專利名稱：使用il-4增強(qiáng)對(duì)疫苗中免疫原的免疫反應(yīng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有白細(xì)胞介素4作為活性成分，以提高哺乳動(dòng)物對(duì)疫苗中免疫原的初級(jí)免疫反應(yīng)的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明還涉及使用白細(xì)胞介素4制造醫(yī)藥，用于提高哺乳動(dòng)物對(duì)存在于疫苗中的免疫原的初級(jí)免疫反應(yīng)，以及與所說(shuō)的疫苗一起給所述的哺乳動(dòng)物使用有效量的白細(xì)胞介素4，用以提高哺乳動(dòng)物對(duì)存在于疫苗中免疫原的有效初級(jí)免疫反應(yīng)的方法。
白細(xì)胞介素4[下文簡(jiǎn)稱“IL-4”，也有時(shí)稱為B細(xì)胞刺激因子1，(BSF-1)]最初是由M.Howard等人(J.Exp.Med.(1982)，Vol.155，pp.914-23)作為T細(xì)胞衍生的生長(zhǎng)因子描述的，不同于IL-2，它可使正常小鼠B淋巴細(xì)胞進(jìn)行長(zhǎng)期組織培養(yǎng)，并可與激活的B淋巴細(xì)胞相互作用，以維持其增殖長(zhǎng)達(dá)4個(gè)月。雖然混合的B淋巴細(xì)胞移植物已被用于初始培養(yǎng)，但似乎具有未成熟表型的B淋巴細(xì)胞可因組織培養(yǎng)物中IL-4的存在而特異地增加。如參見Perchel等人，(J.Immunol.(1989)，Vol.142，1558-1568)，另外，G.Trenn等人(J.Immunol.(1988).Vol.140，1101-1106)報(bào)導(dǎo)IL-4可刺激來(lái)自靜止小鼠T淋巴細(xì)胞中之Lyt-2+亞群的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的發(fā)育;H.Spits等人(J.Immunol.(1987).Vol.139，1142-47)述及，不同于IL-2，IL-4可以作為體外人細(xì)胞的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子。
已克隆并在COS-7細(xì)胞中表達(dá)了小鼠IL-4基因(參見T.Otsuka等，Nuc.Acids Res.(1987)，Vol.15，333-334)。在組織培養(yǎng)物中該克隆的因子具有見于從T細(xì)胞培養(yǎng)上清液中純化之因子的所有活性。N.Arai等人(J.Immunol.(1989).Vol.142，274-282)和T.Yokota等人(Proc.Natl.Acad.Sci.(1986)，Vol 83，5844-5848)已描述人IL-4基因的克隆和表達(dá)，且在COS-7細(xì)胞中產(chǎn)生的這種因子與組織培養(yǎng)中研究過(guò)的天然分子具有相似的活性。隨著在人和小鼠細(xì)胞系統(tǒng)中對(duì)IL-4的研究，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了該分子的其他一些體外活性(ⅰ)IL-4在誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)IgE合成中起著重要作用，一個(gè)伴隨B淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生的過(guò)程被誘導(dǎo)成為增殖過(guò)程(參見Pene，J.Proc.Nat′l.Acad.Sci.(1988)，Vol 85，6880-6884);(ⅱ)在組織培養(yǎng)物中，IL-4誘導(dǎo)了正常人B淋巴細(xì)胞上的低親和性Fcε受體(CD23)(參見T.DeFrance等人，J.Exp.Med.(1987).Vol.165，1459-1457);(ⅲ)IL-4與其他淋巴細(xì)胞活素，特別是γ干擾素(參見R.L.Coffman等人，Immunol.Res.(1988).Vol.102，5-27和S.Romagnani等人，文獻(xiàn)同上)，和T細(xì)胞(參見R.L.Coffman等人，文獻(xiàn)同上，S.Romagnani等人，文獻(xiàn)同上，和M.D.Widmer等人，Nature，(1987)，Vol.326，795-98)相互作用，引起B(yǎng)細(xì)胞增殖和改變;(ⅳ)IL-4增加特異性抗體類如人B細(xì)胞之Ig的分泌(參見J.B.Splawski等人J.Immunol(1989).Vol 142，1569-1572)。