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在油浴加熱至60℃，巨烈攪拌時(shí)，緩慢加入疊氮化鈉(8.11g，0.338mole)，加完疊氮化物后，加入濃硫酸(0.54ml)，油浴升至100℃，攪拌90分鐘，反應(yīng)物從油浴中移去，冷卻至室溫，所得固體塊打碎，倒入冷水中(550ml)，攪拌30分鐘，過(guò)濾收集固體，水洗，干燥得黃色固體。粗品經(jīng)閃式層析純化(己烷-30%乙酸乙酯洗脫)得結(jié)晶狀黃色固體的4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺
IR 3442，3372，1662，1616，1592，1570，1512cm-1;MS(CI)m/z 385(100%，M++1);(EI)m/z 384(35%，M+)，150(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.77(3H，s，C18-Me)，1.06(3H，s，C18-Me)，1.37(s，tBu-Me′s)，2.44-2.54(1H，pr dd)，2.58-2.72(1H，pr dd)，3.70(1.6H，br，NH2)，5.13(1H，s，NH)，5.97(1H，dd)，6.30(1H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 132.27，132.44，135.90，171.51，194.27.
此化合物具有如下結(jié)構(gòu)
實(shí)例2A用適宜的原料，重復(fù)實(shí)例2的方法，得下列化合物4-氨基-N，N-雙(1-甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺
IR 3446，3372，1662，1634，1592cm-1;MS(CI)m/z 413(100%，M++1);(EI)m/z 412(100%，M+);1H NMR(CDCl3)δ 0.84(3H，s，C18-Me)，1.06(3H，s，C19-Me)，1.14(d，ipr-Me)，1.21(d，iPr-Me)，1.39+1.42(pr d，2xiPr-Me)，3.40(1H，heptiPr-CH)，3.71(2H，br s，NH2)，4.20(1H，heptiPr-CH)，5.98(1H，dd)6.31(1H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 121.83，132.16，132.64，136.23，173.63，194.29.
(20S)-4-氨基-3-氧孕甾-4，6-二烯-20-羧酸甲酯IR 3478，3374，1728，1666，1616，1596，1572cm-1;MS(CI)m/z 372(100%，M++1);(EI)m/z 371(100%，M+);1H NMR(CDCl3)δ 0.77(3H，s，C18-Me)，1.05(3H，s，C19-Me)，1.19(d，C21-Me)，3.64(5H，s over br s，CH3O+NH2)，5.94(1H，dd)，6.29(1H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 121.88，132.14，132.68，136.14，177.12，194.32.
4-氨基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮IR 3450，3365，1695，1660，1620，1595，1575cm-1;MS(CI)m/z 328(100%，M++1);(EI)m/z 327(40%，M+)，150(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.71(3H，s，C18-Me)，1.06(3H，s，C19-Me)，2.15(s，C21-Me)，3.72(2H，br s，NH2)，5.95(1H，dd)，6.31(1H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 122.04，132.24，132.28，135.61，194.25，209.16.
4-氨基-17α-羥基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮IR 3442，1704，1660，1614，1590cm-1;MS(CI)m/z 344(100%，M++1);(EI)m/z 343(75%，M+)，150(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.78(s，C18-Me)，1.06(3H，s，C19-Me)，2.28(3H，s，C21-Me)，2.7-3.7(2.5H，br m，NH2)，5.97(1H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 89.62，122.08，132.25，132.51，135.69，178.91，194.32，211.39.
4-氨基孕甾-4，6-二烯-3，11，20-三酮IR 3454，3362，1706，1694，1620，1600，1570cm-1;MS(CI)m/z 342(100%，M++1);(EI)m/z 341(80%，M+)，43(100%);1H-NMR(CDCl3)0.70(3H，s，C18-Me)，1.27(3H，s，C19-Me)，2.12(3H，s，C21-Me)，3.28(2H br s，NH2)，5.93(1H，dd)，6.36(1H，dd);13C NMR(CDCl3)122.73，129.56，132.64，133.04，194.60，207.60，208.40.
