專利名稱：具有藥理活性的肼類衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于肽的一類新的可被天冬氨酸蛋白酶分解的非水解類似物，即肼類衍生物，關(guān)于這類化合物的制備方法，關(guān)于包含有這些肽類似物的藥用組合物，關(guān)于這些化合物作為藥物或制備藥用組合物以控制與病毒有關(guān)疾病的用途，以及關(guān)于用于制備這些化合物的新的中間體。
免疫缺損綜合癥AIDS(“Acquired Immunodeficiency Syndrome”，獲得性免疫缺損綜合癥)是一種致命的疾病，在全世界傳播日益廣泛，首先是在某些危險人群中，但其傳播也超出了這些人群。這種病已侵襲了成百萬的人。對病因的控制是現(xiàn)代醫(yī)學最重要的目標之一。到目前為止逆轉(zhuǎn)病毒HIV-1和HIV-2(HIV代表“Human Immunodeficiency Virus”)被認為是此病的病因。這些病毒已為分子生物學所表征。從治療的觀點看，除了原有的減輕受茲病癥狀的方法和某些預防措施外，特別有意義的是尋找干擾病毒繁殖而不損傷病人細胞和組織的組合物。
特別有希望的化合物是那些能抑制在人體細胞中生物合成病毒蛋白結(jié)構(gòu)單元形成的化合物，這樣就抑制了那些結(jié)構(gòu)單元正確組合以形成完全的，具有傳染性的病毒粒子。
HIV-1和HIV-2在它們的基因組中各有一密碼為“gag-protease”的區(qū)域?！癵ag-protease”決定著前體蛋白正確的蛋白分解，這些前體蛋白是從密碼為“Group Specific Antigens”(gag)的基因組區(qū)域生成的，在斷裂時病毒核心的結(jié)構(gòu)蛋白就游離出來?！癵ag-protease”本身是一種前體蛋白，這種前體蛋白由HIV-1和HIV-2的pol-genome區(qū)密碼，這種蛋白還含有“逆轉(zhuǎn)錄酶”和“整合酶”區(qū)，認為它是自體溶解分解的。
“gag-protease”斷裂HIV-1和HIV-2的主要核心蛋白P24，優(yōu)先斷裂N-末端脯氨酸殘基，例如二元殘基Phe-Pro，Leu-Pro，或Tyr-Pro，它是在活性中心具有催化活性的天冬氨酸殘基的一種蛋白酶，稱為天冬氨酸蛋白酶。
如果“gag-protease”的作用能受到抑制，則病毒就得不到組合成病毒核心所必須的蛋白，這將使病毒的繁殖受到限制甚致抑制。因此就要求有能抑制“gag-protease”的物質(zhì)用作抗病毒的組合物以治療AIDS和其它逆轉(zhuǎn)病毒疾病。
已經(jīng)合成了很多“gag-protease”抑制劑，其中心基團為不被蛋白酶分解的肽的電子等排物。雖然進行了大量的研究，但迄今為止天冬氨酸蛋白酶抑制劑還不能用于人類以控制大多數(shù)受感染病人的AIDS。在這方面藥效問題是主要的決定因素。此外，迄今已知的大多數(shù)“gag-protease”抑制劑在上述的中心結(jié)構(gòu)單元中具有二個以上的不對稱碳原子，這就要求相對來說更為昂貴的立體有擇合成或異構(gòu)體分離方法，因此本專利申請的目的是提供一類新的、具有新的中心結(jié)構(gòu)單元的病毒天冬氨酸蛋白酶抑物，而且能在空間上以簡單的方法合成此中心結(jié)構(gòu)單元，此外新的中心結(jié)構(gòu)單元的兩端都有氨基，這樣，為取代基選擇適當，就能出現(xiàn)類似于逆反肽的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的化合物為式(Ⅰ)的化合物及其鹽(當有成鹽基團時)
其中R1和R9相互獨立地為氫;?；?未取代或取代的烷基，鏈烯基，或炔基;雜環(huán)基;磺基;被未取代或取代的烷基，芳基，雜環(huán)基，未取代或取代的烷氧基，或芳氧基取代的磺?；?在氮原子上未取代或取代的氨磺?；?被一個或二個相同或不相同基團取代的磷?；@些取代基為未取代或取代的烷基，未取代或取代的環(huán)烷基，芳基，羥基，未取代或取代的烷氧基，環(huán)烷氧基以及芳氧基條件是R1和R9中不得多于一個為氫;R2和R8相互獨立地為氫或一個上面說的R1和R9代表的基團;R1和R2一對及R8和R9一對取代基相互獨立地可與相連接的氮原子形成雜環(huán)，此雜環(huán)由連接的氮原子和選自1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基的基團組成，其中的一個碳原子可以被氮，氧，硫替代，或為氧單取代或雙取代的硫所替代，它可以是不飽和的，或形成一個下述基團，該基團在其與鍵合碳原子相聯(lián)的兩個碳原子上都帶有一個氧代取代基，且該基團帶有或不帶稠合的苯環(huán)或萘環(huán);R3和R4相互獨立地為氫，未取代或取代的烷基或環(huán)烷基;芳基;雜環(huán)基;或未取代或取代的鏈烯基;或R3和R4一起構(gòu)成未取代或取代的亞烷基(alkylene)，亞烷基(alkylidene)或苯并稠合的亞烷基(alkylene);
R5為羥基;R6為氫;
或R5和R6共同為氧代基;
R7為未取代或取代的烷基或環(huán)烷基;芳基;雜環(huán)基;或未取代或取代的鏈烯基;
在本發(fā)明的敘述中，“低級”一詞用于說基團的定義中，例如低級烷基，低級烷氧基，低級烷?；?，除有特別說明外，作這種限制的基團所含碳原子數(shù)可以到7，最好到4。
如果沒有另外的說明，基團R1，R2，R3，R4，R7，R8和/或R9可以是單取代到多取代的，特別是被相同或不相同取代基單取代到三取代，例如單取代。
式Ⅰ化合物中由R3和R4取代的和由R5和R6取代的碳原子如果是不對稱的，可以是(R)-，(S)-或(R，S)-構(gòu)型，還可能有其他的不對稱碳原子存在。因此這些化合物可以是異構(gòu)體的混合物或是純的異構(gòu)體，特別是非對映異構(gòu)體混合物，成對的對映體或純的對映體。式Ⅰ的優(yōu)選化合物是其上有R3取代或羥基R5取代的碳原子為(S)-構(gòu)型，且其他可能存在的不對稱碳原子相互獨立地為(R)-，(S)-或(R，S)-構(gòu)型。
本發(fā)明說明書中采用的通用術(shù)語和名稱具有下列含義，在上文和下文中列出的基團在不同層次含義范圍內(nèi)可采取任何的組合或用單獨的基團以代替一般的定義?；鵕1，R2，R8或R9的碳原子數(shù)可到25個，最好到19個，特別是羧酸，碳酸半酯、未取代或N-取代的氨甲酸、未取代或N-取代的草酰胺或未取代或取代的氨基酸的?；Ｔ谒岬降孽；械聂驶部杀涣虼驶娲?。最好R1和R2中不多于一個被?；?，R8和R9中也不多于一個被?；?。
羧酸的優(yōu)選?；鵕1，R2，R8和R9是未取代或取代的烷?；?，其碳原子數(shù)可到19個，例如正癸?；?，最好是低級烷?；缂柞；?，乙?；?，丙酰基，丁?；蛐挛祯；?，或是取代的低級烷?；貏e是下列形式的?；h(huán)烷基-低級烷酰基，其中環(huán)烷基有3至7個碳原子，低級烷?；c上面說過的相同，例如環(huán)烷羰基，特別是碳原子總數(shù)為4至8個的，如環(huán)丙基-，環(huán)丁基-，環(huán)戊基-或環(huán)己基-羰基，或2-環(huán)己基-或2-環(huán)戊基-乙?；?，環(huán)鏈烯基-低級烷酰基，其中環(huán)鏈烯基含有3至7個碳原子，如環(huán)鏈烯基羰基，最好有4至8個碳原子，如1-環(huán)己烯羰基，1，4-環(huán)己二烯基羧基或1-環(huán)己烯基乙?；?，4-環(huán)己二烯基乙酰基，二環(huán)烷基-低級烷?；渲卸h(huán)烷基含有5至10碳原子，如二環(huán)烷羰基，最好有8至11個碳原子，如十氫萘基-2-羰基，內(nèi)-或外-降冰片基-2-羰基，二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基羰基或二環(huán)〔3.3.1〕壬-9-基羰基，以及二環(huán)己基-庚基-，-辛基-，-壬基-，或-癸基-乙?；?3-丙酰基，如二環(huán)〔3.1.0〕己-1-，-2-或-3-基，二環(huán)〔4.1.0〕庚-1-或-7-基，二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基，如內(nèi)-或外-降冰片基-，二環(huán)〔3.2.1〕辛-2-基二環(huán)〔3.3.0〕辛-3-基或二環(huán)〔3.3.1〕壬-9-基以及α-或β-十氫萘基-乙酰基或-3-丙?；h(huán)烯基羰基，最好有8至12個碳原子，如5-降冰片烯-2-基羰基或二環(huán)〔2.2.2〕辛烯-2-基羰基，三環(huán)烷基-低級烷酰基，其中三環(huán)烷基有例如8至10個碳原子，如三環(huán)烷基羰基，最好有8至11個碳原子，如1-或2-金剛烷羰基，以及三環(huán)〔5.2.1.02，6〕癸-8-基或金剛烷基-乙?；?，如1-金剛烷基-乙?；?，芳基-低級烷?；?，其中芳基有6至14個碳原子，如苯基，茚基，二氫茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基，可以是未取代的或特別是單一或三取代的，取代基為低級烷基，如甲基，乙基，丙基，鹵代低級烷基，如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，如甲氧基，氨甲酰基-低級烷氧基，N-低級烷基氨甲?；?低級烷氧基或N，N-二低級烷基氨甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或二-低級烷氨基，低級烷酰基氨基，如新戊酰基氨基，鹵素，如氟，氯或溴，羧基，低級烷氧羰基，如叔丁氧羰基，苯基-，萘基或芴基-低級烷氧羰基，如芐氧羰基，低級烷?；腔?，低級烷基磺酰基，如甲磺酰基，膦?；u基-低級烷氧磷?；蚨?低級烷氧磷?；?，氨甲?；?，單-或二-低級烷基氨甲?；被酋；?，單-或二-低級烷基氨基磺酰基，硝基和/或氰基，其中苯基可以出現(xiàn)多至三次，如二苯基-，二芐基-或三苯基-低級烷酰基，如二苯基-，二芐基-或三苯基-乙?；渲械图壨轷；梢允俏慈〈蛉〈模绫幌铝谢鶊F所取代，低級烷基如甲基;雜環(huán)基，如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，以及這些基團的苯并，環(huán)戊-，環(huán)己或環(huán)庚-并的衍生物，這些也可以是完全或部分飽和的;羥基;低級烷氧基;低級烷酰氧基，如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基或新戊酰氧基;乙酰乙酰氧基;氨基-或芐氧羰氨基-低級烷酰氧基，如2-氨基-或2-芐氧羰氨基-2-甲基丙酰氧基;芳基-低級烷酰氧基，其中芳基碳原子數(shù)為6至10，如苯甲酰氧基，1-或2-萘甲酰氧基;低級烷氧羰氧基，如甲氧-，乙氧-，正丙氧-，異丙氧-，正丁氧-，異丁氧-，仲丁氧-，叔丁氧-，正戊氧-，異戊氧-，新戊氧-，叔戊氧-正己氧-，異己氧-或正庚氧-羰氧基;單-或二-低級烷氨羰氧基，如乙氨羰氧基，或二乙氨羰氧基;芳氧羰氧基，其中芳基碳原子數(shù)為6到10，如苯氧羰氧基或1-或2-萘氧羰氧基;芳基-低級烷氧羰氧基，其中芳基有6至14個碳原子，特別是苯基-低級烷氧羰氧基，如芐氧羰氧基，以及1-或2-萘甲氧羰氧基或9-芴基甲氧羰氧基;磺酰氧基;低級烷基磺酰氧基，如甲基-，乙基-，丙基-，異丙基-，正丁基-，異丁基-，仲丁基，叔丁基-，正戊基-，異戊基-，新戊基-，叔戊基-，正己基-，異己基-或正庚基-磺酰氧基;苯磺酰氧基;2-或4-甲苯磺酰氧基;1-或2-萘磺酰氧基;羧基;酯化羧基，如低級烷氧羰基，何如甲氧-，乙氧-，正丙氧-，異丙氧-，正丁氧-，異丁氧-仲丁氧-，叔丁氧-，正戊氧-，異戊氧-，新戊氧-，叔戊氧-正己氧-，異己氧-或正庚氧-羰基;芳氧羰基，其中芳基有6至10個碳原子，如苯氧羰基或1-或2-萘氧羰基;芳基-低級烷氧羰基，其中芳基有6至12個碳原子，如芐氧羰基，1-或2-萘甲氧羰基或2-芴基甲氧羰基;低級烷酰基;低級烷基磺?；缂谆?或叔丁基-磺?；?羥基-低級烷氧磷?；蚨?低級烷氧磷酰基;氨甲?；?，被一個或二個殘基取代的氨甲?；?，取代基為甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基正戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，正己基，異己基或正庚基，如N-甲基氨甲?；?，N-正丁基氨甲?；騈，N-二甲基氨甲?；?，羧基-低級烷基或低級烷氧羰基-低級烷基，如羧甲基氨甲?；?羧甲氨基羰基)，或叔丁氧羰甲基氨甲?；?，二-低級烷氨基-低級烷基，如2-二甲氨乙基，氨基羧基-低級烷基，如5-氨基-5-羧基戊基，羥基-低級烷基，如羥甲基或羥乙基，二-低級烷氧基-低級烷基，例如2-(2，2-二甲氧乙基);或被下列基團取代的氨基甲酰基，如1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基和1，5-亞戊基，其中碳原子可以被氮，氧，硫或被氧單-或二-取代的硫所替代，它可以是不飽和的，如哌啶-1-基，吡嗪-1-基，哌嗪-1-基，嘧啶-1-基，噠嗪-1-基，嗎啉代-，硫代嗎啉代-，或S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基;氨磺?；Ⅴ；?，苯并呋喃基，氧代和/或氰基，可以是未枝化或枝化的，如是未取代或單-或多-取代的苯甲?；〈鶠榈图壨榛?，如甲基，芳基，鹵素，如氟或氮，羥基，低級烷氧基，如甲氧基和/或是被硝基取代的，如4-氯-，4-甲氧基-或4-硝基苯甲?；?，萘羰基，如α-或β-萘羰基或經(jīng)兩羰基與氨基相連的1，8-萘二羰基，茚羰基，如1-，2-，或3-茚羰基，二氫茚羰基，如1-或2-二氫茚羰基，菲羰基，如9-菲羰基，苯乙酰基，α-萘乙?；?萘乙?；图壨榛揭阴；?，如4-甲基苯乙?；图壨檠醣揭阴；?-甲氧基苯乙?；?-苯基丙?；?-(對羥基苯基)-丙酰基，二苯基乙酰基，二-(4-甲氧基苯基)-乙酰基，三苯基乙?；?，2，2-二芐基乙?；?，在苯基上有一個或二個取代基的苯胺基苯基乙酰基，取代基為低級烷基，如甲基或乙基，羥基，低級烷氧基，如甲氧基，氨基，單-或二-低級烷氨基，如乙氨基或二甲氨基，鹵素，如氟或氯，羧基，磺基，氨甲?；?，氨磺?；扒杌?或在氨基上有一或二個取代基，如低級烷基和芐基，如2-(鄰、鄰-二氯苯胺基)-苯乙酰基或2-(鄰、鄰-二氯-N-芐基苯胺基)-苯乙?；?，3-α-或3-β-萘丙酰基，2-芐基-3-(1-吡唑基)-丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-羥基丙?；?，3-苯基-或3-α-萘基-2-低級烷氧丙酰基，如3-苯基-或3-α-萘基-2-新戊氧基丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-低級烷酰氧基丙酰基，如3-苯基-2-新戊酰氧基-或2-乙酰氧基丙?；?，2-芐基-或1-或2-萘基-3-(N-甲氧基-N-甲氨基)-丙?；?，3-α-萘基-2-乙酰乙酰氧基丙?；?-α-萘基-2-乙氨基羰氧基-丙?；?-α-萘基-2-(2-氨基-或2-芐氧羰氨基-2-甲基丙酰氧基)-丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-羧甲基丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-低級烷氧羰基-丙酰基，如3-α-萘基-2-乙氧羰基-丙?；?，3-苯基-或3-α-萘基-2-芐氧羰甲基-丙?；?，2-(S)芐基-3-叔丁基磺酰丙?；?，3-苯基-2-膦?；?或-膦酰甲基丙?；?，3-苯基-2-二甲氧基磷?；?或-二甲氧基磷酰甲基-丙?；?-苯基-2-二乙氧磷?；?或-二乙氧磷酰甲基-丙酰基，3-苯基-2-乙氧基-或-甲氧基-羥基磷酰丙?；?，苯基-低級烷?；?，其中低級烷酰基已被氨甲?；〈?，如2-(R，S)-氨甲酰基-3-苯基丙?；?-苯基-或3-α-萘基-2-氨甲酰丙?；?，3-苯基-或3-α-萘基-2-叔丁基氨甲酰基-丙?；?，3-苯基-或3-α-萘基-2-(2-二甲氨乙基)氨甲酰基丙?；?，3-α-萘基-2-(羧基-或叔丁氧羰基)甲基氨甲酰-丙?；?，3-苯基-或3-α-萘基-2-(3-羥基-2-丙基)-氨甲酰丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-(2，2-二甲氧乙基)-氨甲酰丙?；?-苯基-或3-α-萘基-2-(5-氨基-5-羧戊基)-氨甲酰丙?；?，3-苯基-或3-α-萘基-2-氰基丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-氰甲基-丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-丙酮基-丙?；?，4-羥基苯基丁?；?-苯基-或4-α-萘基-3-羧基丁?；?-苯基-或4-α-萘基-3-芐氧羰基-丁?；?-芐基-或2-α-萘甲基-4-氰基丁?；?-芐基-4-(2-苯并呋喃基)-4-氧代丁酰，2-芐基-或2-α-萘甲基-5-二甲氨基-戊?；?，2-芐基-或2-α-萘甲基-4-氧代戊?；?，2-芐基-或2-α-萘甲基-4，4-二甲基-3-氧代-戊?；?-芐基-或2-α-萘甲基-5-二甲氨基-4-氧代-戊?；?-芐基-或2-α-萘甲基-5，5-二甲基-4-氧代-己?；?，特別是苯基-低級烷?；?，如苯乙?；?，或苯-低級烷酰基，其中低級烷?；话奔柞；〈?，如2(R，S)-氨基甲?；?3-苯基丙?；?。
苯-低級鏈烯?；?，如β-苯基丙烯酰基或β-苯基乙烯乙?；s環(huán)基-低級烷?；渲械图壨轷；鶠槲慈〈虮蝗〈?，如上面芳基-低級烷?；鵕1，R2，R8和R9的定義中所述，其中雜環(huán)基最好是單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，有3至10個環(huán)原子，經(jīng)碳原子特別是經(jīng)氮原子連接，且含有的雜原子可以多到3個，可以是氧、氮、硫、硒及與1或2個氧原子相連的硫，環(huán)系也可與1或2個苯基或萘基稠合，對萘基也可在兩邊稠合，可以與1或2個環(huán)烷基稠合，環(huán)烷基最好有5至7個環(huán)原子;環(huán)可以是不飽和的或者部分或完全飽和的，如噻吩基-，呋喃基-，吡喃基-，吡咯基-，咪唑基-吡唑基，噁唑基-，異噁唑基-，噻唑基-，呋咱基-，四唑基-，吡啶基-，吡嗪基-，嘧啶基-，噠嗪基-，吖庚園基-，吲哚基-，苯并咪唑基-，1H-吲唑基-，喹啉基-，異喹啉基-，喹喔啉基-，喹唑啉基-，噌啉基-，嘌呤基-，蝶啶基-，1，5-二氮雜萘基-，4H-喹嗪基-，3，1-苯并呋喃基-，苯并〔e〕吲哚基-，4，1-苯并噁嗪基-，4，1-苯并噻嗪基-，咔噻基-，β-咔啉基-，吩嗪基-，菲啶基-，吖啶基-，吩噁嗪基-，吩噻嗪基-，1-氮雜二氫苊基-，環(huán)己〔b〕吡咯基-，環(huán)庚〔b〕吡咯基-，環(huán)己〔d〕吡唑基-，環(huán)己〔b〕吡啶基-，環(huán)己〔b〕吡嗪基-，環(huán)己〔b〕嘧啶基-，環(huán)己〔b〕-1，4-噁嗪基-，環(huán)己〔b〕-1，4-噻嗪基-吡咯烷基-，吡咯啉基-，咪唑烷基-，2-咪唑啉基-，2，3-二氫吡啶基-，哌啶基-，哌嗪基-，2，3，5，6-四氫吡嗪基-，嗎啉基-，硫代嗎啉基-，S，S-二氧代硫代嗎啉基-二氫吲哚基-，二氫異吲哚基-，4，5，6，7-四氫吲哚基-1，2，3，4-四氫喹啉基-，1，2，3，4-四氫異喹啉基-，苯并二氫吡喃基-，二氫苯并噻喃基-，1，2，3，4-四氫-3，1-苯并二嗪基-，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噁嗪基-，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噻嗪基-，2，3，4，5-四氫-1H-5，1-苯并吖庚因基-，或5，6-二氫菲啶基-低級烷?；?，其中雜環(huán)基為未取代或被低級烷基取代，如甲基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低級烷基，如芐基，羥基-低級烷基，如羥甲基或2-羥乙基，低級烷氧基-低級烷基，如甲氧甲基或2-甲氧乙基，苯氧基-或萘氧基-低級烷基，如2-苯氧乙基，1-或2-萘氧甲基，苯基-低級烷氧基-或萘基-低級烷氧基-低級烷基，如芐氧-低級烷基，低級烷酰氧基-低級烷基，如乙酰氧基甲基，苯基-或萘基-低級烷酰氧基-低級烷基，如苯甲酰氧基-，苯乙酰氧基-或1-或2-萘甲酰氧基-甲基，-2-乙基或-2-(2，2-二甲基乙基)，低級烷氧羰氧基-低級烷基，如叔丁氧羰氧基-低級烷基，苯基-，萘-或芴基-低級烷氧羰氧基-低級烷基，如2-芐氧羰基乙基或9-芴基甲氧羰氧乙基，氨基-低級烷基，如氨甲基，2-氨乙基或2-氨丙基，羧基-低級烷基，如羧甲基或2-羧乙基，羥基，低級烷氧基，如甲氧基或乙氧基，苯基-或萘基-低級烷氧基，如芐氧基或1-或2-萘氧基，氨基，低級烷氨基，如甲基-，乙基-，或叔丁-氨基，二低級烷氨基，如二甲基-或二乙基-氨基，羧基，低級烷氧羰基，如甲氧基-，異丙氧基-，仲丁氧基-或叔丁氧基-羰基，苯基-或萘基-低級烷氧羰基，如芐氧羰基，鹵素，如氟，氯，溴或碘，特別是氯或溴，低級烷?；?，如乙?；蛐挛祯；?，低級烷基磺酰基，如甲基-或乙基-磺酰基，膦?；u基-低級烷氧磷?；蚨檠趸柞；?，如二甲氧基-或二乙氧基磷酰基，氨甲酰基，單-或二-低級烷基氨基甲?；?，如N-甲基氨甲?；?，N-正丁基氨甲?；騈，N-二甲基氨甲?；?，羥基-或羧基-低級氨甲?；?，如羥基-或羧基-甲基氨甲?；蛄u基-或羧基-乙基氨甲?；?，氨磺酰基，硝基，氧代和/或氰基，雜環(huán)基-低級烷?；?，特別是吡咯羧基，可以是未取代的或被低級烷基或苯基取代的，如2-或3-吡咯羰基，4-或5-甲基吡咯羰基或4-或5-苯基吡咯-2-羰基，噻吩羰基，如2-噻吩羰基，呋喃羰基，如2-呋喃羰基，吡啶羰基，如2-，3-或4-吡啶羰基，嘧啶-1-羰基，吲哚羰基，可以是未取代的或取代的，取代基為低級烷基，如甲基，苯基-低級烷基，如芐基，低級烷氧基，如甲氧基，苯基低級烷氧基，如芐氧基，或鹵素，如2-，3-或5-吲哚羰基，1-甲基-，5-甲基-，5-甲氧基-，5-芐氧基-5-氯-或4，5-二甲基-吲哚基-2-羰基，1-芐基吲哚基-2-或-3-羰基，4，5，6，7-四氫吲哚基-2-羰基，未取代或羥基取代的喹啉基-低級烷?；?，如喹啉羰基，如2-，3-或4-喹啉羰基或4-羥基喹啉-2-羰基，未取代或羥基取代的異喹啉羰基，如1-，3-或4-異喹啉羰基，或1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-羰基，2-喹喔啉羰基，2-(3，1-苯并呋喃)-羰基，苯并〔e〕吲哚-2-羰基，β-咔啉-3-羰基，環(huán)庚〔b〕吡咯-5-羰基，3-苯并二氫吡喃羰基，3-二氫苯并噻喃羰基，吡咯烷-3-羰基，羥基吡咯烷羰基，如3-或4-羥基吡咯烷-2-羰基，氧代吡咯烷羰基，如5-氧代吡咯烷-2-羰基，哌啶羰基，如哌啶子基羰基或2-，3-或4-哌啶甲基，吡嗪羰基，如吡嗪-1-羰基，哌嗪羰基，如哌嗪-1-羰基，嗎啉基-低級烷?；?，例如嗎啉羰基，如嗎啉代羰基，硫代嗎啉基-低級烷?；缌虼鷨徇驶?，如硫代嗎啉代羰基，S，S-二氧代硫代嗎啉基羰基，如S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基，二氫吲哚羰基，如2-或3-二氫吲哚羰基，1，2，3，4-四氫喹啉羰基，如1，2，3，4-四氫喹啉-2-，-3-或-4-羰基，1，2，3，4-四氫異喹啉羰基，如1，2，3，4-四氫異喹啉-1-，-3-或-4-羰基或1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羰基，四唑基-低級烷?；?，如3-(四唑基-1)-丙酰基，和吡啶基-低級烷酰基，例如吡啶乙?；?，如2-，3-或4-吡啶乙?；?，雜環(huán)基-低級烷酰基，特別是嗎啉代羰基，硫代嗎啉代羰基，S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基，吡啶乙?；胚嵋阴；?，苯并呋喃乙?；?，4-吡咯烷基乙?；?，1-咪唑基乙?；?，喹啉-2-乙?；胚?2-乙?；?，2-嗎啉代-2-異丙基乙?；?-(S，S-二氧代硫代嗎啉代)-2-異丙基-乙?；貏e是嗎啉代羰基，硫代嗎啉代羰基，喹啉-2-羰基，3-(四唑基-1)-丙酰基或2-或3-吡啶乙?；s環(huán)基-低級鏈烯?；渲须s環(huán)基為吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基和這些環(huán)的苯并及環(huán)戊-，環(huán)己-，或環(huán)庚-并的衍生物，這些環(huán)可能是完全或部分飽和的，例如吡咯烷基-低級鏈烯?；?，如N-吡咯烷基丙烯?；u基-低級烷?；?-羥基丙?；?-羥基-2-甲基戊?；?，羥基-低級烷氧基-低級烷?；?，如3-羥基-正丙酰羰基，低級烷氧-低級烷?；?，例如低級烷氧乙?；虻图壨檠醣；?，如甲氧乙?；?，乙氧乙酰基或3-甲氧丙?；?。
低級烷氧-低級烷氧-低級烷酰基，如2-甲氧甲氧-3-甲基戊?；窖趸?低級烷?；蛳趸窖趸?低級烷酰基，如苯氧乙?；?-硝基苯氧乙?；裂趸?低級烷?；?，如α-或β-萘基乙?；?，
低級烷酰氧基-低級烷?；?，其中低級烷酰氧基為乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基或新戊酰氧基，如乙酰氧基乙酰基，或3-乙酰氧基丙?；阴Ｒ阴Ｑ趸?低級烷?；?，如3-乙酰乙酰氧基-丙?；?，氨基-或芐氧羰氨基-低級烷酰氧基-低級烷酰氧，例如2-氨基-或2-芐氧羰氨基-2-甲基丙酰氧基-低級烷酰基，如-乙酰基或-3-丙?；?，芳基-低級烷酰氧基-低級烷?；渲蟹蓟?至10個碳原子，如苯甲酰氧基-，苯乙酰氧基-，或1-或2-萘甲酰氧基-低級烷?；?，低級烷氧羰氧基-低級烷酰基，例如甲氧基-，乙氧基，正丙氧基-，異丙氧基-，正丁氧基-，異丁氧基-仲丁氧基-，叔丁氧基-，正戊氧基-，異戊氧基-，新戊氧基-，叔戊氧基-，正己氧基-，異己氧基-，或正庚氧基-碳酰氧基-低級烷?；?，如-乙?；?3-丙酰基，單-或二-低級烷基氨基羰氧基-低級烷酰基，例如乙氨羰氧基-低級烷?；蚨野被恃趸?低級烷?；?，如-乙?；?3-丙?；?，芳氧羰氧基-低級烷?；?，其中芳基有6至10個碳原子，例如苯氧羰氧基-或1-或2-萘氧羰氧基-低級烷?；?乙?；?3-丙?；蓟?低級烷氧羰氧基-低級烷?；?，其中芳基有6至10個碳原子，例如苯基-低級烷氧羰氧基-低級烷?；?，如芐氧羰氧-乙?；?3-丙?；?，以及1-或2-萘氧羰氧基-低級烷?；?-基甲氧羰氧基-低級烷酰基，如-乙?；?3-丙?；?，磺酰氧基-低級烷酰基，如-乙?；?3-丙酰基，低級烷基磺酰氧基-低級烷?；?，例如甲基-，乙基-，丙基-，異丙基-，正丁基-，異丁基-，仲丁基-，叔丁基-，正戊基-，異戊基-，新戊基-，叔戊基-，正己基-，異己基-，或正庚基磺酰氧基-低級烷酰基，如-乙?；?3-丙酰基，苯磺酰氧基-，或2-或4-甲苯磺酰氧基-或1-或2-萘磺酰氧基-低級烷?；紟€基-低級烷?；渲蟹蓟?至10個碳原子，最好是苯基或萘基，例如苯巰基-低級烷?；?，如-乙?；?3-丙?；?，氨基-低級烷?；渲邪被辉讦?或β-位，如5-氨基戊?；图壨轷０被?低級烷?；?，其中氨基不在低級烷?；摩?或β-位，如5-氨基戊酰基，低級烷氧羰氨基-低級烷酰基，其中氨基不在低級烷酰基的α-或β-位，如5-(叔丁氧羰氨基)-戊?；?，苯基-低級烷氧羰氨基-低級烷?；?，其中氨基不在低級烷?；摩?或β-位，如5-芐氧羰氨基戊?；?-芐氧羰氨基己酰基，氨基-低級烷?；?，氨基氮原子上有雜環(huán)基-低級烷?；〈?，這些取代基的限定與上面對雜環(huán)萘-低級烷?；鵕1，R2，R8或R9的限定相同，特別是N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰基，例如N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代羰氨基-低級烷?；?，如N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代羰氨基乙酰基，鹵代-低級烷?；?，所含鹵素原子可到3個，例如α-鹵代乙?；绂?氟-，α-氯-，α-溴-，α-碘-，α，α，α-三氟-，或α，α，α-三氯乙酰基，或鹵代丙?；?，如β-氯-，或β-溴-丙?；然?低級烷?；?，例如羧基乙酰基或β-羧基丙?；?，低級烷氧羰基-低級烷酰基，例如低級烷氧羰基乙?；虻图壨檠豸驶；缂籽豸驶阴；?-甲氧羰基丙?；已豸驶阴；?，3-乙氧羰基丙酰基或3-叔丁氧羰基丙?；?，低級烷基羰基-鹵代低級烷?；?，如3-乙氧羰基-2-二氟甲基丙?；?-鹵代低級烷氧羰基-低級烷?；?-氯-，2-溴-2-碘-，或2，2，2-三氯乙氧羰基乙酰基或-3-丙?；交?或萘基-低級烷氧羰基-低級烷?；缙S氧羰基-低級烷?；?，如3-芐氧羰基-2，2-二甲基丙?；s環(huán)基-低級烷氧羰基-低級烷?；渲须s環(huán)基為吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，和β-咔啉基，以及這些環(huán)的苯并和環(huán)戊-，環(huán)己-，環(huán)庚-并的衍生物，這些環(huán)也可以是完全或部分飽和的，如4-吡啶甲氧羰基-乙?；?3-丙?；?-嗎啉代羰氧基-4-甲基戊?；酋；?低級烷?；?，如3-磺酰丙?；?，低級烷基磺酰基-低級烷?；?，如2-乙基磺?；?或2-叔丁基磺?；?乙?；?，芳磺?；?低級烷酰基，其中芳基有6至10個碳原子，例如苯基或萘基，如苯磺酰基乙?；奔柞；?低級烷?；?，如氨甲酰乙?；?-氨甲酰丙酰基，低級烷基氨甲酰-低級烷酰基，例如低級烷基氨甲酰乙?；蚣谆奔柞?低級烷?；?，如甲基氨甲酰乙?；?，二低級烷基氨甲?；?低級烷酰基，例如二低級烷基氨甲酰乙?；蚨装奔柞；?低級烷酰基，如二甲氨甲酰乙?；?，羥基-低級烷基氨甲酰基-或二(羥基-低級烷基)氨甲?；?低級烷酰基，如羥甲基氨甲?；?或-二-(羥甲基)氨甲酰氨-乙酰基或-丙?；?，N-低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基氨甲?；?低級烷酰基，如2-異丁基-3-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氨基羰基)-丙酰基，羧基-低級烷基氨甲?；?或二(羧基-低級烷基)氨甲?；?低級烷?；?，如羧甲基-或二(羧甲基)氨甲酰基-乙?；?丙酰基，氮原子上有取代基的氨甲?；?低級烷?；?，取代基為1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，及1，5-亞戊基，其中碳原子可以被氮，氧，硫或被氧單取代或二-取代的硫所替代，這些基團所形成的環(huán)也可以是全部或部分飽和的，如哌啶子基，吡嗪基-1-，哌嗪基-1-，嘧啶基-1-，噠嗪基-1-嗎啉代-，硫代嗎啉代-，或S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基-低級烷?；?，如嗎啉代羰基-乙酰基，3-(嗎啉代羰基)-丙?；?-(嗎啉代羰基)-2-異丁基-丙?；?，N-雜環(huán)基-低級烷基氨甲?；?低級烷?；騈-低級烷基-N-雜環(huán)基-低級烷基氨甲?；?低級烷?；?，其中雜環(huán)基為吡咯基，呋喃基，唑吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，以及這些基團的苯并，環(huán)戊-，環(huán)己-，環(huán)庚-并的衍生物，這些也可以是完全或部分飽和的，嗎啉基和硫代嗎啉基，如N-甲基-2-(N-2-吡啶甲基)-氨甲?；阴；?-(N-嗎啉代-低級烷基氨甲?；?-低級烷酰基，如2-(R，S)-(N-(2-嗎啉代乙基)-氨甲?；?3-甲基-丁酰基或2-(N-(吡啶基-低級烷基)-氨甲?；?-低級烷?；?，如2-(R，S)-(N-(2-吡啶甲基)-氨基甲?；?-3-甲基)-丁酰基，