(ⅴ)IL-4對(duì)T細(xì)胞肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有刺激效應(yīng)(參見K.H.Grabstein等人J.Immunol.(1987)Vol.139，1148-1153;F.Lee等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(1986)，Vol 83.2061;和A.Zlotnik等人J.Immunol(1987)，Vol.138，4275-4279);和(ⅵ)IL-4增加MHC Ⅱ類抗原在靜止B細(xì)胞上的表達(dá)(R.Noelle等人，PNAS 81.6149-6153，1984)，T.R.Mosmann等人(J.Immunol.Vol.138，1813-1816)公開了在氨基酸序列1-90和129-149有50%同源性的人和小鼠IL-4為種特異的。
在共有美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)07/496，832(申請(qǐng)日90年3月21日)和相應(yīng)于PCT申請(qǐng)的US-91/01733(申請(qǐng)日1991年3月19日)中，公開了使用IL-4增強(qiáng)對(duì)感染性抗原攻擊，如病毒、細(xì)菌、真菌或原生動(dòng)物衍生的慢性感染的免疫反應(yīng)。
本發(fā)明提供了IL-4在制造藥劑方面的應(yīng)用，經(jīng)與疫苗合用，給予所述哺乳動(dòng)物以有效量的IL-4，用以提高所說(shuō)的哺乳動(dòng)物對(duì)存在于所說(shuō)疫苗中的免疫原的初級(jí)免疫反應(yīng)。
本發(fā)明還提供了一種用于提高哺乳動(dòng)物對(duì)存在于疫苗中的免疫原的初級(jí)免疫反應(yīng)的醫(yī)藥組合物，所述的組合物包含具有這種提高作用的有效量的IL-4及一種醫(yī)藥上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種提高哺乳動(dòng)物對(duì)存在于疫苗中之免疫原的初級(jí)免疫反應(yīng)的方法，其包括與所述的疫苗一起對(duì)所述的動(dòng)物使用對(duì)這種提高為有效量的IL-4。
本發(fā)明還提供了一種提高哺乳動(dòng)物對(duì)存在于病毒疫苗中免疫原的初級(jí)免疫反應(yīng)的方法，其包括與所述的疫苗一起給所述的哺乳動(dòng)物使用誘導(dǎo)有效量的IL-4。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了提高哺乳動(dòng)物對(duì)存在于抗破傷風(fēng)類毒素疫苗中免疫原的初級(jí)免疫反應(yīng)的方法，其包括為上述目的，與破傷風(fēng)類毒素疫苗一起給所述的哺乳動(dòng)物使用有效量的IL-4。
本發(fā)明還提供了提高哺乳動(dòng)物對(duì)存在于疫苗中免疫原的初級(jí)免疫反應(yīng)的方法，其中由所說(shuō)的哺乳動(dòng)物產(chǎn)生的初級(jí)免疫反應(yīng)在沒有IL-4存在的情況下，不能足夠強(qiáng)或快地預(yù)防疾病，該方法包括為此目的，與所說(shuō)的疫苗一起，給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物使用有效量的IL-4。
本發(fā)明還提供了用于提高哺乳動(dòng)物對(duì)存在于疫苗中免疫原的初級(jí)免疫反應(yīng)的藥盒，其包含(1)IL-4醫(yī)藥組合物和其藥用載體的容器，以及(2)疫苗的醫(yī)藥組合物和其藥用載體的容器。


圖1圖群顯示按照本發(fā)明方法，對(duì)犬猴投予重組人IL-4和破傷風(fēng)類毒素疫苗所達(dá)到的免疫反應(yīng)的依時(shí)間次序的變化表。
圖2-5圖群顯示，按本發(fā)明方法對(duì)犬猴模型投予0.5mcg/kg和20mcg/kg的重組人IL-4和破傷風(fēng)類毒素疫苗后，作為時(shí)間的函數(shù)出現(xiàn)抗破傷風(fēng)類毒素疫苗的破傷風(fēng)抗體的情況。