(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮IR 3462，3390，3346，1652，1616，1592，1564cm-1;MS(CI)m/z 344(100%，M++1);(EI)m/z 343(60%，M+)，150(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H，s，C18-Me)，1.04+1.05(6H，s+d，C19-Me+C21-Me)2.48(1H，dq)，2.63(1H，dq)，3.38(1H，dd，1/2 C21-CH2)，3.64(dd+v br，1/2 C21-CH2+NH2)，5.97(1H，dd)6.30(1H，dd);13C NMR(CDCl3)δ 121.77，132.08，132.98，136.55，194.40.
實(shí)例34-乙酰胺基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺(0.9g，2.34mmole)的醋酐(3ml)和吡啶(6ml)溶液于室溫?cái)嚢柽^(guò)液，加入水，混合物攪拌3小時(shí)，過(guò)濾收集固體，得棕色固體，經(jīng)閃式層析純化(己烷-50%乙酸乙酯，乙酸乙酯洗脫)，得4-乙酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺(0.29g，30.4%，乙醚-己烷)IR 3442，3382，1664，1616cm-1;MS(CI)m/z 427(100%，M++1);(EI)m/z 426(65%，M+)，57(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.78(3H，s，C18-Me)，1.13(3H，s，C19-Me)，1.35(s，3 xtBu-Me′s)，2.14(s，Ac-Me)，5.13(1H，s，NHCOBu)，6.16(2H，s，C6-H+C7-H)，7.12(1H，NHAc);13C NMR(CDCl3)δ 124.65，124.89，139.95，153.20，168.74，171.44，194.93.
此化合物具有如下結(jié)構(gòu)
實(shí)例3A用適宜的原料，重復(fù)實(shí)例3的方法，制備下列化合物。
4-乙酰氨基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮IR 3295，1700，1665，1615(m)cm-1;MS(CI)m/z 370(100%，M++1);(EI)m/z 369(10%，M+)，43(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.71(3H，s，C18-Me)，1.13(3H，s，C19-Me)，2.13(s，C21-Me+Ac-Me)，6.12(2H，s，C6-H+C7-H)，7.03(1H，br s，NH);13C NMR(CDCl3)δ 124.83，139.63，152.95，195.92，209.14.
用同樣方法制備(20S)-4-乙酰氨基-21-乙酰氧基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
實(shí)例44-甲酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，甲酸(0.22ml，5.84mmole)和醋酐(0.46ml，4.76mmole)溶液加熱回流2小時(shí)，冷卻后的溶液用四氫呋喃(5ml)稀釋?zhuān)尤?-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺(0.35g，0.91mmole)的四氫呋喃(10ml)溶液，反應(yīng)物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用水(25ml)稀釋。膠狀物質(zhì)用乙醚-二氯甲烷提取分離，用飽和碳酸鈉水溶液洗，干燥后溶液濃縮得黃色泡沫，閃式層析純化(己烷-50%乙酸乙酯，乙酸乙酯洗脫)得4-甲酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺(0.25g，67.6%乙醚)IR 3440，3304，3246，1684，1670，1650cm-1;MS(CI)m/z 413(100%，M++1);(EI)m/z 412(18%，M+)，57(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.78(3H，s，C18-Me)，1.14(3H，s，C19-Me)，1.37(s，3 xtBu-Me′s)，5.11(1H，s，NHCOBu)，6.15-6.45(2H，m，C6-H+C7-H)，7.07-7.20(1H，d+s，NHCO)，8.12+8.29(1H，d+s，CHO).
實(shí)例4A用適宜的原料，重復(fù)實(shí)例4的方法，制備下列化合物。
4-甲酰氨基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮IR 3325，1710，1690，1650，1615，1585，1475;MS(CI)m/z 356(100%，M++1);(EI)m/z 355(25%，M+)，43(100%);1H NMR(CDCl3)δ 0.73+0.74(pr s，C18-Me)，1.13+1.15(pr s，C19-Me)，2.12(s，C21-Me)，6.14-6.25(m+s)6.38-6.45(m，3parts)，7.00-7.08(m，3parts+8parts)，7.16(br s，4parts)，7.59(d，3parts)，8.02s，4parts).