氨磺?；?低級烷?；?，如2-氨磺?；阴；?，N-(苯基-或萘基-低級烷基)氨磺?；?低級烷?；?，如3-芐氨基磺酰基-2-異丙基-丙?；?，氮原子上有取代基的氨磺酰-低級烷?；?，取代基為1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基和1，5-亞戊基，其中碳原子可以被低級烷基，如甲基，取代的氮，氮，氧，硫或被單-或二-取代的硫所替代，所形成的這些基團也可以是全先或部分不飽和的，例如哌啶子基，吡嗪基-1-，哌嗪基-1-，4-甲基哌嗪基-1-，嘧啶基-1-，噠嗪基-1-，嗎啉代-，硫代嗎啉代-，或S，S-二氧代硫代嗎啉代-磺酰基-低級烷?；?，如3-(4-甲基哌嗪磺酰基)-2-異丙基丙?；?-(嗎啉代磺?；?-2-異丙基-丙?；?，氧代-低級烷酰基，如乙酰乙?；虮Ｒ阴；杌?低級烷?；?，如氰乙酰基，2-或3-氰基丙?；?-，3-或4-氰基丁?；u基-羧基-低級烷?；?-羥基-2-羧基-乙?；?-羥基-3-羧基丙酰基，α-萘氧基-羧基-低級烷酰基，2-α-萘基-4-羧基-丁酰基，羥基-低級烷氧羰基-低級烷?；?，例如羥基-低級烷氧羰基-乙?；?丙酰基或羥基-乙氧基-或羥基-甲氧基-羰基-低級烷?；?，如2-羥基-2-乙氧基-或-甲氧基-羰基乙?；?，或2-羥基-3-乙氧基-或-甲氧-羰基-丙酰基，α-萘氧基-低級烷氧羰基-低級烷?；?，例如α-萘氧基-低級烷氧羰基-乙?；?，-丙酰基或-丁?；颚?萘氧基-乙氧羰基-低級烷?；?，如2-萘氧基-乙氧羰基乙?；?-α-萘氧基-3-乙氧羰基丙?；?-α-萘氧基-4-叔丁氧羰基丁?；?，α-萘氧基-芐氧羰基-低級烷?；?，如2-α-萘氧基-3-芐氧羰基-丙?；セu基-低級烷氧羰基-低級烷?；?，其中羥基被低級烷醇?；セ?，例如乙?；?，丙酰基或新戊?；?被環(huán)烷基-低級烷?；セ?，其中環(huán)烷基有3至7個碳原子，低級烷酰基最好如前面限定的，如環(huán)己基羰基或2-環(huán)己基-或2-環(huán)戊基-乙?；?被二環(huán)烷基-低級烷酰基酯化，其中二環(huán)烷基有5至10，最好是6至9個碳原子，如二環(huán)己基-，-庚基-，-辛基-，-壬基-，或-癸基-乙?；?3-丙?；?，例如二環(huán)〔3.1.0〕己基-1-，-2-或-3-，二環(huán)〔4.1.0〕庚基-1-或-7-二環(huán)〔2.2.1〕庚基-2-，如內(nèi)-或外-降冰片基-，二環(huán)〔3.2.1〕辛基-2-，二環(huán)〔3.3.0〕辛基-3-，或二環(huán)〔3.3.1〕壬基-9-，以及α-或β-十氫萘-乙?；?3-丙?；?被三環(huán)烷基-低級烷?；セ?，其中三環(huán)烷基有8至10個碳原子，例如三環(huán)〔5.2.1.02，6〕癸基-8-或金剛烷基，如1-金剛烷基-乙酰基;被芳基-低級烷酰基酯化，其中芳基有6至14個碳原子，例如苯基，茚基，二氫茚基，萘基，蒽基，菲基，基或基，它們可以是未取代或單-至三-取代的，取代基因為低級烷基，如異丙基，鹵代-低級烷基，如三氟甲基，羥基，低級烷氧基，氨甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨甲?；?低級烷氧基或N，N-二低級烷基氨甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或二低級烷氨基，鹵素，如氟，氯或溴，羧基，低級烷氧羰基，苯基-，萘基-或基-低級烷氧羰基，低級烷酰基，低級烷基磺?；?，例如甲磺酰基，膦?；?，羥基-低級烷氧磷酰基或二-低級烷氧磷?；?，氨甲酰基，單-或二低級烷氨基氨甲?；?，氨磺酰基，單-或二-低級烷基氨磺?；?，硝基和/或氰基;被低級烷氧羰基，例如叔丁氧羰基酯化;被前面所限定的2-鹵代-低級烷氧羰基酯化;或者被苯基-或基-低級烷氧羰基酯化，例如芐氧羰基或9-基甲氧羰基，如α-乙酰氧基-α-甲氧羰基-乙?；?，α-苯甲酰氧基-，α-(1-或2-萘甲酰氧基)-，α-(苯基-2-乙酰氧基)-，α-(1-或2-萘基-2-乙酰氧基)-，α-(4-甲苯基-2-乙酰氧基)-，α-(4-甲氧基苯基-2-乙酰氧基)-或(2-(鄰，鄰-二氯苯基)-2-乙酰氧基)-α-甲氧羰基-乙?；?，二羥基-羧基-低級烷?；?，3-二羥基-3-羧基-丙?；?，二羥基-低級烷氧羰基-低級烷?；?，如2，3-二羥基-3-乙氧基-或-甲氧基-羰基-丙?；?，
被低級烷酰基酯化的二羥基-低級烷氧羰基-低級烷?；?，如乙?；?，丙?；蚨□；?，低級烷氧羰基，例如叔丁氧羰基，苯基-或基-低級烷氧羰基，如芐氧羰基或9-基甲氧羰基，低級烷基磺酰基或甲苯磺?；?，例如二-低級烷酰氧基-低級烷基-丙?；?，如2，3-二乙酰氧基-3-甲氧羰基-丙?；?，α-萘氧基-二-低級烷氨基-低級烷酰基，如2-α-萘氧基-5-二甲氨基-戊?；?萘氧基-氨甲?；?低級烷?；?-α-萘氧基-4-氨甲?；?丁?；?，α-萘氧基-氧代-低級烷?；?-α-萘氧基-4-氧代-戊?；?，α-萘氧基-氰基-低級烷?；?，如α-萘氧基-氰基-乙酰基或2-α-萘氧基-4-氰基-丁?；?，低級鏈烯?；?，含3到7個碳原子，最好含3到4個碳原子，低級鏈烯?；鶠槲慈〈幕蛘哂信c低級烷?；嗤娜〈?，特別像苯基，羥基，低級烷氧基，如甲氧基，苯基-低級烷氧基，如芐氧基，低級烷酰氧基，如乙酰氧基，低級烷酰氨基，如乙酰氨基，低級烷氧羰氧基，如叔丁氧羰氧基，苯基-或萘基-低級烷氧羰氧基，如芐氧羰氧基，羧基，低級烷氧羰基，如叔丁氧羰基，苯基-或萘基-低級烷氧羰基，鹵素，如氯或溴，氨甲?；?或單-或二-低級烷基氨甲?；?，如丙烯?；?，乙烯乙?；?，巴豆?；?-或4-戊烯?；?，3-苯基丙烯?；?-苯基乙烯乙?；?-苯基-4-乙酰氨基-2-戊烯?；?，環(huán)烷基-低級鏈烯?；渲协h(huán)烷基有3至7個碳原子，例如環(huán)己基丙烯酰基，低級炔酰基，含有3至7個碳原子，例如丙炔?；?-或3-丁炔?；?，碳酸半酯的優(yōu)選?；鵕1，R2，R8和R9是低級烷氧羰基，例如甲氧基-，乙氧基-，異丙氧基-，異丁氧基-，或低級叔烷氧-羰基，如叔丁氧羰基或異丁氧羰基，2-鹵代-低級烷氧羰基，如2-氯-，2-溴-，2-碘-或2，2，2-三氯-乙氧羰基，芳氧羰基，其中芳基有6至14個碳原子，例如苯基，聯(lián)苯基1-或2-萘基，芴基，單-或多-取代的苯基，取代基為低級烷基，如甲基或叔丁基，羥基，低級烷氧基，如甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，鹵素，如氯或溴，和/或硝基，如苯氧羰基，芳基-低級烷氧羰基，例如芳甲氧基-羰基，其中芳基有6至14個碳原子，如苯基，聯(lián)苯基，1-或2-萘基，芴基或單-或多-取代的苯基，取代基有低級烷基，例如甲基或叔丁基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基，乙氧基或叔丁氧基，鹵素，例如氯或溴，和/或硝基，例如苯基-低級烷氧羰基，如芐氧羰基，4-甲氧基芐氧羰基，4-硝基芐氧羰基，二苯基-低級烷氧羰基，如二苯基甲氧羰基，二-(4-甲氧基苯基)-甲氧羰基，三苯基甲氧羰基或芴基-低級烷氧羰基，如9-芴基甲氧羰基，特別是芐氧羰基，雜環(huán)基-低級烷氧羰基，其中雜環(huán)基有吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹哺啉基，β-咔啉基，以及這些取代基的苯并-，芳戊-，芳己-，或芳庚-并的衍生物，這些環(huán)也可以是完全或部分飽和的，嗎啉基，硫代嗎啉基，還可以是未取代或取代的，特別是低級烷基如甲基取代的，如1-甲基-吡咯烷基-2-甲氧羰基，2-呋喃甲氧羰基，2-四氫呋喃-低級烷氧羰基，如2-四氫呋喃-甲氧羰基，1-甲基-2-哌啶基-甲氧羰基，或2-嗎啉代-乙氧羰基，或2-，3-或4-吡啶甲氧羰基，2-低級三烷基硅烷基-低級烷氧羰基，如2-三甲基硅烷氧羰基，或2-三芳基硅烷氧羰基，其中芳基為苯基或1-或2-萘基，如三苯基硅烷乙氧羰基，未取代或取代的氨基甲酰基R1，R2，R8和R9除了已經(jīng)提到的優(yōu)選的?；鵕1，R2，R8和R9外，還有氨甲?；蛭慈〈蛉〈腘-烷基-或N，N-二烷基-氨甲?；渲型榛奶荚涌梢缘?2個，最好是未取代或取代的低級烷基-或二-低級烷基-氨甲酰基，如甲基-，乙基-，丙基-，叔丁基-，二甲基-，二乙基-或二正丙基-氨甲酰基，取代基是苯基，例如芐基氨甲?；琋-苯基-低級烷基-N-低級烷基氨甲?；鏝-芐基-N-甲基-氨甲?；?，或二芐基氨甲酰基，雜環(huán)基，如在雜環(huán)基-低級烷酰基R1，R2，R8和R9中所說明的，最好是噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，呋咱基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，咔庚因基，吲哚基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹啉啉基，噌啉基，嘌呤基，蝶啶基，1，5-二氮雜萘基，4H-喹嗪基，3，1-苯并呋喃基，苯并〔e〕吲哚基，4，1-苯并噁嗪基，4，1-苯并噻嗪基，咔唑基，β-咔啉基，吩嗪基，菲啶基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，1-氮雜二氫苊基，環(huán)己〔b〕吡咯基，環(huán)庚〔b〕吡咯基，環(huán)己〔d〕吡咯基，環(huán)己〔b〕吡啶基，環(huán)己〔b〕吡嗪基，環(huán)己〔b〕嘧啶基，環(huán)己〔b〕-1，4-噁嗪基，環(huán)己〔b〕-1，4-噻嗪基，吡咯烷基，咪唑烷基，2-咪唑啉基，2，3-二氫吡啶基，哌啶基，哌嗪基，2，3，5，6-四氫吡嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，S，S-二氧代硫代嗎啉基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，4，5，6，7-四氫吲哚基，1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，苯并二氫吡喃基，苯并二氫噻喃基，1，2，3，4-四氫-3，1-苯并二嗪基，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噁嗪基，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噻嗪基，2，3，4，5-四氫-1H-5，1-苯并吖庚因基，和5，6-二氫菲啶基，所說的這些基因為未取代或取代的，取代基有低級烷基，如甲基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低級烷基，例如芐基，羥基-低級烷基，例如羥甲基，或2-羥乙基，低級烷氧基-低級烷基，例如甲氧甲基或甲氧乙基，苯氧基-或萘氧基-低級烷基，例如2-苯氧乙基，1-或2-萘氧甲基，苯基-低級烷氧基-或萘基-低級烷氧基-低級烷基，例如芐氧基-低級烷基，低級烷酰氧基-低級烷基，例如乙酰氧甲基，苯基-或萘基-低級烷酰氧基-低級烷基，例如苯甲酰氧基-，苯乙酰氧基-或1-或2-萘甲酰氧基-甲基，-2-乙基或-2-(2，2-二甲基-乙基)，低級烷氧羰氧基，例如叔丁氧羰氧基-低級烷基，苯基-萘基或芴基-低級烷氧羰氧基-低級烷基，例如2-芐氧羰氧乙基，或9-芴基甲氧羰氧乙基，氨基-低級烷基，例如氨甲基，2-氨乙基或2-氨丙基，羧基-低級烷基，例如羧甲基或2-羧乙基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，苯基-或萘基-低級烷氧基，例如芐氧基或1-或2-萘甲氧基，氨基，低級烷氨基，例如甲基-，乙基-，或叔丁基-氨基，二-低級烷基氨基，例如二甲-或二乙-氨基，羧基，低級烷氧羰基，例如甲氧-異丙氧-，仲丁氧-，或叔丁基-羰基，苯基-或萘基-低級烷氧羰基，例如芐氧羰基，鹵素，例如氟，氯，溴或碘，特別是氯或溴，低級烷?；缫阴；蛐挛祯；图壨榛酋；?，例如甲基-或乙基磺酰基，膦酰基，羥基-低級烷氧磷?；蚨檠趿柞；?，例如二甲氧基-或二乙氧基-磷?；奔柞；?，單-或二-低級烷基氨甲酰基，例如N-甲基氨甲?；?，N-正丁基氨甲酰基或N，N-二甲基氨甲?；?，羥基-或羧基-低級烷基氨甲?；?，例如羥基-或羧基-甲基氨甲?；?，或羥基-或羧基-乙基氨甲?；?，氨磺酰基，硝基，氧代和/或氰基，特別是吡啶基，如2-，3-或4-吡啶基，如在N-雜環(huán)基-低級烷基-N-低級烷基氨甲?；?，例如N-吡啶基-低級烷基-N-低級烷基氨甲酰基，如N-(2-，3-或4-吡啶甲基)-N-甲基-氨甲?；?，或在N-雜環(huán)基-低級烷基氨甲酰基中，例如2-或3-吡啶基-低級烷基氨基羰基，如2-或3-吡啶甲氨羰基，羥基，例如在羥甲基，2-羥乙基，3-羥丙基，2-羥丙基，N-二羥基-低級烷基，如2，3-二羥基正丙基或2-羥基-2，2-二甲基乙基，低級烷氧基，特別是低級烷氧基-低級烷基，例甲氧基甲基，或2-甲氧基乙基，低級烷酰氧基，特別是低級烷酰氧基-低級烷基，例如低級烷酰氧基甲基或低級烷酰氧基乙基，如乙酰氧基甲基，2-乙酰氧基乙基，3-丙酰氧基甲基，2-丙酰氧基乙基，4-丁酰氧基甲基或2-丁酰氧基乙基，芳氧基或芳氧基和羥基，其中芳基有6至14個碳原子，如苯基，萘基或芴基，特別是芳氧基-低級烷基或芳氧基羥基-低級烷基，如苯氧甲基，2-苯氧乙基，1-或2-萘氧甲基或1-或2-萘氧乙基，或2-苯基-2-羥乙基，芳基為未取代或單-或二取代的，取代基有低級烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基或叔丁基，羥基，低級烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，或叔丁氧基，羧基，低級烷氧羰基，例如異丙氧羰基，仲丁氧羰基或叔丁氧羰基，或氨甲酰基，低級烷基-或二-低級烷基-氨甲?；?或單-或二-(羥基-或羧基-低級烷基)氨甲?；?，所提到的這些取代基可能是在環(huán)的不同位置上，例如4-甲基苯氧基，2，4，5-三甲基苯氧基，4-羥基苯氧基，4-甲氧基苯氧基，3，5-二甲氧基苯氧基，2-羧基苯氧基，2-叔丁氧羰基苯氧基，2-或4-氨甲酰苯氧基，氨甲?；然?低級烷基氨甲?；蛄u基-低級烷基氨甲?；?，如4-氨甲?；?正丁基，7-氨甲酰正庚基，2-羥乙基氨甲酰正丁基或4-(三〔羥甲基〕甲基)-氨甲酰正丁基，以及氨基，例如2-氨乙基，或3-氨丙基，低級烷氨基，例如甲基-或乙基-氨甲基，二-低級烷氨基，例如二甲氨甲基，鹵素，特別是氟，氯或溴，例如2，2，2-三氯乙基，磺基，例如磺甲基或4-磺丁氨基，和氨磺?；?，例如2-氨磺酰乙基，未取代或取代的N-取代的草酰胺的優(yōu)選酰基R1，R2，R8和R9為草氨?；虻图壨榛莅滨；?，如甲基-或乙基-草氨?；慈〈蛉〈被岬膬?yōu)選?；鵕1，R2，R8和R9由α-或β-氨基酸的殘基形成，尤其是L-構(gòu)型的天然α-氨基酸，如在蛋白中正常存在的，或其差向異構(gòu)體，即非天然存在的D-構(gòu)型，或者是其D，L-異構(gòu)體的混合物，這種氨基酸的同系物，其中如氨基酸側(cè)鏈延長或縮短-或二個亞甲基，氨基在β-位和/或甲基被氫替代，取代的芳族氨基酸，其中芳基有6至14個碳原子，例如取代的苯丙氨酸或苯基甘氨酸，其中苯基可以是單-或多-取代的，取代基為低級烷基，例如甲基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基，低級烷酰氧基，例如乙酰氧基，低級烷氨基，例如甲氨基，二-低級烷氨基，例如二甲氨基，低級烷酰氨基，例如乙酰氨基或新戊酰氨基，低級烷氧羰氨基，例如叔丁氧羰氨基，芳甲氧羰氨基，其中芳基有6至14個碳原子，例如芐氧羰氨基或9-芴基甲氧羰氨基，鹵素，如氟，氯，溴或碘，羧基和/或硝基，如苯并苯丙氨酸或苯基甘氨酸，如α-萘基丙氨酸，或氫化的苯丙氨酸或苯基甘氨酸，如環(huán)己基丙氨酸或環(huán)己基甘氨酸，氨基酸在游離的氨基或羥基上可以被取代，最好在氨基上，可以被一個前面提到的酰基R1取代，如下面一些酸的?；?，羧酸，碳酸半酯，未取代或N-取代的氨基甲酸或未取代或N-取代的草酰胺，或者被下面提到的未取代或取代的烷基取代;芳基-低級烷基;雜環(huán)基;雜環(huán)基-低級烷基;磺基;被下列基團取代的磺酰基如烷基，芳基，芳基-低級烷基，雜環(huán)基-低級烷基，烷氧基，芳氧基，芳基-低級烷氧基或雜環(huán)基-低級烷氧基;被下面的一個或兩個相同或不同的基團所取代的磷?；鵕1，R2，R8或R9，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級烷基，芳基，芳基-低級烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，環(huán)烷基-低級烷氧基，芳氧基和芳基-低級烷氧基;氮原子上未取代或取代的氨磺?；鵕1，R2，R8或R9;或被在操作方法一節(jié)中所提到的作為保護基的基團所取代，下列氨基酸的通過羧基連接的殘基是優(yōu)先選擇的，甘氨酸(H-Gly-OH)，丙氨酸(H-Ala-OH)，纈氨酸(H-Val-OH)，正纈氨酸(α-氨基戊酸)，亮氨酸(H-Leu-OH)，異亮氨酸(H-Ile-OH)，正亮氨酸(α-氨基己酸，H-Nle-OH)，絲氨酸(H-Ser-OH)，高絲氨酸(α-氨基-γ-羥基丁酸)，蘇氨酸(H-Thr-OH)蛋氨酸(H-Met-OH)，半胱氨酸(H-Cys-OH)，脯氨酸(H-Pro-OH)，反-3-和反-4-羥基脯氨酸，苯丙氨酸(H-Phe-OH)，酪氨酸(H-Tyr-OH)，4-氨基苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，4-羧基苯丙氨酸，β-苯基絲氨酸(β-羥基苯丙氨酸)，苯基甘氨酸，α-萘基丙氨酸(H-Nal-OH)，環(huán)己基丙氨酸(H-Cha-OH)，環(huán)己基甘氨酸，色氨酸(H-Trp-OH)，二氫吲哚-2-羧酸，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，天冬氨酸(H-Asp-OH)，天冬酰胺(H-Asn-OH)，氨基丙二酸，氨基丙二酸單酰胺，谷氨酸(H-Glu-OH)，谷氨酰胺(H-Gln-OH)，組氨酸(H-His-OH)，精氨酸(H-Arg-OH)，賴氨酸(H-Lys-OH)，δ-羥基賴氨酸鳥氨酸(α，δ-二氨基戊酸，α，γ-二氨基丁酸和α，β-二氨基丙酸，下列脂肪族氨基酸的殘基更是優(yōu)先選擇的，纈氨酸，丙氨酸，亮氨酸，異亮氨酸或甘氨酸，谷氨酸和天冬酰胺，上述各氨基酸(除甘氨酸外)可能是D-，L-或(DL)-型，優(yōu)先選擇的是L-型(除纈氨酸外，它可以是D-或DL-型)，其中α-氨基可以是未取代的或單-或N-二烷基取代的，例如低級烷基，如甲基或正丙基，氨基-低級烷基，如3-氨基丙基，苯基-或萘基-氨基-低級烷基，如3-苯基氨丙基或哌嗪基-羰基-低級烷基，在氮原子上有低級烷基，如甲基，例如4-甲基哌嗪基羰甲基，或N?；?，如低級烷酰基，例如乙酰基;芳基-低級烷?；渲蟹蓟鶠楸交?，茚基，二氫茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基和芴基，可以是未取代的或單-到三-取代的，取代基為低級烷基，如甲基，乙基或丙基，鹵代低級烷基，例如三氟甲基，苯基1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基，氨甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨甲?；?低級烷氧基或N，N-二-低級烷基氨甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或二-低級烷氨基，低級烷酰氨基，例如新戊酰氨基，鹵素，如氟，氯或溴，羧基，低級烷氧羰基，如叔丁氧羰基，苯基-，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，如芐氧羰基，低級烷酰基，磺基，低級烷基磺?；缂谆酋；Ⅴ；?，羥基-低級烷氧磷?；蚨?低級烷氧磷?；?，氨甲酰基，單-或二-低級烷基氨甲?；?，氨磺?；?，單-或二-低級烷氨磺?；趸?或氰基，其中苯基可出現(xiàn)到三次，例如二苯基-，二芐基-或三苯基-低級烷?；?，如二苯基-，二芐基-或三苯基-乙?；?，其中低級烷?；梢允俏慈〈蛉〈?，例如低級烷基，如甲基，雜環(huán)基，如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基和這些基團的苯并-，環(huán)戊-，環(huán)己-，或環(huán)庚-并衍生物，這些也可以是完全或部分飽和的，羥基，低級烷氧基，低級烷酰氧基，例如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基或新戊酰氧基，乙酰乙酰氧基，氨基-或芐氧羰氨基-低級烷酰氧基，例如2-氨基-或2-芐氧羰氨基-2-甲基丙酰氧基，芳基-低級烷酰氧基，其中芳基有6至10個碳原子，例苯甲酰氧基，苯乙酰氧基，1-或2-萘甲酰氧基，低級烷氧羰氧基，例如甲氧基-，乙氧基-，正丙氧基-，異丙氧基-，正丁氧基-，異丁氧基-，仲丁氧基-，叔丁氧基-，正戊氧基-，異戊氧基-，新戊氧基-，叔戊氧基-，正己氧基-異己氧基-，或正庚氧基-羰氧基，單-或二-低級烷氨羰基，例如乙氨羰氧基或二乙氨羰氧基，芳氧羰氧基，其中芳基有6至10個碳原子，例如苯氧羰氧基或1-或2-萘氧羰氧基，芳基-低級烷氧羰氧基，其中芳基有6至14個碳原子，特別是苯基-低級烷氧羰氧基，例如芐氧羰氧基，以及1-或2-萘甲氧羰氧基或9-基甲氧羰氧基，磺酰氧基，低級烷基磺酰氧基，例如甲基-，乙基-，丙基-，異丙基-，正丁基-，異丁基-，仲丁基-，叔丁基-，正戊基-，異戊基-，新戊基-，叔戊基-，正己基-，異己基-，或正庚基-磺酰氧基，或苯基磺酰氧基，2-或4-甲苯磺酰氧基或1-或2-萘磺酰氧基，羧基，酯化的羧基，如低級烷氧羰基，例如甲氧基-，乙氧基-，正丙氧基-，異丙氧基-，正丁氧基-，異丁氧基-，仲丁氧基-，叔丁氧基-，正戊氧基-，異戊氧基-，新戊氧基-，叔戊氧基，正己氧基-，異己氧基-，或正庚氧基-羰基，芳氧羰基，其中芳基有6至10個碳原子，例如苯氧羰基，或1-或2-萘氧羰基，芳基-低級烷氧羰基，其中芳基有6至12個碳原子，例如芐氧羰基，1-或2-萘甲氧羰基或9-基甲氧羰基，低級烷酰基，低級烷基磺?；缂谆?或叔丁基-磺?；?，羥基-低級烷氧磷?；投?低級烷氧磷?；奔柞；?，-或二個基團取代的氨甲酰基，取代基有低級烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，正己基，異己基或正庚基，例如N-甲氨甲酰基，N-正丁氨甲?；騈，N-二甲基氨甲?；?，羧基-低級烷基或低級烷氧羰基-低級烷基，例如羧甲基氨甲?；?羧甲氨基羰基)或叔丁氧羰基甲基氨甲酰基，二-低級烷氨基-低級烷基，例如2-甲氨乙基，氨羧基-低級烷基，例如5-氨基-5-羧戊基，羥基-低級烷基，例如羥甲基或羥乙基，以及二-低級烷氧基-低級烷基，例如2-(2，2-二甲氧乙基)，或被下述基團取代的氨甲?；?，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基，其中碳原子可以被氮，氧，硫或被氧單-或二-取代的硫所代替，且可以是不飽和的，如哌啶子基-，吡嗪基-1-，哌嗪基-1-，嘧啶基-1-噠嗪基-1-，嗎啉代-，硫代嗎啉代-，或S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基;氨磺?；?，膦酰基，苯并呋喃基，氧代和/或氰基，可以無枝鏈或有枝鏈，特別是芳基-低級烷?；?，其中芳基有6至14個碳原子，未取代或取代的，例如低級烷?；?，如2-芐基-3-新戊酰丙?；虻图壨榛酋；?-芐基-3-叔丁基磺酰丙?；交?低級烷?；绫揭阴；?雜環(huán)基-低級烷?；?，如噻吩基-，呋喃基-，吡喃基-，吡咯基-，咪唑基-，吡唑基-，噁唑基-，異噁唑基-，噻唑基-，呋咱基-，四唑基-，吡唑基-，吡嗪基-，嘧啶基-，噠嗪基-，吖庚因基-，吲哚基-，苯并咪唑基-，1H-吲唑基-，喹啉基-，異喹啉基-喹喔啉基-，喹唑啉基-，啉基-，嘌呤基-，蝶啶基-，1，5-二氮雜萘基-，4H-喹嗪基-，3，1-苯并呋喃基-，苯并〔e〕吲哚基-，4，1-苯并噁嗪基-，4，1-苯并噻嗪基-，咔唑基-，β-咔啉基-，吩嗪基-，菲啶基-，吖啶基-，吩噁嗪基-，1-氮雜二氫基-，環(huán)己并b〕吡咯基-，環(huán)庚并〔b〕吡咯基-，環(huán)己并〔d〕吡唑基-，環(huán)己并〔b〕吡啶基-環(huán)己并〔b〕吡嗪基-，環(huán)己并〔b〕嘧啶基-，環(huán)己并〔b〕-1，4-噁嗪基-，環(huán)己并〔b〕-1，4-噻嗪基-，吡咯烷基-，吡咯啉基-，咪唑烷基-，2-咪唑啉基-，2，3-二氫吡啶基-，哌啶基-，哌嗪基-，2，3，5，6-四氫吡嗪基-，嗎啉基-，硫代嗎啉基-，S，S-二氧代硫代嗎啉基-，二氫吲哚基-，異二氫吲哚基-，4，5，6，7-四氫吲哚基-，1，2，3，4-四氫喹啉基-，1，2，3，4-四氫異喹啉基，苯并二氫吡喃基-苯并二氫噻喃基-，1，2，3，4-四氫-3，1-苯并二嗪基-，3，4-二氫-3H-4，1，苯并噁嗪基-3，4-二氫-3H-4，1-苯并噻嗪基-，2，3，4，5-四氫-1H-5，1-苯并吖庚因基-，和5，6-二氫菲啶基-低級烷?；?，上述雜環(huán)基為未取代或取代的，取代基為低級烷基，例如甲基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低級烷基，例如芐基，羥基-低級烷基，例如羥甲基或2-羥乙基，低級烷氧基-低級烷基，例如甲氧甲基或2-甲氧乙基，苯氧基-或萘氧基-低級烷基，例如2-苯氧乙基，1-或2-萘氧甲基，苯基-低級烷氧基-或萘基-低級烷氧基-低級烷基，例如芐氧基-低級烷基，低級烷酰氧基-低級烷基，例如乙酰氧甲基，苯基或萘基-低級烷酰氧基-低級烷基，例如苯甲酰氧基-，苯乙酰氧基-或1-或2-萘甲酰氧甲基，-2-乙基或-2-(2，2-二甲基乙基)，低級烷氧羰基-低級烷基，例如叔丁氧羰氧基-低級烷基，苯基-，萘基-或基-低級烷氧羰氧基-低級烷基，例如2-芐氧羰氧乙基或9-基甲氧羰氧乙基，氨基-低級烷基，例如氨甲基，2-氨乙基或2-氨丙基，羧基-低級烷基，例如羧甲基或2-羧乙基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，苯基-或萘基-低級烷氧基，例如芐氧基或1-或2-萘甲氧基，氨基，低級烷氨基，例如甲基-，乙基-，或叔丁基-氨基，二-低級烷氨基，例如二甲基-或二乙基-氨基，羧基，低級烷氧羰基，例如甲氧基-，異丙氧基-，仲丁氧基-或叔丁氧基-羰基，苯基-或萘基-低級烷氧羰基，例如芐氧羰基，鹵素，如氟，氯，溴或碘，特別是氯或溴，低級烷酰基，例如乙酰基或新戊?；?，低級烷基磺酰基，例如甲基-，或乙基-磺酰基，膦酰基，羥基-低級烷氧磷?；蚨檠趿柞；?，例如二甲氧基-或二乙氧基-磷?；?，氨甲?；瑔?或二-低級烷基氨甲?；鏝-甲基氨甲酰基，N-正丁基氨甲?；騈，N-二甲基氨甲?；?，羥基-或羧基-低級烷基氨甲?；?，例如羥基-或羧基-甲基氨甲酰基或羥基-或羧基-乙基氨甲?；被酋；?，硝基，氧代和/或氰基，例如吡啶羰基，如2-3-或4-吡啶羰基，3，4-二羥基吡咯烷基羰基，N-芐氧羰基-哌啶-4-羰基，1-甲基哌嗪基-4-羰基，嗎啉代羰基，硫代嗎啉代羰基，S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基，吲哚基-2-羰基，喹啉基-2-羰基，吡啶乙?；?，如2-或3-吡啶乙?；?，咪唑乙酰基，如咪唑基-1-乙?；?，嗎啉基乙?；鐔徇阴；拎け；?-(2-或3-吡啶基)丙?；?，吡咯烷基丙?；?，如3-(4-吡咯烷基)丙?；瑔徇；?，如3-嗎啉代丙?；?，或四唑基丙?；?-(四唑基-1)-丙?；?雜環(huán)基-低級鏈烯?；渲须s環(huán)基為吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，以及這些基的苯并，環(huán)戊-，環(huán)己-或環(huán)庚-并的衍生物，也可以是完全或部分飽和的，例如N-吡咯烷基-低級鏈烯?；?，如吡咯烷基-丙烯?；u代-低級烷?；珊械?個鹵原子，例如α-鹵乙?；?，α-氟-，α-氯-，α-溴-，α-碘-，α，α，α-三氟-或α，α，α-三氯-乙?；螓u丙?；绂?氯-或β-溴-丙?；?低級烷氧羰基，如叔丁氧羰基;芳基-低級烷氧羰基，其中芳基有6至14個碳原子，如苯基，萘基和基，例如苯基-低級烷氧羰基，如芐氧羰基，或9-基甲氧羰基;雜環(huán)基-低級烷氧羰基，其中雜環(huán)基為吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基和這些基團的苯并，環(huán)戊-，環(huán)己-，或環(huán)庚-并的衍生物，可以是完全或部分飽和的，可以是未取代或取代的，取代基有低級烷基，如甲基，例如1-甲基吡咯烷基-2-甲氧羰基，2-呋喃甲氧羰基，四氫呋喃基-低級烷氧羰基，如2-四氫呋喃甲氧羰基，1-甲基-2-哌啶基-甲氧羰基或2-嗎啉代乙氧羰基;羧基-低級烷?；?，如3-羧基丙?；?，5-羧基戊?；?-羧基己?；?低級烷氧羰基-低級烷?；?-甲氧羰基戊?；?-甲氧羰基己酰基;羥基-低級烷氧基-低級烷?；?，如3-羥基-正丙氧羰基;氨基-低級烷?；渲邪被辉诘图壨轷；摩?或β-位，如5-氨基戊?；?苯基-低級烷氧羰氨基-低級烷酰基，其中氨基不在低級烷?；摩?或β-位，如5-芐氧羰氨基戊?；?-芐氧羰氨基己酰基;
氨基氮原子有雜環(huán)基-低級烷?；〈陌被?低級烷酰基，這些雜環(huán)基-低級烷酰基與前面限定的雜環(huán)基-低級烷?；鵕1，R2，R8或R9相同，特別是N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰基，例如N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰氨基-低級烷?；?，如N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰氨基-乙?；?