我們已令人驚異地發(fā)現(xiàn)，給犬猴使用重組人IL-4(下稱“rh IL-4”)同時(shí)合用破傷風(fēng)類毒素疫苗，可提高猴的初級(jí)免疫反應(yīng)。這一結(jié)果是特別令人驚異的，因?yàn)樵诮o予重組乙型肝炎病毒疫苗(rHBVax)后約兩個(gè)月用rHBVax作加強(qiáng)接種期間對(duì)犬猴投予rhIL-4時(shí)，以及在使用Salk失活的脊髓灰白質(zhì)類病毒疫苗后約一個(gè)月，用Salk失活的脊髓灰白質(zhì)類病毒疫苗作加強(qiáng)接種期間對(duì)犬猴投予rh IL-4時(shí)，沒有抗體再生反應(yīng)，即沒有觀察到次級(jí)或記憶反應(yīng)。本發(fā)明提供的聯(lián)合給予IL-4和疫苗的方法具有下列優(yōu)點(diǎn)。因?yàn)樵贗L-4存在下，較少抗原即引發(fā)至少相當(dāng)于單用疫苗即可達(dá)到的免疫學(xué)反應(yīng)，故可減少上述待用疫苗的總抗原量。因?yàn)榘凑毡景l(fā)明給予IL-4時(shí)，每次疫苗接種只需要較少抗原，故可減產(chǎn)出現(xiàn)與目前使用的某些疫苗有關(guān)的不良付作用的可能性。再者，因?yàn)橹豁氂幂^少免疫原即可達(dá)到有效的保護(hù)作用，故可降低用于每個(gè)病人之疫苗的總費(fèi)用。對(duì)于某些對(duì)疫苗接種反應(yīng)差的個(gè)體，可按照本發(fā)明給予IL-4以提高其免疫反應(yīng)?？蓮谋景l(fā)明方法中得到好處者包括下列類型的個(gè)體(1)具有受損傷的免疫反應(yīng)性的各類型個(gè)體，如有某些免疫缺陷的新生兒，(2)對(duì)某些疫苗無(wú)反應(yīng)的假定為正常的個(gè)體，以及(3)經(jīng)受免疫抑制治療如經(jīng)受照射和皮質(zhì)類固醇類治療的個(gè)體。
因此，我們已發(fā)現(xiàn)了(1)提高這些哺乳動(dòng)物對(duì)疫苗中免疫原的有效初級(jí)免疫反應(yīng)的方法;(2)提高接觸疫苗中免疫原之哺乳動(dòng)物體內(nèi)有效抗體水平的方法;以及(3)提高哺乳動(dòng)物對(duì)存在于疫苗中的免疫原的初級(jí)免疫反應(yīng)的方法，其中在沒有IL-4存在情況下，所說(shuō)哺乳動(dòng)物的免疫反應(yīng)不能足夠強(qiáng)或快地防止疾病。在沒有IL-4存在時(shí)，所說(shuō)哺乳動(dòng)物的免疫反應(yīng)可能不會(huì)足夠強(qiáng)或快地防止所說(shuō)哺乳動(dòng)物體內(nèi)的疾病，但我們已發(fā)現(xiàn)了解決這一問(wèn)題的方法，該方法包括給這樣的哺乳動(dòng)物使用對(duì)各個(gè)目的來(lái)說(shuō)為有效量的IL-4，更好是重組人IL-4。
按照本發(fā)明，可考慮使用的疫苗包括用于人體主動(dòng)免疫的細(xì)菌疫苗、類毒素疫苗(滅活的毒素)及病毒疫苗或其混合物(“多抗原”)(如參見名為“Immunizing Agents”75章in Remington′s Pharmaceutical Sciences 14th Edition，1990 Mack Publishing Co.P 1426-1441)以及由FDA批準(zhǔn)并列于Physician′s Desk Reference，44th Ed.1990的210頁(yè)(產(chǎn)品目錄索引)上的抗毒素、類毒素、疫苗和活疫苗。適用的疫苗包括抗下列疾病實(shí)體或疾病狀態(tài)的細(xì)菌疫苗霍亂、百日咳、鼠疫、傷寒、腦膜炎、肺炎球菌性肺炎、乙型溶血性流感病毒感染、麻風(fēng)病、淋病、B組腦膜炎雙球菌、B組鏈球菌、革蘭氏陰性菌、大腸桿菌及銅綠色極毛桿菌感染。適用的類毒素包括白喉類毒素、肉毒桿菌類毒素及破傷風(fēng)類毒素。適用的病毒疫苗包括抗下列疾病或疾病狀態(tài)的活的或失活的病毒疫苗脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、黃熱病、流行性腮腺炎及乙型肝炎。
適用的“多抗原”包括白喉和破傷風(fēng)類毒素、三聯(lián)抗原-白喉、百日咳和破傷風(fēng)類毒素，如得自connaught Laboratories，Inc.Swiftevater，PA 18370.的三聯(lián)抗原。在D.O.White & F.Fenner，Medical Virology，(1986)3rd Edition Academic Press Inc.Orlando，F(xiàn)la.一書中第10章(題目為“Immunization against viral diseases”)表10-6和10-7(分別在第4頁(yè)，第283-301頁(yè)27行)中公開了在不同國(guó)家和免疫程序中使用的多種病毒株及細(xì)胞基質(zhì)。