實(shí)例5(20S)-4-氨基-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4，6-二烯-20-羧酰胺。
攪拌的3-氧孕甾-4-烯-20-羧酸(2.0g，5.8mmole)的苯(40ml)混懸液中加入吡啶(0.59ml，7.3mmole)，冰水浴冷卻，加入草酰氯(0.65ml，7.5mmole)，移去冰浴，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，再在冰水浴中冷卻，加入二乙胺(3.48ml，33.7mmole)，45分鐘后，反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋(100ml)，用7%的鹽酸(100ml)洗，分離有機(jī)層，硫酸鎂干燥，活性碳處理，過(guò)濾，除去溶劑得白色固體，使其再溶于二氯甲烷，閃式層析純化(乙酰乙酯-50%己烷)所得固體用甲醇水溶液重結(jié)晶得(20S)-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4-烯-20-羧酰胺，熔點(diǎn)約198-199℃。
上述反應(yīng)所得產(chǎn)物按實(shí)例1的方法與30%過(guò)氧化氫水溶液反應(yīng)，得相應(yīng)的4.5-環(huán)氧化物，此環(huán)氧化物按實(shí)例2的方法與疊氮化鈉和硫酸反應(yīng)生成(20S)-4-氨基-N，N-二乙基-3-氧孕甾-4，6-二烯-20-羧酰胺。
實(shí)例6(20S)-4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧孕甾-4，6-二烯-20-羧酰胺攪拌的3-氧孕甾-4-烯-20-羧酸(1.7g，5.0mmole)的苯(35ml)混懸液中加入吡啶(0.56ml，6.25mmole)，冰水浴冷卻，加入草酰氯(0.56ml，6.45mole)，移去冰浴，反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，再在冰浴中冷卻，緩慢加入叔丁胺(2.9ml，29mmole)，三十分鐘后，混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋?zhuān)?%鹽酸提取，硫酸鎂干燥，活性碳處理，過(guò)濾液濃縮得黃色固體，其溶于二氯甲烷，閃式層析純化(己烷-40%乙酸乙酯)，此法所得產(chǎn)物再經(jīng)閃式層析析己烷-30%乙酸乙酯洗脫)，所得產(chǎn)物經(jīng)丙酮重結(jié)晶得(20S)-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4-烯-20-羧酰胺。IR，3445，3375，1670cm。
上述反應(yīng)所得產(chǎn)物按實(shí)例1的方法與30%過(guò)氧化氫水溶液反應(yīng)，得到相應(yīng)的4，5-環(huán)氧化物，此環(huán)氧化物按實(shí)例2的方法與疊氮化鈉和濃硫酸反應(yīng)得(20S)-4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-20-羧酰胺。
實(shí)例7(20S)-4，5-環(huán)氧-21-羥基-20-甲基孕甾-3-酮乙酸酯。
(20S)-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮的甲醇(60ml)和二氯甲烷(15ml)溶液在冷水浴中冷卻至15℃，加入30%過(guò)氧化氫水溶液(6.8ml)，然后滴加氫氧化鈉(0.49g)的水(3.2ml)溶液。三十分鐘后，冷卻移去，反應(yīng)在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓蒸去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷(300ml)，用鹽水提取(100ml)，分離有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮得固體，經(jīng)閃式硅膠柱層析純化得(20S)-4，5-環(huán)氧-21-羥基-20-甲基孕甾-3-酮乙酸酯(6.1g，55.6%)，其為4α，5α-和4β，5β-異構(gòu)體的混合物。
實(shí)例8(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮乙酸酯。
實(shí)例7所得的(20S)-4，5-環(huán)氧-21-羥基-20-甲基孕甾-3-酮乙酸酯(2.0g，5.15mmole)的二甲基亞砜(70ml)溶液巨烈攪拌下，加熱到60℃，加入疊氮化鈉(5.4g)和濃硫酸(0.37ml)，混合物迅速升至100℃，保持1小時(shí)，冷卻后倒入冷水中(450ml)。過(guò)濾收集固體，水洗，抽干得黃色固體，閃式層析純化得(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮乙酸酯(1.04g，52.5%)IR 3488，3446，3360，1740，1668，1612(m)，1592(m)，1562(m)，1252cm-1;MS(CI) 386(20%，M+1)，326(100%，M+1-AcOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.78(3H，s，C18-Me)，1.03(d，C22-Me)，1.06(s，C19-Me)，2.07(s，Ac-Me)，3.69+3.78(3H，v br+dd，NH2+1/2 C21-CH2)，4.09(1H，dd，1/2 C21-CH2)，5.97(1H，dd)，6.30(1H，dd).This compound has the following structure此化合物具有如下結(jié)構(gòu)