氨甲酰基;苯基-低級烷氨羰基，如芐氨羰基;N-二低級烷氨基-低級烷基-N-低級烷氨羰基，如N-(2-二甲氨)乙基-N-甲氨羰基;N-二羥基-低級烷基-N-低級烷氨羰基，如N-(2，3-二羥基-正丙基)-N-甲氨羰基;N-雜環(huán)基-低級烷基-N-低級烷基氨甲酰基，其中雜環(huán)基為噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，呋咱基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吖庚因基，吲哚基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，啉基，嘌呤基，蝶啶基，1，5-二氮雜萘基，4H-喹嗪基，3，1-苯并呋喃基，苯并〔e〕吲哚基，4，1-苯并噁嗪基，4，1-苯并噻嗪基，咔唑基，β-咔啉基，吩嗪基，菲啶基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，1-氮雜二氫基，環(huán)己并〔b〕吡咯基，環(huán)庚并〔b〕吡咯基，環(huán)己并〔d〕吡唑基，環(huán)己并〔b〕吡啶基，環(huán)己并〔b〕吡嗪基，環(huán)己并〔b〕嘧啶基，環(huán)己并〔b〕-1，4-噁嗪基，環(huán)己并〔b〕-1，4-噻嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，2-咪唑啉基，2，3-二氫吡啶基，哌啶基，哌嗪基，2，3，5，6-四氫吡嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，S，S-二氧代硫代嗎啉基，二氫吲哚基，二氫異吲哚基，4，5，6，7-四氫吲哚基，1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，苯并二氫吡喃基，苯并二氫噻喃基，1，2，3，4-四氫-3，1-苯并二嗪基，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噁嗪基，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噻嗪基，2，3，4，5-四氫-1H-5，1-苯并吖庚因基及5，6-二氫菲啶基，所說的這些基團為未取代或被下列基團所取代，低級烷基，如甲基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低級烷基，如芐基，羥基-低級烷基，如羥甲基或2-羥乙基，低級烷氧基-低級烷基，例如甲氧甲基或2-甲氧乙基，苯氧-或萘氧-低級烷基，例如2-苯氧乙基，1-或2-萘氧甲基，苯基-低級烷氧基-或萘基-低級烷氧基-低級烷基，例如芐氧基-低級烷基，低級烷酰氧基-低級烷基，例如乙酰氧甲基，苯基-或萘基-低級烷酰氧基-低級烷基，如苯甲酰氧基-，苯乙酰氧基-或1-或2-萘甲酰氧基-甲基，或-2-(2，2-二甲基乙基)，低級烷氧羰氧基-低級烷基，例如叔丁氧羰氧基-低級烷基，苯基-，萘基-或芴基-低級烷氧羰氧基-低級烷基，例如2-芐氧羰氧乙基或9-芴基甲氧羰氧乙基，氨基-低級烷基，例如氨甲基，2-氨乙基，或2-氨丙基，羧基-低級烷基，例如羧甲基或2-羧乙基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，苯基-或萘基-低級烷氧基，例如芐氧基或1-或2-萘甲氧基，氨基，低級烷氨基，例如甲基-，乙基-或叔丁基氨基，二低級烷氨基，例如二甲基-或二乙基-氨基，羧基，低級烷氧羰基，例如甲氧基-，異丙氧基-，仲丁氧基-，或叔丁氧基-羰基，苯基-或萘基-低級烷氧羰基，例如芐氧羰基，鹵素，如氟，氯，溴或碘，特別是氯或溴，低級烷?；?，例如乙酰基或新戊?；?，低級烷基磺?；缂谆?或乙基-磺?；?，膦酰基，羥基-低級烷氧磷?；蚨檠趸?磷?；缍籽趸?或二乙氧基-磷?；奔柞；?，單-或二-低級烷基氨甲?；?，例如N-甲基氨甲酰基，N-正丁基氨甲酰基或N，N-二甲基氨甲?；?，羥基-或羧基-低級烷基氨甲酰基，例如羥基-或羧基-甲基氨甲?；蛄u基-或羧基-乙基氨甲酰基，氨磺酰基，硝基，氧代和/或氰基，特別是吡啶基，如2-，3-或4-吡啶基，例如2-或3-吡啶基-低級烷氨羰基如2-或3-吡啶甲氨羰基;N-2-，N-3-，或N-4-吡啶基-低級烷基-N-低級烷氨羰基，如N-2-，N-3-或N-4-吡啶甲基-N-甲基氨羰基;
雜環(huán)基-低級烷氨甲?；?低級烷酰基，如上面所說的雜環(huán)基-低級烷氨甲?；?低級烷酰基R1，R2，R8或R9，例如2-(N-嗎啉代-低級烷基氨甲?；?-低級烷?；?(R，S)-(N-(2-嗎啉代-乙基)-3-甲基-丁?；?-(N-(吡啶基-低級烷基)-氨甲?；?-低級烷酰基，如(2(R，S)-(N-(2-吡啶甲基)-氨甲?；?-3-甲基)-丁酰基;
磺?；?低級烷基磺?；?，如甲基-或乙基-磺酰;芳磺酰基，其中芳基有6至10個碳原子，如苯基和萘基，未取代或為下列基團所取代，如低級烷基，如甲基，或低級烷氧基，如甲氧基，如對甲苯磺?；?雜環(huán)基磺酰基，其中雜環(huán)基為吡咯基，呋喃基，唑吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，以及這些基團的苯并和環(huán)戊并-，環(huán)己并-或庚并的衍生物，也可以是完全或部分飽和的如嗎啉基，硫代嗎啉基，也可以是未取代或被下列基團取代的，如低級烷基，例如甲基，如嗎啉代磺?；虼鷨徇酋；哙ぷ踊酋；?，4-甲基哌嗪磺?；?-哌嗪磺?；?雜環(huán)基磺酰基不是寧擇取代基);氨磺?；蛉〈陌被酋；?，取代基為雜環(huán)基-低級烷基，其中雜環(huán)基與上面說過的相同，和/或低級烷基，如N-2-吡啶甲基-N-甲氨磺?；瑐?cè)鏈羧基以酯化或酰氨化的形式存在，例如以低級烷基酯基，如甲氧羰基或叔丁氧羰基，芳基酯基或芳基-低級烷基酯基，芳基為苯基，4-硝基苯基，萘基或聯(lián)苯基，例如4-硝基苯氧羰基，芐氧羰基或9-芴基甲氧羰基，或氨甲?；?，低級烷基氨甲?；?，如甲基氨甲?；?，二-低級烷氨基氨甲?；?，如二甲基氨甲?；?，單-或二-(羥基-低級烷基)氨甲酰基，如羥甲基氨甲酰基或二-(羥甲基)氨甲?；?，或單-或二-(羧基-低級烷基)-氨甲?；?，如羧甲基氨甲酰基或二-(羧甲基)氨甲?；?，側(cè)鏈氨基以烷基化的形式存在，例如以單-或二-低級烷氨基如正丁氨基或二甲氨基，或以酰化的形式，例如低級烷酰氨基，如乙酰氨基或新戊酰氨基，氨基-低級烷酰氨基，如3-氨基-3，3-二甲基丙酰氨基，芳基-低級烷酰氨基，其中芳基有6至14個碳原子，例如苯基，萘基或基，是未取代或取代的，取代基為低級烷基，羥基，低級烷氧基，羧基，氨甲?；虬被酋；?，如4-羥基苯基丁?；?，低級烷氧羰氨基，如叔丁氧羰氨基，芳甲氧羰氨基，其中芳基有6至14個碳原子，如芐氧羰氨基或9基甲氧羰氨基，哌啶-1-羰基，嗎啉代羰基，硫代嗎啉代羰基或S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基和/或側(cè)鏈羥基以醚化或酯化形式存在，例如以低級烷氧基，如甲氧基或叔丁氧基，芳基-低級烷氧基，如芐氧基，低級烷酰氧基，如乙酰氧基或低級烷氧羰氧基，例如叔丁氧羰氧基。
特別優(yōu)選的是未取代或取代的氨基酸的?；鵕1，R2，R8和R9，如苯丙氨酸，N-(芐氧羰基)-苯丙氨酸，N-(2-(R，S)-芐基-3-新戊?；?-苯丙氨酸，N-(9-基甲氧羰基)-苯丙氨酸，酪氨酸，N-丙基酪氨酸，酪氨酸-O-甲醚，N-(3-氨基-3，3-二甲基丙酰基)-酪氨酸-O-甲醚，N-(2(S)-芐基-3-叔丁基磺酰丙酰基)-酪氨酸-0-叔丁醚，N-(9-基甲氧羰基)-酪氨酸-0-甲醚，N-(9-基甲氧羰基)-酪氨酸-0-叔丁醚，N-嗎啉代羰基-甘氨酸，N-(N-(2-，3-或4-吡啶)甲基-N-甲氨羰基)-甘氨酸，纈氨酸，N-(3-苯氨丙基)-纈氨酸，N-(4-甲基哌嗪羰甲基)-纈氨酸，N-(三氟乙?；?-纈氨酸，N-苯乙酰-纈氨酸，N-乙酰-纈氨酸，N-(3-苯基丙?；?-纈氨酸，N-(2(R，S)-或-(2S)-芐基-3-新戊酰-丙酰基)-纈氨酸，N-(2-氨甲?；?3-苯基丙酰基)-纈氨酸，N-(2(S)-芐基-3-叔丁基磺酰丙酰基)-纈氨酸，N-(2(R，S)-氨甲?；?3-苯丙酰基)-纈氨酸，N-(2-，3-或4-吡啶羰基)-纈氨酸，N-(1-咪唑乙?；?-纈氨酸，N-(2-或3-吡啶乙?；?-纈氨酸，N-(嗎啉代乙?；?-纈氨酸，N-(3-(2-或3-吡啶)-丙?；?-纈氨酸，N-(3-(4-吡咯烷基)-纈氨酸，N-(3-嗎啉代)-丙?；?-纈氨酸，N-(N-芐氧羰基哌啶基-4-羰基)-纈氨酸，N-四氫呋喃甲氧羰基-纈氨酸，N-3-(四唑基-1)-丙酰基-纈氨酸，N-(吲哚基-2-羰基)-纈氨酸，N-(喹啉-2-羰基)-纈氨酸，N-(1-甲基哌嗪基-4-羰基)-纈氨酸，N-(3，4-二羥基吡咯烷基羰基)-纈氨酸，N-甲氧羰基-纈氨酸，N-異丁氧羰基-纈氨酸，N-叔丁氧羰基-纈氨酸，N-芐氧羰基-纈氨酸，N-(2-呋喃甲氧羰基)-纈氨酸，N-(1-甲基吡咯烷基-2-甲氧羰基)-纈氨酸，N-(1-甲基-2-哌啶甲氧羰基)-纈氨酸，N-(1-甲基-3-哌啶甲氧羰基)-纈氨酸，N-(2-(嗎啉代)乙氧羰基)-纈氨酸，N-(3-羧基丙?；?-纈氨酸，N-(5-羧基戊?；?-纈氨酸，N-(6-羧基己?；?纈氨酸，N-(5-甲氧羰基戊?；?-纈氨酸，N-(6-甲氧羰基己?；?-纈氨酸，N-(3-氨基丙?；?-纈氨酸N-(4-氨基丁?；?-纈氨酸，N-(5-芐氧羰氨基戊酰基)-纈氨酸，N-(6-芐氧羰氨基己?；?-纈氨酸，N-(嗎啉代羰基)-纈氨酸，N-(硫代嗎啉代羰基)-纈氨酸，N-(S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基)-纈氨酸，N-(N-芐氨羰基)-纈氨酸，N-(N-2-吡啶甲基-N-甲氨羰基)-纈氨酸，N-(N-3-吡啶甲氨羰基)-纈氨酸，N-(N-2-吡啶甲氨羰基)-纈氨酸，N-嗎啉代羰氨基-乙酰-纈氨酸，N-(2-吡咯烷基丙烯?；?-纈氨酸，N-甲磺?；?纈氨酸N-嗎啉代磺?；?纈氨酸，N-(對甲苯磺?；?-纈氨酸，N-(4-甲基哌嗪基磺?；?-纈氨酸，N-(N-(2-吡啶甲基)-N-甲基氨磺酰基-纈氨酸，N-(N-2-吡啶甲基-N-甲氨羰基)-纈氨酸，N-(3-氨丙基)-亮氨酸，N-乙酰亮氨酸，N-(3-氨基丙酰基)-亮氨酸，N-(2-(R，S)-或N-(2(S)-芐基-3-新戊?；?丙?；?-亮氨酸，N-(2(S)-芐基-3-叔丁基磺?；；?-亮氨酸，N-(2-，3-或4-吡啶羰基)-亮氨酸，N-(4-硫代嗎啉代羰基)-亮氨酸，N-(4-(S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基)-亮氨酸，N-(4-氨基丁?；?-亮氨酸，N-(3-羥基-正丙氧羰基)-亮氨酸，N-(芐氧羰基)-亮氨酸，N-(N-(2-(二甲氨)乙基)-N-甲基氨羰基)-亮氨酸，N-(N-(2，3-二羥基正丙基)-N-甲基氨羰基)-亮氨酸，N-乙?；?異亮氨酸，N-丙?；?異亮氨酸，N-(芐氧羰基)-異亮氨酸，N-(2(R，S)-芐基-3-新戊酰基-丙?；?-正亮氨酸，N-(2(S)-芐基-3-叔丁磺?；；?-正亮氨酸，N-(叔丁氧羰基)-正亮氨酸，N-(叔丁氧羰基)-絲氨酸，N-(芐氧羰基)絲氨酸，N-乙酰絲氨酸0-甲醚，N-(芐氧羰基)-絲氨酸0-甲醚，N-(2(R，S)-芐基-3-新戊?；?丙?；?-絲氨酸，N-芐氧羰基-谷氨酸，天冬酰胺，N-芐氧羰基-天冬酰胺，喹啉-2-羰基-天冬酰胺和N-(嗎啉代羰基)-天冬酰胺，氨基殘基最好是(L)-或(DL)-型，在纈氨酸中也可以是(D)-型。
未取代或取代的烷基R1，R2，R8或R9所含烷基的碳原子為1到20，最好是到10，帶有側(cè)鏈或不帶側(cè)鏈，烷基中的亞甲基可以被雜原子硫，氮或硒替代，烷基為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新庚基，叔戊基，正己基，異己基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸基，寧擇的是低級烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，正己基，異己基或正庚基，可以是未取代或是取代的。
在取代烷基中，特別是取代的低級烷基，適合于作取代基的是在低級烷酰基R1，R2，R8和R9提到的那些基團。
取代的低級烷基是環(huán)烷基-低級烷基，其中環(huán)烷基有3至7個碳原子，低級烷基與上面說的相同，例如環(huán)烷基-甲基或-乙基，最好碳原子總數(shù)為4至13，例如環(huán)丙基-，環(huán)丁基-，環(huán)戊基-，或環(huán)己基-低級烷基，如-甲基或-乙基。
環(huán)烯基-低級烷基，例如環(huán)烯基-甲基，其中環(huán)烯基有4至8個碳原子，如1-環(huán)己烯甲基，1，4-環(huán)己二烯甲基或1-環(huán)己烯乙基或1，4-環(huán)己二烯乙基，二環(huán)烷基-低級烷基，其中二環(huán)烷基有5至10個碳原子，例如二環(huán)烷基-甲基或-乙基，最好共有8至11個碳原子，如十氫萘基-2-甲基，內(nèi)-或外-降冰片基-2-甲基，二環(huán)〔2.2.2〕辛烷基-2-甲基或二環(huán)〔3.3.1〕壬烷基-9-甲基，以及二環(huán)己基-，-庚基-，-辛基-，-壬基-，或-癸基-乙基或-3-丙基，例如二環(huán)〔3.1.0〕己烷基-1-，-2-或-3-，二環(huán)〔4.1.0〕庚烷基-1-或-7-，二環(huán)〔2.2.1〕庚烷基-2-，如內(nèi)-或外-降冰片基-，二環(huán)〔3.2.1〕辛烷基-3-或二環(huán)〔3.3.1〕壬烷基-9-以及α-或β-十氫萘-乙基或-3-丙基，三環(huán)烷基-低級烷基，其中三環(huán)烷基有8至10個碳原子，例如三環(huán)烷基-甲基或-乙基，最好共有8至11個碳原子，如1-或2-金剛烷甲基以及三環(huán)〔5.2.1.02，6〕壬烷基-8-或金剛烷基-，如1-金剛烷基-乙基，芳基-低級烷基，其中特別是-芳基有6至14個碳原子，如苯基、茚基，二氫茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基，可以是未取代的或者是單-至三-取代的，取代基是低級烷基，例如甲基，乙基或異丙基，鹵代-低級烷基，如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基，氨甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨甲?；?低級烷氧基或N，N-二-低級烷基氨甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或二-低級烷氨基，低級烷酰氨基，例如新戊酰氨基，鹵素，例如氟或氯，羧基，低級烷氧羰基，芐基-，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級烷?；?，磺基，低級烷基磺?；Ⅴ；u基-低級烷氧基-磷?；蚨?低級烷氧磷?；?，氨甲?；?，單-或二-低級烷基氨甲酰基，氨磺?；?，單-或二-低級烷基氨磺?；?，硝基和/或氰基，其中苯基可以到三個，如二苯基-，二芐基-，或三苯基-低級烷基，例如二苯基-，二芐基-或三苯基-2-乙基，和-其中低級烷基為未取代或取代的，取代基可以是低級烷基，如甲基，雜環(huán)基，如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，以及這些基團的苯并-，環(huán)戊-環(huán)己-或環(huán)庚-并的衍生物，也可以是完全或部分飽和的，羥基，低級烷氧基，低級烷酰氧基，如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基或新戊酰氧基，乙酰乙酰氧基，氨基或芐氧羰氨基-低級烷酰氧基，如2-氨基或2-芐氧羰氨基-2-甲基丙?；?，芳基-低級烷酰氧基，其中芳基有6至10個碳原子，如苯甲酰氧基，苯乙酰氧基，1-或2-萘甲酰氧基，低級烷氧羰氧基，例如甲氧基-，乙氧基-，正丙氧基-，異丙氧基-，正丁氧基-，異丁氧基-，仲丁氧基-，叔丁氧基-，正戊氧基-，異戊氧基-，新戊氧基-，叔戊氧基-，正己氧基-，異己氧基-，或正庚氧基-羰基，單-或二-低級烷氨羰氧基，如乙氨羰氧基或二乙氨羰氧基，芳氧羰氧基-，其中芳基有6至10個碳原子，例如苯氧羰氧基或1-或2-萘氧羰氧基，芳基-低級烷氧羰氧基，其中芳基有6至12個碳原子，例如苯基-低級烷氧羰氧基，如芐氧羰氧基，以及1-或2-萘甲氧羰氧基或9-芴基甲氧羰氧基，磺酰氧基，低級烷基磺酰氧基，例如甲基-，乙基-，丙基-，異丙基-，正丁基-，異丁基-，仲丁基-，叔丁基-，正戊基-，異戊基-，新戊基-，叔戊基-，正己基-，異己基-，或正庚基-磺酰氧基，苯磺酰氧基，2-或4-甲苯磺酰氧基，1-或2-萘磺酰氧基，氨基，單-或二-低級烷氨基，N-低級烷氧基-N-低級烷氨基，如N-甲氧基-N-甲氨基，單-或二-(苯基-或萘基-低級烷基)氨基，如芐氨基，低級烷酰氨基，如新戊酰氨基，羧基，酯化羧基，如低級烷氧羰基，例如甲氧基-，乙氧基-，正丙氧基-，異丙氧基-，正丁氧基-，異丁氧基-，仲丁氧基-，叔丁氧基-，正戊氧基-，異戊氧基-，新戊氧基-，叔戊氧-，正己氧基-，異己氧基-，或正庚氧基-羰基，芳氧羰基，其中芳基有6至10個碳原子，例如苯氧羰基或1-或2-萘氧羰基，芳基-低級烷氧羰基，其中芳基有6至12個碳原子，例如芐氧羰基，1-或2-萘甲氧羰基或9-芴基甲氧羰基，低級烷?；?，如新戊?；蛞阴；?，低級烷基磺酰基，如叔丁基磺酰，羥基-低級烷氧磷酰基和二-低級烷氧磷酰基，氨甲酰基，單-或二-取代的氨甲酰基，取代基有低級烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，正己基，異己基或正庚基，如N-甲基氨甲?；?，N-正丁基氨甲?；騈，N-二甲基氨甲?；?，羧基-低級烷基或低級烷氧羰基-低級烷基，例如羧甲基氨甲?；?羧甲氨基羰基)或叔丁氧羰甲基氨甲酰基，二低級烷氨基-低級烷基，例如2-二甲氨乙基，氨羧基-低級烷基，如5-氨基-5-羧基戊基，羥基-低級烷基，例如羥甲基或羥乙基，以及二-低級烷氧基-低級烷基，例如2-(2，2-二甲氧乙基)，或取代的氨甲?；?，取代基為1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，和1，5-亞戊基，其中碳原子可以被氮，氧，硫或被氧單-或二-取代的硫所替代，也可以是不飽和的，例如哌啶子基-，吡嗪基-，哌嗪基-1-，嘧啶基-1-，噠嗪基-1-，嗎啉代-，硫代嗎啉代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代-羰基;氨磺?；Ⅴ；?，苯并呋喃基，氧代(這種情況在同與R1，R2，R8或R9相連的氨基氮連接的碳原子上不存在)和/或氰基，無側(cè)鏈或帶側(cè)鏈的，特別是苯基-低級烷基，如芐基，它是未取代或單-或多-取代的，取代基有低級烷基，如甲基，苯基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基，鹵素，如氯，硝基和/或氰基，如4-甲氧基-，4-氰-，4-氯-，4-硝基-或4-氰基-芐基，萘甲基，如α-或β-萘甲基，茚甲基，例如1-，2-或3-茚甲基，二氫茚甲基，如1-或2-二氫茚甲基和菲甲基，如9-菲甲基，2-苯乙基，2-α-萘乙基，2-β-萘乙基，2-低級烷基-乙基，如2-(4-甲苯基)-乙基，2-低級烷氧苯乙基，如2-(4-甲氧基苯基)乙基，2，2-二苯乙基，2，2-二(4-甲氧基苯基)乙基，2，2，2-三苯基乙基和2，2-二芐基乙基，在2-和對位被兩個基團取代的苯基-低級烷基，取代基為苯基-低級烷氧羰基，如芐氧羰基，低級烷酰氨基，如新戊酰氨基，如2-，對-二芐氧羰氨基-苯乙基或2-新戊酰氨基-對芐氧羰氨苯乙基，2，對-二氨基苯乙基，3-苯丙基，3-(對羥苯基)-丙基，3-α-或3-β-萘丙基，2-芐基-3-(1-吡唑基)-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-羥基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-低級烷氧丙基，如3-苯基-或3-α-萘基-2-新戊氧基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-低級烷酰氧基-丙基，如3-苯基-2-新戊酰氧基-或2-乙酰氧基-丙基，2-芐基-或1-或2-萘基-3-(N-甲氧基-N-甲氨基)-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-二甲氨甲基-丙基，3-α-萘基-2-新庚酰氧基-或-乙酰氧基-丙基，3-α-萘基-2-乙酰乙酰氧基-丙基，3-α-萘基-2-乙氨羰氧基-丙基或3-α-萘基-2-((2-氨基-或2-芐氧羰氨基)-2-甲基丙酰氧基)-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-羧甲基丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-芐氧羰甲基-丙基，2-(S)-芐基-3-叔丁基磺酰基-丙基，3-苯基-2-膦酰基-或-膦酰甲基-丙基，3-苯基-2-二甲氧磷?；?或-二甲氧磷酰甲基-丙基，3-苯基-3-二乙氧磷?；?或-二乙氧磷酰甲基-丙基，3-苯基-2-乙氧基-或-甲氧基羰基磷酰基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-氨甲酰基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-叔丁基氨甲酰基-丙基3-苯基-或3-α-萘基-2-(2-二甲氨乙基)氨甲?；?丙基，3-α-萘基-2-(羧基-或叔丁氧羰基)甲基氨甲酰基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-(3-羥基-2-丙基)氨甲?；?丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-(2，2-二甲氧乙基)-氨甲酰丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-(5-氨基-5-羧戊基)-氨甲酰基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-氰基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-氰甲基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-丙酮基-丙基，4-羥苯基丁基，4-苯基-或4-α-萘基-3-羧基-丁基，4-苯基-或4-α-萘基-3-芐氧羰丁基，2-芐基-4-(2-苯并呋喃基)-4-氧代丁基，2-芐基-或2-α-萘甲基-4-氰基-丁基，2-芐基-或2-α-萘甲基-5-二甲氨基-戊基，2-芐基-或2-α-萘甲基-4-氧代-戊基，2-芐基-或2-α-萘甲基-4，4-二甲基-3-氧代-戊基，2-芐基-或2-α-萘甲基-5-二甲氨基-4-氧代-戊基，或2-芐基-或2-α-萘甲基-5，5-二甲基-4-氧代-己基，特別是苯基-低級烷基，如芐基，2-苯乙基或3-苯丙基，4-羥基芐基，1-或2-萘甲基或1-或2-萘基-2-乙基，如前所述特別是苯基-低級烷基，雜環(huán)基-低級烷基特別是這樣的雜環(huán)基-低級烷基，它含有在雜環(huán)基-低級烷?；鵕1，R2，R8和R9的定義中所指出的取代或未取代的雜環(huán)基，且含有按在雜環(huán)基低級烷?；鵕1，R2，R8和R9(氧不存在于與帶有基團R1，R2，R8或R9的氮原子相連接的碳原子上)中的低級烷基酰基的定義中所述方式取代或未取代的低級烷基，如連接在未取代或低級烷基或苯基取代的下列基團上的甲基，2-乙基，或3-丙基吡咯基，如2-或3-吡咯基，4-或5-甲基吡咯基或4-或5-苯基吡咯基，噻吩基，如2-噻吩基，呋喃基，如2-呋喃基，吡唑基，如1-吡唑基，四唑基，如四唑-1-基，吡啶基，如2-，3-或4-吡啶基，未取代或低級烷基如甲基，苯基-低級烷基，如芐基，低級烷氧基，如甲氧基，苯基烷氧基，如芐氧基，以及鹵素如氯原子取代的吲哚基，例如2-，3-，或5-吲哚基，1-甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，5-芐氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-吲哚-2-基，1-芐基吲哚-2-基或-3-基，4，5，6，7-四氫吲哚-2-基，芳庚并〔b〕吡咯-5-基未取代或羥基取代的喹啉基，如2-，3-或4-喹啉基或4-羥基喹啉-2-基，未取代或羥基取代的異喹啉基，如1-，3-，或4-異喹啉基或1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-基，2-喹喔啉基，3，1-苯并呋喃-2-基，苯并〔e〕吲哚-2-基，β-咔啉-3-基，3-苯并二氫吡喃基，3-二氫苯并噻喃基，3-四氫吡咯基，羥基四氫吡咯基，如3-或4-羥基四氫吡咯-2-基，氧代四氫吡咯基，如5-氧代四氫吡咯-2-基，哌啶基，如2-，3-或4-哌啶基，嗎啉基，如2-或3-嗎啉基，硫代嗎啉基，如2-或3-硫代嗎啉基，S，S-二氧硫代嗎啉基，如S，S-二氧硫代嗎啉-2-或-3-基，二氫吲哚基，如2-或3-二氫吲哚基，1，2，3，4-四氫喹啉基，如1，2，3，4-四氫喹啉-2-基，-3-或-4-基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，如1，2，3，4-四氫異喹啉-1-，-2-或-3-基，或1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-或-4-基，四氫吡咯基甲基，或1-咪唑基-甲基，羥基-低級烷基，如3-羥基丙基或2-羥基-3-甲基戊基，低級烷氧基-低級烷基，如低級烷氧基乙基或低級烷氧基丙基，如2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，或3-甲氧基丙基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基，如2-甲氧基甲氧基-3-甲基戊基，苯氧基-低級烷基或硝基苯氧基低級烷基，如苯氧基甲基，苯氧基乙基，或4-硝基苯氧基乙基，萘氧基低級烷基，如α-或β-萘氧基乙基，低級烷酰氧基-低級烷基，如低級烷酰氧基乙基，或低級烷酰氧基丙基，如乙酰氧基乙基或3-乙酰氧基丙基，乙酰乙酰氧基-低級烷基，芳基巰基-低級烷基(芳基含有6-10個碳原子，如苯基或萘基)，如苯巰基甲基，氨基-低級烷基，如3-氨基丙基或5-氨基戊基，單取代或雙取代低級烷基氨基-低級烷基，如二甲氨基乙基或2-二甲氨基-2-異丙基-乙基，
苯基或萘基氨基-低級烷基，如3-苯基氨基丙基，低級烷?；被?低級烷基，如4-乙?；被旎?，氮原子上被低級烷基(如甲基)取代的哌嗪羰基低級烷基，如4-甲基哌嗪羰基甲基，低級烷氧羰基氨基-低級烷基，如5-(叔丁氧羰基氨基)-戊基或3-乙氧羰基氨基-2-異丁基-丙基，苯基-低級烷氧羰基氨基低級烷基，如5-(芐氧羰基氨基)-戊基，氨基羰基氨基-低級烷基，如氨基羰基氨基乙基，N-苯基-低級烷基-N-低級烷基氨基羰基氨基-低級烷基，如2-異丁基-3-(N-芐基-N-甲基氨基羰基氨基)-丙基，鹵素-低級烷基，如2-鹵代乙基，如2-氟-，2-氯-，2-溴-，2-碘-，2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯-乙基，三氟-低級烷基，如三氟甲基，或鹵代丙基，如3-氯-或3-溴丙基，羧基-低級烷基，如羧乙基或3-羧基丙基，低級烷氧羰基-低級烷基，如低級烷氧羰基乙基或低級烷氧羰基丙基，如甲氧基羰基乙基，3-甲氧羰基丙基，乙氧羰基乙基或3-乙氧基羰基丙基，2-鹵代-低級烷氧羰基-低級烷基，如2-氯-，2-溴-2-碘-或2，2，2-三氯-己氧羰基-2-乙基或-3-丙基，苯基-或萘基-低級烷氧羰基-低級烷基，如芐氧羰基-低級烷基，如3-芐氧羰基-2，2-二甲基丙基，雜環(huán)-低級烷氧羰基-低級烷基，其中雜環(huán)基最好選擇下列基團，如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及上述殘基的苯并，芳戊并、芳己并、芳庚并衍生物，上述基團亦可為部分或全部飽和，如4-吡啶基-甲氧羰基-2-乙基或-3-丙基或者2-嗎啉代羰基氧基-4-甲基戊基，低級烷磺?；?低級烷基，如2-乙基磺酰基-或2-叔丁基磺酰基-甲基，芳基磺酰-低級烷基(其中芳基最好含有6至10個碳原子，如苯基或萘基)，如苯基磺?；谆被柞；?低級烷基，如氨基甲?；一?-氨基甲酰基丙基，低級烷基氨基甲酰基-低級烷基，如低級烷基氨基甲?；一蚣谆被柞?低級烷基，如2-甲基氨基甲酰乙基，雙-低級烷基氨基甲?；图壨榛?-雙低級烷基氨基甲酰乙基，或二甲基氨基甲酰-低級烷基，如2-二甲基氨基甲酰基乙基，羥基-低級烷基氨基甲酰基-或雙(羥基-低級烷基)氨基甲酰基-低級烷基，如2-羥基甲基氨基甲酰基-或雙(羥基甲基)氨基甲?；?2-乙基或-3-丙基，N-低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基氨基甲酰基-低級烷基，如2-異丁基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基氨基甲?；?-丙基，羧基-低級烷基氨基甲酰基-或雙(羧基-低級烷基)氨基甲?；?低級烷基，如羧甲基-或雙(羧甲基)-氨基甲酰基-2-乙基或-3-丙基，氨基甲?；图壨榛涞媳蝗缦職埢〈鷣喴一?，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基和1，5-亞戊基，其中一個碳原子可被氮原子，氧原子，硫原子，單氧代或雙氧代硫原子所代替，這些殘基也可全部或部分為不飽和，如為哌啶-1-基-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，嘧啶-1-基-，噠嗪-1-基-，嗎啉代基-，硫代嗎啉代基-或S，S-二氧硫代嗎啉代基-羰基低級烷基，如2-(嗎啉代基)-羰基乙基，3-(嗎啉代羰基)-丙基或3-(嗎啉代基羰基)-2-異丁基-丙基，N-低級烷基-N-雜環(huán)基-低級烷基氨基甲?；图壨榛渲须s環(huán)基最好為吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基以及上述殘基的苯并、芳戊并、芳己并、芳庚并衍生物，包括全部或部分飽和的衍生物，如2-(N-2-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲?；?乙基，氨基磺酰低級烷基，如2-氨基磺酰乙基，
氨基磺?；图壨榛涞颖幌率鰵埢〈?，包括亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基，其中一個碳原子可被氮原子，低級烷基如甲基取代的氮原子，氧原子，硫原子，單氧代或雙氧代的硫原子所替代，這些殘基可全部或部分為不飽和，如哌啶子基-，哌嗪-1-基-，吡嗪-1-基-，4-甲基哌嗪-1-基-，嘧啶-1-基-，噠嗪-1-基-，嗎啉代基-，硫代嗎啉代基-或S，S-二氧硫代嗎啉代基-磺?；图壨榛?，如3-(4-甲基哌嗪基磺?；?-2-異丙基-丙基或3-(1-嗎啉基磺酰基)-2-異丙基-丙基，氧代低級烷基(其中氧不在和帶有殘基R1，R2，R8或R9的氮原子相連的碳原子上)，如3-氧代正丁基或3-氧代正戊基，氰基-低級烷基，如氰甲基，2-氰乙基，2-或3-氰基正丙基或2-，3-，或4-氰基正丁基，羥基-羧基-低級烷基，如2-羥基-2-羧基乙基或2-羥基-3-羧基丙基，α-萘氧基-羧基-低級烷基，如2-α-萘氧基-4-羧基-正丁基，羥基-低級烷氧羰基-低級烷基，如2-羥基-2-低級烷氧羰基-乙基或-丙基或羥基-乙氧基-或羥基-甲氧基-羰基低級烷基，如2-羥基-2-乙氧基-或-甲氧基-羰基乙基或2-羥基-3-乙氧基-或-甲氧基-羰基丙基，
α-萘氧基-低級烷氧羰基-低級烷基，如α-萘氧基-低級烷氧羰基-2-乙基，-2-丙基或-2-丁基或α-萘氧基-乙氧基羰基-低級烷基，如α-萘氧基-乙氧羰基-2-乙基，2-α-萘氧基-3-乙氧羰基丙基或2-α-萘氧基-4-叔丁氧羰基丁基，α-萘氧基-芐氧羰基-低級烷基，如2-α-萘氧基-3-芐氧羰基-丙基，經(jīng)酯化的羥基-低級烷氧羰基-低級烷基，其中羥基被低級烷酰基酯化，如乙?；?，丙酰基，新戊酰基，環(huán)烷基-低級烷?；?其環(huán)烷基含3至7個碳原子，低級烷?；?，如環(huán)己基甲?；?-環(huán)己基-或2-環(huán)戊基-乙酰基，雙環(huán)烷基-低級烷?；?其中雙環(huán)含有5-10，尤其是含有6～9個碳原子)，如雙環(huán)-己基-，-庚基-，-辛基-，-壬基-，-癸基-乙酰基或-3-丙?；珉p環(huán)〔3.1.0〕己烷-1-，-2-或-3-基-，雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-1-基-或-7-基-，雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2-基-，如內(nèi)型或外型降冰片基-，雙環(huán)〔3.2.1〕辛-2-基-，雙環(huán)〔3.3.0〕辛-3-基-或雙環(huán)〔3.3.1〕壬-9-基-，以及α或β-十氫萘基-乙?；?3-丙?；?，三環(huán)烷基-低級烷酰基(其三環(huán)烷基包含，例如8至10個碳原子，如三環(huán)〔5.2.1.02，6〕癸-8-基-或金剛烷基-，如1-金剛烷基-乙?；蓟?低級烷?；渲蟹蓟?至14個碳原子，如苯基，茚基，2，3-二氫茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基，這些基團可不含取代基或含有1-3個下述取代基低級烷基，羥基，低級烷氧基，氨基甲酰-低級烷氧基，N-低級烷基氨甲?；?低級烷氧基或N，N-雙低級烷基氨甲?；图壨檠趸?，氨基，單-或雙-低級烷基氨基，鹵素，如氟、氯、溴、羧基，低級烷氧羰基，苯基，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級烷酰基，低級烷基磺酰基，如甲磺?；?，膦?；?，羥基-低級烷氧磷?；螂p-低級烷氧磷?；?，氨甲?；?，氨基磺?；趸?或氰基，低級烷氧羰基，如-叔丁氧羰基，如前面指出的2-鹵代低級烷氧羰基，或苯基-或芴基-低級烷氧羰基，如芐氧羰基或9-芴基甲氧羰基，例如2-乙酰氧基-2-甲氧羰基-乙基，2-苯甲酰氧基-，2-(1-或2-萘甲酰氧基)-，2-(苯基-2-乙酰氧基)-，2-(1-或2-萘基-2-乙酰氧基)-，2-(4-甲基苯基-2-乙酰氧基)-，2-(4-甲氧基苯基-2-乙酰氧基)-或2-(2-(2，6-二氯苯基)-2-乙酰氧基)-2-甲氧基羰基-乙基或-3-丙基，二羥基-羧基-低級烷基，例如2，3-二羥基-3-羧基-丙基，二羥基-低級烷氧羰基-低級烷基，例如2，3-二羥基-3-乙氧基-或-甲氧基-羰基-丙基，二羥基-低級烷氧羰基-低級烷基，其羥基被下述基團酯化，如低級烷?；?，如乙?；；蚨□；图壨檠豸驶?，如叔丁氧羰基，苯基-或芴基-低級烷氧羰基，如芐氧羰基，
或9-芴基-甲氧羰基，低級烷基磺?；?qū)妆交酋；珉p-低級烷酰氧基-低級烷氧羰基-丙基，例如2，3-二乙酰氧基-3-甲氧基羰基丙基，α-萘氧基-雙-低級烷基氨基-低級烷基，例如2-α-萘氧基-5-二甲基氨基戊基，α-萘氧基-氨甲?；?低級烷基，例如2-α-萘氧基-4-氨甲?；?丁基，α-萘氧基氧代低級烷基(其中氧不在和帶有R1，R2，R8和R9殘基的氮原子相連的碳原子上)，例如2-α-萘氧基-4-氧戊基，或α-萘氧基-氰基低級烷基，例如2-α-萘氧基-4-氰基丁基。
低級烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，或叔丁基尤為優(yōu)選。