術(shù)語(yǔ)“與……合用”是指在給予疫苗期間或給疫苗前差不多同時(shí)給予IL-4。例如可在給予適當(dāng)疫苗前或后給予IL-4計(jì)10至14天。一般情況下應(yīng)在使用適當(dāng)疫苗之前給予IL-4達(dá)足夠時(shí)間，以便使哺乳動(dòng)物淋巴組織中有穩(wěn)定的IL-4水平。可使用常規(guī)藥物動(dòng)力學(xué)方法檢測(cè)這一水平。在使用疫苗后連續(xù)給予IL-4達(dá)一定時(shí)間，以使存在于疫苗中的免疫原受到該哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)加工，并保證IL-4能提供一個(gè)增強(qiáng)的初級(jí)免疫反應(yīng)?？砂凑諏?duì)每種疫苗的推薦的途徑和強(qiáng)度使用之。
任何適當(dāng)?shù)腎L-4均可應(yīng)用于本發(fā)明。IL-4的互補(bǔ)DNA(cDNA)目前已在許多實(shí)驗(yàn)室被克隆并測(cè)定了序列，如參見Yokota等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(1986)Vol 835894-5898(人)，Lee.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(1986)Vol.832061～2065(小鼠);Noma等人，Nature(1986)Vol.319640-646(小鼠);及Genzyme Corporation，Boston，Massachusetts(人和小鼠)，此外，也已從各種培養(yǎng)物上清液中純化了非重組的IL-4，如參見Sanderson等人，Proc.Natl.Acad，Sci.USA.(1986)Vol.83437-440(小鼠);Grabstein等人，J.Exp.Med.(1985)Vol.1631405-1413(小鼠);Ohara等人，J.Immunol.(1985)Vol.1352518-2523(小鼠BSF-1);Butler等人，J.Immunol.133(1984).Vol.251-255(人BCGF)，和Farrar等人，J.Immunol，(1983)Vol.1311838-1842(小鼠BCGF)。上述所有涉及DNA和氨基酸序列和得到適用于本發(fā)明的IL-4材料的方法的文章均列入本文參考文獻(xiàn)。
用于本發(fā)明的IL-4較好是人IL-4，更好是在大腸桿菌中表達(dá)并由其中分離的(美國(guó)專利申請(qǐng)079，666號(hào)，申請(qǐng)日1987年7月29日和194，799號(hào)，申請(qǐng)日1988年7月12日)，具有Yokoto等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1986)vOL.835894-5898和PCT專利申請(qǐng)87/02990號(hào)，1987年5月21日公開)所述序列的人變體。在共有美國(guó)專利申請(qǐng)SN386，937(1989年7月28日申請(qǐng))中描述了從CHO細(xì)胞生產(chǎn)IL-4的方法。共有美國(guó)專利申請(qǐng)SN429，588(申請(qǐng)日1989年10月31日)中描述了從大腸桿菌產(chǎn)生IL-4的方法。上述文章，PCT申請(qǐng)和美國(guó)專利申請(qǐng)均列為本文參考文獻(xiàn)。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”即按照本發(fā)明給予有效量的IL-4，意思是指所給IL-4的量引起抗體水平提高，足以增加抗感染因子的保護(hù)作用?？贵w水平的精確增加可被看作是相當(dāng)小的。所給予的IL-4的有效量一般較好是每天每公斤體重0.25至15微克，且較好是由大腸桿菌或CHO細(xì)胞重組產(chǎn)生的人IL-4。更好是哺乳動(dòng)物每天每公斤體重使用0.25至5微克rhIL-4，且最好是每天每公斤體重0.25至1微克rhIL-4。
給藥量，頻率及期間可依據(jù)特定抗體的濃度水平、被誘導(dǎo)之抗體的類別、疫苗類型及病人年令、營(yíng)養(yǎng)條件等因素而異。一般最初是每天給藥，并可在病人終生周期性連續(xù)使用?？稍谧畛鯔z查特定抗體濃度期間確定給藥劑量和頻率，并在抗體濃度增加的基礎(chǔ)上放大IL-4的效應(yīng)。