實(shí)例9(20S)-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯(20S)-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮的二氯甲烷(200ml)溶液在冰-水浴中冷卻，依次加入三乙胺(3.69ml，26.6mmole)和苯甲酰氯(3.09ml，26.6mmole)，在室溫下攪拌16小時(shí)，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋后，乙醚提取，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得固體，閃式層析純化得(20S)-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯(9.4g，89.5%)，丙酮重結(jié)晶，熔點(diǎn)193-195℃。
IR 1716，1676，1614(m)，1284 cm-1;MS(CI)435(100%，M+1)，313(70%，M+1-PhCOOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.77(3H，s，C18-Me)，1.04(d，C22-Me)，1.19(s，C19-Me)，4.05(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.34(1H，dd，1/2 C21-CH2)，5.72(1H，s，C4-H)，7.45(2H，t)，7.56(1H，t)，8.04(2H，dd).
實(shí)例10(20S)-4，5-環(huán)氧-21-羥基-20-甲基孕甾-3-酮苯甲酸酯(20S)-21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮苯甲酸酯(8.9g，20.5mmole)的甲醇(80ml)和二氯甲烷(80ml)溶液，冷卻至15℃，依次加入30%過(guò)氧化氫水溶液(5.0ml)和氫氧化鈉(1.09g)的水(6.7ml)溶液，室溫反應(yīng)4小時(shí)后，產(chǎn)物按實(shí)例7同樣方法從反應(yīng)混合物中分離，得(20S)-4，5-環(huán)氧-21-羥基-20-甲基孕甾-3-酮苯甲酸酯(1.6g，17.3%)
IR 1720，1280 cm-1;MS(CI)451(95%，M+1)，329(100%，M+1-PhCOOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.76(3H，s，C18-Me)，1.13(d，C22-Me)，1.16(s，C19-Me)，2.98+3.04(1H，s+s，C4-H)，4.04(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.32(1H，dd，1/2 C21-CH2)，7.46(2H，t)，7.57(1H，t)，8.04(1H，dd).
實(shí)例11(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮苯甲酸酯。
(20S-4，5-環(huán)氧-21-羥基-20-甲基孕甾-3-酮苯甲酸酯(1.0g，2.22mmole)的二甲基亞砜(35ml)溶液巨烈攪拌加熱至60℃，加入疊氮化鈉(2.7g)和濃硫酸(0.2ml)，反應(yīng)混合物迅速升溫至100℃保持1小時(shí)，冷卻后倒入冷水中(250ml)，乙醚提取(300ml)，乙醚溶液用鹽水洗，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得黃色固體，閃式層析純化得(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮苯甲酸酯(0.8g，80.1%)熔點(diǎn)163-167℃分解。
IR 3470，3366，1718，1682(m)，1656，1608(m)，1586(m)，1567(m)，1274，1268，718cm-1;MS(CI)448(100%，M+1)，326(35%，M+1-PhCOOH);1H NMR(CDCl3)δ 0.82(3H，s，C18-Me)，1.07(s，C19-Me)，1.15(d，C22-Me)，3.71(2H，v br，NH2)，4.07(1H，dd，1/2 C21-CH2)，4.35(1H，dd，1/2 C21-CH2)，5.98(1H dd)，6.30(1H dd)，7.35(2H，t)，7.57(1H，t)，8.04(2H，dd).