鏈烯基R1，R2，R8，R9可包含2至10個碳原子，以含2至7個碳原子特別是2至4個碳原子的低級鏈烯基為佳，例如乙烯基，烯丙基，或2-或3-丁烯基。低級鏈烯基R1，R2，R8，R9可被與低級烷基的取代基相同的取代基所取代，如環(huán)烷基(如環(huán)烷基低級烷?；鵕1，R2，R8，或R9中所定義)，此環(huán)烷基可含有1至3個低級烷基取代基，如異丙基，鹵代低級烷基，如三氟甲基，羥基，低級烷氧基，氨甲?；图壨檠趸?，N-低級烷基氨甲?；?低級烷氧基或N，N-雙低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷基氨基，鹵素，如氟、氯溴，羧基，低級烷氧羰基，低級烷?；?，苯基，萘基，芴基-低級烷氧羰基，低級烷基磺?；缂谆酋；?，膦?；?，羥基低級烷氧磷?；螂p-低級烷氧磷?；?，氨甲?；瑔?或雙-低級烷基氨甲?；被酋；?，單-或雙-低級烷基氨基磺?；趸?或氰基，上述取代基連接于低級鏈烯基特別是在其末端碳原子上，如環(huán)丁基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-或環(huán)庚基-甲基-2-乙烯基，-2-或-3-烯丙基或-2-，-3-或-4-丁-2-烯基;芳基，如芳基-低級烷?；鵕1，R2，R8，R9中所定義，它是取代或未取代的且連接于特別是在其末端原子上連接于低級鏈烯基，如苯乙烯基，3-苯基烯丙基(肉桂基)，2-(α-萘基)-乙烯基或2-(β-萘基)-乙烯基;取代或未取代的雜環(huán)基，如雜環(huán)基低級烷?；鵕1，R2，R8，R9中所定義，最好選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基和上述殘基的苯并-，芳戊并-，芳己并-，芳庚并-衍生物，它們可全部或部分飽和，且可按前述取代或不取代，并通過一個氮原子或碳原子連接于低級鏈烯基上，最好是低級鏈烯基的末端碳原子上，例如乙烯基，烯丙基，2-或3-丁烯基上，它們?nèi)玎奏?1-基-，哌啶子基-1-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，噠嗪-1-基-，嗎啉代基-，硫代嗎啉代基-，S，S-二氧代硫代嗎啉代基-低級鏈烯基，例如2-嗎啉代-乙烯基，3-嗎啉代烯丙基或4-嗎啉代-2-或-3-丁烯基，未取代或低級烷基或苯基取代的吡咯基-低級鏈烯基，例如2-或3-吡咯基-乙烯基或-烯丙基，4-或5-甲基吡咯基-乙烯基或-烯丙基或4-或5-苯基吡咯基-乙烯基或-烯丙基，噻吩基-低級鏈烯基，例如2-噻吩基-己烯基或-烯丙基，呋喃基低級鏈烯基，如2-呋喃基-乙烯基或-烯丙基，吡啶基低級鏈烯基，例如2-，3-或4-吡啶基-乙烯基或-烯丙基，未取代或低級烷基如甲基，苯基-低級烷基如芐基、低級烷氧基如甲氧基，苯基低級烷氧基如芐氧基，或鹵素如氯取代的吲哚基-低級鏈烯基，例如2-，3-或5-吲哚基-乙烯基或-烯丙基，1-甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，5-芐氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-吲哚基-2-，1-芐基吲哚基-2-或-3-乙烯基或-烯丙基，4，5，6，7-四氫吲哚基-2-甲基，-乙基或-正丙基，芳庚并〔b〕吡咯-5-基-乙烯基或-烯丙基，未取代或羥基取代的喹啉基-低級鏈烯基，例如2-，3-，或4-喹啉基-或4-羥基喹啉-2-基-乙烯基或-烯丙基，未取代或羥基取代的異喹啉基-低級鏈烯基，例如1-，3-或4-異喹啉基-或1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-基-乙烯基或-烯丙基，2-喹喔啉基-乙烯基或-烯丙基，3，1-苯并呋喃-2-基-乙烯基或-烯丙基，苯并〔e〕吲哚-2-基-乙烯基或-烯丙基，β-咔啉-3-基-乙烯基或-烯丙基，3-苯并二氫吡喃基-乙烯基或-烯丙基，3-硫代苯并二氫吡喃基-乙烯基或-烯丙基，3-四氫吡咯基-乙烯基或-烯丙基，羥基四氫吡咯基-低級鏈烯基，例如3-或4-羥基四氫吡咯-2-基-乙烯基或-烯丙基，氧代-四氫吡咯基低級鏈烯基，例如5-氧代四氫吡咯-2-基-乙烯基-或-烯丙基，哌啶基-低級鏈烯基，例如2-，3-或4-哌啶基-乙烯基或-烯丙基，嗎啉基低級鏈烯基，例如2-或3-嗎啉基-乙烯基或-烯丙基，硫代嗎啉基-低級鏈烯基，例如2-或3-硫代嗎啉基-乙烯基或-烯丙基，S，S-雙氧代硫代嗎啉基低級鏈烯基，例如S，S-二氧硫代嗎啉-2-或-3-基-乙烯基或-烯丙基，二氫吲哚基低級鏈烯基，例如2-或3-二氫吲哚基-乙烯基或-烯丙基，1，2，3，4-四氫喹啉基低級鏈烯基，例如1，2，3，4-四氫喹啉-2-，-3-或-4-基-乙烯基或-烯丙基，1，2，3，4-四氫異喹啉基低級鏈烯基，例如1，2，3，4-四氫異喹啉-1-，-2-，或-3-基-乙烯基或-烯丙基，或1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基-乙烯基或-烯丙基;以及羥基;醚化羥基，選自低級烷氧基，如甲氧基或乙氧基，苯氧基或萘氧基，苯基-或萘基-低級烷氧基，例如芐氧基，和雜環(huán)基低級烷氧基，其雜環(huán)基最好為吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基以及上述基團的苯并-，芳戊并-，芳己并-或芳庚并衍生物，這些基團也可全部或部分飽和，例如4-四氫吡咯基-甲氧基，1-咪唑基甲氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，喹啉基-2-甲氧基，或吲哚基-2-甲氧基;酯化了的羥基，選自低級烷酰氧基如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基，或新戊酰氧基，乙酰乙酰氧基，氨基-或芐氧羰基氨基-低級烷酰氧基，例如2-氨基-或2-芐氧羰基氨基-2-甲基丙酰氧基，芳基-低級烷酰氧基(其中芳基含有6至10個碳原子)，例如苯甲酰氧基，1-或2-萘甲酰氧基，低級烷氧基羰酰氧基，例如甲氧基-，乙氧基-，正-丙氧基-，異丙氧基-，正丁氧基-，異丁氧基-，仲丁氧基-，正-戊氧基-，異戊氧基-，新戊氧基-，叔戊氧基-，正己氧基-，異己氧基-或正庚氧基-碳酰氧基，單-或雙-低級烷基氨基碳酰氧基，例如乙基氨基碳酰氧基或二乙基氨基碳酰氧基，其芳基含6至10個碳原子的芳氧基碳酰氧基，例如苯氧基碳酰氧基或1-或2-萘氧基碳酰氧基，其芳基含6至12個碳原子的芳基低級烷氧碳酰氧基，例如苯基低級烷氧碳酰氧基，如芐氧基碳酰氧基，以及1-或2-萘甲氧基碳酰氧基或9-芴基甲氧碳酰氧基，磺酰氧基，低級烷基磺酰氧基，例如甲基-、乙基-、丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、仲丁基-，叔丁基-，正-戊基-，異戊基-，新戊基-，叔戊基-，正-己基-，異己基-或正庚基-磺酰氧基，苯基磺酰氧基，2-或4-甲基苯磺酰氧基和1-或2-萘基磺酰氧基;鹵素，例如氯或溴;羧基;酯化羧基，選自低級烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，2-鹵代低級烷氧羰基例如2-氯-，2-溴-，2-碘-或2，2，2-三氯-乙氧羰基，苯基-或萘基-低級烷氧羰基例如芐氧羰基，以及雜環(huán)基低級烷氧羰基，其雜環(huán)基最好選擇吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基以及上述基團的苯并-，芳戊并-，芳己并-，芳庚并衍生物，上述殘基可全部或部分飽和，例如4-吡啶基甲氧羰基;或酰胺化的羧基，可選擇自氨甲?；图壨榛奔柞；缂谆奔柞；?，雙低級烷基氨甲酰基例如二甲基氨甲?；?，羥基-低級烷基氨基甲?；螂p(羥基-低級烷基)氨甲?；?，例如羥甲基氨基甲?；螂p(羥甲基)氨基甲?；琋-低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基氨甲酰基，例如2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨基甲?；然?低級烷基氨甲?；螂p(羧基-低級烷基)氨甲?；?，例如羧甲基-或雙(羧甲基)-氨甲?；?，以及其氮原子上被以下基團取代的氨基甲酰基亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基和1，5-亞戊基，其中的一個碳原子可被氮、氧、硫，或單-或雙-氧代硫所替代，上述形成的基團可全部或部分為不飽和，例如為哌啶子基-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，嘧啶-1-基-，噠嗪-1-基-，嗎啉代基-，硫代嗎啉代基-或S，S-雙氧硫代嗎啉代基-羰基，N-低級烷基-N-雜環(huán)基-低級烷基氨甲酰基，其雜環(huán)基最好選擇吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，以及上述殘基的苯并、芳戊并，芳己并，或芳庚并衍生物，也可部分或全部飽和，例如N--2-吡啶基甲基-N-甲基氨甲酰基。
鏈炔基R1，R2，R8，R9，特別是含有2至10個碳原子的基團作為低級鏈炔基，含有2至7個碳原子特別是含有2至4個碳原子的作為低級鏈炔基更好，例如乙炔基，1-丙炔基或2-丙炔基，這些殘基可被在低級鏈烯基R1，R2，R8或R9定義中提到的殘基取代，也可不被取代。
雜環(huán)基R1，R2，R8和R9通過一個碳原子連接，尤其是含有一個在雜環(huán)基-低級烷?；鵕1，R2，R8和R9中提及的取代的或未取代的雜環(huán)基，最好為未被取代或被低級烷基或苯基取代的吡咯基，例如2-或3-吡咯基，4-或5-甲基吡咯基或4-或5-苯基吡咯基，噻吩基，如2-噻吩基，呋喃基，如2-呋喃基，吡啶基，如2-，3-，或4-吡啶基，未取代或被低級烷基，如甲基，苯基-低級烷基如芐基，低級烷氧基如甲氧基，苯基-低級烷氧基如芐氧基，或鹵素如氯取代的吲哚基，例如2-，3-，或5-吲哚基，1-甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，5-芐氧基-，5-氯-或4，5-二甲基吲哚基，1-芐基吲哚-2-或-3-基，4，5，6，7-四氫吲哚-2-基，未取代或羥基取代的喹啉基，例如2-，3-，或4-喹啉基或4-羥基喹啉-2-基，未取代或羥基取代的異喹啉基，例如1-，3-，或4-異喹啉基或1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-基，2-喹喔啉基，3，1-苯并呋喃-2-基，苯并〔e〕吲哚-2-基，β-咔啉-3-基，芳庚并〔b〕吡咯-5-基，3-二氫苯并吡喃基，3-硫代二氫苯并吡喃基，3-四氫吡咯基，羥基四氫吡咯基，例如3-或4-羥基四氫吡咯-2-基，氧代四氫吡咯基，例如5-氧代四氫吡咯-2-基，哌啶基，例如2-，3-或4-哌啶基，嗎啉基，例如2-或3-嗎啉基，硫代嗎啉基，例如2-或3-硫代嗎啉基，S，S-二氧硫代嗎啉基，例如S，S-二氧硫代嗎啉-2-或-3-基，二氫吲哚基，例如2-或3-二氫吲哚基，1，2，3，4-四氫喹啉基，例如1，2，3，4-四氫喹啉-2-，-3-，或-4-基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，例如1，2，3，4-四氫異喹啉-1-，-2-或-3-基，或1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基。
烷基取代的磺?；鵕1，R2，R8和R9最好含有在烷基R1，R2，R8和R9中所指出的取代或未取代的烷基和一個特別是低級烷基磺?；缂谆酋；?，乙基磺?；?，正丙基磺酰基或叔丁基磺?；?，芳基-低級烷基取代的磺?；校?，一個在芳基-低級烷基R1，R2，R8和R9中指出的未取代或取代的殘基，且特別選自芐基-，4-氯-，4-甲氧基-或4-硝基-芐基-，萘基甲基-例如α-或β-萘甲基-，2-苯基乙基-，2-α-萘基乙基-，2-β-萘基乙基-2-(4-甲基苯基)-乙基-，2-(4-甲氧基苯基)-乙基-，3-苯基丙基-，3-(對-羥基苯基)-丙基-，2，2-二苯基乙基-和2，2-雙(4-甲氧基苯基)-乙基-磺?；?，或雜環(huán)基-低級烷基-取代的磺?；?，它含有一個在雜環(huán)基-低級烷基R1，R2，R8和R9中指出的未取代或取代的殘基，且特別選自2-或3-吡咯基-，2-噻吩基-，2-呋喃基-，1-吡唑基-，2-，3-或4-吡啶基-，2-，3-或5-吲哚基-，(1-甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，5-芐氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-吲哚-2-基-)-，(1-芐基吲哚-2-或-3-基)-，4，5，6，7-四氫吲哚-2-基-，(2-，3-或4-喹啉基或4-羥基喹啉-2-)基-，(1-，3-或4-異喹啉基-或1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-基)-，3-四氫吡咯基-，(3-或4-羥基-四氫吡咯-2-基)-，5-氧代四氫吡咯-2-基-，(2-或3-嗎啉基)-，(2-或3-硫代嗎啉基)-，(S，S-二氧硫代嗎啉-2或3-)基-，(2-或3-二氫吲哚基)-，(1，2，3，4-四氫喹啉-2-，-3-或-4-基)-和(1，2，3，4-四氫異喹啉-1-，-2-或-3-)-基-甲基磺?；?br> 芳基-取代的磺?；鵕1，R2，R8和R9最好含有一個未取代或取代的芳基，如在芳基-低級烷?；鵕1，R2，R8和R9中所指出的且特別是未取代或單-或雙-低級烷基取代的苯基-或1-或2-萘-磺酰基，例如苯磺?；?，2-或4-甲苯磺酰基或1-或2-萘磺?；?。
雜環(huán)基-取代的磺?；鵕1，R2，R8和R9最好含有以下雜環(huán)基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基和上述殘基的苯并-，芳戊并-，芳己并-，芳庚并衍生物，可全部或部分飽和，以及嗎啉基和硫代嗎啉基，且這些基團可是未取代或取代的，特別是被低級烷基如甲基取代，例如嗎啉代基磺?；虼鷨徇酋；?，哌啶子基磺酰基，4-甲基哌嗪基磺?；?-哌嗪基磺?；Ｔ诒景l(fā)明的最優(yōu)形式中，可能沒有雜環(huán)基磺酰基作為取代基。
烷氧基-取代的磺?；鵕1，R2，R8和R9最好含有烷基R1，R2，R8和R9中所指出的取代或未取代的烷基，特別選自低級烷氧基，例如甲氧基-，乙氧基-或叔丁氧基-磺?；s環(huán)基-低級烷氧磺?；?，含有在雜環(huán)基-低級烷基R1，R2，R8和R9中所指出的未取代或取代雜環(huán)基低級烷基，特別選自2-或3-吡咯基-，2-噻吩基-，2-呋喃基-，1-吡唑基-，2-，3-或4-吡啶基-，2-，3-或5-吲哚基-，(1-甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，5-芐氧基-，5-氯-，或4，5-二甲基-吲哚-2-基)-，(1-芐基吲哚-2-或3-基)-，4，5，6，7-四氫嘧哚-2-基)-，(2-，3-或4-唑啉基或4-羥基喹啉-2-基)-，(1-，3-或4-異喹啉基或1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-基)-，3-四氫吡咯基-，(3-或4-羥基四氫吡咯-2-基)-，5-氧代四氫吡咯-2-基)-，(2-或3-嗎啉基)-，(2-或3-硫代嗎啉基)-，(S，S-二氧硫代嗎啉-2-或-3-基)-，(2-或3-二氫吲哚基)-，(1，2，3，4-四氫喹啉-2-，-3-或-4-基)-和(1，2，3，4-四氫異喹啉-1-，-2-或-3-基)-甲氧基磺?；?乙氧基磺?；蓟?低級烷氧磺?；绾性诜蓟图壨榛鵕1，R2，R8和R9中所指出的取代或未取代的芳基-低級烷基殘基，例如芐氧磺?；?，羥基-低級烷氧基-，例如3-羥基丙氧基-或2-羥基-3-甲基戊氧基-磺?；?，低級烷氧基-低級烷氧基-，例如低級烷氧基乙氧基-或低級烷氧基丙氧基-，例如甲氧基乙氧基-或3-甲氧基丙氧基-磺?；?，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷氧基-，例如2-甲氧基-甲氧基-3-甲基戊氧基-磺?；?，苯氧基-低級烷氧基-或硝基苯氧基-低級烷氧基-，例如苯氧基甲氧基-，苯氧基乙氧基-，或4-硝基苯氧基-甲氧基-磺?；?，萘氧基-低級烷氧基-，例如α-或β-萘氧基乙氧基-磺?；?，
低級烷酰氧基-低級烷氧基-，例如低級烷酰氧基乙氧基-或低級烷酰氧基丙氧基-，例如乙酰氧基乙氧基-或3-乙酰氧基丙氧基-磺酰基，氨基-低級烷氧基-，例如5-氨基戊氧基-磺?；?，單-或雙-低級烷基氨基-低級烷氧基-，例如二甲氨基乙氧基-或2-二甲基氨基-2-異丙基乙氧基-磺?；图壨轷０被?低級烷氧基-，例如4-乙酰氨基戊氧基-磺?；图壨檠跆减０被?低級烷氧基-，例如5-(叔丁氧碳酰氨基)-戊氧基-或3-乙氧碳酰氨基-2-異丁基-丙氧基-磺酰基，苯基-低級烷氧碳酰氨基-低級烷氧基-，例如5-(芐氧碳酰氨基)-戊氧基-磺?；阴Ｒ阴Ｑ趸?磺?；被减；被?低級烷氧基-，例如氨基碳?；被?乙氧基-磺?；?，N-苯基低級烷基-N-低級烷基-氨基碳?；被图壨檠趸?，例如2-異丁基-3-(N-芐基-N-甲氨基碳?；被?丙氧基-磺酰基，鹵代低級烷氧基-，例如2-鹵代乙氧基-，如(2-氯-，2-溴-，2-碘-或2，2，2-三氯-乙氧基)-，或鹵代丙氧基-，例如(3-氯-或3-溴-丙氧基)-磺?；?br> 羧基-低級烷氧基-，例如羧基-乙氧基-或3-羧基丙氧基-磺酰基，低級烷氧羰基-低級烷氧基-，例如低級烷氧羰基乙氧基-或低級烷氧羰基丙氧基-，例如甲氧羰基乙氧基-，3-甲氧羰基丙氧基-，乙氧羰基乙氧基-或3-乙氧羰基丙氧基-磺?；?，2-鹵代-低級烷氧羰基-低級烷氧基-，例如(2-氧代-2-溴代-，2-碘代-或2，2，2-三氯-乙氧羰基-2-乙氧基-或3-丙氧基-)-磺?；图壨榛酋；?低級烷氧基-，例如(2-乙基磺?；?或2-叔丁基磺酰基-甲氧基)-磺?；?，氨甲?；?低級烷氧基-，例如氨甲?；已趸?或3-氨甲?；趸?磺酰基，氨甲?；?低級烷氧磺酰基，其氮原子上被如下殘基之一取代亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，和1，5-亞戊基，其中一個碳原子已被氮原子，氧原子，硫原子，單氧代或雙氧代的硫原子所替代，該殘基也可全部或部分為不飽和，例如為(哌啶子基-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，嘧啶-1-基-，噠嗪-1-基-，嗎啉代基-，硫代嗎啉代基-或S，S-雙代硫代嗎啉代基-羰基低級烷氧基)-，例如2-嗎啉代基羰基-乙氧基-，3-((嗎啉代基-羰基)-丙氧基-或3-(嗎啉代基羰基)-2-異丁基-丙氧基-磺?；?，芳氧基取代的磺?；鵕1，R2，R8和R9最好含有一個未取代或取代的芳基，如在芳基-低級烷酰基R1，R2，R8和R9中所指出的，特別是芐氧基磺酰基和1-或2-萘氧基磺?；?，氨基磺酰基R1，R2，R8和R9，其氮原子可被與氨甲?；?低級烷酰基R1，R2，R8和R9中氨甲?；舷嗤幕鶊F取代，它特別選自單-或雙-低級烷基氨基磺?；鏝，N-二甲基氨基磺?；琋-(苯基-或萘基-低級烷基)氨基磺?；?-芐基-氨基磺?；€有氮原子上被下列殘基取代的氨基磺?；鶃喴一?，3-亞丙基，1，4-亞丁基或1，5-亞戊基，其中一個碳原子已被氮原子，低級烷基如甲基取代的氮原子，氧原子，硫原子或單氧代或雙氧代硫原子所替代，這樣形成的基團也可部分或全部飽和，例如為哌啶子基-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，甲基哌嗪-1-基-，嘧啶-1-基-，噠嗪-1-基-，嗎啉代基-或硫代嗎啉代基-及S，S-二氧代硫代嗎啉代基-磺?；?-甲基哌嗪基磺?；?或嗎啉代基磺?；?2-異丙基-丙基。
磷?；鵕1，R2，R8和R9，該磷?；灰粋€或兩個相同或不相同的烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級烷基，芳基，芳基-低級烷基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，環(huán)烷基-低級烷氧基，芳氧基，及芳基低級烷氧基所取代，它最好包含作為未取代或取代烷基的、一個或兩個最好在低級烷基R1，R2，R8，R9的定義中所指出的取代或未取代的烷基，例如，-低級烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和叔丁基，-環(huán)烷基-低級烷基，為一個特別是在末端被一個環(huán)烷基取代的低級烷基殘基，如在環(huán)烷基一低級烷酰基R1，R2，R8和R9中所指出的低級烷基，例如環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，2-環(huán)戊基乙基，3-環(huán)戊基丙基，環(huán)己基甲基，2-環(huán)己基甲基或3-環(huán)己基丙基;-芳基-低級烷基，如在芳基-低級烷基R1，R2，R8和R9中所定義，特別是芐基，未取代、單取代或多取代尤其是被低級烷基如甲基，苯基，羥基，低級烷氧基如甲氧基，鹵素如氯，和/或硝基所取代的，例如4-甲氧基-，4-氯-，或4-硝基-芐基，萘甲基，如α-或β-萘甲基，2-苯基乙基，2-α-萘乙基，2-β-萘乙基，2-低級烷基苯基乙基，例如2-(4-甲基苯基)乙基，2-低級烷氧基苯基乙基，如2-(4-甲氧基苯基)乙基，2，2-二苯基乙基，2，2-雙(4-甲氧基苯基)-乙基，2，2，2-三苯基乙基，2，2-二芐基乙基，2，對-二氨基苯基-乙基，或在2-位和對-位被二個選自苯基-低級烷氧羰基如芐氧羰基和低級烷酰基氨基如新戊?；被幕鶊F取代的苯基-低級烷基，例如2，對-二芐氧羰基氨基-苯基乙基或2-新戊酰氨基-對-芐氧羰基氨基-苯基乙基，3-苯基丙基，3-(對-羥基苯基)-丙基，3-α-或3-β-萘基丙基，2-芐基-3-(1-吡唑基)-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-羥基丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-低級烷氧基-丙基，例如3-苯基-或3-α-萘基-2-新戊氧基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-低級烷酰氧基-丙基，例如3-苯基-或3-α-萘基-2-新戊酰氧基或-2-乙酰氧基-丙基，2-芐基-或1-或2-萘基-3-(N-甲氧基-N-甲基氨基)-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-二甲基氨基甲基-丙基，3-α-萘基-2-乙酰乙酰氧基-丙基，3-α-萘基-2-乙基氨基碳酰氧基-丙基或3-α-萘基-2-(2-氨基-或2-芐氧羰基氨基-2-甲基丙酰氧基)-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-羧甲基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-低級烷氧羰基-丙基，例如3-α-萘基-2-乙氧羰基丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-芐氧羰基甲基-丙基，2-(S)-芐基-3-叔丁基磺?；?，3-苯基-2-膦酰基-或-膦酰基甲基-丙基，3-苯基-2-二甲氧基磷酰基-或-二甲氧基磷?；谆?丙基，3-苯基-2-二乙酰氧基磷?；?或-二乙氧基磷?；谆?丙基，3-苯基-2-乙氧基-或-甲氧基-羥基磷?；?-苯基-或3-α-萘基-2-氨基甲?；?，3-苯基-或3-α-萘基-2-叔丁氨基甲酰基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-(2-二甲氨基乙基)氨甲?；?丙基，3-α-萘基-2-(羧基-或叔-丁氧羰基)-甲基氨甲?；?丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-(3-羥基-2-丙基)-氨甲?；?，3-苯基-，或3-α-萘基-2-(2，2-二甲氧基乙基)-氨甲?；?丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-(5-氨基-5-羧基戊基)-氨甲?；?丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-氰基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-氰基甲基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-丙酮基-丙基，4-羥基苯基丁基，4-苯基-或4-α-萘基-3-羧基丁基，4-苯基-或4-α-萘基-3-芐氧羰基-丁基，2-芐基-或2-α-萘基甲基-4-氰基-丁基，2-芐基-4-(2-苯并呋喃基)-4-氧代丁基，2-芐基-或2-α-萘基甲基-5-二甲基氨基-戊基，2-芐基-或2-α-萘甲基-4-氧代-戊基，2-芐基-或2-α-萘甲基-4，4-二甲基-3-氧代-戊基，2-芐基-或2-α-萘甲基-5-二甲氨基-4-氧代戊基，或2-芐基-或2-α-萘甲基-5，5-二甲基-4-氧代己基，環(huán)烷基，為在環(huán)烷基-低級烷?；鵕1，R2，R8和R9中所指出的殘基之一，特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基，芳基，為在芳基-低級烷酰氧基R1，R2，R8和R9中所指出的殘基之一，為未取代或取代的，最好為苯基，可為未取代，單取代或多取代的，取代基為低級烷基，例如甲基，鹵代低級烷基，例如二氯甲基，苯基，羥基，低級烷氧基如甲氧基，鹵素如氟或氯和/或硝基，其例子有例如4-甲基-，3-羥基-，4-甲氧基-，4-氯-或4-硝基-苯基，萘基，例如α-或β-萘基，或苯胺基苯基，其苯基上被一個或二個下述殘基所取代，低級烷基，如甲基或乙基，羥基，低級烷氧基如甲氧基，氨基，單-或雙-低級烷基氨基如乙氨基或二甲基氨基，鹵素如氟或氯，羧基，磺酸基，氨甲酰基，氨基磺?；颓杌?，以及/或在其氨基上被一個或二個低級烷基或芐基所取代的，例如2-(2，4-二氯苯胺基)-苯基或2-(2，4-二氯-N-芐基苯胺基)-苯基，烷氧基，為未取代或取代的殘基之一，如在烷氧基取代的磺?；鵕1，R2，R8和R9中所指出烷氧基，特別是低級烷氧基如甲氧基，乙氧基或叔丁氧基，環(huán)烷基-低級烷氧基為通過氧原子連接的、被環(huán)烷基低級烷基取代的磷酰基R1，R2，R8和R9定義中所指出的殘基之一，例如環(huán)丙基甲氧基，環(huán)丁基甲氧基，環(huán)戊基甲氧基，2-環(huán)戊基乙氧基，3-環(huán)戊基丙氧基，環(huán)己基甲氧基，2-環(huán)己基乙氧基或3-環(huán)己基丙氧基，芳基低級烷氧基，為通過氧原子連接的、被芳基低級烷氧基取代的磺?；鵕1，R2，R8和R9定義中指出的殘基之一，特別是芐氧基，羥基低級烷氧基，例如3-羥基丙氧基或2-羥基-3-甲基戊氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，如低級烷氧基乙氧基或低級烷氧基丙氧基，例如甲氧基乙氧基或3-甲氧基丙氧基，低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷氧基，例如2-甲氧基甲氧基-3-甲基戊氧基，苯氧基-低級烷氧基或硝基苯氧基-低級烷氧基，例如苯氧基甲氧基，苯氧基乙氧基或4-硝基苯氧基甲氧基，萘氧基-低級烷氧基，例如α-或β-萘氧基乙氧基，低級烷酰氧基-低級烷氧基，例如低級烷酰氧基乙氧基或低級烷酰氧基丙氧基，如乙酰氧基乙氧基或3-乙酰氧基丙氧基，氨基-低級烷氧基，例如5-氨基戊氧基，單-或雙-低級烷基氨基低級烷氧基，例如二甲基氨基乙氧基或2-二甲基氨基-2-異丙基乙氧基，低級烷酰氨基-低級烷氧基，例如-4-乙酰氨基戊氧基，低級烷氧基碳酰氨基-低級烷氧基，例如5-(叔丁氧碳酰氨基)-戊氧基或3-乙氧基碳酰氨基-2-異丁基-丙氧基，苯基-低級烷氧碳酰氨基-低級烷氧基，例如5-(芐氧碳酰氨基)-戊氧基，氨基碳酰氨基-低級烷氧基，例如氨基碳酰氨基-乙氧基，N-苯基-低級烷基-N-低級烷基-氨基碳酰氨基-低級烷氧基，例如2-異丁基-3-(N-芐基-N-甲基氨基碳酰氨基)丙氧基，鹵代-低級烷氧基，如2-鹵代乙氧基，例如2-氯-，2-溴-，2-碘-或2，2，2-三氯-乙氧基，或鹵代丙氧基，例如3-氯-或3-溴-丙氧基，羧基低級烷氧基，例如羧基乙氧基或3-羧基丙氧基，低級烷氧羰基-低級烷氧基，如低級烷氧羰基乙氧基或低級烷氧羰基丙氧基，例如甲氧羰基乙氧基，3-甲氧羰基丙氧基，乙氧羰基乙氧基或3-乙氧羰基丙氧基，2-鹵代-低級烷氧羰基-低級烷氧基，例如2-氯-，2-溴-，2-碘-或2，2，2-三氯-乙氧羰基-2-乙氧基或-3-丙氧基，低級烷基磺?；?低級烷氧基，例如2-乙基磺酰基-或2-叔丁基磺?；?甲氧基，氨甲?；?低級烷氧基，例如氨甲酰基乙氧基或3-氨甲?；趸?，或氮原子上被下述基團取代的氨甲?；?低級烷氧基亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基，其中一個碳原子已被氮原子、氧原子，硫原子及單氧代或雙氧代的硫原子所替代，所形成的環(huán)可部分或全部不飽和，如為(哌啶子基-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，嘧啶-1-基-，噠嗪-1-基-，嗎啉代基-，硫代嗎啉代基-或S，S-二氧代硫代嗎啉代基-羰基)-低級烷氧基，例如2-嗎啉代基羰基-乙氧基，3-(嗎啉代基羰基)-丙氧基或3-(嗎啉代基羰基)-2-異丁基-丙氧基，環(huán)烷氧基，有通過氧原子連接的、在環(huán)烷基-低級烷?；鵕1，R2，R8和R9定義中指出的環(huán)烷基之一，例如，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基，或芳氧基，有在芳氧基取代的磺?；鵕1，R2，R8和R9定義中指出的殘基之一，特別是芐氧基或1-或2-萘氧基，且特別優(yōu)選的為低級烷基磷酰基，例如叔丁基磷酰基，羥基-低級烷氧磷?；?，例如羥基-甲氧基-磷?；蛄u基-乙氧基-磷?；螂p-低級烷氧磷?；?，例如雙-甲氧基-磷?；螂p-乙氧基-磷酰基。
膦?；盀槿〈牧柞；岢龅腞1，R2，R8和R9的各個定義也可各自獨立地從式Ⅰ的化合物中的殘基R1，R2，R8和R9的定義中刪除。
在R1和R2及R8和R9中，最好不多于一個選自?；腔?，取代磺基，膦酰基或取代膦?；硪粋€基團選自上述其余的取代基。
由彼此獨立的取代基對R1和R2以及R8和R9與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個雜環(huán)，它包含該鍵合氮原子及一個亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基或1，5-亞戊基殘基，其中一個碳原子可被氮原子，氧原子硫原子或被單-或雙-氧代的硫原子所替代，該殘基也可不飽和，它或包含所說氮原子和一個下述基團，該基團中在相鄰于鍵合碳原子的兩個碳原子上各有一個氧代取代基，且具有或不具有一個稠合的苯或萘環(huán)，它最好為哌啶基，吡嗪-1-基，哌嗪-1-基，嘧啶-1-基，噠嗪-1-基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基，S，S-二氧硫代嗎啉代基，琥珀酰亞胺基，蘋果酰亞胺基，草酰亞胺基，馬來酰亞胺基，鄰苯二甲酰亞胺基，或萘-1，8-二碳酰亞胺基，最好只有一對取代基RR1和R2或R8和R9形成一個上述雜環(huán)。
未取代或取代烷基R3，R4或R7最好是一個在烷基R1，R2，R8和R9中所指出的取代或未取代的殘基，特別選自低級烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基，環(huán)烷基-低級烷基，它含有例如在環(huán)烷基-低級烷酰基R1，R2，R8和R9中指出的環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基，含有0至3個下述取代基的環(huán)烷基低級烷基，如異丙基，鹵代-低級烷基，如三氟甲基，羥基，低級烷氧基，氨甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基-氨甲?；?低級烷氧基或N，N-雙低級烷基氨甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷基氨基，鹵素，例如氨，氯或溴，羧基，低級烷氧羰基，苯基-，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級烷?；?，低級烷基磺酰基，如甲磺酰基，膦?；?，羥基-低級烷氧磷?；螂p-低級烷氧磷?；被柞；?，單-或雙-低級烷基氨基甲?；?，氨基磺?；瑔位螂p-低級烷基氨基磺?；?，硝基和/或氰基，并且最好在其末端上被連接于低級烷基上，特別是連于甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基，例如環(huán)丁基-，環(huán)戊基-環(huán)己基-或環(huán)庚基低級烷基，例如-甲基或-乙基，特別是環(huán)己基-低級烷基，例如環(huán)己基甲基，雙環(huán)烷基-低級烷基，其中雙環(huán)基包含如5至10、特別是6至9個碳原子，例如雙環(huán)烷基-甲基或-乙基，它最好含有8至11個碳原子，例如十氫萘基-2-甲基，內(nèi)型-或外型-降冰片基-2-甲基，雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷-2-基甲基或雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷-9-基甲基，以及雙環(huán)-己基-，庚基-，-辛基-，-壬基-或-癸基-乙基或-3-丙基，如雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-2-或-3-基-，雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-1-或-7-基-，雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2-基-，內(nèi)型-或外型-降冰片基-，雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷-2-基-，雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-基-或雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷-9-基-，α-或β-十氫萘基-乙基或-3-丙基，三環(huán)烷基-低級烷基，其中三環(huán)基包含如8至10個碳原子，如三環(huán)烷基-甲基或-乙基，它最好含有8至11個碳原子，例如1-或2-金剛烷基甲基，以及三環(huán)〔5.2.1.02，6〕癸-8-基-或金剛烷基-例如1-金剛烷基-乙基，芳基-低級烷基，如為芳基-低級烷基R1，R2，R8或R9中所定義的取代或未取代的該殘基，如苯基-低級烷基，例如芐基，2-苯基-乙基，3-苯基-丙基，4-氟-，4-氰基-，4-甲氧基-或4-羥基-芐基，或1-或2-萘基-甲基或-2-乙基，特別是如上定義的苯基-低級烷基，雜環(huán)基-低級烷基，如為雜環(huán)基-低級烷基R1，R2，R8或R9中所定義的取代或未取代的殘基，特別是嘧啶-1-基-，哌啶子基-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，噠嗪-1-基-，嗎啉代基-，硫代嗎啉代基-或S，S-雙氧代硫代嗎啉代基-低級烷基，例如2-嗎啉代基-乙基，3-嗎啉代基-丙基，或3-嗎啉代基-2-異丁基-丙基，未取代或低級烷基-或苯基-取代的吡咯基-低級烷基，例如2-或3-吡咯基-甲基，-乙基或-正丙基，4-或5-甲基吡咯基-甲基，-乙基或-正丙基或4-或5-苯基吡咯基-甲基，-乙基或-正丙基，噻吩基-低級烷基，例如2-噻吩基-甲基，-乙基或-正丙基，1-咪唑基-甲基，呋喃基-低級烷基，例如2-呋喃基-甲基，-乙基，-正丙基，吡啶基-低級烷基，例如2-，3-或4-吡啶基-甲基，-乙基或-正丙基，吲哚基-低級烷基，為未取代或被低級烷基如甲基，苯基-低級烷基如芐基，低級烷氧基如甲氧基，苯基-低級烷氧基如芐氧基，鹵素，如氯所取代的殘基，它例如2-，3-或5-吲哚基-甲基，-乙基或-正丙基，1-甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，6-芐氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-吲哚-2-基-，1-芐基吲哚-2-或-3-基-甲基，-乙基或-正丙基，4，5，6，7-四氫吲哚-2-基-甲基，-乙基或-正丙基，芳庚并〔b〕吡咯基-5-甲基，-乙基或-正丙基，未取代或羥基取代的喹啉基-低級烷基，如2-，3-，4-喹啉基-或4-羥基喹啉-2-基-甲基，-乙基或-正丙基，未取代或羥基取代的異喹啉基-低級烷基，例如1-，3-或4-異喹啉基-或1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-基-甲基，-乙基或-正丙基，2-喹喔啉基-甲基，-乙基或-正丙基，3，1-苯并呋喃基-2-甲基，-乙基或-正丙基，苯并〔e〕吲哚-2-基-甲基，-乙基或-正丙基，β-咔啉-3-基-甲基，-乙基或-正丙基，3-二氫苯并吡喃基-甲基，-乙基或-正丙基，3-硫代二氫苯并吡喃基-甲基，-乙基或-正丙基，3-或4-四氫吡咯基-甲基，-乙基或-正丙基，羥基四氫吡咯基-低級烷基，例如3-或4-羥基四氫吡咯-2-基-甲基，-乙基或-正丙基，氧代四氫吡咯基-低級烷基，例如5-氧代四氫吡咯-2-基-甲基，-乙基或-正丙基，哌啶基-低級烷基，例如2-，3-或4-哌啶基-甲基，-乙基或-正丙基，嗎啉基-低級烷基，例如2-或3-嗎啉基-甲基，-乙基或-正丙基，硫代嗎啉基-低級烷基，例如2-或3-硫代嗎啉基-甲基，-乙基或-正丙基，S，S-雙氧代-硫代嗎啉基-低級烷基，例如S，S-雙氧代硫代嗎啉-2-或-3-基-甲基，-乙基或-正丙基，二氫吲哚基-低級烷基，例如2-或3-二氫吲哚基-甲基，-乙基或-正丙基，1，2，3，4-四氫喹啉基-低級烷基，例如1，2，3，4-四氫喹啉-2-，-3-或-4-基-甲基，-乙基或-正丙基，1，2，3，4-四氫異喹啉基-低級烷基，例如1，2，3，4-四氫異喹啉-1-，-2-或-3-基-甲基，-乙基或-正丙基，和1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基-甲基，-乙基或-正丙基，羥基-低級烷基，例如3-羥基丙基或2-羥基-3-甲基戊基，低級烷氧基-低級烷基，例如低級烷氧乙基或低級烷氧丙基，如2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基或3-甲氧基丙基，苯氧基-低級烷基或硝基苯氧基-低級烷基，例如苯氧基甲基，苯氧基乙基或4-硝基苯氧基甲基，萘氧基-低級烷基，例如α-或β-萘氧基乙基，低級烷酰氧基-低級烷基，如低級烷酰氧基-或低級烷酰氧基丙基，例如乙酰氧基乙基或3-乙酰氧基丙基，乙酰甲酰氧基-低級烷酰基，芳基巰基低級烷基，其中芳基含有6至10個碳原子，如苯基或萘基，例如苯巰甲基，氨基-低級烷基，如5-氨基戊基，
單-或雙-低級烷基氨基-低級烷基，例如2-二甲基氨基-2-異丙基-乙基，苯基-或萘基-氨基-低級烷基，例如3-苯基氨基丙基，低級烷酰氨基-低級烷基，例如4-乙酰氨基戊基，哌嗪基甲酰基-低級烷基，其氮原子被低級烷基如甲基取代，例如4-甲基哌嗪甲?；谆?，低級烷氧碳酰氨基-低級烷基，例如5-(叔丁氧碳酰氨基)-戊基或3-乙氧羰基氨基-2-異丁基丙基，苯基-低級烷氧羰基氨基-低級烷基，例如5-(芐氧碳酰氨基)-戊基，氨基-碳酰氨基-低級烷基，例如2-氨基碳酰氨基-乙基，N-苯基-低級烷基-N-低級烷基氨基碳酰氨基-低級烷基，例如2-異丁基-3-(N-芐基-N-甲基氨基碳酰氨基)丙基，鹵代低級烷基，其鹵素為氟、氯、溴和碘，例如2-鹵代乙基，如2-氟-，2-氯-，2-溴-，2-碘-，2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯-乙基，三氟低級烷基，如三氟甲基，或鹵代丙基，例如3-氟-，3-氯-，3-溴-丙基，羧基-低級烷基，例如羧乙基或3-羧丙基，低級烷氧羰基-低級烷基，如低級烷氧羰基-乙基或低級烷氧羰基丙基，例如甲氧羰基乙基，3-甲氧羰基丙基，乙氧羰基-乙基或3-乙氧羰基丙基，