可選用靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、胃腸道外、口服、皮下、肌肉內(nèi)、局部、透皮或任何其他可接受的方法給藥。IL-4可按任何數(shù)目的常規(guī)劑量形式給藥，胃腸道外給藥制劑包括無(wú)菌溶液劑或懸浮劑。可以鼻內(nèi)或口內(nèi)噴霧劑的形式進(jìn)行吸入或吹入給藥、局部用藥的劑型包括乳劑、軟膏、洗劑、透皮植入劑(如帶常用儲(chǔ)藥池或基質(zhì)貼片者)等。
可使用常規(guī)技術(shù)，用常規(guī)藥用賦形劑及添加劑制備包含于上述劑型中的藥物組合物。
目前，優(yōu)選通過(guò)靜脈內(nèi)途徑使用IL-4?？蓪L-4的凍干粉末重新配成溶液劑并可另外含有防腐劑、緩沖劑、分散劑等。
可用10微摩爾有適當(dāng)pH的檸檬酸緩沖劑和無(wú)防腐劑無(wú)菌水重新配制IL-4，使其最大濃度不超過(guò)每毫升100微克，并經(jīng)連續(xù)靜脈內(nèi)輸注或靜脈注射給藥。連續(xù)輸注時(shí)，可將每日劑量加到5ml生理鹽水中并借助蠕動(dòng)泵或重力進(jìn)行輸注。
材料和方法下述實(shí)驗(yàn)中使用的人重組IL-4是由CHO產(chǎn)生的，有關(guān)其制備方法已在美國(guó)專利申請(qǐng)SN386，937(申請(qǐng)日1989年7月29日)中述及。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)猴由東南亞得到的成年雄性犬猴(Cynomolgus monkeys)購(gòu)自商業(yè)來(lái)源，如Hazelton and Charles River Laboratories。使用前所有猴最少隔離90天。
破傷風(fēng)類毒素和動(dòng)物接種用于本實(shí)驗(yàn)中的破傷風(fēng)類毒素疫苗是注冊(cè)登記的得自Lederle Laboratories，Pearl River，NY 10965的破傷風(fēng)類毒素流體tetanus toxoid purgonated
。
在開始進(jìn)行該項(xiàng)研究之前，用靈長(zhǎng)動(dòng)物細(xì)胞巨大病毒(PCMV)感染15只成年雄性犬猴。此時(shí)，所有動(dòng)物均表現(xiàn)有可檢測(cè)濃度的PCMV抗體。設(shè)置這一內(nèi)部對(duì)照組的目的是試驗(yàn)IL-4治療是否會(huì)非特異地影響抗體水平。因?yàn)闆]有給予PCMV疫苗，所以我們期望IL-4不會(huì)引起抗PCMV抗體水平的提高。用于檢測(cè)抗體反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)方法是針對(duì)PCMV的放射免疫檢測(cè)法及針對(duì)rHBVax和Salk滅活之脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗的固相放射免疫檢測(cè)法(參見Berzofasky，J.A.等人，“Antigen-Antibody Interactions and Monoclonal Antibodies”“In Fundamental Immunology”，(1989)2nd Edition(W.E.Paul ed.)的P315-356 Raven Press N.Y.，N.Y.)。
放血得到用于檢測(cè)PCMV和破傷風(fēng)類毒素抗體的血液，在給予IL-4之前每周檢測(cè)1次共9周(圖1中的2-7)，且在本研究中每周檢測(cè)2次共22周(8至30)。靜脈注射給予rhIL-4給藥量為每天劑量水平的兩倍(5.0和20.0μg/Kg/天，B.I.D.)。在第8周中期和第12周中期開始給予安慰劑并共連續(xù)25天。在給予rhIL-4后的第11天，對(duì)15只猴各肌肉注射破傷風(fēng)類毒素疫苗(0.5ml含有5Lf單位破傷風(fēng)類毒素)。對(duì)三組所作破傷風(fēng)類毒素抗體濃度檢測(cè)結(jié)果(組平均值)示于圖2和表1中。圖2圖群顯示，與對(duì)照組和20μg/Kg/天組相比，5μg/Kg/天組提高了抗體生成反應(yīng)。5μg/Kg組的反應(yīng)(示于圖2和4)實(shí)質(zhì)上比圖2和3中所示的對(duì)照組的反應(yīng)更顯著。
表1顯示(1)在破傷風(fēng)類毒素疫苗接種后4-6周，接受5μg/Kg IL-4的實(shí)驗(yàn)組比使用安慰劑的對(duì)照組有實(shí)質(zhì)上更高的抗體濃度(2)在疫苗接種后7-9周，所有接受IL-4(5.0μg/Kg和20μg/Kg)的兩組比安慰劑對(duì)照組有更高的破傷風(fēng)抗體濃度。