實(shí)例12用適宜的原料，重復(fù)實(shí)例1和2的方法，制備下列化合物。
4-氨基-17β-羥甲基雄甾-4，6-二烯-3-酮(20S)-4-氨基-20-羥基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
(20R)-4-氨基-20-羥基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-20-羥基孕甾-4，6，16-三烯-3-酮(20R)-4-氨基-20-羥基孕甾-4，6，16-三烯-3-酮(20R)-4-氨基-20，21-二羥基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
4-氨基-21-羥基孕甾-4，6-二烯-3-酮(20S)-4-氨基-21-甲氧基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
(20S)-4-氨基-21-(苯基甲氧基)-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
權(quán)利要求
1.如下結(jié)構(gòu)化合物
其中R是氫或C1-4烷基；R1為C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ1，-(C2-6烷基)-(OZ1)2或-A-C(O)-Y；Z1為氫，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲?；験1-取代的苯甲?；?其中Y1為甲基，鹵素或甲氧基)；A為不存在或?yàn)楹?-6個(gè)碳原子的亞烷基)；Y為OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4；R2為氫或R1與R2合并為-O-CH2CH2CH2-；R3和R4可以分別是氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或合并成為-(CH2)n-(其中n為4-6)；R5為氫或甲基；X為O或(H)(H)；Z為氫或C1-6烷基，環(huán)上的虛線(xiàn)分別表示雙鍵，條件是當(dāng)X為(H)(H)時(shí)，才有9，11-雙鍵，而當(dāng)16，17-雙鍵存在時(shí)，R2不存在。
2.具有下式的權(quán)利要求1的化合物
其中，R是氫或C1-6烷基;R1為C2-6烷酰基，-CH(CH3)-CH2OZ2，CH(CH3)-COO(C1-6烷基)或-C-(O)-NR3R4;R2為氫或R1和R2可合并得到-O-CH2CH2CH2-;Z2為氫，C1-6烷基或C1-6烷酰基;R3和R4可分別為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或其可合并成為-(CH2)n-，其中n為4-6。
3.具有下式的權(quán)利要求2的化合物
其中R為氫，或C1-6烷基;R3和R4分別為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或其可合并得到-(CH2)n-，其中n為4-6。
4.具有下式的權(quán)利要求3的化合物
其中，R3和R4分別為氫或C1-6烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其為4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
6.權(quán)利要求4的化合物，其為4-氨基-N，N-雙(1-甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
7.權(quán)利要求3的化合物，其為4-乙酰氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
8.具有下式的權(quán)利要求1的化合物
R為氫或C1-6烷基;X為O或(H)(H);Z1為氫，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，Y1-取代苯基-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲?；験1-取代苯甲?；渲衁1為甲基，鹵素或甲氧基;環(huán)上虛線(xiàn)分別表示雙鍵，條件是X為(H)(H)時(shí)，才有9，11-雙鍵，而當(dāng)16，17-雙鍵存在時(shí)，R2不存在。
9.具有下式的權(quán)利要求8的化合物。
其中R為氫或C1-6烷基，Z1為氫，C1-6烷基或C1-6烷?；?。
10.權(quán)利要求8的化合物，其為(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
11.DHT為媒介引起的疾病的患者的治療方法，其包括，給上述患者以有效的5α-還原酶抑制劑量的下式化合物