2-鹵代-低級烷氧羰基-低級烷基，如2-氯-，2-溴，2-碘-或2，2，2-三氯-乙氧羰基-2-乙基或-3-丙基，苯基-或萘基-低級烷氧羰基-低級烷基，如芐氧羰基-低級烷基，例如3-芐氧羰基-2，2-二甲基丙基，雜環(huán)基-低級烷氧羰基-低級烷基，其中雜環(huán)基最好選擇吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基以及上述殘基的苯并，芳戊并，芳己并或芳庚并衍生物，該殘基亦可全部或部分被飽和，例如4-吡啶基甲氧羰基-2-乙基或-3-丙基或2-嗎啉代基碳酰氧基-4-甲基-戊基，低級烷基磺?；?低級烷基，如2-乙基磺?；?或2-叔丁基磺?；?甲基，芳磺?；?低級烷基，其芳基最好含有6至10個碳原子，如苯基或萘基，例如苯磺?；?甲基，氨基甲?；?低級烷基，例如氨基甲酰乙基或3-氨甲酰基-丙基，低級烷基氨基甲酰基-低級烷基，如低級烷基氨甲?；一蚣谆奔柞；?低級烷基，例如2-甲基-氨甲?；一?，雙-低級烷基氨基甲?；?低級烷基，如2-雙低級烷基氨基甲?；?乙基或雙-甲基氨甲?；?低級烷基，例如2-雙甲基氨基甲?；?乙基，
羥基-低級烷基氨甲?；?低級烷基，或雙(羥基-低級烷基)氨甲?；?低級烷基，例如2-羥甲基氨甲?；?或雙(羥甲基)氨甲?；?2-乙基或-3-丙基，N-低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基氨甲?；?低級烷基，例如2-異丁基-3-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙基氨甲酰基)-丙基，羧基-低級烷基氨甲?；?或雙(羧基-低級烷基)氨甲?；?低級烷基，例如羧甲基-或雙(羧甲基)-氨甲?；?2-乙基或-3-丙基，氨甲?；?低級烷基，其氮原子被亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，或1，5-亞戊基之一所取代，該取代基中一個碳原子可以被氮原子，氧原子、硫原子或單氧代或雙氧代硫原子替代，該殘基也可全部或部分不飽和，它如哌啶子基-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，嘧啶-1-基-，噠嗪-1-基-，嗎啉代基-，硫代嗎啉代基-，或S，S-雙氧硫代嗎啉代基-羰基-低級烷基，例如，2-嗎啉代基羰基-乙基，3-(嗎啉代基羰基)-丙基或3-(嗎啉代基羰基)-2-異丁基-丙基，N-低級烷基-N-雜環(huán)基-低級烷基氨基甲?；?低級烷基，其雜環(huán)基最好為吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，以及上述殘基的苯并-，芳戊并-，芳己并-，芳庚并-衍生物，并可全部或部分被飽和，例如2-(N-2-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲酰基-乙基，氨基磺酰基-低級烷基，例如2-氨基磺?；?乙基，N-(苯基-或萘基-低級烷基)氨基磺?；?低級烷基，例如3-芐基氨基磺?；?2-異丙基丙基，或氨基磺?；图壨榛?，其氮原子被亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基和1，5-亞戊基之一取代，該殘基中的一個碳原子可已被氮原子，低級烷基如甲基取代的氮原子，氧原子，硫原子或單-或雙-氧代的硫原子所替代，該殘基也可部分或全部不飽和，如哌啶子基-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，4-甲基哌嗪-1-基-，嘧啶-1-基-，噠嗪-1-基-，嗎啉代基-，硫代嗎啉代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代基-磺?；图壨榛?-(4-甲基-哌嗪基-磺?；?-2-異丙基-丙基或3-(嗎啉代基-磺酰基)-2-異丙基-丙基，氧代-低級烷基(其中氧不存在于和帶有殘基R7的氮原子相連的碳原子上)，例如3-氧代-正丁基或3-氧代-正戊基，氰基-低級烷基，例如氰甲基，2-氰乙基，2-或3-氰基-正丙基或2-或3-氰基-正丁基，羥基-羧基-低級烷基，例如2-羥基-2-羧乙基或2-羥基-3-羧丙基，α-萘氧基-羧基-低級烷基，例如2-α-萘氧基-4-羧基-正丁基，羥基-低級烷氧羰基-低級烷基，如2-羥基-2-低級烷氧基-羰基-乙基或-丙基或羥基-乙氧基-或羥基-甲氧基-羰基-低級烷基，例如2-羥基-2-乙氧基-或-甲氧基-羰基乙基或2-羥基-3-乙氧基-或-甲氧基-羰基-丙基，α-萘氧基-低級烷氧羰基-低級烷基，如α-萘氧基-低級烷氧羰基-2-乙基，-2-丙基或-2-丁基或α-萘氧基乙氧羰基-低級烷基，例如α-萘氧基乙氧基羰基-2-乙基，2-α-萘氧基-3-乙氧基羰基丙基或2-α-萘氧基-4-叔丁氧羰基丁基，低級烷基羰基鹵代-低級烷基，例如3-乙氧羰基-2-二氟甲基，α-萘氧基-芐氧羰基-低級烷基，例如2-α-萘氧基-3-芐氧羰基-丙基，酯化的羥基-低級烷氧羰基-低級烷基，其中羥基被下述基團酯化低級烷酰基如乙?；?，丙?；蛐挛祯；?，環(huán)烷基-低級烷酰基(其中環(huán)烷基含3至7個碳原子，低級烷?；?如環(huán)己基羰基或2-環(huán)己基-或2-環(huán)戊基-乙?；?，雙環(huán)烷基-低級烷?；?其中雙環(huán)烷基含有，如5至10個碳原子，特別是6至9個碳原子)例如雙環(huán)己基-，-庚基-，辛基-，-壬基-或-癸基-乙?；?3-丙?；?，如雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-1-，-2-或-3-基-，雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-1-或-7-基-，雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2-基-，如內(nèi)型-或外型-降冰片基-，雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷-2-基-，雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷-3-基-或雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷-9-基-，以及α-或β-十氫萘基-乙?；?3-丙?；?，三環(huán)烷基-低級烷酰基(其中三環(huán)烷基含有如8至10個碳原子)，如三環(huán)〔5.2.102，6〕癸-8-基-或金剛烷基-，例如1-金剛烷基-乙?；蓟?低級烷?；?其中芳基包括6至14個碳原子，如苯基，茚基，2，3-二氫茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基，并可未取代或被1至3個下述基團取代低級烷基，羥基，低級烷氧基，氨基甲酰-低級烷氧基，N-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基或N，N-雙低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷基氨基，鹵素，如氟，氯或溴，羧基，低級烷氧羰基，苯基-，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級烷?；图壨榛酋；缂谆酋；Ⅴ；?，羥基-低級烷氧基磷?；p-低級烷氧磷?；奔柞；?，氨基磺?；趸?或氰基，低級烷氧羰基如叔丁氧羰基，如前面定義的2-鹵代-低級烷氧羰基，或苯基-或芴基-低級烷氧羰基，如芐氧羰基或9-芴基甲氧羰基所取代)，例如2-乙酰氧基-2-甲氧基-羰基-乙基，2-苯甲酰氧基-，2-(1-或2-萘甲酰氧基)-，2-(苯基-2-乙酰氧基)-，2-(1-或2-萘基-2-乙酰氧基)-，2-(4-甲基苯基-2-乙酰氧基)-，2-(4-甲氧基-苯基-2-乙酰氧基)-或2-(2-(2，6-二氯苯基)-2-乙酰氧基)-2-甲氧羰基-乙基或-3-丙基，雙羥基-羧基-低級烷基，例如2，3-二羥基-3-羧基-丙基，雙羥基-低級烷氧羰基-低級烷基，例如2，3-二羥基-3-乙氧基-或-甲氧基-羰基-丙基，雙羥基-低級烷氧羰基-低級烷基，其羥基被以下基團酯化，如低級烷酰基如乙?；；蚨□；?，低級烷氧羰基如叔丁氧羰基，苯基-或芴基-低級烷氧羰基如芐氧羰基或9-芴基甲氧基羰基，低級烷基磺酰基或甲苯磺?；珉p-低級烷酰氧基-低級烷氧基-丙基，例如2，3-二乙酰氧基-3-甲氧羰基-丙基，α-萘氧基-二低級烷基氨基-低級烷基如2-α-萘氧基-5-二甲基氨基-戊基，α-萘氧基-氨甲?；?低級烷基，例如2-α-萘氧基-4-氨甲?；?丁基，α-萘氧基-氧代-低級烷基(其中氧不存在于和帶有殘基R7的氮原子相連的碳原子上)，例如2-α-萘氧基-4-氧代-戊基，或α-萘氧基-氰基-低級烷基，例如2-α-萘氧基-氰基-乙基或2-α-萘氧基-4-氰基-丁基。
未取代或被羥基，低級烷氧基，氨基，單-或雙-取代低級烷基氨基，氟，氯或氰基單取代或多取代的低級烷基較好，特別是低級烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基為最佳。
環(huán)烷基R3，R4或R7最好是按環(huán)烷基-低級烷?；鵕1，R2，R8或R9中所定義的，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基，環(huán)烷基未取代或被1至3取代，取代基團為低級烷基例如異丙基，鹵代低級烷基例如三氟甲基，羥基，低級烷氧基，氨甲?；图壨檠趸琋-低級烷基氨甲?；?低級烷氧基或N，N-雙低級烷基氨甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷基氨基，鹵素例如氟，氯或溴，羧基，低級烷氧羰基，苯基-萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級烷?；?，低級烷基磺?；?，如甲磺酰基，膦?；?，羥基-低級烷氧磷?；螂p低級烷氧磷?；奔柞；?，單-或雙-低級烷基氨甲酰基，氨基磺?；瑔?或雙-低級烷基氨基磺?；?，硝基和/或氰基，例如環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基，特別是環(huán)己基。
芳基R3，R4或R7最好是在芳基-低級烷?；鵕1，R2R8或R9的定義中所指出的取代或未取代的殘基之一，特別是被0至3個取代基取代的苯基、萘或芴基，取代基為低級烷基如異丙基，鹵代低級烷基如三氟甲基，羥基，低級烷氧基，氨甲?；图壨檠趸?，N-低級烷基-或N，N-雙低級烷基-氨甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷基氨基，鹵素，如氟，氯或溴，羧基，低級烷氧羰基，苯基，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級烷酰基，低級烷基磺?；缂谆酋；?，膦酰基，羥基-低級烷氧磷?；螂p-低級烷氧磷?；奔柞；瑔?或雙-低級烷基氨甲?；被酋；瑔?或雙-低級烷基氨基磺?；?，硝基和/或氰基，它例如是苯基，4-甲氧基苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基，4-氰基苯基或1-或2-萘基。
雜環(huán)基R3，R4或R7最好與取代或未取代的雜環(huán)基R1，R2，R8或R9同樣定義，特別是選擇2-或3-吡咯基，4-或5-甲基吡咯基或4-或5-苯基吡咯基，2-噻吩基，2-呋喃基，2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或5-吲哚基，1-甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，5-芐氧基-，5-氯-或4，5-二甲基吲哚-2-基-，1-芐基吲哚-2-或-3-基-，4，5，6，7-四氫吲哚-2-基-，芳庚并〔b〕吡咯-5-基-，2-，3-或4-喹啉基-或4-羥基喹啉-2-基-，1-，3-或4-異喹啉基-，1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-基-，2-喹喔啉基，3，1-苯并呋喃-2-基-，苯并〔e〕吲哚-2-基-，β-咔啉-3-基-，3-二氫吡喃基-，3-硫代二氫吡喃基，3-四氫吡咯基-，3-或4-羥基四氫吡咯-2-基-，例如5-氧代四氫吡咯-2-基-，2-，3-或4-哌啶基-，2-或3-嗎啉基-，2-或3-硫代嗎啉基-，S，S-二氧代硫代嗎啉-2-或-3-基-，2-或3-二氫吲哚基-，1，2，3，4-四氫喹啉(-2-，-3-或-4-)基-，1，2，3，4-四氫異喹啉-1-，-2-或-3-基-，或1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基-。
未取代或取代的鏈烯基R3，R4或R7可按鏈烯基R1，R2，R8或R9同樣定義，特別是其中的取代或未取代的低級鏈烯基，如低級鏈烯基，例如乙烯基，烯丙基或2-或3-丁烯基，環(huán)烷基-低級鏈烯基，其中環(huán)烷基與環(huán)烷基-低級烷?；鵕1R2，R8或R9中的環(huán)烷基相同，并可被未取代或單至3個低級烷基如異丙基，鹵代低級烷基如三氟甲基，羥基，低級烷氧基，氨甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨甲?；?低級烷氧基或N，N-雙低級烷基氨甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷基氨基，鹵素如氟，氯或溴，羧基，低級烷氧羰基，苯基-，萘基-，或芴基-低級烷氧羰基，低級烷氧?；?，低級烷基磺?；缂谆酋；Ⅴ；?，羥基-低級烷氧磷?；螂p-低級烷氧磷?；奔柞；?，單-或雙-低級烷基氨甲?；?，氨基磺?；?，單-或雙-低級烷基氨基磺酰基，硝基和/或氰基所取代，該環(huán)烷基連接于低級鏈烯基特別是連接于其末端的碳原子上，例如環(huán)丁基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-或環(huán)庚基-甲基-2-乙烯基，-2-或-3-烯丙基或-2-，-3-或-4-丁-2-烯基，具有如芳基R3或R4所規(guī)定的一個未取代或取代芳基殘基的芳基-低級鏈烯基，該基最好連結(jié)于低級鏈烯基的末端碳原子上，其低級鏈烯基與低級鏈烯基R1，R2，R8和R9的定義相同，例如苯乙烯基，3-苯基-烯丙基(肉桂基)，2-(α-萘基)-乙烯基或2-(β-萘基)-乙烯基，或未取代或取代的雜環(huán)基-低級鏈烯基，它包括，例如，一個和鏈烯基R1，R2，R8或R9相同的取代或未取代的低級鏈烯基殘基如乙烯基，烯丙基或2-或3-丁烯基，該鏈烯基殘基，特別是在其末端碳原子上被一個和雜環(huán)基R1，R2，R8或R9相同的取代或未取代的雜環(huán)基所取代，如嘧啶-1-基-，哌啶子基-吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，噠嗪-1-基-，嗎啉代基-硫代嗎啉代基-或S，S-雙氧代硫代嗎啉代基-低級鏈烯基，例如2-嗎啉代基-乙烯基，3-嗎啉代基-烯丙基或4-嗎啉代基-2-或-3-丁烯基，未取代或低級烷基或苯基取代的吡咯基-低級鏈烯基，例如2-或3-吡咯基-乙烯基或-烯丙基，4-或5-甲基吡咯基-乙烯基或-烯丙基或4-或5-苯基吡咯基-乙烯基或-烯丙基，噻吩基-低級鏈烯基，例如2-噻吩基-2烯基或-烯丙基，呋喃基-低級鏈烯基，例如2-呋喃基-乙烯基或-烯丙基，吡啶基低級鏈烯基，例如2-，3-或4-吡啶基-乙烯基或-烯丙基，吲哚基-低級鏈烯基，可被低級烷基如甲基，苯基低級烷基，如芐基，低級烷氧基，如甲氧基，苯基低級烷氧基，如芐氧基或鹵素，如氯所取代，例如2-，3-或5-吲哚基-乙烯基或-烯丙基，1-甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，5-芐氧基-，5-氯-或4，5-二甲基吲哚-2-基-，1-芐基-吲哚-2-或-3-基-乙烯基或-烯丙基，4，5，6，7-四氫吲哚-2-基-甲基，-乙基或-正丙基，芳庚烷并〔b〕吡咯基-5-乙烯基或-烯丙基，未取代或羥基取代的喹啉基-低級鏈烯基，例如2-，3-或4-喹啉基或4-羥基喹啉-2-基-乙烯基或-烯丙基，未取代或羥基取代的異喹啉基-低級鏈烯基，例如1-，3-或4-異喹啉基-或1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-基-乙烯基或-烯丙基，2-喹喔啉基-乙烯基或-烯丙基，3，1-苯并呋喃-2-基-乙烯基或-烯丙基，苯并〔e〕吲哚-2-基-乙烯基或-烯丙基，β-咔啉-3-基-乙烯基或-烯丙基，3-二氫苯并呋喃基-乙烯基或-烯丙基，3-硫代二氫苯并吡喃基-乙烯基或-烯丙基，3-四氫吡咯基-乙烯基或-烯丙基，羥基四氫吡咯基-低級鏈烯基，例如3-或4-羥基-四氫吡咯-2-基-乙烯基或-烯丙基，氧代-四氫吡咯基-低級鏈烯基，例如5-氧代四氫吡咯-2-基-乙烯基或-烯丙基，哌啶基-低級鏈烯基，例如2-，3-或4-哌啶基-乙烯基或-烯丙基，嗎啉基-低級鏈烯基，例如2-或3-嗎啉基-乙烯基或-烯丙基，硫代嗎啉基-低級鏈烯基，例如2-或3-硫代嗎啉基-乙烯基或-烯丙基，S，S-雙氧代磺代嗎啉基-低級鏈烯基，例如S，S-雙氧代硫代嗎啉-2-或-3-基-乙烯基或-烯丙基，二氫吲哚基-低級鏈烯基，例如2-或3-二氫吲哚基-乙烯基或-烯丙基，1，2，3，4-四氫喹啉基-低級鏈烷基，例如1，2，3，4-四氫喹啉-2-，-3-或-4-基-，-乙烯基或-烯丙基，1，2，3，4-四氫異喹啉基-低級鏈烯基，例如1，2，3，4-四氫異喹啉-1-，-2-或-3-基-乙烯基或-烯丙基，或者1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基-乙烯基或-烯丙基。
由R3和R4共同形成的取代或未取代的亞烷基，含有特別是一個20個碳原子以內(nèi)的亞烷基殘基，(該殘基也可含有一個或多個雙鍵)，可以是低級亞烷基，例如亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基，1，6-亞己基或1，7-亞庚基，該殘基可未取代或被取代，特別是未被取代或取代的芳基取代(與芳基-低級烷?；鵕1，R2，R8或R9中的芳基定義相同)，最好為苯基，茚基，1，3-二氫茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基，包括未取代或被1至3個殘基例如低級烷基，如甲基，乙基或丙基，鹵代低級烷基，如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，如甲氧基，氨甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨甲?；?低級烷氧基或N，N-雙-低級烷基氨甲酰基-低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，如新戊酰氨基，鹵素，如氟，氯或溴，羧基，低級烷氧羰基，苯基-，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級烷?；?，磺?；?，低級烷基磺酰基，如甲磺?；?，膦?；u基-低級烷氧基磷?；螂p-低級烷氧基磷?；?，氨甲?；?，單或雙-低級烷基-氨甲?；?，氨基磺?；?，單-或雙-低級烷基氨基磺?；?，硝基和/或氰基所取代的芳基，和/或按芳基-低級烷?；鵕1，R2，R8或R9中的低級烷?；瑯拥姆绞饺〈?，特別是被低級烷基如甲基，羥基，低級烷氧基，如甲氧基或乙氧基，低級烷酰氧基，例如乙酰氧基或丙酰氧基，苯甲酰氧基，苯基乙酰氧基或1-或2-萘甲酰氧基，低級烷氧基碳酰氧基，如異丙氧基碳酰氧基或叔丁氧基碳酰氧基，苯基-低級烷氧碳酰氧基，如芐氧基碳酰氧基，9-芴基甲氧基碳酰氧基，磺酰氧基，低級烷基磺酰氧基，如甲基-或乙基-磺酰氧基，苯磺酰氧基，2-或4-甲苯磺酰氧基，氨基，單-或雙-低級烷基氨基，如單-或雙-甲基氨基或-乙基氨基，低級烷酰氨基，如乙酰氨基或新戊酰氨基，羧基，低級烷氧羰基，如異丙氧基-叔丁氧基-羰基，芐氧羰基，9-芴基甲氧基羰基，低級烷?；?，如乙酰基或丙?；?，低級烷基磺?；?，例如甲磺?；蚴?丁基磺?；?，膦酰基，氨甲酰基，單-或雙-低級烷基氨甲?；鏝-甲基氨甲?；騈，N-二甲基氨甲?；?，哌啶基，吡嗪-1-基，嘧啶-1-基，噠嗪-1-基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基，或S，S-二氧代硫代嗎啉代基，氨基磺酰基，氧基和/或氰基所取代，例如亞乙基，乙基-亞乙基，1，3-亞丙基，1，2-亞丙基或1，4-亞丁基。
由R3和R4共同形成的取代或未取代的1，1-亞烷基包含多至20個碳原子，且沒有或含有一個或多個雙鍵(除連接雙鏈外)，特別是低級1，1-亞烷基，如亞甲基，1，1-亞乙基，1，1-亞丙基，1，1-亞丁基，1，1-亞戊基，該殘基可未被取代或被取代，特別是被環(huán)烷基如在環(huán)烷基-低級烷?；鵕1，R2，R8或R9中提到的，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基，環(huán)烯基如在環(huán)烯基-低級烷?；鵕1，R2，R8或R9中提到的，例如環(huán)己烯基-1或1，4-環(huán)己二烯基，取代或未取代的芳基如按在芳基-低級烷?；鵕1，R2，R8或R9中所定義，如苯基，茚基，2，3-二氫茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基，并可被殘基如低級烷基，例如甲基，乙基或丙基，鹵代低級烷基，例如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基，氨甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨甲酰基-低級烷氧基或N，N-雙低級烷基-氨甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷基-氨基，低級烷酰氨基，如新戊酰氨基，鹵素如氟，氯，溴，羧基，低級烷氧羰基，苯基-，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級烷?；?，磺酸基，低級烷基磺酰基，如甲磺酰基，膦?；u基-低級烷氧基磷?；螂p-低級烷氧基磷酰基，氨甲酰基，單-或雙-低級烷基氨甲酰基，氨基磺酰基，單-或雙-低級烷基氨基磺?；?，硝基，和/或氰基所取代，和/或按芳基-低級烷酰基R1，R2，R8或R9中的低級烷?；嗤姆绞饺〈?，特別是被低級烷基如甲基，羥基，低級烷氧基如甲氧基或乙氧基，低級烷酰氧基如乙酰氧基或丙酰氧基，苯甲酰氧基，苯基乙酰氧基或1-或2-萘甲酰氧基，低級烷氧基碳酰氧基如異丙氧基碳酰氧基或叔丁氧基碳酰氧基，苯基-低級烷氧基碳酰氧基如芐氧基碳酰氧基，9-芴基甲氧基碳酰氧基，磺酰氧基，低級烷基磺酰氧基如甲基-或乙基-磺酰氧基，苯磺酰氧基，2-或4-甲基磺酰氧基，氨基，單-或雙-低級烷基氨基如單-或雙-甲基氨基或-乙基氨基，低級烷酰氨基加乙酰氨基或新戊酰氨基，羧基，低級烷氧羰基如異丙氧基-或叔丁氧基-羰基，芐氧羰基，9-芴基甲氧羰基，低級烷酰基如乙?；虮；?，低級烷基磺酰基如甲磺?；蚴宥』酋；?，膦?；?，氨甲酰基，單-或雙-低級烷基氨甲酰基如N-甲基氨甲?；騈，N-二甲基氨甲?；?，哌啶子基，吡嗪-1-基，嘧啶-1-基，噠嗪-1-基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基或S，S-雙氧代硫代嗎啉代基，氨基磺?；趸?或氰基所取代，例如1，1-亞乙基，1，1-亞丙基，1，1-亞丁基，亞芐基或亞肉桂基。
由R3和R4共同形成的取代或未取代的苯并-稠合的亞烷基，包含不超過20個碳原子，可以是低級亞烷基，如亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基，1，6-亞己基或1，7-亞庚基，苯環(huán)與上述亞烷基閉合成稠環(huán)，并可不被取代或被取代，特別是被未取代或取代的芳基(按芳基-低級烷?；鵕1，R2，R8或R9同樣定義的芳基)最好是苯基，茚基，2，3-二氫茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基，并可未被取代或單-至3個殘基如低級烷基，例如甲基，乙基或丙基，鹵代低級烷基如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，如甲氧基，氨甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨甲酰基-低級烷氧基或N，N-雙低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷基氨基，低級烷酰氨基，如新戊酰氨基，鹵素如氟氯，溴，羧基，低級烷氧羰基，苯基-，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級烷?；?，磺酸基，低級烷基磺?；缂谆酋；?，膦?；?，羥基-低級烷氧基磷酰基或雙-低級烷氧基磷?；?，氨甲酰基，單-或雙-低級烷基氨基甲酰基，氨基磺?；?，單-或雙-低級烷基氨基磺?；?，硝基和/或氰基所取代，也可被低級烷基如甲基，羥基，低級烷氧基如甲氧基或乙氧基，低級烷酰氧基如乙酰氧基或丙酰氧基，苯甲酰氧基，苯基乙酰氧基或1-或2-萘甲酰氧基，低級烷氧基碳酰氧基如異丙氧基碳酰氧基或叔丁氧基碳酰氧基，苯基-低級烷氧基碳酰氧基如芐氧基碳酰氧基，9-芴基甲氧基碳酰氧基，磺酰氧基，低級烷基磺酰氧基如甲基-或乙基-磺酰氧基，苯磺酰氧基，2-或4-甲苯基磺酰氧基，氨基，單-或雙-低級烷基氨基如單-或雙-甲基氨基或-乙基氨基，低級烷酰氨基，如乙酰氨基或新戊酰氨基，羧基，低級烷氧羰基，如異丙氧基-或叔丁氧-羰基，芐氧羰基，9-芴基甲氧羰基，低級烷?；缫阴；虮；?，低級烷基磺?；缂谆酋；蚴宥』酋；?，膦?；被柞；瑔?或雙-低級烷基氨基甲?；鏝-甲基-氨基甲?；騈，N-雙甲基氨基甲酰基，哌啶子基，吡嗪-1-基，嘧啶-1-基，噠嗪-1-基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基或S，S-雙氧代硫代嗎啉代基，氨基磺酰基，氧基和/或氰基所取代，例如鄰位-亞苯基，在所說基團取代的式Ⅰ的化合物中，當有游離氫的氮原子和/或羥基鄰近于雙鍵或三鍵(如在未或取代的鏈烯或炔基R1，R2R8或R9的情況)時，也總包括相應的互變異構(gòu)亞氨基和氧代化合物。
式Ⅰ化合物的鹽為特別是酸加合鹽，與堿形成的鹽或者當有多個成鹽基團存在也可以是混合鹽或內(nèi)鹽。
鹽特別是式Ⅰ的化合物的無毒的藥用鹽。
例如可由式Ⅰ的有酸基的化合物形成這種鹽，如羧基，磺基或被一或兩個羥基取代的磷?；?，例如與適宜的堿形成鹽，如由周期表中Ⅰa，Ⅰb，Ⅱa和Ⅱb族的金屬衍生的無毒的鹽，特別是堿金屬鹽，例如鋰，鈉或鉀鹽，或堿土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽，也可為鋅鹽或銨鹽，以及與有機胺形成的鹽，如未或羥基單-，二-或三取代的烷基胺，特別是單-，二-或三-低烷胺，或與季銨化合物成鹽，例如與N-甲基-N-乙胺，二乙胺，三乙胺，單-，雙-或三羥基低烷胺，如單-，雙-或三-(2-羥乙)胺，2-羥基-叔丁胺或三(羥甲基)甲胺，N，N-二低烷-N-(羥基低烷基)胺，如N，N-二甲基-N-(2-羥基乙)胺，或三-(2-羥乙基)胺，N-甲基-D-葡糖胺，或季胺鹽，如四丁基銨鹽。有堿基(如氨基)的式Ⅰ的化合物，例如可與無機酸形成酸加合鹽，鹵代氮如鹽酸，硫酸或磷酸，或者與有機羧酸，磺酸，磺基或膦酸或N-取代的胺磺酸成鹽，例如醋酸，丙酸，羥基乙酸，琥珀酸，馬來酸，羥基馬來酸，甲基馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，葡糖酸，萄糖二酸，葡糖羧酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，水楊酸，4-氨基水楊酸，2-苯氧苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，4，4′-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸)，煙酸或異煙酸以及與氨基酸形成鹽，例如前面說的α-氨基酸，特別是谷氨酸和天冬氨酸，與磺酸成鹽，如甲磺酸，乙磺酸，2-羥基乙磺酸，乙二磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，萘-2-磺酸，2-或3-磷酸甘油酸，葡糖-6-磷酸，N-環(huán)己氨磺酸(形成環(huán)己烷氨基磺酸)或與其他酸性有機化合物如抗壞血酸成鹽。有酸性和堿性基團的式Ⅰ的化合物也可形成內(nèi)鹽。
為分離或純化，也可形成非藥用鹽。
本發(fā)明的化合物對病毒天冬氨酸酯蛋白酶有抑制作用，特別是有抑制gag蛋白酶(gag-protease)的作用。在下面敘述的試驗中，濃度為10-6-10-9mol/l時，特別抑制HIV-1和HIV-2的gag-蛋白酶的作用，因而適用于治療由這些病毒引起的疾病或由有關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒(retrovirases)引起的例如艾滋病(AIDS)。
式Ⅰ的化合物抑制解蛋白活度(例如HIV-1蛋白酶)的能力可按J.Hansen(The EMBO J.7，1785-1791(1988))等敘述的方法測定。在此方法中，對gag蛋白酶抑制作用的測定乃是將窒息前體蛋白和MS-2(表達于大腸桿菌-expressed in E.coli)作蛋白融合為底物來進行。底物和其分裂產(chǎn)物可由聚丙烯酰胺膠電泳加以分離，用單克隆抗體的免疫吸附于MS-2而使之可以觀察。
試驗甚至可更簡單地進行并且給出精確量的結(jié)果，用于gag蛋白酶底物的合成肽相當于gag前體蛋白分裂的部位，該底物及其分裂產(chǎn)物可由高壓液相層析(HPLC)來分析。
例如，用于HIV-1蛋白酶重組體(制備參照Billich S.等，J.Biol.Chem.263(34)，17905-17908(1990))的底物是一個合成的發(fā)色肽(例如HKARVL〔NO2〕-FEANIES(Bachem，瑞士))或二十肽如RRSNQVSQNYP-IVQNIQGRR(用已知的方法合成制備)這相當于gag前體蛋白的分裂部位。這個底物及其分裂產(chǎn)物可由HPLC分析。
為此，將受試的式Ⅰ的抑制物溶于二甲基亞砜，酶測定是由在20mM β-嗎啉乙磺酸(MES)緩沖液(PH6.0)中的抑制物的適當稀釋液加到67.2μM上述發(fā)色肽在0.3M醋酸鈉溶液，0.1M NaCl(PH7.4)的測定混合物中，或加到122μm上述二十肽在20mM ME)緩沖液中(PH6.0)進行的。100ml的量，在第一種情況加2μl HIV-1蛋白酶)，在第二種情況加10μl HIV-1蛋自酶使反應開始，在第一種情況15分鐘后加入100μl 0.3M HClO4，在第二種情況，在37℃溫育1小時，加10μl 0.3M HClO4使反應停止。在10000×g，100μl(用于發(fā)色體)或20μl(二十肽一批)離心5分鐘產(chǎn)生的上清液用于125×4.6mm Nucleosil C18-5μ HPLC柱(Macherey & Nagel，Duren)進行洗脫，反應產(chǎn)物測定量是參比在280nm(發(fā)色肽批)或在215nm(二十肽一批)的峰高進行的，梯度100%洗脫液1→50%洗脫液1/50%洗脫液2(洗脫液1∶75%乙腈，90%H2O 0.1%三氟乙酸(TFA);洗脫液2∶75%乙腈，25%H2O，0.08%TFA)。為期15分鐘;流速1mL/分。
在該試驗中，較好地得到了式Ⅰ化合物的IC50值(IC50＝HIV-1蛋白酶活性減少50%的濃度，與沒有抑制物的對照相比)大約是10-6-10-9M，特別是10-7-10-8M。
進一步的試驗證明，本發(fā)明的化合物保護正常細胞受HIV感染，或者至少減少這種感染。在該試驗中，人T-細胞白血病細胞系MT-2(Science 229，563(1985))(對HIV的致病作用特別敏感)與HIV單獨或與HIV及本發(fā)明的化合物一超溫育，幾天后對這種處理細胞的成活性進行測定。
為此，MT-2細胞在37℃5%CO2濕空氣，在RPMI 1640培養(yǎng)基中(Gibco，瑞士;RPMI 1640包括氨基酸的混合物-沒有谷氨酰氨)以10%熱滅菌的胎牛血清，L-谷氨酰胺，hepes(2-〔4-(2-羥乙基)-1-哌嗪子基〕-乙磺酸)和標準的抗菌素補充。將50μl在培養(yǎng)基中的受試物和100μl在培養(yǎng)基中的HIV-1(800TCID50/mL)(TCID50＝組織培養(yǎng)感染劑50＝MT-2細胞感染50%的劑量)加到4×103成指數(shù)生長的，在96池微量效價培養(yǎng)皿的每一個池中50μl培養(yǎng)基的MT-2細胞中。平行的一批試驗是在微量效價培養(yǎng)皿加細胞和受試物及100μl培養(yǎng)基不加病毒。溫育4天后，用10μl細胞上清液測定逆轉(zhuǎn)錄酶(RI)的活性。在50mM三(α，α，α-三(羥甲基)甲基胺(超純)(Mersk，德意志聯(lián)邦共和國)(pH7.8);75mMKCl，2mM二硫蘇糖醇，5mM MgCl2;0.05%Nonidet P-40(洗滌劑，Sigma，瑞士);50μg/mL多腺苷酸(藥典，瑞典);1.6μg/mL dT(12-18)(Sigma，瑞士)測定了(RT)的活性。混合物經(jīng)0.45μ Acrodic濾器過濾(Gellman Science Inc，Ann Arbor)并儲于-20℃。為達到10μCi/mL的最終放射活性，將0.1%(V/V)〔alpha-32P〕dTTP加到溶液部分。將10μl培養(yǎng)上清液轉(zhuǎn)移到新的96-池微量效價皿內(nèi)，再加30μl上述RT混合劑?；旌弦院?，在37℃將培養(yǎng)皿溫育1.5-3小時。將5μl反應混合物轉(zhuǎn)移到Whalman DE81紙上(Whatman)。干燥濾器用300mM NaCl/25mM檸檬酸三鈉混合物在5分鐘內(nèi)洗三次，再用95%乙醇洗一次，再一次空氣干燥。用Matrix Packdrd 96-池計數(shù)器(Packard)評價作用。計算ED90值，規(guī)定為受試化合物降低RT活性90%的最低濃度與沒有用受試化合處理的一批細胞試驗之比。RT活性是HIV-1繁殖的測量標準。
在該試驗中，本發(fā)明的化合物顯示的ED90大約為10-5-10-8M，5×10-7-5×10-8M為佳。
在下面述說的一組式Ⅰ的化合物中，例如為特定的定義代替相當一般的定義，用不同于上述一般定義的殘基的定義或插入或者省略其他組的定義可能是有利的。