表1對(duì)初級(jí)破傷風(fēng)疫苗的抗體反應(yīng)IL-4的效應(yīng)組 IL-4劑量水平(1)11周 12－13周 14－16周 17－19周Ⅰ 0 37±21(2)2127±606 2456±488 1223±139Ⅱ5 49±30 2178±529 5333±697 3973±631Ⅲ 20 46±20 1560±228 2355±152 1677±227(1)-μg/Kg動(dòng)物體重(2)-數(shù)值代表不同時(shí)間后的平均抗體濃度;
N＝每組5只猴(±＝S.E.M.)綜觀上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可期望IL-4，特別是rhIL-4能在哺乳動(dòng)物初次接觸疫苗后，使該免疫反應(yīng)不能足夠強(qiáng)或快地阻止疾病的哺乳動(dòng)物提高免疫反應(yīng)。
同時(shí)可望對(duì)于細(xì)菌和病毒疫苗及它們與類毒素的混合物也能獲得相似結(jié)果。
權(quán)利要求
1.IL-4在制造藥物上的應(yīng)用，與疫苗一起給哺乳動(dòng)物使用有效量的IL-4，用以提高所說(shuō)的哺乳動(dòng)物對(duì)存在于所說(shuō)疫苗中的免疫原的初級(jí)免疫反應(yīng)。
2.用于提高哺乳動(dòng)物對(duì)存在于疫苗中免疫原的初級(jí)免疫反應(yīng)的醫(yī)藥組合物，所說(shuō)的組合物包含對(duì)于這種提高為有效量的IL-4及醫(yī)藥上可接受的載體。
3.提高哺乳動(dòng)物對(duì)存在于疫苗中的免疫原的初級(jí)免疫反應(yīng)的方法，其包括與所說(shuō)的疫苗一起給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物使用有效量的IL-4。
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的醫(yī)藥組合物的應(yīng)用或方法，其中是將IL-4與所說(shuō)的疫苗同時(shí)給予所說(shuō)的哺乳動(dòng)物的。
5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的醫(yī)藥組合物的應(yīng)用或方法，其中IL-4是經(jīng)胃腸道外途徑給藥的。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的醫(yī)藥組合物的應(yīng)用或方法，其中投予的是人IL-4，更好是大腸桿菌衍生的重組人IL-4。
7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的醫(yī)藥組合物的應(yīng)用或方法，其中IL-4的給藥量范圍為每天每公斤體重0.25至15微克。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的醫(yī)藥組合物的應(yīng)用或方法，其中疫苗是病毒疫苗或細(xì)菌疫苗或類毒素疫苗。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的醫(yī)藥組合物的應(yīng)用或方法，其中類毒素疫苗是破傷風(fēng)類毒素疫苗。
10.用于提高哺乳動(dòng)物對(duì)疫苗中免疫原之初級(jí)免疫反應(yīng)的藥盒，其包含(1)IL-4和其醫(yī)藥上可接受的載體的醫(yī)藥組合物的容器及(2)疫苗和其醫(yī)藥上可接受的載體的醫(yī)藥組合物的容器。
全文摘要
公開了IL-4制造藥物的應(yīng)用，含有IL-4和其適于藥用載體的醫(yī)藥組合物，以及與疫苗一起給哺乳動(dòng)物使用有效量的IL-4，更好是重組人或大腸桿菌衍生的IL-4，以提高所說(shuō)的哺乳動(dòng)物對(duì)存在于所說(shuō)疫苗如破傷風(fēng)類毒素疫苗中的免疫原的初級(jí)免疫反應(yīng)的方法。
文檔編號(hào)A61K38/00GK1063227SQ91112738
公開日1992年8月5日 申請(qǐng)日期1991年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月19日
發(fā)明者E·J·羅茲洪, J·F·奧康內(nèi)爾, S·A·考克斯, M·D·海勒, J·施瓦茨 申請(qǐng)人:先靈公司