其中R是氫或C1-4烷基;R1為C2-6烷酰基，-(C1-6烷基)-OZ1，-(C2-6烷基)-(OZ1)2或-A-C(O)-Y;Z1為氫，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷酰基，苯甲酰基或Y1-取代的苯甲?；?其中Y1為甲基，鹵素或甲氧基);A為缺項(xiàng)或代表1-6個(gè)碳的亞烷基;Y為OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2為氫或R1與R2合并為-O-CH2CH2CH2-;R3和R4可以分別是氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或可合并為-(CH2)n-其中n為4-6;R5為氫或甲基;X為O或(H)(H);Z為氫或C1-6烷基;環(huán)上虛線(xiàn)分別表示雙鍵，條件是當(dāng)X為(H)(H)時(shí)，才有9，11-雙鍵，而當(dāng)16，17-雙鍵存在時(shí)，R2不存在。
12.權(quán)利要求11的方法，包括下式化合物用于給藥
其中R為氫或C1-6烷基;R3和R4分別為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或其可合并為-(CH2)n，其中n為4-6。
13.權(quán)利要求12的方法，其包括4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄-4，6-二烯-17β-羧酰胺的給藥。
14.治療良性前列腺肥大的方法，其包括給需要這種治療的病人服用有效的5α-還原酶抑制劑量的下式的化合物
其中R是氫或C1-4烷基;R1為C2-6烷?；?，-(C1-6烷基)-OZ1，-(C2-6烷基)-(OZ1)2或-A-C(O)-Y;Z1為氫，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，(Y1-取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷?；郊柞；験1-取代的苯甲?；渲衁1為甲基，鹵素或甲氧基;A為缺項(xiàng)或代表1-6碳的亞烷基;Y為OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2為氫或R1與R2合并為-O-CH2CH2CH2-R3和R4分別為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或合并成為-(CH2)n-其中n為4-6;R5為氫或甲基;X為O或(H)(H);Z為氫或C1-6烷基，環(huán)上的虛線(xiàn)分別表示雙鍵，條件是當(dāng)X為(H)(H)時(shí)，才有9，11-雙鍵，而當(dāng)16，17-雙鍵存在時(shí)，R2不存在。
15.權(quán)利要求14的治療良性前列腺肥大的方法，其中使用的化合物為(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
16.制備下列化合物的方法
其中R1為C2-6烷?；?，-(C1-6烷基)-OZ1，-(C2-6烷基)-(OZ1)2或-A-C(O)-Y;Z1為氫，C1-6烷基，苯基-(C1-4烷基)，Y1-(取代的苯基)-(C1-4烷基)，C1-6烷?；郊柞；験1-取代的苯甲酰基其中Y1為甲基，鹵素或甲氧基;A為缺項(xiàng)或代表1-6碳的亞烷基;Y為OH，-O(C1-6烷基)或NR3R4;R2為氫或R1與R2合并為-O-CH2CH2CH2-;R3和R4分別為氫，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或合并成為-(CH2)n-其中n為4-6;R5為氫或甲基;X為O或(H)(H);Z為氫或C1-6烷基，環(huán)上的虛線(xiàn)分別表示雙鍵，條件是當(dāng)X為(H)(H)時(shí)，才有9，11-雙鍵，而當(dāng)16，17-雙鍵存在時(shí)，R2不存在;該方法包括，將下式化合物
與疊氮化鈉在100℃在惰性溶劑中，在硫酸存在下反應(yīng)。
17.權(quán)利要求16的方法，其包括N-(1，1-二甲基乙基)-4，5-環(huán)氧-3-氧雄甾-17β-羧酰胺與疊氮化鈉反應(yīng)制備4-氨基-N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧雄甾-4，6-二烯-17β-羧酰胺。
18.權(quán)利要求16的方法，其包括(20S)-4，5-環(huán)氧-21-羥基-20-甲基孕甾-3-酮與疊氮化鈉反應(yīng)制備(20S)-4-氨基-21-羥基-20-甲基孕甾-4，6-二烯-3-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及用做5α-還原酶抑制劑的4-氨基-△
文檔編號(hào)A61K31/56GK1059150SQ91105278
公開(kāi)日1992年3月4日 申請(qǐng)日期1991年8月1日 優(yōu)先權(quán)日1990年8月1日
發(fā)明者菲利浦·馬內(nèi)·威特勞伯 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司