根據(jù)權(quán)利要求1，式Ⅰ的化合物被優(yōu)選，其中R1和R9彼此單獨是氫;低級烷酰基，如甲酰基，乙?；?，丙?；?，丁?；蛐挛祯；?芳基-低烷?；渲蟹蓟鶅?yōu)選如上面規(guī)定在芳基-低級烷?；椣碌亩x并且如所規(guī)定是未被取代的或取代，即芳基有6-14個碳原子，如苯基，2，3-二氫化茚基，萘基，菲基，苊基或芴基，這些又可是未被取代或者被取代特別是被以下基團單至三取代的，取代基為低級烷基例如甲基，乙基或丙基，鹵代-低級烷基，例如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基，氨甲酰-低級烷氧基，N-低級烷基-氨甲酰-低級烷氧基或N，N-二低級烷基-氨甲酰-低級烷氧基，氨基，單-或二低級烷基-氨基，低級烷酰氨基，例如新戊酰氨基，鹵素，例如氟，氯或溴，羧基，低級烷氧碳?；?，如叔丁氧碳?；?，萘-或芴-低級烷氧碳?；?，如芐氧碳?；?，低級烷?；?，磺基，低級烷基磺?；?，例如甲磺?；?，膦?；u基-低級烷氧磷?；蚨图壨檠趿柞；?，氨甲?；?，單-或二低級烷基氨甲?；?氨磺?；?，單或二低級烷氨基-磺酰基，硝基和/或氰基，其中苯基可存在多至3個，例如二苯-，二芐-或三苯-低級烷?；缍?，二芐-或三苯-乙?；渲械图壨轷；俏慈〈虮话奔柞；蛘呤窃诘由媳灰换騼蓚€下述基團取代的氨甲?；〈@些基團選自低級烷基，羧基-低級烷基，低級烷氧碳酰-低級烷基，二低級烷基氨基-低級烷基，氨基羧基-低級烷基，羥基-低級烷基如二低級烷氧基-低級烷基，最好如在上面一般定義中芳基低級烷?；椣滤x的，例如4-氯-，4-甲氧基-或4-硝基-苯甲?；撂减；?，如α-或β-萘磺?；?，或1，8-萘-二碳?；?二個羰基均與氨基相連接)，茚碳?；?-，2-或3-茚碳?；?，2，3-二氫化茚碳?；?-或2-(2，3-二氫化茚)碳?；?，菲碳?；?-菲碳?；?，苯基低級烷?；绫交阴；?-苯基丙酰基，α-萘乙?；?萘乙?；图壨楸揭阴；?，如4-甲基苯乙?；图壨檠?苯乙?；?-甲氧基苯乙?；?-苯丙?；?-(P-羥基苯基)-丙酰基，二苯基乙?；?4-甲氧苯基)乙?；交阴；?，2-二芐基乙?；?，3α-或3β-萘丙?；交图壨轷；渲械图壨轷；潜话奔柞；〈模?(R，S)-氨甲酰-3-苯丙?；?，3-苯-或3-α-萘-2-氨甲?；；?，3-苯-或3-α-萘基-2-叔丁基氨甲酰丙?；?，3-苯-或3-α-萘-2-(3-羥基-2-丙基)氨甲?；；?，3-苯-或3-α-萘-2-(2，2-二甲氧基乙基)-氨甲酰丙?；?-苯基或3-α-萘-2-(5-氨基-5-羧基戊烷基)-氨甲酰丙?；貏e是苯低級烷?；?，如苯乙?；虮?低級烷?；?，其中低級烷?；潜话奔柞；〈模?(R，S)-氨甲酰基-3-苯基丙?；?雜環(huán)基-低級烷?；?，最好如上述雜環(huán)芳基-低級烷?；鵕1，R2，R8及R9所定義的，特別是雜環(huán)基-低級鏈烷?；渲墟溝；俏慈〈?，且雜環(huán)基最好是具有3至10個原子的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，雜環(huán)基通過一個碳原子，特別是通過一個氮原子連接，雜環(huán)含有最多三個另外的、選自氧、氮、硫、硒及與1或2個氧原子相連的硫雜原子，且可能是不飽和的或部分飽和或完全飽和的，例如噻吩基-，呋喃基-，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基-，噁唑基-，異噁唑基-，噻唑基，呋咱基-，四唑基-，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜卓基-，吲哚基-，苯并咪唑基-，1H-吲唑基-，喹啉基-，異喹啉基-，喹喔啉基-，喹唑啉基-，鄰二氮雜萘基-，嘌呤基-，蝶呤基-，1，5-二氮雜萘基-，4H-喹嗪基-，3，1-苯并呋喃基，4，1-苯并噁嗪基-，4，1-苯并噻嗪基-，芳己并〔b〕吡咯基-，芳庚并〔b〕吡咯基-，芳己并〔d〕吡唑基，芳己并〔b〕吡啶基-，芳己并〔b〕吡嗪基-，芳己并〔b〕嘧啶基-，芳己并〔b〕-1，4-噁嗪基-，芳己并〔b〕-1，4-噻嗪基，吡咯烷基-，吡咯啉基-，咪唑烷基-，2-咪唑啉基-，2，3-二氫吡啶基-，哌啶基-，哌嗪基-，2，3，5，6-四氫吡嗪基，嗎啉基-，硫代嗎啉基-，S，S-二氧-硫代嗎啉基-，二氫吲哚基-，異二氫吲哚基-，4，5，6，7-四氫吲哚基-，1，2，3，4-四氫喹啉基-，1，2，3，4-四氫異喹啉基-，苯并二氫吡喃基-，硫代苯并二氫吡喃基-，1，2，3，4-四氫-3，1-苯并二嗪基-，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噁嗪基-或3，4-二氫-3H-4，1-苯并三唑基-低級鏈烷?；?，上述雜環(huán)殘基是未取代的或被下述基團取代的;低級烷基例如甲基，苯基，1-或2-萘基，苯基低級烷基例如芐基，羥基-低級烷基例如，羥基甲基或2-羥基乙基，低級烷氧基-低級烷基例如，甲氧基甲基或2-甲氧基乙基，苯氧基-或萘氧基-低級烷基例如2-苯氧乙基，1-或2-萘氧甲基，苯基-低級烷氧基-或萘基-低級烷氧基-低級烷基，例如，芐氧基-低級烷基，低級鏈烷酰基-氧基-低級烷基，例如，乙酰氧基甲基，苯基-或萘基-低級鏈烷?；趸?低級烷基，例如，苯甲酰基氧基，苯基乙?；趸?或1-或2-萘甲?；趸?甲基，-2-乙基或-2-(2，2-二甲基乙基)，低級烷氧基羰基氧基-低級烷基，例如，叔-丁氧基羰基氧基-低級烷基，苯基，萘基或芴基-低級烷氧基-羰基氧基-低級烷基，例如，2-芐氧基羰基氧乙基或9-芴基-甲氧基羰基氧乙基，氨基-低級烷基，例如，氨甲基，2-氨乙基或2-氨丙基，羧基-低級烷基，例如，羧甲基或2-羧乙基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，苯基-或萘基-低級烷氧基，例如，芐氧基或1-或2-萘氧基，胺基，低級烷胺基，例如，甲基-，乙基-或叔-丁基胺基，二-低級烷胺基，例如，二甲胺基或二乙胺基，羧基，低級烷氧羰基，例如，甲氧基-，異丙氧基-仲-丁氧基-或叔-丁氧基-羰基，苯基-或萘基-低級烷氧羰基，例如，芐氧羰基，鹵素，例如，氟，氯，溴，碘，特別是氯和溴，低級鏈烷?；?，例如，乙酰基或三甲基乙?；?，低級烷基磺?；?，例如，甲基-或乙基-磺酰基，膦?；?，羥基-低級烷氧基磷酰基或二-烷氧基磷?；?，例如，二甲氧基-或二乙氧基-磷酰基，氨基甲酰基，單-或雙-低級烷基-氨基甲?；?，例如，N-甲基氨基甲酰基，N-正丁基氨基甲酰基或N，N-二甲基氨基甲?；u基-或羧基-低級烷基-氨基甲?；?，羥基-或羧基-甲基-氨基甲?；蛄u基-或羧基-乙基氨基甲?；酋０坊?，硝基，氧代及/或腈基，其雜環(huán)基-低級鏈烷?；貏e選自吡咯基羰基，該基團未被取代或被低級烷基或苯基取代，例如，2-或3-吡咯基羰基，4-或5-甲基吡咯基羰基或4-或5-苯基吡咯基-2-羰基，噻吩基羰基，如2-噻吩基羰基，呋喃基羰基，如2-呋喃基羰基，吡啶基羰基，如2-，3-或4-吡啶基羰基，嘧啶-1-基-羰基，吲哚基羰基，該基團未被取代或被以下基團取代低級烷基如甲基，苯基-低級烷基，如芐基，低級烷氧基，如甲氧基，苯基-低級烷氧基，如芐氧基，或被鹵素如氯，它例如為2-，3-或5-吲哚基羰基，1-甲基-，5-甲基-5-甲氧基-，5-芐氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-吲哚基-2-羰基，1-芐基-吲哚基-2-或-3-羰基，4，5，6，7-四氫吲哚基-2-羰基，未取代的或羥基取代的喹啉基-低級鏈烷?；?，喹啉基羰基，如2-，3-，或4-喹啉基羰基或4-羥基喹啉基-2-羰基，未取代的或羥基取代的異喹啉基羰基，如1-，3-或4-異喹啉羰基或1-氧代-1，2-二氫異喹啉基-3-羰基，2-喹喔啉基羰基，2-(3，1-苯并呋喃基)羰基，芳庚并〔b〕吡咯基-5-羰基，3-苯并二氫吡喃基羰基，3-硫代苯并二氫吡喃基羰基，吡咯烷基-3-羰基，羥基吡咯烷基羰基，如，3-或4-羥基吡咯烷基-2-羰基，氧代-吡咯烷基羰基，如5-氧代吡咯烷基2-羰基，哌啶基羰基，如哌啶子基羰基或2-，3-，4-哌啶基羰基，吡嗪基羰基，如吡嗪-1-基羰基，哌嗪基羰基，如哌嗪-1-基羰基，嗎啉基-低級鏈烷?；?，例如，嗎啉基羰基，如嗎啉代羰基，硫代嗎啉基-低級鏈烷酰基，例如，硫代嗎啉基羰基，如硫代嗎啉代羰基，S，S-二氧代硫代嗎啉基羰基，如S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基，二氫吲哚基羰基，如2-或3-二氫吲哚基羰基，1，2，3，4-四氫喹啉基羰基，如1，2，3，4-四氫喹啉基-2，3-，或4-羰基，1，2，3，4-四氫異喹啉基羰基，如1，2，3 4-四氫異喹啉基-1-，3-或4-羰基或1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉基-3-羰基，四唑基-低級鏈烷酰基，如3-(四唑-1-基)-丙?；?，及吡啶基-低級鏈烷酰基，例如吡啶乙酰基，如2-，3-或4-吡啶乙酰基，雜環(huán)-低級鏈烷酰基特別選自嗎啉代-低級鏈烷?；鐔徇驶?，硫代嗎啉代低級鏈烷?；?，如硫代嗎啉代羰基，吡啶基-低級鏈烷?；?，如2-3-，或4-吡啶基乙酰基，喹啉基-低級鏈烷?；?，如喹啉基-2-羰基，及四唑基-低級鏈烷?；?-四唑基-1-基丙?；?，在胺基氮原子上被雜環(huán)基-低級鏈烷酰基取代的胺基-低級鏈烷?；渲须s環(huán)基-低級鏈烷?；缟厦鎸﹄s環(huán)-低級鏈烷?；鵕1，R2，R8或R9所規(guī)定，最好如對雜環(huán)-低級鏈烷?；鵕1及R9所規(guī)定的，特別是在氨基氮原子上被N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰基所取代的氨基-低級鏈烷?；貏e好的是N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰基-胺基-低級鏈烷?；鏝-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰基胺基-乙?；?含有直到3個鹵原子的鹵代-低級鏈烷酰基，特別是α-鹵代乙酰基，如α-氟代-，α-氯代-，α-溴代-，α-碘代-，α，α，α-三氟代-，α，α，α-三氯代-乙?；螓u代丙?；绂?氯代-或β-溴代-丙?；?，特別是三氟乙酰基;(N-雜環(huán)基-低級烷基氨基甲?；?-低級鏈烷?；渲须s環(huán)基最好選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及這些基的一個苯并稠合的，芳戊并-芳己并-或芳庚并稠合的衍生物，它們可以完全或部分飽和的，選自嗎啉基及選自硫代嗎啉基，特別是2-(N-嗎啉代-低級烷基氨甲?；?-低級鏈烷?；?，如2-(R，S)-(N-(2-嗎啉代乙基)-氨基甲?；?-3-甲基-丁?；?-(N-吡啶基-低級烷基)-氨基甲?；?-低級鏈烷酰基，如2-(R，S)-(N-(2-吡啶基甲基)-氨基甲?；?-3-甲基丁?；图壨檠豸驶?，特別是甲氧基，乙氧基，異丙氧基，異丁氧基-或叔-低級烷氧-羰基，例如，甲氧羰基，叔-丁-氧羰基或異丁氧羰基;芳基-低級烷氧-羰基，其中芳基最好具有6到14個碳原子，例如苯基，聯(lián)苯基，1-或2-萘基，芴基或被以下基團單-或多-取代的苯基低級烷基例如甲基或叔-丁基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，叔-丁氧基，鹵素，例如氯或溴，及/或硝基，例如苯基-低級烷氧基羰基，如芐氧基羰基，4-甲氧基芐基氧羰基，4-硝基芐氧基羰基或芴基-低級烷氧基羰基，如9-芴基甲氧基羰基，特別是苯基-低級烷氧基羰基，如芐氧基羰基;雜環(huán)基-低級烷氧基羰基，其中雜環(huán)基最好選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及這些基的一個苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-，或芳庚并稠合的衍生物，這些衍生物可以是完全或部分飽和的，及選自嗎啉基及硫代嗎啉基該兩基是未被取代的或被取代的，特別是被低級烷基，如甲基取代的，例如1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基羰基，2-呋喃基甲氧基羰基，2-四氫呋喃基-低級烷氧基羰基，如2-四氫呋喃基甲氧基羰基，1-甲基-2-哌啶基-甲氧基羰基或2-嗎啉代乙氧基羰基，或2-，3-或4-吡啶基甲氧基羰基，特別是四氫呋喃基-低級烷氧羰基，如2(R，S)-四氫呋喃基甲氧基羰基;低級烷基磺酰基，例如甲基-或乙基磺酰基，如甲磺?；?，雜環(huán)基磺酰基，其中雜環(huán)基最好選自吡咯基，呋喃基，唑吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及這些基的一個苯并稠合，芳戊并-，芳己并-，或芳庚并-稠合的衍生物，它可以是完全或部分飽和的，雜環(huán)基也可選自嗎啉基及硫代嗎啉基，且可以是未被取代的或被取代的，特別是被低級烷基如甲基所取代，如嗎啉代磺?；?，硫代嗎啉代磺?；?，哌啶子基磺?；?-甲基哌嗪基磺?；蜻哙ぷ踊酋；?N-雜環(huán)基-低級烷基-N-低級烷基氨基甲?；?，它如上面規(guī)定，它可在未被取代的N-烷基-或N，N-雙烷基-氨基甲?；鵕1，R2，R8或R9項下所規(guī)定的，其中雜環(huán)最好選自噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，呋咱基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜卓基，吲哚基，苯并咪唑基，1-H吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，鄰二氮雜萘基，嘌呤基，蝶啶基，1，5-二氮雜萘基，4H-喹嗪基，3，1-苯并呋喃基，苯并〔e〕吲哚基，4，1-苯并噁唑基，4，1-苯并噻唑基，氮芴基，β-咔啉基，吩嗪基，菲啶基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，1-吖苊基，芳己并〔b〕啶咯基，芳庚并〔b〕吡咯基，芳己并〔d〕吡唑基，芳己并〔b〕吡啶基，芳己并〔b〕吡嗪基，芳己并〔b〕嘧啶基，芳己并〔b〕-1，4-噁唑基，芳己并〔b〕-1，4-噻嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑啉基，2-咪唑啉基，2，3-二氫吡啶基，哌啶基，哌嗪基，2，3，5，6-四氫吡唑基，嗎啉基，硫代嗎啉基，S，S-二氧硫代嗎啉基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，4，5，6，7-四氫吲哚基，1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，苯并二氫吡喃基，硫代苯并二氫吡喃基，1，2，3，4-四氫-3，1-苯并二嗪基，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噁唑基，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噻唑基，3，3，4，5-四氫-1H-5，1-苯并氮雜卓基及5，6-二氫菲基，上述基團未被取代或被以下基團所取代低級烷基，例如甲基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低級烷基，例如芐基，羥基-低級烷基，例如羥甲基或2-羥基乙基，低級烷氧基-低級烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基甲基，苯氧基-或萘氧基-低級烷基，例如2-苯氧乙基，1-或2-萘氧甲基，苯基-低級烷氧基-或萘基-低級烷氧基-低級烷基，例如芐氧基低級烷基，低級鏈烷酰基-氧基-低級烷基，例如乙酰氧基甲基，苯基-或萘基-低級鏈烷?；趸?低級烷基，例如，苯甲酰氧基-，苯乙酰氧基-，或1-或2-萘甲?；趸?甲基，-2-乙基或2-(2，2-二甲基乙基)，低級烷氧羰基氧基-低級烷基，例如叔-丁氧基羰基-低級烷基，苯基-萘基-，或芴基-低級烷氧羰基氧基-低級烷基，例如2-芐氧基羰基氧基乙基或9-芴基甲氧基羰基氧基乙基，氨基-低級烷基，例如，氨甲基，2-氨乙基，2-氨丙基，羧基-低級烷基，例如羧甲基或2-羧乙基，羥基，低級烷氧基，例如，甲氧基或乙氧基，苯基-或萘基-低級烷氧基，例如，芐氧基或1-或2-萘基甲氧基，氨基，低級烷胺基，例如，甲基-，乙基-或叔-丁胺基，雙-低級烷胺基，例如，二甲基-或二乙基-胺基，羧基，低級烷氧羰基，例如，甲氧基-，異丙氧基-，仲-丁氧基-，或叔-丁氧基-羰基，苯基-或萘基-低級烷氧羰基，例如，芐氧基羰基，鹵素，例如，氟，氯，溴或碘，特別是氯或溴，低級鏈烷?；?，乙酰基或三甲基乙?；?，低級烷基磺?；?，例如，甲基-或乙基-磺?；Ⅴ；?，羥基-低級烷氧基磷?；蚨檠趸柞；?，例如二甲氧基-或二乙氧基磷?；被柞；瑔?或雙-低級烷基氨基甲?；?，例如N-甲基氨基甲?；琋-正丁基氨基甲?；騈，N-二甲基氨基甲?；?，羥基-或羧基-低級烷基-氨基甲?；?，例如羥基-或羧基-甲基氨基甲?；蛄u基-或羧基-乙基氨基甲?；?，磺酰胺基，硝基，氧代和/或氰基，且它特別是吡啶基，如2-，3-，或4-吡啶基，更特別的是N-吡啶基-低級烷基-N-低級烷基氨基甲?；?，如N-(2-，3-，或4-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲酰基;或者一個氨基酸的?；被岬陌被δ芑怯坞x的或被一個迄今對R1和R9所述的其他基團之一所酰化，各氨基酸基相互之間是獨立的，最好是在?；鵕1，R2，R8，R9的定義中所確定的未取代的或取代的氨基酸，特別是具有L-構(gòu)型的天然α-氨基酸基，如正常情況在蛋白質(zhì)中產(chǎn)生的，或是這種氨基酸的表異構(gòu)體，即具有非天然的D-構(gòu)型，或其D，L異構(gòu)體的混合物，這種氨基酸的一個同系物，例如，其中氨基酸側(cè)鏈加長或縮短一至二個亞甲基，其中氨基在β-位及/或其中甲基被氫所替代，一個取代的芳香氨基酸，其中芳基有6至14個碳原子，例如一個取代的苯丙氨酸或苯基甘氨酸，其中苯基可以是單-或多-取代的，取代基是低級烷基，例如甲基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基，低級鏈烷?；趸?，例如乙酰氧基，氨基，低級烷胺基，例如甲胺基，二-低級胺基，例如二甲胺基，低級鏈烷?；坊?，例如，乙酰胺基或三甲基乙酰胺基，低級烷氧羰基胺基，例如，叔-丁氧基羰基胺基，芳基甲氧基碳酰胺基，其中芳基最好具有6到14個碳原子，例如芐氧基羰基胺基或9-芴基甲氧基羰基胺基，鹵素，例如，氟，氯，溴或碘，羧基和/或硝基，一個苯并稠合的苯基丙氨酸或苯基甘氨酸，如α-萘基丙氨酸，或一個氫化的苯基丙氨酸或苯基甘氨酸，如環(huán)己基丙氨酸或環(huán)己基甘氨酸，特別是通過氨基酸羧基連接的氨基酸基選自甘氨酸(H-Gly-OH)，丙氨酸(H-Ala-OH)，纈氨酸(H-Val-OH)，正纈氨酸(α-氨基戊酸)，亮氨酸(H-Leu-OH)，異亮氨酸(H-Ile-OH)，正亮氨酸(α-氨基己酸，H-Nle-OH)，絲氨酸(H-Se-OH)，高絲氨酸(α-氨基-γ-羥基丁酸)，蘇氨酸(H-Thr-OH)，蛋氨酸(H-Met-OH)，胱氨酸(H-Cys-OH)，脯氨酸(H-Pro-OH)，反式-3-及反式-4-羥基脯氨酸，苯丙氨酸(H-Phe-OH)，酪氨酸(H-Tyr-OH)，4-氨基苯基丙氨酸，4-氯苯基丙氨酸，4-羧基苯基丙氨酸，β-苯基絲氨酸(β-羥基苯基丙氨酸)，苯基甘氨酸，α-萘基丙氨酸(H-Nal-OH)，環(huán)己基丙氨酸(H-Cha-OH)，環(huán)己基甘氨酸，色氨酸(H-Jrp-OH)，二氫吲哚-2-羧酸，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，天冬氨酸(H-Asp-OH)，天冬酰胺(H-Asn-OH)，氨基丙二酸，氨基丙二酸單酰胺，谷氨酸(H-Glu-OH)，谷氨酰胺(H-Gln-OH)，組氨酸(H-His-OH)，精氨酸(H-Arg-OH)，賴氨酸(H-Lys-OH)，δ-羥基賴氨酸，鳥氨酸(α，δ-二氨基戊酸)，3-氨基丙酸，α，γ-二氨基丁酸及α，β-二氨基丙酸，更好的是下列氨基酸的殘基，它選自纈氨酸，丙氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，甘氨酸，谷氨酸及天冬酰胺，其中每一個所述氨基酸(除甘氨酸外)可能是D-，L-或(D，L)-形式，最好是(纈氨酸除外，它可能是(D)-或(D，L)-型)L型，α-氨基未被取代或被上述對R1和R9說的基團之一進行N-?；貏e是被低級鏈烷?；交?低級鏈烷?；绫揭阴；?，下述的苯基-低級鏈烷?；?，其中低級鏈烷?；鶜埢潜话被柞；〈模?(R，S)-氨基甲酰基-3-苯基丙?；瑔徇?低級鏈烷?；?，如嗎啉代羰基，硫代嗎啉代-低級鏈烷酰基，如硫代嗎啉代羰基，吡啶基-低級鏈烷?；?-，3-，或4-吡啶乙?；?，喹啉基-低級鏈烷?；?，如喹啉-2-羰基，四唑基-低級鏈烷?；?，如3-四唑基-1-基丙酰基，在氨基的氮原子上被N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰基取代的氨基-低級鏈烷?；?，例如，N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰基-氨基-低級鏈烷?；?，如N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰基氨基乙酰基，含有直至3個鹵原子的鹵代-低級鏈烷?；?，如α-鹵代乙?；?，如α-氟代-，α-氯代-，α-溴代-，α-碘代-，α，α，α三氟代-或α，α，α-三氯-乙?；螓u代丙?；?，如β-氯代-或β-溴代-丙?；?，特別是三氟乙?；?-(N-嗎啉代-低級烷基氨基甲酰基)-低級鏈烷?；?(R，S)-N-(2-嗎啉代乙基)-氨基甲酰基-3-甲基丁?；?，2-(N-(吡啶基-低級烷基)-氨基甲酰基)-低級鏈烷?；?，如2(R，S)-(N-(2-吡啶基甲基)-氨基甲酰基)-低級鏈烷?；?，低級烷氧羰基，苯基-低級烷氧羰基，四氫呋喃基-低級烷氧羰基，如2(R，S)-四氫呋喃基甲氧基羰基，低級烷基磺酰基，嗎啉代磺酰基，硫代嗎啉代磺酰基，哌啶基磺?；?-甲基哌嗪基磺?；蜻哙夯酋；騈-吡啶基-低級烷基-N-低級烷基氨基甲?；鏝-(2-，3-或4-吡啶甲基)-N-甲基氨基甲酰基，特別優(yōu)選的是N-嗎啉代羰基-甘氨酸，N-(N-(2-，3-或4-吡啶基)甲基-N-甲基氨基羰基)-甘氨酸，纈氨酸，N-(三氟乙?；?纈氨酸，N-苯基乙酰基纈氨酸，N-(2-或3-吡啶基)-乙酰基-纈氨酸，N-乙?；i氨酸，N-(2-氨基甲酰基-3-苯基丙?；?-纈氨酸，N-(2-(R，S)-氨基甲?；?3-苯基丙?；?纈氨酸，N-(2-或3-吡啶基乙?；?纈氨酸，N-2-四氫呋喃基甲氧基羰基-纈氨酸，N-(3-(四唑基-1-基)-丙?；i氨酸，N-(喹啉基2-羰基)纈氨酸，N-甲氧基羰基-纈氨酸，N-異丁氧基羰基纈氨酸，N-叔-丁氧基羰基纈氨酸，N-芐氧基羰基纈氨酸，N-(嗎啉代羰基)-纈氨酸，N-(硫代嗎啉代羰基)-纈氨酸，N-(S，S-二氧硫代嗎啉代羰基)-纈氨酸，N-(N-2-吡啶基-甲基-N-甲基氨基羰基)纈氨酸，N-嗎啉代羰基氨基乙?；?纈氨酸，N-甲基磺?；i氨酸，N-乙?；惲涟彼?，N-丙?；惲涟彼?，N-芐氧基羰基)-異亮氨酸，N-芐氧基羰基谷氨酸，天冬酰胺，N-芐氧基羰基天冬酰胺或喹啉基-2-羰基-天冬酰胺，所述氨基酸殘基最好是(L)或(D，L)型的，纈氨酸也可以是(D)型，附加條件是，R1及R9兩個基團中不多于一個可以是氫，R2，R4，R6，R8為氫，R3是低級烷基，如異丁基或正-丁基;環(huán)烷基-低級烷基如上面對環(huán)烷基低級烷基R3，R4，及R7所規(guī)定的，其中，最好環(huán)烷基具有3至7個碳原子，且未被取代或被下述基團單-至三-取代，低級烷基，如異丙基，鹵代低級烷基，如三氟甲基，羥基，低級烷氧基，氨基甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基或N，N-二低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷胺基，鹵素，如氨，氯，或溴，羧基，低級烷氧羰基，苯基，萘基，或芴基低級烷氧基-羰基，低級鏈烷酰基，低級烷基磺酰基，例如甲磺?；?，膦酰基，羥基低級烷氧磷?；螂p-低級烷氧磷?；?，氨基甲?；瑔位螂p低級烷基氨基氨甲?；被酋；瑔?或雙-低級烷基氨磺?；?，硝基或/和氰基，且最好與低級烷基連接于末端，低級烷基特別是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基，它例如環(huán)丁基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-或環(huán)庚基-低級烷基，如-甲基，-乙基，特別是環(huán)己基-甲基;或是芳基-低級烷基，最好如芳基-低級烷基R3，R4，及R7下所規(guī)定的，其中芳基含有特別是6至14個碳原子，如苯基，茚基，2，3-二氫茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基，且是未被取代或被取代，可能是，特別被以下基團單-至三-取代，低級烷基例如，甲基，乙基或異丙基，鹵代低級烷基，如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基，氨基甲酰基-低級烷氧基，N-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基或N，N-雙低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷基氨基，低級鏈烷酰基氨基，如三甲基乙酰胺基，鹵素，如氟，氯，羧基，低級烷氧羰基，芐基-，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級鏈烷?；腔?，低級烷基磺酰基，膦酰基，羥基-低級烷氧基磷酰基或雙-低級烷氧基磷?；被柞；?，單-或雙-低級烷基氨基甲?；?，氨磺?；瑔?或雙-低級烷基氨磺?；?，硝基或/和氰基，其中苯基可以出現(xiàn)3次，如二苯基-，二芐基-或三苯基-低級烷基，例如，二苯基-二芐基-或三苯基-2-乙基，特別是苯基-低級烷基，它未被取代或被所述取代基取代，特別是芐基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4-氟-，4-氰基-，4-甲氧基-或4-羥基-芐基，
R5為羥基，R7為未取代或被低級烷基取代的低級烷基，最好是未被取代或取代(如上述對未取代或取代的烷基R3，R4或R7所描述的的)，特別是低級烷基，更特別的是異丁基或正-丁基，環(huán)烷基-低級烷基，如上面對環(huán)烷基-低級烷基R3所描述的，特別是環(huán)己基-低級烷基，如環(huán)己基甲基，或芳基-低級烷基，如上面對芳基-低級烷基R3所描述的，特別是苯基-低級烷基，它未被取代或被所述取代基取代，如芐基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4-氟-，4-氰基-，4-甲氧基-或4-羥基-芐基，若存在成鹽基，則還包括它們的鹽。
上述式Ⅰ化合物中，特別優(yōu)選以下化合物，其中R1及R9各自獨立地為氫;低級鏈烷?；?芳基-低級鏈烷酰基，其中低級鏈烷?；幢蝗〈虮话被柞；〈虮辉诘由媳灰恢羶蓚€殘基取代的氨基甲?；〈瑲埢x自低級烷基，羧基低級烷基，低級烷氧羰基-低級烷基，二-低級烷基氨基低級烷基，氨基羧基低級烷基，羥基低級烷基或被二-低級烷氧基低級烷基，及其中芳基含有6至14個碳原子;雜環(huán)基-低級鏈烷?；?，其中雜環(huán)含有3至10個原子及含有選自O(shè)，N，S，Se的直至4個雜原子，及硫與1至2個氧原子相連(S＝0，0＝S＝0)的S;含有1至3個鹵原子的鹵代-低級鏈烷?；?N-雜環(huán)基-低級烷基氨基甲?；?低級鏈烷?；?低級烷氧羰基;芳基低級烷氧羰基其中芳基含有6至14個碳原子;雜環(huán)基-低級烷氧羰基，其中雜環(huán)基選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，二氫吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及這些基的一個苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-或芳庚并-稠合衍生物，它們可以是完全或部分飽和的;
低級烷基磺?；?N-(雜環(huán)基-低級烷基)-氨基甲酰基-N-低級烷基氨基甲?；?或通過羧基連結(jié)的氨基酸的殘基，氨基酸選自甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，正纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，正亮氨酸，絲氨酸，高絲氨酸，蘇氨酸，蛋氨酸，胱氨酸，脯氨酸，反式3-及反式4-的羥基脯氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，4-氨基苯基丙氨酸，4-氯苯基丙氨酸，4-羧基苯基丙氨酸，β-羥基苯基丙氨酸，苯基甘氨酸，α-萘基甘氨酸，環(huán)己基丙氨酸，環(huán)己基甘氨酸，色氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，氨基丙二酸，氨基丙二酸單酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，組氨酸，精氨酸，賴氨酸，δ-羥基賴氨酸，鳥氨酸，α，γ-二氨基丁酸或α，β-二氨基丙酸，氨基酸殘基未取代或被所述一個殘基R1或R9所取代，這些氨基酸之一本身的殘基除外;
R2，R4，R6，及R9為氫，R3為環(huán)烷基-低級烷基，其中環(huán)烷基具有3至7個碳原子，或為芳基-低級烷基，其中芳基具有6至14個碳原子，R5為羥基;
R7為低級烷基，環(huán)烷基-低級烷基，其中環(huán)烷基具有3至7個碳原子，或為芳基-低級烷基，其中芳基具有6至14個碳原子，及具有成鹽基團時，這些化合物的鹽，一般表示述及定義最好具有上述段中所敘述的意義。
類似地優(yōu)選上述倒數(shù)第二節(jié)中所述的化合物，其中取代基具有所有所述的含義，嗎啉代磺酰基，硫代嗎啉代磺?；?，哌啶基磺?；?，4-甲基吡嗪基磺?；蜻哙夯酋；鳛镽1及/或R9除外。
還優(yōu)選下列式Ⅰ化合物，其中R1及R9相互獨立的是-氫-低級烷氧基羰基-2-鹵代低級烷氧基羰基-芳-氧基羰基，其中芳基具有6至14個碳原子，-芳基-低級烷氧基羰基，其中芳基具有6至14個碳原子，-雜環(huán)低級烷氧基羰基，其中雜環(huán)選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，二氫吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及一個苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-或芳庚并-稠合的這些殘基的衍生物，它們可以是完全或部分飽和的，-2-三-低級烷基甲硅烷基-低級烷氧基羰基，-2-三芳硅基-低級烷氧羰基，其中芳基為苯基或1-或2-萘基，-通過羧基相連的一個氨基酸的殘基，氨基酸選自甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，正纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，絲氨酸，高絲氨酸，蘇氨酸，蛋氨酸，胱氨酸，脯氨酸，反式3-及反式4-羥基脯氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，4-氨基苯基丙氨酸，4-氯苯基丙氨酸，4-羧基苯基丙氨酸，β-苯基絲氨酸，苯基甘氨酸，α-萘基丙氨酸，環(huán)己基丙氨酸，環(huán)己基甘氨酸，色氨酸，二氫吲哚-2-羧酸，1，2，3，4-四氫異喹啉基-3-羧酸，天冬氨酸，天冬酰胺，氨基丙二酸，氨基丙二酸單酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，組氨酸，精氨酸，賴氨酸，δ-羥基賴氨酸，α，γ-二氨基丁酸，α，β-二氨基丙酸，每一個這樣的氨基酸可以是D-，L-或(D，L)-型的，最好是L-型的，其中α-氨基可以是未取代的或單-或雙-被低級烷基，氨基-低級烷基，苯基-或萘基-氨基-低級烷基或吡嗪基羰基-低級烷基(該基團在氮原子上被低級烷基取代)烷基化，或可被低級鏈烷?；?，芳基-低級鏈烷酰基?；?，其中芳基選自苯基，茚基，2-，3-二氫化茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基及芴基，且可以未被取代或被以下基團單至三取代低級烷基，鹵代低級烷基，苯基，1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，氨基甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基或N，N-雙-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷基胺基，低級鏈烷酰基胺基，鹵素，羧基，低級烷氧羰基，苯基，萘基或芴基-低級烷氧基羰基，低級鏈烷?；虼?，低級烷基磺?；?，膦酰基，羥基-低級烷氧磷?；螂p-低級烷氧基磷?；?，氨基甲?；瑔?或雙-低級烷基氨基甲?；?，氨磺?；?，單-或雙低級烷基氨基磺酰基，硝基或/和氰基，其中苯基可出現(xiàn)直至3次，其中低級鏈烷酰基可以未被取代，或被低級烷基雜環(huán)基取代，雜環(huán)選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，二氫吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及這些殘基的一個苯并-，芳戊并-，芳己并-，或芳庚并-稠合的衍生物，這些殘基可以是完全飽和的或部分飽和的，羥基，低級烷氧基，低級鏈烷?；趸阴；阴Ｑ趸?，氨基-或芐氧基碳酰氨基-低級鏈烷?；趸?，芳基-低級鏈烷酰氧基，其中芳基具有6至10個碳原子，低級烷氧羰基氧基，單-或雙-低級烷基氨基羰基氧基，芳基氧羰基氧基，其中芳基具有6至10個碳原子，芳基-低級烷氧基羰基氧基，其中芳基具有6至14個碳原子，磺酰氧基，低級烷基磺酰氧基，苯基磺酰氧基，2-或4-對甲苯磺?；趸?-或2-萘磺?；趸然?，選自低級烷氧羰基，芳基氧羰基的酯化羧基，其中芳基具有6至10個碳原子，芳基-低級烷氧羰基其中芳基具有6至12個碳原子，低級鏈烷?；?，低級烷基磺?；?，羥基-低級烷氧磷?；半p-低級烷氧磷?；?，氨基甲?；?，被一或兩個殘基取代的氨基甲?；?，該殘基選自低級烷基，羧基低級烷基，低級烷氧羰基-低級烷基，雙-低級烷基胺基-低級烷基，氨基羧基-低級烷基，羥基-低級烷基及雙-低級烷氧基-低級烷基，或被一個殘基取代的氨基甲?；?，該殘基選自亞乙基三-亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，其中一個碳原子可被氮，氧，硫或被有一個至兩個氧取代的硫替代，它們可能是不飽和的，同時也可以是氨磺?；?，膦?；讲⑦秽?，氧基和/或氰基且可能是有支鏈的或無支鏈的;被選自下列基團的雜環(huán)基-低級烷酰基取代噻吩基-，呋喃基-，吡喃基-，吡咯基-，咪唑基-，吡唑基-，噁唑基-，異噁唑基-，噻唑基-，呋咱基-，嘧啶基-，噠嗪基-，氮雜卓基-，二氫吲哚基-，苯并咪唑基-，1H-吲唑-，喹啉基-，異喹啉基-，喹喔啉基-，喹唑啉基-，鄰二氮雜萘基-，嘌呤基-，蝶啶基-，1，5-二氫萘基-，4H-喹嗪基-，3，1-苯并呋喃基-，苯并〔e〕二氫吲哚基-，4，1-苯并噁唑基-，4，1-苯并噻唑基-，咔唑基-，β-咔啉基-，吩嗪基-，菲啶基-，吖啶基-，吩噁嗪基-，吩噻嗪基-1-氮雜基-，芳己并〔b〕吡咯基-，芳庚并〔b〕吡咯基-芳己并〔d〕吡唑基-，芳己并〔b〕吡啶基-，芳己并吡嗪基-芳己并〔b〕嘧啶基-，芳己并〔b〕-1，4-噁唑基-，芳己并〔b〕1，4-噻唑基-，吡咯烷基-，吡咯啉基-，咪唑烷基，2-咪唑啉基-，2，3-二氫吡啶基-，哌啶基-，哌嗪基-，2，3，5，6-四氫吡嗪基-，嗎啉基-，硫代嗎啉基-，S，S-二氧硫代嗎啉基-，二氫吲哚基-，異二氫吲哚基-，4，5，6，7-四氧吲哚基-，1，2，3，4-四氫喹啉基-1，2，3，4-四氫異喹啉基-，苯并二氫吡喃基-，硫代苯并二氫吡喃基-，1，2，3，4-四氫-3，1-苯并二嗪基-，3，4-二氫3H-5，1-苯并氮雜卓基-，及5，6-二氫菲啶基-低級鏈烷?；?，所述雜環(huán)基是未取代的，或被下述基團所取代，即低級烷基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，苯氧基-或萘氧基-低級烷基，苯基-低級烷氧基或萘基-低級烷氧基-低級烷基，低級鏈烷酰氧基-低級烷基，苯基-或萘基-低級鏈烷?；趸?低級烷基，低級烷氧羰基氧基-低級烷基，苯基-萘基-，或基-低級烷氧羰基氧基-低級烷基，氨基-低級烷基，羧基-低級烷基，羥基，低級烷氧基，苯基-或萘基-低級烷氧基，氨基，低級烷基胺基，雙-低級烷胺基，羧基，低級烷氧羰基，苯基或萘基-低級烷氧羰基，鹵素，低級鏈烷?；图壨榛酋；?，膦?；?，羥基-低級烷氧磷?；?，二烷氧磷?；?，氨基甲酰基，單-或雙-低級烷基氨基甲?；u基或羧基-低級烷基氨基甲?；?，氨磺?；?，硝基，氧基和/或氰基;被雜環(huán)基-低級鏈烯?；〈渲须s環(huán)基選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，噻喔啉基，β-咔啉基及一個苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-或芳庚并-稠合的這些殘基的衍生物，殘基可以是完全或部分飽和的;被低級烷氧基羰基取代，被芳基-低級烷氧基羰基取代，其中芳基具有6至14個碳原子;被雜環(huán)基-低級烷氧羰基取代，其中雜環(huán)選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，及一個苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-或芳庚并-稠合的這些殘基的衍生物，它們可以是完全或部分飽和的，且可以未取代或被低級烷基取代;被羧基-低級鏈烷?；〈?被低級烷氧羰基-低級鏈烷酰基取代;被羥基-低級烷氧基-低級鏈烷?；〈?被氨基-低級鏈烷酰基取代;或被芐氧基碳酰胺基-低級鏈烷?；〈渲邪被贿B結(jié)在α或β位上，被氨基甲?；〈?被苯基-低級烷胺基羰基取代;被N-雙低級烷基胺基-低級烷基-N-低級烷胺基羰基取代;被N-雙羥基-低級烷基-N-低級烷胺基羰基取代;被2-或3-吡啶基-低級烷胺基羰基取代;被N-2-吡啶基-低級烷基-N-低級烷胺基羰基取代;被磺?；〈?被低級烷磺?；〈?被芳基磺?；〈?，其中芳基含有6至10個碳原子，且芳基未取代或被低級烷基或低級烷氧基取代;被雜環(huán)磺?；〈渲须s環(huán)基選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基-，一個苯并稠合的，芳戊并-，芳己并或芳庚并-稠合的這些殘基的衍生物，殘基也可以是完全或部分飽和的;被氨磺?；〈?或被雜環(huán)基-低級烷基取代的氨磺酰基取代，其中雜環(huán)基如上所規(guī)定;和/或被低級烷基取代;
側(cè)鏈羧基可以游離形式存在，或作為酯化形式，為一個低級烷基酯基，一個芳基酶基或一個芳基-低級烷基酯基，其中芳基為苯基，4-硝基苯基，萘基或聯(lián)苯基，或為一個酰胺化的形式如氨基甲?；图壨榛被柞；?低級烷基胺基甲?；?，單-或雙-(羥基-低級烷基)-氨基甲酰基或單-或雙-(羧基-低級烷基)氨基甲?；?，側(cè)鏈氨基以游離形式存在或以烷基化形式存在，如單-或雙-低級烷胺基烷基，或以?；问酱嬖?，如低級鏈烷?；坊?，氨基-低級鏈烷酰胺基，芳基-低級鏈烷酰胺基，其中芳基含6至14個碳原子，側(cè)鏈氨基未取代或被下列基團取代，即低級烷基，羥基，低級烷氧基，羧基，氨基甲?；?，或被氨磺?；〈?，如低級烷氧碳酰胺基，芳基甲氧碳酰胺基，其中芳基含有6至14個碳原子，如哌啶基-1-羰基，嗎啉代羰基，硫代嗎啉代羰基或如S，S-雙氧硫代嗎啉代羰基和/或側(cè)鏈羥基以游離形式存在，或以醚化或酯化的形式存在，如低級烷氧基，芳基-低級烷氧基，低級鏈烷酰氧基或低級烷氧羰氧基，-低級烷磺?；?2-，或3-吡咯基-，2-噻吩基-，2-呋喃基-，1-吡唑基-，2-，3-，或4-吡啶基-或2-，3-或5-吲哚基-，(1-甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，5-芐氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-吲哚2-基)-，(1-芐基吲哚-2-基-或3-基)-，4，5，6，7-四氫吲哚-2-基-，(2-，3-或4-喹啉基或4-羥基喹啉-2-基)-，(1-，3-或4-異喹啉-或1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-基)-，3-吡咯烷基-，(3-或4-羥基吡咯烷-2-基基)-，5-氧代吡咯烷基-2-基-，(2-或3-嗎啉基)-(2-或3-硫代嗎啉基)-，(S，S-二氧硫代嗎啉2-或3-基)-，(2-或3-二氫吲哚基)-，，1，2，3，4-四氫醌醇-2-，-3-，或4-基)-或(1，2，3，4-四氫異醌醇-1-，-2-或3-基)-甲基磺?；慈〈虮坏图壨榛鶈我?，雙取代的苯基或1-或2-萘基磺酰基，-低級烷氧磺酰基，或-芐氧磺酰基或1-或2-萘氧磺?；浣Y(jié)果是，R1及R9不多于一個為氫，R2及R8是互相獨立的，各自為氫或與R1及R9殘基相同，或相互獨立的R1及R9，及R2及R8取代基對與所鍵合的氮原子和選自亞乙基，三亞乙基，四亞甲基及五亞甲基(其中一個碳原子可以被稱氮，氧，硫或被氧單一，雙-取代的硫替代，且上述基團可以不飽和)組成一個雜環(huán)，R3是-環(huán)烷基-低級烷基，其中環(huán)烷基具有3至7個碳原子，未取代或被以下基團單至三取代低級烷基，鹵代低級烷基，羥基，低級烷氧基，氨基甲?；图壨檠趸琋-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基或N，N-低級氨基甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷胺基，鹵素，羧基，低級烷氧羰基，苯基，萘基或芴基-低級烷氧羰基，低級鏈烷?；?，低級烷基磺酰基，膦?；?，羥基-低級烷氧磷?；螂p-低級烷氧磷?；?，氨基甲?；?，單-，或雙-低級烷胺基氨基甲?；被酋；?，單-或雙-低級烷基氨磺?；趸蚯杌?，R3與低級烷基或芳基-低級烷基鍵合，其中芳基選自苯基，茚基，2-，3-二氫茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基及芴基，它們可以未取代或被以下基團單至三取代，低級烷基，鹵代低級烷基，苯基，1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，氨基甲酰基-低級烷氧基，N-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基或N，N-雙-低級烷基-氨基甲?；?低級烷氧基，氨基，單-，或雙-低級烷胺基，低級鏈烷?；?，鹵素，羧基，低級烷氧羰基，苯基-，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級鏈烷?；腔?，低級烷基磺酰基，膦?；?，羥基-低級烷氧磷酰基，或雙-低級烷氧磷酰基，氨基甲?；瑔?或雙-低級烷基氨基甲?；被酋；?，單-或雙-低級烷基氨磺?；?，硝基和/或氰基，其中苯基可以出現(xiàn)直至3次，其中低級烷基未取代或被以下基團取代，低級烷基，雜環(huán)基，選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹噁啉基，β-咔啉基及一個苯并-稠合的，芳戊并-，芳己并-，或芳庚并-的這些殘基的衍生物，這些衍生物可以是飽和的或部分飽和的，羥基，低級烷氧基，低級鏈烷?；趸阴；阴Ｑ趸?，氨基-或芐氧羰基-氨基-低級鏈烷酰氧基，芳基-低級鏈烷酰氧基，其中芳基具有6至10個碳原子，低級烷氧碳酰氧基-，單-或雙-低級烷胺基羰基氧基，芳氧碳酰氧基，其中芳基具有6至10個碳原子，芳基-低級烷胺碳酰氧基，其中芳基具有6至12個碳原子，磺?；趸?，低級烷磺?；趸?，苯基磺酰氧基，2-或4-對甲苯磺?；趸?-或2-萘基磺?；趸?，氨基，單-或雙-低級烷胺基，N-低級烷氧基N-低級烷胺基，單-或雙-(苯基或萘基-低級烷基)胺基，低級鏈烷酰胺基，羧基，選自低級烷氧羰基，芳氧羰基的酯化的羧基，其中芳基具有6至10個碳原子，芳基-低級烷氧羰基，其中芳基具有6至12個碳碳原子，低級鏈烷?；图壨榛酋；?，羥基-低級烷氧磷?；半p-低級烷氧磷?；?，氨基甲?；?，被-1或2-個殘基取代的氨基甲酰基，殘基選自低級烷基，羧基-低級烷基或低級烷氧羰基-低級烷基，雙-低級烷胺基-低級烷基，氨基羧基-低級烷基，羥基-低級烷基及雙-低級烷氧基-低級烷基，或被基團取代的氨基甲?；?，這些基團選自亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，其中碳原子被氮、氧，硫或被氧單-，雙-取代的硫的殘基所替代，殘基可以是不飽和的，也可被氨磺酰基，膦酰基，苯并呋喃基，氧或氰基所取代，R3可以是非支鏈的或支鏈的，R4為氫R5為羥基及R6為氫或R5，R6均為氧代基，R7為-低級烷基，
-環(huán)烷基-低級烷基，其中環(huán)烷基具有3至7個碳原子，且是未取代或被以下基單-至三-取代，低級烷基，鹵代-低級烷基，羥基，低級烷氧基，氨基甲酰基-低級烷氧基，N-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基或N，N-二-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷胺基，鹵素，羧基，低級烷氧羰基，苯基-，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級鏈烷?；图壨榛酋；?，膦?；?，羥基-低級烷氧磷?；螂p-低級烷氧磷?；?，氨基甲?；?，單-或雙-低級烷基胺基氨基甲酰基，氨磺?；瑔?或雙-低級烷基氨磺?；?，硝基或氰基且R7與低級烷基鍵合。
-雙環(huán)烷基-低級烷基，其中雙-環(huán)烷基含有5至10個碳原子，-三環(huán)烷基-低級烷基，其中三環(huán)烷基含有8至10個碳原子子，-芳基-低級烷基，其中芳基選自苯基，茚基，2-，3-二氫化茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基及芴基，芳基可以未取代或被以下基單-至三-取代，低級烷基，鹵代-低級烷基，苯基，1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，氨基甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基，N，N-雙-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基，氨基，單-，雙-低級烷胺基，低級鏈烷?；?氨基，鹵素，羧基，低級烷氧羰基，芐基，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級鏈烷?；?，磺基，低級烷基磺?；?，膦?；?，羥基-低級烷氧磷?；p-低烷氧磷?；被柞；瑔?，或雙-低級烷基氨基甲?；?，磺酰胺基，單-或雙-低級烷基磺酰胺基，硝基和/或氰基單-或三-取代，其中苯基可以出現(xiàn)三次，及其中低級烷基未取代或被以下基團取代，低級烷基及選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，及一個苯并-稠合，芳戊并-，芳己并-，或芳庚并-稠合的這些殘基的衍生物，這些殘基可能是完全或部分飽和的，低級烷氧基，乙酸基乙酰氧基，氨基或芐氧羰基氨基-低級鏈烷酰氧基，芳基-低級鏈烷酰氧基，其中芳基具有6至10個碳原子，芳基-低級烷氧羰基氧基，其中芳基具有6至12個碳原子，磺酰氧基，低級烷基磺酰氧基，苯基-磺酰氧基，2-或4-對甲苯磺酰氧基，1-或2-萘基磺酰氧基，氨基，單-或雙-低級烷胺基，N-低級烷氧基-N-低級烷基胺基，單-或雙-(苯基-或萘基-低級烷基)胺基，低級鏈烷酰胺基，羧基，酯化羧基，選自低級烷氧羰基，芳基氧基羰基酯化的羧基，其中芳基具有6至10個碳原子，芳基-低級烷氧羰基，其中芳基具有6至12個碳原子，低級鏈烷?；图壨榛酋；?，羥基-低級烷氧磷?；半p-低級烷氧磷?；被柞；?，被1或2個殘基取代的氨基甲?；?，殘基選自低級烷基，羧基-低級烷基，低級烷氧羰基-低級烷基，雙-低級烷胺基-低級烷基，氨基羧基-低級烷基，羥基-低級烷基及雙-低級烷氧基-低級烷基，或被1個殘基取代的氨基甲基，殘基選自亞乙基，三亞甲基，四亞甲基及五亞甲基，其中一個碳原子可被氮，氧硫或單-，雙-氧取代的硫所取代，這些殘基可以是不飽和的，及還有氨磺?；?，膦?；?，苯并呋喃，氧代(氧不是聯(lián)接在碳原子上而是連接在與R7鍵合的氮原子上)，和/或被氰基所取代，R7可以是非支鏈的或支鏈的，-雜環(huán)-低級烷基，其中雜環(huán)最好選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及一個苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-，或芳庚并-稠合的這些殘基的衍生物，它們可以是完全或部分飽和的，例如4-吡咯烷基甲基，1-咪唑基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，喹啉2-基甲基或吲哚-2-基甲基，-羥基-低級烷基-低級烷氧基-低級烷基，-苯氧基-低級烷基或硝基苯氧基-低級烷基，-萘氧基-低級氧基，-低級鏈烷?；趸?低級烷基，-乙酰基乙酰氧基-低級烷基，-芳基巰基-低級烷基，其中芳基具有6至10個碳原子，-氨基-低級烷基，-單-，或雙-低級烷胺基-低級烷基，-苯基或萘基-氨基-低級烷基，
-低級鏈烷酰胺基-低級烷基，-吡嗪羰基-低級烷基，在氮原子上被低級烷基取代，-低級烷氧羰基胺基-低級烷基，-苯基低級烷氧羰基胺基-低級烷基，-氨基碳酰胺基-低級烷基，-N-苯基-低級烷基-N-低級烷胺基碳酰胺基-低級烷基，-鹵代低級烷基，-羧基-低級烷基，-低級烷氧羰基-低級烷基，-2-鹵代-低級烷氧羰基-低級烷基，-苯基或萘基-低級烷氧羰基-低級烷基，-雜環(huán)基-低級烷氧羰基-低級烷基，其中雜環(huán)選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及一個苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-，芳庚并-稠合的這些殘基的衍生物，上述殘基可能是完全或部分飽和的，-低級烷基磺酰基-低級烷基，-芳基磺酰基-低級烷基，其中芳基具有6至10個碳原子，-氨基甲酰基-低級烷基，-低級氨基甲酰基-低級烷基，-雙低級烷基氨基甲酰基-低級烷基，
-羥基-低級烷基氨基甲酰基或雙-(羥基-低級烷基)氨基甲?；?低級烷基，-N-低級烷氧基-低級烷氧基-低級烷基氨基甲?；?低級烷基，-羧基-低級烷基氨基甲?；?或雙-(羧基-低級烷基)氨基甲酰基-低級烷基，-氨基甲?；?低級烷基，在其氮原子上被一個殘基取代，殘基選自亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，其中碳原子可被氮，氧，硫，或氧單-，雙-取代的硫所替代，這樣形成的殘基也可能是完全或部分不飽和的，-N-低級烷基-N-雜環(huán)基-低級烷基氨基甲?；?低級烷基，其中雜環(huán)選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及一個苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-或芳庚并-稠合的這些殘基的衍生物，這些殘基可以完全或部分飽和的，-氨磺?；?低級烷基，-N-(苯基或萘基低級烷基)氨磺?；?低級烷基，-氨磺?；?低級烷基，在氮原子上被一個殘基取代，殘基選自亞乙基，三亞甲基，四亞甲基及五亞甲基，其中一個碳原子可以被氮取代，低級烷基被氮，氧，硫或被氧單-，或雙-取代的硫所替代，這樣形成的殘基可能是完全或部分不飽和的，
-氧代-低級烷基，(其中氧不連接在碳原子上，它連接在帶有R7的氮原子上)，-氰基-低級烷基，-羥基，羧基-低級烷基，-α-萘氧基-羧基-低級烷基，-羥基-低級烷氧羰基-低級烷基，-α-萘氧基-低級烷氧羰基-低級烷基，-低級烷基羰基-鹵代低級烷基，-α-萘氧乙氧基羰基-低級烷基，-α-萘氧基-芐氧基羰基-低級烷基，-酯化的羥基-低級烷氧羰基-低級烷基，其中羥基是被以下基團酯化的，低級鏈烷?；h(huán)烷基-低級鏈烷?；渲协h(huán)烷基具有3至7個碳原子，雙-環(huán)烷基-低級鏈烷?；?，其中雙-環(huán)烷基具有5至10個碳原子，三環(huán)烷基-低級鏈烷酰基，其中三環(huán)烷基具有8至10個碳原子，芳基-鏈烷?；渲蟹蓟哂?至14個碳原子且可能是未取代的或被以下基團取代的，低級烷基，羥基，低級烷氧基，氨基甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基或N，N-雙-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷胺基，鹵素，羧基，低級烷氧羰基，苯基，萘基或芴基-低級烷氧羰基，低級烷基磺?；Ⅴ；?，羥基-低級烷氧磷酰基，雙-低級烷氧磷?；?，氨基甲酰，磺?；?，硝化和/或氰基，低級烷氧羰基，2-鹵代-低級烷氧羰基或苯基-或芴基-低級烷氧羰基，-雙羥基-羧基-低級烷基，-雙羥基-低級烷氧羰基-低級烷基-雙羥基-低級烷氧羰基-低級烷基，它被以下基團所酯化，低級鏈烷?；图壨檠豸驶?，苯基-或芴基-低級烷氧羰基，低級烷基磺?；?qū)?甲基磺?；?，-α-萘氧基-雙低級烷胺基-低級烷基，-α-萘氧基-氨基甲基-低級烷基，-α-萘氧基-氧代-低級烷基(其中氧不連接在碳原子上，它連結(jié)在攜帶R7的氮原子上)，或-α-萘氧基-氰基-低級烷基，及上述存在成鹽基團的化合物的鹽。
下述式Ⅰ化合物特別優(yōu)選，其中R1及R9各自獨立為氫;低級鏈烷?；?，如甲酰基，乙酰基，丙?；?，丁?；蛉谆阴；?，特別是乙?；?芳基-低級鏈烷?；?，其中芳基為苯基，茚基，2-，3-二氫化茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基及可能是未取代或特別是被以下基團單至三取代，低級烷基，如甲基，乙基或丙基，鹵代-低級烷基，例如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基，氨基甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基，N，N-雙-低級烷基氨基甲酰基-低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷胺基，低級鏈烷酰胺基，例如三甲基乙酰胺基，鹵素，例如氟，氯或溴，羧基，低級烷氧羰基，如叔-丁氧基羰基，苯基-，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，如芐氧羰基，低級鏈烷酰基，磺基，低級烷基磺酰基，例如，甲磺?；?，膦酰基，羥基-低級烷氧磷酰基，雙-低級烷氧磷?；?，氨基甲酰基，單-或雙-低級烷基氨基甲酰基，氨磺酰基，單-或雙-低級烷胺基磺?；?，硝基和/或氰基，其中苯基可能出現(xiàn)直至3次，例如，二苯基-，二芐基-，或三苯基-低級鏈烷?；?，其中低級鏈烷?；幢蝗〈虮幌率龌鶊F取代，氨基甲?；蛟诘由媳?至2個殘基取代的氨基甲?；?，殘基選自低級烷基，羧基-低級烷基，低級烷氧羰基-低級烷基，雙-低級烷胺基-低級烷基，氨基羧基-低級烷基，羥基-低級烷基及雙-低級烷氧基-低級烷基，例如，氨基甲酰基，被1至2個殘基取代的氨基甲酰基，殘基選自甲基，乙基，丙基，異丙基，正-丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基，異戊基，新戊基，叔-戊基，正-己基，異己基及正-庚基，例如，N-甲基氨基甲?；?，N-正-丁基氨基甲酰基，或N，N-二甲基氨基甲?；然谆被柞；?氨基乙?；驶?，叔-丁氧基甲基氨基甲?；?，二甲胺基乙基，5-氨基5-羧基戊基，羥基甲基，羥基乙基或2-(2，2-二甲氧基乙基)-氨基甲?；?，例如4-氯-，4-甲氧基-或4-硝基-苯甲?；?，萘羰基，如α-或β-萘羰基，1-，2-或3-二氫茚基羰基，茚基羰基，如1-或2-茚基羰基，菲基羰基，如9-菲基羰基，苯基-低級鏈烷?；绫交阴；?-苯基丙?；交图夋溚轷；?，其中低級鏈烷基?；话被柞；〈?(R，S)-氨基甲?；?3-苯基丙酰基，α-萘基乙酰基，β-萘基乙?；?，低級烷基苯基乙?；?，如4-甲基苯基乙?；?，低級烷氧苯基乙酰基如4-甲氧基苯基乙?；?，3-(對-羥基苯基)-丙酰基，二苯基乙?；?，雙-(4-甲氧基苯基)乙?；?，三苯基乙?；?，2，2-二芐基乙?；?，3-α或3-β-萘基丙酰基，3-苯基或3-α-萘基-2-氨基甲基丙?；?，3-苯基或3-α-萘基-2-氨基甲酰基丙?；?，3-苯基或3-α-萘基-2-(2-甲胺基乙基)氨基甲?；?丙?；?，3-α-萘基-2-叔-丁基氨基甲酰基丙?；?-苯基或3-α-萘基-2-(2-甲胺基乙基)氨基甲?；；?，3-α-萘基-2-(羧基-或-叔-丁氧基羰基)甲基氨基甲?；?丙?；?，3-苯基-或3-α-萘基-2-(3-羥基-2-丙基)氨基甲?；?丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-(2，2-二甲氧基乙基)-氨基甲?；；?，3-苯基-或3-α-萘基-2-(5-氨基-5-羧基丙基)-氨基甲酰基丙?；?，特別是苯基-低級鏈烷?；?，如苯乙?；虮交?低級鏈烷?；渲械图夋溚轷；鶜埢话被柞；〈?-(R，S)-氨基甲?；?丙?；?雜環(huán)基-低級鏈烷酰基，其中低級鏈烷?；俏慈〈捌渲须s環(huán)基選自噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，唑唑基，呋咱基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜卓基，吲哚基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，鄰二氮雜萘基，嘌呤基，蝶啶基，1，5-二氮雜萘基，4H-喹嗪基，3，1-苯并呋喃基，4，1-苯并噁唑基，4，1-苯并噻唑基，芳己并〔b〕吡咯基，芳庚并〔b〕吡咯基，芳己并〔d〕吡唑基，芳己并〔b〕吡啶基，芳己并〔b〕吡嗪基，芳己并〔b〕嘧啶基，芳己并〔b〕-1，4-噁唑基，芳己并〔b〕-1，4-噻唑基，吡咯烷基，吡咯喹基，咪唑烷基，2-咪唑啉基，2，3-二氫吡啶基，哌啶基，哌嗪基，2，3，5，6-四氫-哌嗪基，吧啉基，硫代嗎啉基，S，S-二氧嗎啉基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，4，5，6，7-四氫吲哚基，1，2，3 4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，苯并二氫吡喃基，硫代苯并二氫吡喃基，1，2，3，4-四氫-3，1-苯并二嗪基，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噁唑基及3，4-二氫-3H-4，1-苯并噻唑基，所述雜環(huán)殘基未被取代或被下述殘基取代，低級烷基，例如，甲基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低級烷基，例如，芐基，羥基-低級烷基，例如羥甲基或2-羥乙基，低級烷氧基-低級烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基，苯氧基或萘氧基-低級烷基，例如，2-苯氧乙基，1-或2-萘氧基甲基，苯基-低級烷氧基或萘基-低級烷氧基-低級烷基，例如芐氧基-低級烷基，低級鏈烷酰基氧基-低級烷基，例如乙酰氧基甲基，苯基-或萘基-低級鏈烷?；趸?低級烷基，例如苯甲?；趸?，苯基乙酰氧基或1-或2-萘酰氧基-甲基，-2-乙基或-2-(2，2-二甲基乙基)，低級烷氧基羰基氧基-低級烷基，例如叔-丁氧基-低級烷基，苯基-，萘基-或基-低級烷氧羰基氧基-低級烷基，例如2-芐氧基羰基氧基-乙基或9-芴基甲氧基羰基氧基乙基，氨基-低級烷基，例如，氨基甲基，2-氨基乙基或2-氨基丙基，羧基-低級烷基，例如羧甲基或2-羧乙基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，苯基-或萘基-低級烷氧基，例如芐氧基或1-或2-萘氧基，氨基，低級烷胺基，例如甲基-，乙基-，或叔-丁基-胺基，二-低級烷胺基，例如二甲基-或二-乙基-胺基，羧基，低級烷氧羰基，例如甲氧基-或異丙氧基-，仲-丁氧基或叔-丁氧基-羰基，苯基-或萘基-低級烷氧羰基，例如芐氧羰基，鹵素，例如氟，氯，溴或碘，特別是氯或溴，低級鏈烷酰基，例如乙?；蛉谆阴；?，低級烷基磺?；?，例如甲基-或乙基-磺酰基，膦酰基，羥基-低級烷氧基磷?；蚨檠趸柞；?，例如二甲氧基-或二乙氧基磷?；?，氨基甲?；?，單-，或雙-低級烷基-氨基甲?；鏝-甲基氨基甲?；琋-正丁基氨基甲?；騈，N-二甲基氨基甲?；?，羥基-或羧基-低級烷基氨基甲?；?，例如羥基或羧基-甲基氨基甲酰基或羥基-或羧基-乙基氨基甲?；被酋；?，硝基，氧代和/或氰基，雜環(huán)基-低級鏈烷?；貏e選自未取代的或低級烷基-或苯基-取代的吡咯羰基，例如2-或3-吡咯基羰基，4-或5-甲基吡咯基羰基或4-或5-苯基吡咯基-2-羰基，噻吩基羰基，如2-噻吩基羰基，呋喃基羰基，如2-呋喃羰基，吡啶羰基，如2-，3-，或4-吡啶羰基，嘧啶-1-基羰基，未取代或被以下基團取代的吲哚基羰基，低級烷基，如甲基，苯基-低級烷基，如芐基，低級烷氧基，如甲氧基，苯基-低級烷氧基，如芐氧基，或被鹵素取代，如氯，如2-，3-或5-吲哚基羰基，1-甲基-，5-甲基-，5-甲氧基，5-芐氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-吲哚基-2-羰基，1-芐基吲哚基-2-或-3-羰基，4，5，6，7-四氫吲哚基-2-羰基，未取代或羥基取代的喹啉基-低級鏈烷?；?，喹啉基羰基，2-，3-或4-喹啉基-羰基或4-羥基喹啉基-2-羰基，未取代或羥基-取代的異喹啉基羰基，如1-，3-，或4-異喹啉基羰基或1-氧代-1，2-二氫異喹啉基-3-羰基，2-喹喔啉基羰基，2-(3，1-苯并呋喃)-羰基，芳庚并-〔b〕吡咯基-5-羰基，3-苯并二氫吡喃基羰基，3-硫代二苯并二氫吡喃基羰基，吡咯烷基-3-羰基，羥基吡咯烷基羰基，如3-或4-羥基吡咯烷基-2-羰基，氧代吡咯烷基羰基，如5-氧代吡咯烷基-2-羰基，哌啶基羰基，如哌啶基羰基或2-，3-或4-哌啶基羰基，吡嗪基羰基，如吡嗪-1-基羰基，嗎啉基-低級鏈烷酰基，例如嗎啉基羰基，如嗎啉代羰基，硫代嗎啉代羰基-低級鏈烷?；?，例如硫代嗎啉基羰基，如硫代嗎啉代羰基，S，S-二氧硫代嗎啉基羰基，如S，S-二氧硫代嗎啉代羰基，二氫吲哚基羰基，如2-或3-二氫吲哚基羰基，1，2，3，4-四氫喹啉基羰基，如1，2，3，4-四氫喹啉基-2-，-3-，或-4-羰基，1，2，3，4-四氫異喹啉基羰基，如1，2，3，4-四氫異喹啉基1-，-3-或4-羰基或1-氧基1，2，3，4-四氫異喹啉基-3-羰基，四唑基-低級鏈烷?；?-(四唑基-1-基)-丙?；?，及吡啶基-低級鏈烷酰基，例如吡啶基乙酰基，如2-，3-或4-吡啶基乙酰基，雜環(huán)基-低級鏈烷?；?，特別是選自嗎啉代-低級鏈烷?；?，如嗎啉代羰基，硫代嗎喹代低級鏈烷?；缌虼鷨徇驶?，吡啶基-低級鏈烷?；?，如2-，3-，或4-吡啶基乙?；?，喹啉基-低級鏈烷?；?，如喹啉基-2-羰基，及四唑基-低級鏈烷?；?，如3-四唑基-1-基丙?；?氨基-低級鏈烷?；?，在氨基氮原子上被雜環(huán)基-低級鏈烷?；〈陌被?低級鏈烷?；?，其中雜環(huán)基-低級鏈烷酰基是如為雜環(huán)基-低級鏈烷酰基R1及R9所規(guī)定的，特別是在氨基氮原子上被N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰基所取代的氨基-低級鏈烷酰基，特別是N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-碳酰氨基低級烷酰基，如N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代碳酰氨基乙?；?鹵素-低級鏈烷?；兄敝寥齻€鹵原子，特別是α-鹵代乙?；?，如α-氟-，α-氯-，α-溴-，α-碘-，α，α，α-三氟-或α，α，α-三氯乙酰基，或鹵代丙酰基，如β-氯-或β-溴-丙酰基，例如三氟乙?；?(N-雜環(huán)基-低級烷基氨基甲酰基)-低級鏈烷?；渲须s環(huán)基選白吡哌基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及一個苯基稠合的-，芳戊并-，芳己并-或芳庚并-稠合的這些殘基的衍生物，這些衍生物也可以是完全或部分飽和的，選自嗎啉及硫代嗎啉，特別是(2-(N-嗎啉代-低級烷基氨基甲?；?-低級鏈烷?；?，如2(R，S)-(N-(2-嗎啉代乙基)-氨基甲?；?3-甲基-丁酰基，或2-(N-吡啶基-低級烷基)-氨基甲?；?低級鏈烷?；?(R，S)-(N-(2-吡啶基甲基)-氨基甲?；?-3-甲基-丁?；?低級烷氧羰基，特別是甲氧基-，乙氧基-，異丙氧基-，異丁氧基-或叔-低級烷氧基-羰基，例如甲氧基羰基，叔-丁氧基羰基或異丁氧基羰基;芳基-低級烷氧羰基其中芳基為苯基，二苯基，1-或2-萘基，芴基或苯基被低級烷基單-或多取代，例如甲基或叔-丁基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基，乙氧基或叔-丁氧基，鹵素，如氯或溴，和/或硝基，例如苯基-低級烷氧羰基，如芐氧基羰基，4-甲氧基芐氧基羰基，4-硝基芐氧基羰基或芴基-低級烷氧羰基，如9-芴基甲氧基羰基，特別是苯基-低級烷氧基羰基，如芐氧羰基;雜環(huán)基-低級烷氧基羰基其中雜環(huán)基選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及一個苯基稠合的，芳戊并-，芳己并-，或芳庚并-稠合的這些殘基的衍生物，它們可以是完全或部分飽和的，及選自嗎啉基及硫代嗎啉基，且雜環(huán)基未取代或被低級烷基例如甲基取代，如1-甲基吡咯烷基-2-基-甲氧基羰基，2-呋喃基甲氧基羰基，1-甲基-2-哌啶基-甲氧基羰基或2-嗎啉代-乙氧基，或2-，3-，4-吡啶基甲氧基羰基，特別是四氫呋喃基-低級烷氧羰基，如2(R，S)-四氫呋喃甲氧基羰基;低級烷基磺?；?，如甲基-或乙基磺?；缂谆酋；?嗎啉磺?；虼鷨徇酋；?，哌啶磺酰基，4-甲基哌嗪磺酰基或哌嗪基磺?；?N-雜環(huán)基低級烷基-N-低級烷基氨基甲?；?，其中雜環(huán)基選自噻吩基，呋喃基，吡喃基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，呋咱基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜卓基，吲吲哚基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，鄰二氮雜萘巴，嘌呤基，蝶啶基，1，5-二氮雜萘基，4H-喹嗪基，3，1-苯并呋喃基，苯并〔e〕吲哚基，4，1-苯并噁唑基，4，1-苯并噻唑基，卡巴唑基，β-咔啉基，吩嗪基，菲啶基，吖啶基，苯噁唑基，苯噻唑基，1-氮雜基，芳己并〔b〕吡咯基，芳庚并〔b〕吡咯基，芳己并〔d〕吡唑基，芳己并〔b〕吡啶基，芳己并〔b〕吡唑基，芳己并〔b〕嘧啶基，芳己并〔b〕1，4-噁唑基，芳己并〔b〕-1，4-噻唑基，吡咯烷基，吡咯喹基，咪唑啉基，2-咪唑啉基，2，3-二氫吡啶基，哌啶基，哌嗪基，2，3，5，6-四氫哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，S，S-二氧硫代嗎啉基，吲哚啉基，異吲哚啉基，4，5，6，7-四氫吲哚基，1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，苯并二氫吡喃基，硫代苯并二氫吡喃基，1，2，3，4-四氫，3，1-苯并二嗪基，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噁唑基，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噻唑基，2，3，4，5-四氫-1H-5，1-苯并氮雜
基及5，6-二氫菲啶基，所述殘基未取代或被以下基團取代，低級烷基，例如，甲基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低級烷基，例如芐基，羥基-低級烷基，例如羥甲基或2-羥基乙基，低級烷氧基-低級烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基，苯氧基-或萘氧基-低級烷基，例如2-苯氧乙基，1-或2-萘氧甲基，苯基-低級烷氧基-或萘基-低級烷氧基-低級烷基，例如芐氧基-低級烷基，低級鏈烯酰氧基-低級烷基，例如乙酰氧基甲基，苯基-或萘基-低級鏈烷酰氧-基-低級烷基，例如苯甲酰氧基-，苯乙酰氧基或1-或2-萘甲酰氧基-甲基，-2-乙基或-2-(2，2-二甲基乙基)，低級烷氧羰基-氧基-低級烷基，例如叔-丁氧基-低級烷基，苯基，萘基-或芴基-低級烷氧羰基氧基-低級烷基，例如，叔-丁氧基-低級烷基，苯基-，萘基-，或芴基-低級烷氧羰基氧基-低級烷基，例如2-芐氧基羰基氧基-乙基或9-芴基甲氧基羰基氧基乙基，氨基-低級烷基，例如氨甲基，2-氨乙基或2-氨丙基，羧基-低級烷基，例如羧甲基或2-羧乙基，羥基，低級烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，苯基-或萘基-低級烷氧基，例如芐氧基或1-或2-萘基甲氧基，氨基，低級烷胺基，例如甲基-，乙基-或叔-丁-胺基，雙-低級烷胺基，二甲基-，或二乙基-胺基，羧基，低級烷氧羰基，例如甲氧基-，異丙氧基-，仲-丁氧基-或叔-丁氧基-羰基，苯基-或萘基-低級烷氧羰基，例如芐氧羰基，鹵素，例如氟，氯，溴或碘，特別是氯或溴，低級鏈烷酰基，例如乙?；蛉谆阴；图壨榛酋；?，例如甲基-或乙基-磺?；Ⅴ；?，羥基低級烷氧磷?；螂p-烷氧磷酰基，例如二甲氧基-或二乙氧基磷?；?，氨基甲酰基，單-或雙-低級烷基氨基甲?；?，例如N-甲基氨基甲酰基，N-正丁基氨基甲?；騈，N-二甲基氨基甲?；?，羥基-或羰基-低級烷基氨基甲?；?，例如羥基-或羰基-甲基氨基甲?；蛄u基-或羧基-乙基氨甲酰基，氨磺酰基，硝基或氰基，特別是吡啶基，如2-，3-，4-吡啶基，特別是N-吡啶基-低級烷基-N-低級烷基氨基甲?；鏝-(2-，3-4-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲?；?或一個氨基酸的?；?，其氨基功能基是游離的或被一個其他殘基?；?，殘基為迄今為止對R1或R9所提及的殘基，該氨基酸選自甘氨酸(H-Gly-OH)，丙氨酸(H-Ala-OH)，纈氨酸(H-Val-OH)，正纈氨酸(α-氨基戊酸)，亮氨酸(H-Leu-OH)，異亮氨酸(H-Ile-OH)，正亮氨酸(d-氨基己酸H-Nle-OH)，絲氨酸(H-Ser-OH)，高絲氨酸(α-氨基-γ-羥基丁酸)，蘇氨酸(H-Thr-OH)，蛋氨酸(H-Met-OH)，胱氨酸(H-Cys-OH)，脯氨酸(H-Pro-OH)，反式3-及反式-4-羥基脯氨酸，苯丙氨酸(H-Phe-OH)，酪氨酸(H-Tyr-OH)，4-氨基苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，4-羧基苯丙氨酸，β-苯基絲氨酸(β-羥基苯基丙氨酸)，苯基甘氨酸，α-萘基丙氨酸(H-Nal-OH)，環(huán)己基丙氨酸，環(huán)己基甘氨酸，色氨酸(H-Trp-OH)，吲哚啉基-2-羧酸，1，2，3，4-四氫異喹啉基-3-羧酸，天冬氨酸(H-AsP-OH)，天冬酰胺(H-Asa-OH)，氨基丙二酸，氨基丙二酸單酰胺，谷氨酸(H-Glu-OH)，谷氨酰胺(H-Gln-OH)，組氨酸(H-His-OH)，精氨酸(H-Arg-OH)，賴氨酸(H-Lys-OH)，δ-羥基賴氨酸，鳥氨酸(α，δ-二氨基戊酸)，3-氨基丙酸，α，γ-二氨基丁酸及α，β-二氨基丙酸，更特別的是選自下列的氨基酸殘基，纈氨酸，丙氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，甘氨酸，谷氨酸及天冬酰胺，每一個上述氨基酸(除甘氨酸外)為D-，L-或(D，L)-型，(除纈氨酸外，它可以是(D)或(DL)型)，最好是L-型，α-氨基未取代或被上述對R1及R9的殘基之一N-?；貏e被下述基團?；图夋溚轷；交?低級鏈烷?；绫揭阴；交?低級鏈烷?；渲械图夋溚轷；鶜埢话被柞；〈?，如2(R S)-氨基甲酰基-3-苯基丙?；?，嗎啉代-低級鏈烷?；?，如嗎啉羰基，硫代嗎啉代-低級鏈烷酰基，如硫代嗎啉代羰基，吡啶基-低級鏈烷?；?，如2-，3-，或4-吡啶基乙?；?低級鏈烷?；玎?2-羰基，四唑基-低級鏈烷酰基，如3-四唑基-1-丙?；?，在氨基氮原子上被N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰基取代的氨基-低級鏈烷?；鏝-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰基-氨基-低級鏈烷?；鏝-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰基氨基乙?；u代-低級鏈烷?；兄敝寥齻€鹵原子，如2-鹵代乙酰，如α-氟代-，α-氯代-，α-溴代-α-碘代-，α，α，α-三氟-或α，α，α-三氯-乙酰基，或鹵代丙?；?，如β-氯或β-溴-丙?；?，特別是三氟乙酰基，2(N-嗎啉代-低級烷基氨基甲?；?-低級鏈烷?；?，如2(R，S)-(N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；?-3-甲基-丁?；?-(N-(吡啶基-低級烷基)-氨基甲?；?-低級鏈烷酰基，如2(R，S)-(N-(2-吡啶基甲基)-氨基甲?；?-低級鏈烷?；图壨檠趸?羰基，苯基-低級烷氧基羰基，四氫呋喃基-低級烷氧羰基，如(R，S)-四氫呋喃基甲氧基羰基，低級烷基磺?；騈-吡啶基-低級烷基-N-低級烷基氨基甲酰基，如(2-，3-，或4-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲?；顑?yōu)選N-嗎啉代羰基-甘氨酸，N-(N-(2-，3-或4-吡啶基)甲基-N-甲胺基羰基)甘氨酸，纈氨酸，N-(三氟乙?；?-纈氨酸，N-苯基乙?；?纈氨酸，N-(2-，或3-吡啶基)乙酰基-纈氨酸，N-乙?；i氨酸，N-(2-氨基甲?；?3-苯基丙?；?-纈氨酸，N-(2-(R，S)-氨基甲酰基-3-苯基丙?；?-纈氨酸，N-(2-或3-吡啶基-乙?；?-纈氨酸，N-2-四氫呋喃基甲氧基羰基-纈氨酸，N-(3-(四唑基-1-基)-丙?；?-纈氨酸，N-(喹啉基-2-羰基)-纈氨酸，N-甲氧基羰基-纈氨酸，N-異丁氧基羰基-纈氨酸，N-叔-丁氧基羰基-纈氨酸，N-芐氧基羰基-纈氨酸，N-(嗎啉代羰基)-纈氨酸，N-硫代嗎啉代羰基)纈氨酸，N-(S，S-二氧硫代嗎啉代羰基)-纈氨酸，N-(N-2-吡啶甲基-N-甲胺基羰基)-纈氨酸，N-嗎啉代羰基氨基乙酰基-纈氨酸，N-甲基磺酰基-纈氨酸，嗎啉-磺?；?纈氨酸，N-乙?；?異亮氨酸，N-丙?；惲涟彼?，N-(芐氧羰基)-異亮氨酸，N-芐氧基羰基-谷氨酸，天冬酰胺，N-芐氧羰基-天冬酰胺及喹啉基-2-羰基-天冬酰胺，其中每一個氨基酸基最好為(L)-或(D，L)-型，在纈氨酸情況下是(D)-型;一個附加條件是R1及R9中不多于一個氫，R2，R4，R6及R8為氫R3為低級烷基，如異丁基或正丁基;環(huán)烷基-低級烷基，其中環(huán)烷基有3至7個碳原子，未取代或被下述基團單至三取代，低級烷基如異丙基，鹵代-低級烷基，如三氟甲基，羥基，低級烷氧基，氨基甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基或N，N-二-低級烷基-氨基甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷胺基，鹵素，如氟，氯或溴，羧基，低級烷氧基羰烷基，苯基-，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級鏈烷?；?，低級磺?；?，例如甲基磺?；?，膦?；?，羥基-低級烷氧磷?；蚨?低級烷氧基磷?；被柞；?，單-或雙-低級烷胺基氨基甲?；?，氨磺?；瑔?或雙-低級烷基氨磺?；趸?或氰基，R3最好是末端連接到低級烷基上，低級烷基最好是甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異丁基或叔-丁基，如環(huán)丁基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-或環(huán)庚基-低級烷基，如-甲基或-乙基，特別是環(huán)己基-低級烷基，更特別的是環(huán)己基-甲基，或芳基-低級烷基，其中芳基為苯基，茚基，2-，3-二氫化茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基，芳基未取代或被下述基團取代，低級烷基，例如甲基，乙基或異丙基，鹵代-低級烷基，如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，如甲氧基，氨基甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基或N，N-雙-低級烷基氨基甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或雙-低級烷胺基，低級鏈烷酰胺基，例如三甲基乙酰胺，鹵素，如氟或氯，羧基，低級烷氧羰基，芐基-，萘基-或芴基-低級烷氧羰基，低級鏈烷?；?，磺基，低級烷基磺?；Ⅴ；u基-低級烷氧磷?；螂p-低級烷氧基磷?；?，氨基甲酰基，單-或雙-低級烷基氨基甲酰基，氨磺酰基，單-或雙-低級烷基氨磺酰基，硝基或氰基，其中苯基可以直至出現(xiàn)三次，如二苯基-，二芐基-或三苯基-低級烷基，例如二苯基-，二芐基-或三苯基-2-乙基，特別是苯基-低級烷基，它可未取代或被所述取代基取代，特別是芐基，4-氟-或4-氰基-芐基，R5為羥基，及R7為未取代低級烷基，特別是異丁基或正-丁基;或環(huán)烷基-低級烷基，例如上面為環(huán)烷基-低級烷基R3所描述的，特別是環(huán)己基-低級烷基，更特別的是環(huán)己基甲基;或上面為芳基-低級烷基R3所描述的芳基-低級烷基，特別是苯基-低級烷基，它未取代或被所述取代基取代，更特別的是芐基，4-氟-或4-氰基-萘基，或當殘基中至少存在一個成鹽基團時的鹽。
以特別優(yōu)選下面的式Ⅰ化合物，其中R1為低級烷氧羰基，苯基-低級烷氧羰基，脂肪族氨基酸的通過羧基連接的一個單價基團，該氨基酸選自纈氨酸，丙氨酸，亮氨酸及異亮氨酸，上面規(guī)定的脂肪族氨基酸的、通過羧基連結(jié)的所說基團，在其所說氨基的氮原子上被下述基團之一?；?，苯基-低級鏈烷酰基，嗎啉基-低級鏈烯酰基，硫代嗎啉基-低級鏈烷?；?，S，S-二氧代硫代嗎啉基-低級烷氧羰基，吡啶基-低級鏈烷?；图壨檠豸驶氨交?低級烷氧羰基，所有所述的氨基酸為以D-，D，L-或L-型最好是L-型，R2為氫，R3為苯基-低級烷基，R4為氫，RR5為羥基，R6為氫，R7為低級烷基，環(huán)己基-低級烷基或苯基-低級烷基，R8為氫，R9為對R1所提及的殘基之一，且?guī)в袣埢鵕3及R5的不對稱碳原子是S-構(gòu)型，同樣優(yōu)選的還有這些化合物的藥用鹽。
以非常特別優(yōu)選下述的式Ⅰ化合物，其中R1為叔-丁氧基-羰基，芐氧基羰基，經(jīng)纈氨酸的羧基或經(jīng)其氨基氮原子被以下基團之一酯化的丙氨酸的羧基結(jié)合的單價基團，這些?；潜交阴；?，3-吡啶基乙?；?，嗎啉代羰基，硫代嗎啉代羰基，叔-丁氧基羰基及芐氧基羰基，R2為氫，R3為芐基，R4為氫，R5為羥基，R6為氫，R7為異丁基，環(huán)己基甲基或芐基，R8為氫，R9為對R1所述殘基之一，且?guī)в袣埢鵕3及R5的不對稱碳原子為S-構(gòu)型，同樣優(yōu)選這些化合物的藥用鹽。
很大地優(yōu)選下述式Ⅰ化合物，其中R1及R9各自獨立為氫，低級鏈烷?；缫阴；?，苯基-低級鏈烷酰基，如苯基乙?；?，苯基-低級鏈烷酰基，其中低級鏈烷酰殘基被氨基甲?；〈?，如2(R，S)-氨基甲?；?3-苯基丙?；?，嗎啉代-低級鏈烷酰基，如嗎啉代羰基，硫代嗎啉代-低級鏈烷?；?，如硫代嗎啉代-羰基，吡啶基-低級鏈烷酰基，如2-，3-或4-吡啶基乙?；?低級鏈烷?；?，如喹啉基-2-羰基，四唑基-低級鏈烷?；?，如3-四唑基-1-基丙?；?，在氨基氮原子上被N-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰基所取代的氨基-低級鏈烷?；鏝-嗎啉代-或N-硫代嗎啉代-羰基-氨基-低級鏈烷酰基，如N-嗎啉基-或N-硫代嗎啉代-羰基胺基-乙酰基，含有直至3個鹵原子的鹵代-低級鏈烷酰基，如三氟乙?；?-1N-嗎啉代-低級烷基氨基甲?；?-低級鏈烷酰基，如2(R，S)-(N-(2-嗎啉代乙基)-氨基甲?；?3-甲基-丁酰基，2-(N-吡啶基-低級烷基-氨基甲?；?-低級鏈烷?；?，如2(R，S)-(N-(2-吡啶基甲基)-氨基甲?；?3-甲基丁?；图壨檠豸驶?，如甲氧基，異丁氧基-或叔-低級烷氧基-羰基，苯基-低級烷氧羰基，如芐氧基羰基，四氫呋喃基-低級烷氧羰基，如2(R，S)-四氫呋喃基-甲氧基-羰基，低級烷基磺?；?，例如甲基-或乙基-磺?；?，嗎啉代磺酰基，硫代嗎啉代磺?；?，N-吡啶基-低級烷基-N-低級烷基氨基甲?；?，或一個下述氨基酸的酰基，氨基酸選自甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，谷氨酸及天冬酰胺為(D)-，(L)-或(D，L)-型，其中α-氨基為未取代或被迄今為止所敘述的其他基團R1或R2之一所?；?，給予下列化合物以最大的優(yōu)選，N-嗎啉代羰基甘氨酸，N-(N-(2-，3-，或4-吡啶基)甲基-N-甲基胺基羰基)-甘氨酸，纈氨酸，N-(三氟乙?；?-纈氨酸，N-苯乙酰基纈氨酸，N-(2-，或3-吡啶基)-乙?；i氨酸，N-乙酰基纈氨酸，N-(2-氨基甲?；?3-苯基-丙?；?-纈氨酸，N-(2-(R，S)-氨基甲?；?3-苯基-丙?；?-纈氨酸，N-(2-或3-吡啶基乙酰基)纈氨酸，N-2-四氫呋喃基甲氧基羰基-纈氨酸，N-(3-(四唑基-1-基)-丙?；i氨酸，N-(喹啉基-2-羰基)-纈氨酸，N-甲氧基羰基-纈氨酸，N-異丁氧基羰基纈氨酸，N-叔丁氧基羰基纈氨酸，N-芐氧基羰基-纈氨酸，N-(嗎啉代羰基)-纈氨酸，N-(硫代嗎啉代羰基)-纈氨酸，N-(S，S-二氧硫代嗎啉代羰基)-纈氨酸，N-(N-2-吡啶基甲基-N-甲胺基羰基)-纈氨酸，N-嗎啉代羰基胺基乙?；?纈氨酸，N-甲基磺?；?纈氨酸，嗎啉代磺酰基-纈氨酸，N-乙?；?異亮氨酸，N-丙酰基異亮氨酸，N-(芐氧基羰基)-異亮氨酸，N-芐氧基羰基谷氨酸，天冬酰胺，N-芐氧基-羰基天冬酰胺喹啉基-2-羰基天冬酰胺，其中氨基酸殘基各自最好是(L-)或(D，L)-型，在纈氨酸的情況(D)-型亦可;附帶條件是R1及R9中不多于一個為氫，R2，R4，R6，R8為氫，R3為低級烷基，如正-丁基或異丁基，環(huán)己基-低級烷基，如環(huán)己基甲基，或苯基-低級烷基，它未取代或被鹵素取如氟，低級烷氧基，如甲氧基，或者氰基取代，特別是芐基，4-氟芐基，4-氰基芐基，R5為羥基，R7為低級烷氧基;環(huán)己基-低級烷基;或苯基-低級烷基，它未取代或被鹵素，如氟，低級烷氧基如甲氧基，或氰基取代，如上面為R3所定義的基團，或當有成鹽基團存在時這些化合物的鹽，更為優(yōu)選這些化合物，其中R1和/或R9不是嗎啉代磺?；蛄虼鷨徇酋；?。
最大優(yōu)選的是實施例中述及的化合物及其鹽。
式Ⅰ化合物及其至少具有一個成鹽基團時的鹽，用本來已知的方法獲得，舉例如下a)一個具有下式的肼的衍生物
其中基團如上所規(guī)定，被加到一個式(Ⅳ)環(huán)氧化物上
其中殘基如上所規(guī)定，游離功能基除參與反應者外，最好以被保護的形式存在，且除去任何保護基團，或b)為制備式Ⅰ的化合物，其中R1及R9為乙酰基;磺基;取代的磺?；〈俏慈〈蛉〈耐榛?，芳基，雜環(huán)基，烷氧基，它未取代或取代，取代基為芳基氧基;未取代或在氮原子上被取代的氨磺?；?被一個或兩個相同或不同的下述殘基取代的磷?；?，殘基選自取代的或未取代的烷基，未取代或取代的環(huán)烷基，芳基，羥基，未取代或取代的烷氧基，環(huán)烷氧基或芳氧基;R2及R8為氫，未取代或取代的烷基，烯基或炔基，或雜環(huán)基，且其余殘基如上所規(guī)定，一個式(Ⅴ)的氨基化合物
其中殘基如剛剛上面所規(guī)定，與下式(Ⅵ)的酸或其活性的酸衍生物縮合，其中R9如剛剛上面所規(guī)定的，游離功能基除參與反應的外，最好為任選的保護形式，并移去任何存在的保護基，或c)為制備式Ⅰ化合物，其中R1及R9為?；?磺基;未取代或被取代烷基，芳基，雜環(huán)基，烷氧基(它未取代或被取代)，或被芳基氧基取代的磺?；?在氮原子上未取代或取代的氨磺?；?，被一個或兩相同或不同殘基取代的磷?；瑲埢x自取代的或未取代的烷基，未取代或取代的環(huán)氧基，芳基，羥基，未取代或取代的烷氧基，環(huán)烷氧基及芳氧基;R2及R3為氫，未取代或取代的烷基，烯基或炔基，或雜環(huán)基，其余殘基如規(guī)定，一個式(Ⅶ)氨基化合物
殘基如剛剛上述規(guī)定的，與式Ⅷ的酸或其活性的酸衍生物縮合，
其中R1如剛剛上面所規(guī)定的，游離功能基除參與反應者外，最好以任選的保護形式存在，并移去任何保護基，或d)為制備式Ⅰ化合物，其中R1及R9為兩個相同的殘基，選自?；?磺基;被未取代或取代的烷基，芳基，雜環(huán)基，烷氧基(烷氧基未取代或取代)，或被芳氧基取代的磺?；?在氮原子上未取代或取代的氨磺酰基;被一個或兩個相同或不同殘基取代的磷?；渲袣埢x自取代或未取代的烷基，未取代或取代的環(huán)烷基，芳基，羥基，未取代或取代的烷氧基，環(huán)烷氧基及芳烷氧基;R2及R8為氫，未取代或取代烷基，烯基或炔基，或雜環(huán)基，其余殘基如規(guī)定的，一個式(Ⅸ)的雙-氨基化合物
其中殘基為剛剛所規(guī)定的，與適合引入相同于S1及R9基團的酸或與該酸的活性衍生物縮合，其中R1及R9如剛剛上面所規(guī)定的，游離功能除參與反應的外，為任選保護的形式，并移去存在的任何保護基，或(e)為制備式Ⅰ化合物，其中殘基R7的位置代之以R7″它是未取代或取代的烷基或環(huán)烷基，對式Ⅰ′化合物，其中R7′為氫，且其余殘基如上面規(guī)定的，
用式Ⅻ化合物取代以引入殘基R7″
其中X為離去基團，及R7″為未取代或被烷基或環(huán)烷基取代，游離功能除參與反應者外，最好為任選的保護形式，并消去存在的任何保護基，或(f)從式Ⅰ化合物中(其中取代基如上規(guī)定)，附加條件是所涉及的式Ⅰ化合物至少有一個功能基被保護基保護，消去存在的保護基，及如果需要，根據(jù)上述(a)至(f)的任何一個方法獲得的一個具有至少一個成鹽基團的式Ⅰ化合物被轉(zhuǎn)化成它的鹽，或一個獲得的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或轉(zhuǎn)化成其他不同的鹽，和/或分離任何可得到的異構(gòu)體混合物，和/或根據(jù)發(fā)明的一個式Ⅰ化合物被轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的另一個式Ⅰ化合物。
上述過程詳細描述如下方法a)(氨對環(huán)氧化物的加成)取決于R7的含義，在式Ⅲ的肼衍生物中，參與反應的氨基最好具有至少一個自由氫原子;為增加肼衍生物的反應活性，它本身可以被衍化。
式Ⅳ的環(huán)氧化物最好具有有利于肼衍生物的末端加成的結(jié)構(gòu)。
在起始原料中的不參加反應的功能基，特別是羧基，氨基，羥基，巰基及磺基可被適當?shù)谋Ｗo基保護(常用的保護基)，保護基是在肽合成中用的，但也用在頭孢類化合物及青霉素、還有核酸類衍生物及糖的合成中習慣用的保護基，這些保護基在前體中可能已存在以防止所涉及的功能基產(chǎn)生不希望有的付反應，保護辦法如?；鸦?，酯化，氧化，溶劑化，等。在某些情況下，保護基可導致選擇性地進行反應，例如主體選擇性。保護基的特點是要易于離去，即沒有不希望有的付反應，例如在溶劑化，還原，光解，及酶的作用下胱保護基，又例如在生理條件下胱保護基。保護基的殘基類似物也可以存在于最終產(chǎn)物中，具有被保護功能基的式Ⅰ化合物可能具有更高的代謝穩(wěn)定性或者比具有游離功能基的有關(guān)化合物具有更好的藥物動力學特性，保護基的含義是狹義的，除非涉及的殘基存在于最終產(chǎn)物之中。
用這些保護基團對功能基的保護，保護基本身及脫去這些保護基的反應在標準的著作中有描述，如J，F(xiàn).W.Mcomie，Protective Groups in Orgonic Chemistry Plenum Press，London and New York 1973，in Th.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”Wiley，New York 1981，in“The Peptides”;卷3(E.Gross and J.Meienhofer，eds，Academic Press，London and New York 1981，in“Metho-dern der Organischen Chemie”，Houben-Weyl，4th edition，卷15/I，Georg Thieme Vevlag，Stutlgart 1974，in H-D.Jakubke and H.Jescheit，“Aminosauren，Peptide，Proteine”(Aminoacids，Peptids，Proteins”)，Vevlag Chemie，Weinhein，Deerfield Beceh and Basal 1982，and in Jochen Lehmann，“Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(“The Chemistry of Carbohydratesmonosaccharides and denlvatives”)，George Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
羧基是以酯基形式保護的，保護基可在溫和條件下選擇性地脫去，以酯化形式被保護的羧基特別被低級低級烷基所酯化，低級烷基的1-位最好有支鏈或在低級烷基1-或2-位有適當?shù)娜〈〈?br> 被低級烷基酯化的被保護羧基是例如甲氧基羰基或乙氧基羰基。
被低級烷基酯化的被保護羧基(其低級烷基1-位是支鏈的)例如叔-低級烷氧羰基，例如叔-丁氧基羰基。
被低級烷基酯化的被保護羧基(在低級烷基的1-或2-位被適當?shù)娜〈〈?是例如具有一至兩個芳基的芳基甲氧基羰基，其中芳基為未取代或單被下述基團單-，雙-或三-取代的苯基，取代基如為低級烷基例如叔-低級烷基，如叔丁基，低級烷氧基，如甲氧基，羥基，鹵素，例如氯，及/或硝基，例如芐氧羰基，被上述取代基取代的芐氧羰基，如4-硝基芐氧羰基或4-甲氧基芐氧羰基，二苯基甲氧羰基或被上述取代基取代的二苯基甲氧羰基，例如雙-(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基，還有被低級烷基酯化的羧基，低級烷基在1-或2-位被適宜的取代基取代，如1-低級烷氧基-低級烷氧基羰基，例如甲氧基甲氧基羰基，1-甲氧基乙氧基羰基或1-乙氧基乙氧基羰基，1-低級烷硫基-低級烷氧羰基，例如1-甲基硫甲氧基羰基或1-乙基硫乙氧基羰基，芳酰基甲氧基羰基，其中芳?；鶠槲慈〈蛉〈谋郊柞；?，例如被鹵素如溴取代，例如苯基乙酰氧基羰基，2-鹵代-低級烷氧羰基，例如2，2，2-三氯-乙氧基羰基，2-溴乙氧基羰基或2-碘乙氧基羰基，還有2-(三-取代甲硅烷基)-低級烷氧羰基其中取代基各自獨立地為脂肪族的，芳脂族的，環(huán)脂族的或芳香烴殘基，殘基未取代或被取代，例如被低級烷基，低級烷氧基，芳基，鹵素和/或硝基取代，如低級烷基，苯基-低級烷基，環(huán)烷基或苯基，它們各自如上所述可以未取代或被取代，例如2-三-低級烷基甲硅烷基-低級烷氧羰基，例如2-三-低級烷基甲硅烷基乙氧羰基，例如2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基或2-(雙-正丁基-甲基-甲硅烷基)-乙氧基羰基，或2-三芳基甲硅烷基乙氧基羰基如三苯基甲硅烷基乙氧基羰基。
羧基可被保護成有機甲硅烷氧羰基基團形式，有機甲硅烷氧羰基是，如三-低級烷基甲硅烷氧羰基基團，例如三甲基甲硅烷氧羰基。甲硅烷羰基的硅原子可被兩個低級烷基，例如甲基，及式Ⅰ第二個分子的氨基或羧基取代。具有這樣保護基團的化合物可以用如二甲基氯硅烷作為硅化試劑來制備。
被保護羧基最好是叔-低級烷氧羰基，如叔-丁氧基羰基，芐氧基羰基，4-硝基芐氧基羰基，9-芴甲氧基羰基或2-苯基甲氧基羰基。
被保護的氨基可以被一個氨基保護基所保護，例如以酰氨基，芳甲基胺基，醚化的巰基胺基，2-?；?低級-1-烯胺基或硅胺基或為疊氮基形式。
在相應的?；坊?，酰基是例如具有直至18個碳原子的有機羧酸的?；?，特別是未取代或取代的如鹵代-芳基取代的，低級鏈烷羧酸或是一個未取代或取代的如鹵代-，低級烷氧基-或硝基-取代的苯甲酸或更好的是碳酸半酯。這樣的?；牵?，低級鏈烷酰基，如甲?；?，乙?；?，丙?；蛉谆阴；u代-低級鏈烷?；?，例如2-鹵代乙?；?，如2-氯-，2-溴-，2-碘-，2，2，2-三氟甲基-或2，2，2-三氯-乙?；?，未取代或取代的例如鹵代-，低級烷氧基-或硝基取代的苯甲酰基，如苯甲?；?，4-氯苯甲酰基4-甲氧基苯甲?；?-硝基苯甲?；图壨檠豸驶?，最好是在低級烷基殘基的1-位支鏈或在1-或2-位有適當取代的，如叔-低級烷氧羰基，如叔-丁氧基羰基，具有-、二或三芳基殘基的芳基甲氧基羰基，該殘基為未取代或單-或多-取代的苯基，例如，被低級烷基取代，特別是被叔-低級烷基，如叔-丁基，低級烷氧基，如甲氧基，羥基，鹵素，如氯，及/或被硝基取代，例如芐氧羰基，4-硝基芐氧羰基，二苯基甲氧基羰基，9-芴甲氧基羰基或雙(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基，芳酰甲氧基羰基，其中芳酰基最好是苯甲?；俏慈〈虮畸u素，如溴取代的，如苯甲酰甲氧基羰基，2-鹵代-低級烷氧羧基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-溴化乙氧基-羰基或2-碘代乙氧基羰基，2-(三-取代甲硅烷基)-低級烷氧羰基，例如2-三-低級烷基甲硅烷基-低級烷氧羰基，如2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基或2-(雙-正-丁基-甲基-甲硅烷基)-乙氧基羰基，或三芳基甲硅烷基-低級烷氧基羰基，例如2-三苯基甲硅烷基乙氧基羰基。
在芳甲基胺基基團中，它是例如單-，雙-或特別是三-芳基甲基胺基基團，芳基殘基特別為未取代的或取代的苯基殘基，這樣的基團為，例如，芐基-，雙-苯基甲基-或三苯甲基胺基。
在醚化的巰基胺基中，巰基特別是取代的芳硫基或芳基低級烷硫基，其中芳基為，例如，苯基，苯基是未取代的或被低級烷基，如甲基或叔-丁基，低級烷氧基，如甲氧基，鹵素，如氯，及/或硝基取代的，例如4-硝基苯基硫基。
可作為氨基保護基的2-?；?低級-鏈-1-烯基殘基中，?；鶠榈图夋溚轸人?，苯甲酸的相應的基團，它可未取代或被下述基團所取代，低級烷基，如甲基或叔-丁基，低級烷氧基，如甲氧基，鹵素，如氯，及/和硝基，它或特別是碳酸半酯，如碳酸低級烷基半酯，相應的保護基特別指1-低級鏈烷酰基-低級烷-1-烯-2-基，例如，1-低級鏈烷酰丙-1-烯-2-基，如1-乙酰丙-1-烯-2-基，或低級烷氧羰基-低級烷基-1-烯-2-基，例如低級烷氧羰基-丙-1-烯-2-基，如1-乙氧基羰基-丙-1-烯-2-基。
甲硅烷基胺基為，例如，三-低級烷基甲硅烷基胺基，例如三甲基甲硅烷基胺基或叔-丁基二甲基甲硅烷基胺，甲硅烷基胺基的甲硅烷基原子可以被僅僅兩個低級烷基例如甲基取代，及胺基或式Ⅰ的另一個分子的羧基。具有這種保護基的化合物可用相應的氯硅烷如二甲基氯硅烷作甲硅烷化試劑而制備。
氨基也可以轉(zhuǎn)化成質(zhì)子化形式得到保護，合適的相應的陰離子為特別是那些強無機酸陰離子，如硫酸，磷酸或氫鹵酸，例如氯和溴陰離子，或為有機磺酸的陰離子，如對甲苯磺酸。
優(yōu)選的氨基保護基為低級烷氧羰基，苯基-低級烷氧羰基，芴基-低級烷氧羰基，2-低級鏈烷酰基-低級-1-烯-2-基及低級烷氧羰基-低級-1-烯-2-基。
羥基例如可被一個?；Ｗo，如被鹵素(如氯)取代的低級鏈烷?；?，2-二氯乙?；?，或特別是被上述保護氨基的一個碳酸半酯的?；鶜埢Ｗo。優(yōu)選的羥基保護基是，例如，2，2，2-三氯乙氧基羰基，4-硝基芐氧基羰基，二苯基甲氧基羰基或三苯基甲基。羥基亦可被三-低級烷基甲硅烷基保護，例如三甲基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基或叔-丁基-二甲基甲硅烷基，一個易于除去的醚化基團，例如一個烷基，如叔-低級烷基，例如叔-丁基，氧雜-或硫雜-脂肪的或環(huán)脂肪的，特別是2-氧雜-或2-硫雜-脂肪的或環(huán)脂的烴基，例如1-低級烷氧基-低級烷基或1-低級烷硫基-低級烷基，如甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，甲基硫甲基，1-甲基硫乙基或1-乙基硫乙基，或2-氧雜或2-硫雜-具有5-7個碳原子的環(huán)烷基，如2-四氫呋喃或2-四氫吡喃或一個相應的硫雜類似物，羥基也可以以1-苯基-低級烷基保護，如芐基，二苯甲基或三苯甲基，其中苯基殘基可被鹵素，如氯，低級烷氧基，如甲氧基和/或被硝基取代。
出現(xiàn)在同一分子中的兩個羥基，特別是相鄰兩個羥基，或者一個羥基與一個胺基相鄰，可以用兩價的保護基保護，如亞甲基，最好是取代的，如被一個或兩個低級烷基殘基或被氧代基取代，如未取代或取代的亞烷基，如低級亞烷基，如異丙亞烷基，環(huán)基亞烷基，如環(huán)己基亞烷基，羰基或亞芐基。
巰基，為在胱氨酸中的硫基，可用下列方法保護，特別用未取代或用烷基殘基取代的S-烷基化保護，被甲硅烷基化，形成硫代縮醛，S-?；蛐纬刹粚ΨQ二硫醚基團等方法保護，最好的巰基保護基是例如未取代或取代的芐基，例如在苯基上被甲氧基或硝基取代，如4-甲氧基苯基，二苯基甲基，后者未取代或在苯基中被甲氧基取代如雙-(4-甲氧基苯基)-甲基，三苯基甲基，吡啶基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基，芐基硫甲基，四氫吡喃基，酰胺甲基，如乙酰胺基甲基，異丁?；阴０坊谆?-氯乙酰胺基甲基，苯甲?；郊柞Ｑ趸驶蛲榛?，特別是低級烷基胺基羰基，如乙胺基羰基，還有低級烷基硫代基，如S-乙基硫代或S-叔-丁基硫代基，或S-磺基。
磺基可以被保護，如低級烷基，例如甲基或乙基，可以用苯基保護或以磺酰胺形式保護，例如以咪唑烷形式。
在本申請文本中，保護基，例如羧基保護基可以理解為也可表示為多聚載體，該載體以易于除去的形式與功能基鍵合，例如，羧基可以用適合于Merrifield合成的載體保護。這種合適的多聚載體的例子是聚苯乙烯樹脂，以共聚合作用與丁二烯很弱地交聯(lián)，該樹脂為逆鍵合帶來合適的橋接部分。
式Ⅲ化合物與式Ⅳ環(huán)氧化物的加成反應最好在對環(huán)氧化物親核加成的習慣用條件下進行。
加成反應，特別在水溶液中及/或在極性溶劑如醇的存在下完成，如甲醇，乙醇或乙二醇，醚類，如二氧六環(huán)，酰胺，二甲基甲酰胺或酚類，如苯酚，也在無水條件下，在非質(zhì)子溶劑中，如苯及甲苯或在苯/水的混懸液中，在酸性或堿性催化劑的存在下較合適，如氫氧化物溶液，如氫氧化鈉溶液，或在摻入了肼的固體相催化劑的存在下，如氧化鋁，在醚中，如乙醚。在大約0℃到所述反應混合物的沸點溫度下，最好從20°至130℃，最好在回流下，在加壓的條件下，如在封管中進行，它也可能超過沸點溫度，及/或在惰性氣體下，如氮氣或氬氣，式Ⅲ及Ⅳ的兩化合物都可以過量存在，例如其摩爾比從1∶1到1∶100，摩爾比為1∶1至1∶10較好，特別在1∶1至1∶3的比例更好。
用方法f)中所描述的方法(脫保護基)可實現(xiàn)保護基的離去。
方法(b)(酰胺鍵的形成)在式Ⅴ及Ⅵ原料中，除參與反應的基團或在反應條件下不反應的基團外，其余功能基分別用在方法(a)中提到的保護基保護。
式Ⅵ化合物含有一個游離羧基，磺基或磷?；蛩岬钠浠钚匝苌?，例如衍化出來的活潑酯及活潑酸酐及活潑的環(huán)酰胺，酸的活性衍生物可就地形成。
具有末端羧基的式Ⅵ化合物的活性酯，特別是在酯化殘基的連接碳原子上的不飽和的酯，例如乙烯酯類，如乙烯酯(用有關(guān)的酯與乙烯乙酸酯換酯而得;活化乙烯酯方法)，氨基甲酰酯(例如，以有關(guān)的酸與異噁唑鎓試劑處理而得;1，2-噁唑鎓或Woodward方法)，或1-低級烷氧基乙烯酯(例如，有關(guān)酸用低級烷氧基乙炔處理而得;乙氧基乙炔方法)，或脒基型的酯，如N，N′-雙-取代脒基酯(例如，由有關(guān)的酸與適當?shù)腘，N′-雙-取代碳二亞胺處理而得)，例如N，N′-雙環(huán)己基碳二亞胺，碳二亞胺方法)，或N，N-雙取代脒基酯(例如，由有關(guān)的酸與一個N，N-氰基酰胺處理而得，氰基酰胺方法)，適當?shù)姆蓟?，特別是苯基酯，適當?shù)乇晃娮尤〈〈?例如，由有關(guān)的酸與適當取代的酚處理而得，如4-硝基酚，4-甲基磺?；?，2，4，5-三氯酚，2，3，4，5，6-五氯酚或4-苯基偶氮酚，在縮合試劑如N，N′-環(huán)己基碳二亞胺存在下處理而得;活潑芳基酯方法)，氰基甲基酯(例如，由有關(guān)酸用氯化乙腈在堿存在下處理而得;氰基甲基酯方法)，硫代酯，特別是未取代或取代酯，例如硝基取代，苯基硫代酯(由有關(guān)的酸與未取代或取代)如硝基取代的硫酚處理而得，特別用酸酐或碳二亞胺方法;活潑硫醇酯方法)，或特別是氨基或酰胺酯(例如，由有關(guān)的酸用-個N-羥基胺基或N-羥基酰胺基化合物處理而得，例如，N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基哌啶，N-羥基鄰苯二甲酰胺，N-羥基-5-降冰片烯-2，3-雙-羧酸亞胺，1-羥基苯并三唑或3-羥基-3，4-二氫-1，2，3-苯并三唑-4-酮，例如用酸酐或碳二亞胺方法;活潑N-羥基酯方法)。內(nèi)酯，例如γ-內(nèi)酯，也可以用。
酸酐可以是這些酸的對稱的或更好的是混合酸酐，例如與無機酸的酸酐，如鹵代酸，特別是酰氯，(例如，由有關(guān)的酸與二氯亞砜五氯化磷，光氯或草酰氯;酰氯方法)，疊氮化合物(例如，從有關(guān)酸酯通過有關(guān)酰肼，將其用亞硝酸處理而得;疊氮方法)，酸酐與碳酸半酯，例如碳酸低級烷基半酯(由有關(guān)酸與氯甲酸低級烷基或與一個1-低級烷氧基羰基-2-低級烷氧基-1，2-二氫喹啉處理而得;混合0-烷基碳酸酐方法)，或與雙-鹵代的酸酐，特別是雙氯的，磷酸(例如，由有關(guān)酸與磷酰氯處理而得;磷酰氯方法)，酸酐與其他磷酸衍生物(例如，這樣得到的化合物用苯基-N-苯基氨基磷酸酯處理或在磺酸酐的存在下和/或在消旋-還原添加劑，為N-羥基-苯并三唑的存在下或在氰基磷酸雙-乙酯的存在下的烷基磷酸酰胺的反應)，或酸酐與磷酸衍生物，或酸酐與有機酸，如與有機酸的混合酸酐，如與有機羧酸的混合酸酐(例如，由有關(guān)酸用一個未取代或取代的低級烷烴-或苯基-低級烷烴-鹵代羧酸，例如苯基乙酰氯，三甲基乙酰氯或三-氟乙酰氯處理而得;混合羧酸酸酐法)或酸酐與有機的磺酸(例如，由有關(guān)酸的堿金屬鹽用適當?shù)挠袡C磺酰氯處理而得，有機磺酰氯如低級烷基-或芳基-如甲基-或?qū)妆交酋Ｂ?混合磺酸酐法)及對稱的酸酐(例如，在碳二亞胺或1-雙-乙基胺基丙炔存在下，有關(guān)酸的縮合而得;對稱酸酐法)。
適宜的環(huán)狀酰胺特別是具有芳香性質(zhì)的五元二氮雜環(huán)的酰胺，如帶咪唑的酰胺，例如咪唑(例如，由有關(guān)的酸用N，N′-羰基-雙咪唑基處理而得，咪唑法)，或吡唑，例如3，5-二甲基吡唑(例如，通過酸的酰肼用乙酰丙酮處理而得;吡唑法)。
如上所述，羧酸的衍生物用作?；噭┮部梢跃偷匦纬?，在適當?shù)腘，N′-雙-取代碳二亞胺，例如N，N′-環(huán)己基碳二亞胺的存在下，將式Ⅴ原料與用作酰化試劑的酸反應，可就地形成N，N′-雙取代脒基酯，另外，作為酰化試劑的酸的氨基或脒基酯，可在下述條件下形成，在?；氖舰踉洗嬖谙?，有關(guān)酸與原料酰胺混合反應，在N，N′-雙取代碳二亞胺，例如N，N′-雙-環(huán)己基碳二亞胺存在下，N-羥胺或N-羥基酰胺，例如，N-羥基琥珀酰亞胺，其中在適當?shù)膲A的存在下，如4-二甲胺基吡啶。用N，N，N′，N′-四烷基脲鎓化合物，如0-苯并-三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽，0-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，或0-(3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三唑-3-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽可達到就地活化。最后，式Ⅵ或Ⅶ羧酸的磷酸酐可以下法就地制備，將烷基磷酸酰胺如六甲基磷酸三酰胺在磺酸酐存在下，如4-甲苯磺酸酐，與相應的鹽反應，鹽如四氟硼酸鹽，例如四氟硼酸鈉，或與另一個六甲基磷酸三酰胺衍生物，如苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲胺基)六氟化磷反應。最好在消旋化-還原添加劑，如N-羥苯并三唑的存在下反應。
按類似的方法，上面列舉的對于式Ⅵ羧酸的許多反應類型對于具有末端磺?；蛄柞；幕衔铫笈c式Ⅴ化合物縮合形成磺酰胺的反應中也可實現(xiàn)。
例如，用活化磺酸酯是可能的，例如有關(guān)的芳基酯，特別是那些被硝基取代的芳基酯，如苯基酯，對式Ⅴ的胺的成分也可能以一種堿金屬酰胺的形式使用，例如堿金屬芳基酰胺，如苯胺酰胺鈉鹽或含氮雜環(huán)的堿金屬鹽，如吡咯鉀鹽。
此外，活潑酸酐，如有關(guān)的對稱酸酐(它可將烷基硫酸銀鹽與烷基磺酰氯反應而制得)，或者，最好是有關(guān)的不對稱酸酐，例如與無機酸所形成的酸酐，如磺酰鹵，特別是磺酰氯(例如，可用有關(guān)的磺酸與無機酸酰氯，如二氯亞砜，五氯化磷反應而得)，與有機羧酸(例如，將磺酰鹵與羧酸鹽，如堿金屬鹽處理，與上述混合磺酸酐法類似)或與疊氮(例如，由有關(guān)磺酰氯與疊氮化鈉或通過有關(guān)酰肼，及其與亞硝酸處理而得，與上述疊氮法類似)。
具有上述取代基的磷?；鶜埢?R9可用類似過程與式Ⅴ的化合物稠合，如用活化的磷衍生物，例如具有一個或更多鹵原子的有關(guān)取代的磷酰鹵，如三氯氧磷，在無堿或有堿的情況下，如有立體位阻的胺，在水中或在非-水溶劑中反應，任何多余的鹵原子隨后被適當?shù)娜〈饣蚺c有關(guān)的醇反應而置換。
被羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，環(huán)烷基-低級烷氧基，芳基氧基或芳基-低級烷氧基取代的磷?；鶜埢梢耘c式Ⅴ化合物反應，如與有關(guān)的取代亞磷酸鹽反應，例如二芳氧基亞磷酸鹽或二烷氧基亞磷酸鹽或相應取代的單-或雙-鹵-如單-或雙-氯-磷酸鹽，反應在堿存在下，如2，6-二甲基吡啶，三乙基胺或咪唑，在水中或無水溶劑中，如醇，例如乙醇，有關(guān)的酯或二氯甲烷或四氯化碳，最好在保護性氣體，如氬氣下，溫度從-50至100℃，最好從-10至50℃，特別在歐洲專利EP-A0376040，04.07.90公布所描述的條件下進行。
被所述基團經(jīng)氧化基對稱取代或最好是不對稱取代的該相應的磷?；怯扇u化磷如三氯化磷在有機胺如三乙胺存在下與相應的式Ⅴ的胺反應，形成相應的二氯磷酰基化合物，這些化合物在叔胺存在下，與第一相應醇或水反應，(最好為計量量)，且其中在叔胺存在下，第二個鹵原子相繼再與醇或水反應，得相應的二取代亞磷酸鹽化合物，該化合物然后氧化，例如用鹵素，如碘，過氧化物，如過氧化氫，過氧酸，如間-氯過氧苯甲酸或用分子氧。
參加反應的式Ⅴ化合物的氨基最好至少帶有一個活潑氫原子，特別當與之反應的羧基，磺?；蛄柞；曰钚孕问酱嬖跁r;然而，它本身可被衍化，如與亞磷酸鹽的反應衍化，如二乙基氯亞磷酸鹽，1，2-亞苯基二氯亞磷酸鹽，二氯亞磷酸乙基酯或乙烯氯代亞磷酸鹽或四乙基焦亞磷酸鹽。具有一個氨基的這樣化合物的衍生物是，例如還有，氨基甲酰氯或異氰酸酯，參加反應的氨基被鹵代羰基例如，氯代羰基取代，或被改進為異氰酸根的形式;后一種情況下，只有這樣的式Ⅰ化合物可以得到，它們在反應中形成的酰胺基的氮原子上第一個氫原子。
如果式Ⅴ化合物在氨基上被低級烷基或被芳基-低級烷基單取代，這樣，相應的脲素化合物也組成活性衍生物，例如，等摩爾的脲素化合物與具有游離羧基的式Ⅷ或Ⅵ化合物加熱，得到有關(guān)式Ⅰ的化合物。
為制備酰胺鍵的縮合反應可按本來已知的方法實施，例如在標準著作中所描述的，如Houbeor-Weyl，“Methodender organischen Chemie”，第四版，15/Ⅱ卷(1974)，第Ⅸ卷(1955)，卷E11(1985)，George Thieme Vevlag，Stuttgart，“The peptides(E.Gross and J.Meienhofev，eds.)卷1及2，Academic Press，London and New York，1979/1980，或M.Bodansky，“Principles of peptide Synthesis”，Springer-Vevlag，Berlin 1984。
游離羧酸與有關(guān)胺的縮合反應最好在慣用的縮合試劑存在下實施，或用羧酸酐或羧酸酰鹵，如酰氯，或活化的羧酸酯，如對-硝基-苯基酯，慣用的縮合試劑是，例如碳二亞胺，例如二乙基-，二苯基-，N-乙基-N′-(3-二甲基-氨丙基)-碳二亞胺或特別是二環(huán)己基碳二亞胺，或合適的羰基化合物，例如羰基咪唑，1，2-噁唑鎓鹽化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3′-磺酸鹽及2-叔-丁基-5-甲基異噁唑鎓過氯酸鹽，或適當?shù)孽；被衔?，例?-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，N，N，N′，N′-四烷基脲鎓鹽，如0-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽，也可以是活化的磷酸衍生物，例如二苯基磷酰基疊氮，二乙基磷?；杷猁}，苯基-N-苯基磷酰胺基氯化物，雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸酰氯或1-苯并三唑氧基-三(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸鹽。
如果需要，加入有機堿，最好為叔胺，例如，具有大體積殘基的三-低級烷胺，例如乙基二異丙基胺或三乙胺，及/或雜環(huán)堿，例如4-二甲氨基吡啶或最好是N-甲基嗎啉或吡啶。
活化酯，活性酸酐或活性環(huán)酰胺與相應的胺的縮合通常在有機堿的存在下進行，例如簡單的三-低級烷胺，例如三乙胺或三丁胺或上述有機堿之一。如果需要，添加縮合試劑，例如對游離羧酸所描述的。
酸酐與胺的縮合在無機磷酸鹽的存在下實現(xiàn)，例如碳酸銨或碳酸堿金屬鹽或含氫的碳酸鹽，例如碳酸鈉或鉀或其含氫碳酸鹽(如果需要與硫酸鹽合用)。
羧酸酰氯，例如氯代碳酸衍生物。從式Ⅵ的酸衍化而得，或磺酰氯最好在有機胺例如上述三-低級烷胺或雜環(huán)堿存在下與有關(guān)的胺縮合，在硫酸氫鹽的存在下是合適的。
縮合最好是在惰性的，非質(zhì)子的，最好是無水的溶劑或混合溶劑中進行，例如在羧酸酰胺中，例如甲酰胺或二甲基甲酰胺，鹵代烴化合物，例如二氯甲烷，四氯化碳或氯代苯，酮，如丙酮或環(huán)醚如四氫呋喃，酯，如乙基乙酸酯或腈，例如乙腈或它們的混合物中，合適的在降低或升高的溫度，例如溫度范圍在-40℃至大約+100℃，最好從大約-10℃至大約+50℃，在芳基磺酸酯的情況下，大約從+100℃至+200℃，合適的是在惰性氣體的氣氛下，例如氮或氬氣氣氛。
水溶的例如醇的溶劑，例如乙醇，或者芳香溶劑，例如苯或甲苯，也可以應用，當堿金屬氫氧化物作為堿存在時，也可以適當加丙酮。
縮合也能夠根據(jù)已知固相合成技術(shù)進行，該技術(shù)源出于R.Merrifield，在Angew Chem 97，801-812(1985)，Naturwissenschafen 71，252-258(1984)或在R.A.Houghten，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82，5131-5135(1985)。
取決于所用的起始化合物，在所得到的式Ⅰ化合物中R1及R9可以相同也可以各不相同。
用方法(f)所描述的適當方法，可達到脫去保護基的目的(脫去保護基)。
方法(c)(形成酰胺鍵)在式Ⅶ及Ⅷ的原料中，功能基除參加反應的基團或在反應條件下不反應的基團外，各自獨立地按方法(a)中所描述的方法用一個保護基保護。
與在方法(b)中所敘述的步驟完全相似，例外的是用式Ⅶ化合物代替式Ⅴ化合物，用式Ⅷ化合物代替式Ⅵ化合物，在?；闆r下，R1代替R9與式Ⅶ的化合物鍵接，而不是與化合物Ⅴ鍵接。
取決于所用原料，在得到的式Ⅰ化合物中，殘基R1及R9可以相同也可以不同。
用方法(f)描述的方法，脫保護基是可實現(xiàn)的(脫去保護基)。
方法d)(酰胺鍵的形成)在式Ⅸ原料中及在為引入相同的R1及R9殘基的酸或其活性的衍生物中，不參加反應或在反應條件下不反應的功能基各自獨立地被一個方法a)中所敘述的保護基團保護。
為引入相同的殘基R1及R9合適的酸最好是式Ⅵ或Ⅷ的一個酸。
優(yōu)選作為式Ⅸ原料(Ⅸ可以被保護基保護)的是式Ⅱ的那些化合物，它們將在下面關(guān)于原料的章節(jié)中描述。
與方法b)中所敘述的步驟完全相似，例外的是用的式Ⅸ化合物代替式Ⅴ化合物，用式Ⅵ或式Ⅷ的化合物代替式Ⅵ化合物。
用適當?shù)脑诜椒╢)中描述的方法，脫保護基是可實現(xiàn)的(脫去保護基)。
方法e)(二級氮原子烷基化)在式Ⅰ′的原料中，及適合引入殘基R7″的式Ⅻ化合物中，或其活性的衍生物，不參加反應的基團或在反應條件下不反應的基團是各自獨立地被一個方法a)中所敘述的保護基保護。
離去基團Ⅹ特別是一個離核的離去基團，選自被強的無機酸或有機酸酯化的羥基，如被無機酸酯化的羥基，例如一個氫鹵酸，如鹽酸，氫溴酸或氫碘酸，或者被強的有機磺酸，如一個低級烷基磺酸，它未取代或被取代，例如被鹵素，如氟，或一個芳香有機磺酸，例如苯磺酸，它未取代或被低級烷基取代，如甲基，鹵素，如溴，和/或被硝基取代，例如甲基磺酸，對-溴甲苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸，或被疊氮酸所酯化的羥基。
取代反應可在一級或二級親核取代反應的條件下進行。
例如，式Ⅻ化合物，其中x是具有高極化性電子層的離去基團，例如碘，可以在極性的非質(zhì)子化溶劑中反應，例如丙酮，乙腈硝基甲烷，二甲基亞砜或二甲基甲酰胺，反應也可在水中進行，最好適當加一點有機溶劑，例如乙醇，四氫呋喃或丙酮作為助溶劑，取代反應在適當降低或提高的溫度進行，例如在大約-40℃至大約100℃的溫度范圍，最好從大約-10℃至大約50℃及適宜的惰性氣體下，例如在氮或氬的氣氛下。
用在方法f)中所描述的方法脫保護基是可實現(xiàn)的(脫保護基)。
方法f)(脫保護基)脫去不是所需的式Ⅰ最終產(chǎn)物的組成成分的保護基，例如羧基-，氨基-，羥基-，巰基-及/或磺基-保護基，用本來已知的方法是有效的，例如用溶劑解的方法，特別是水解，醇解或酸解，或用還原的方法，特別是氫解或化學還原，還有用光解，作為合適的步驟同時也可用酶的方法，脫保護基在上述關(guān)于“保護基”章節(jié)中的標準著作中被描述。
例如，被保護的羧基，例如叔-低級烷氧羰基，在2-位上被三取代甲硅烷基取代的低級烷氧羰基或在1-位被低級烷氧基或低級烷硫基取代的羰基，或未取代或取代的二苯基甲氧基羰基用適當?shù)乃崽幚砜赊D(zhuǎn)化為游離羧基，加入親核化合物如酚或茴香醚是合適的，羧基也可以用堿的方法從低級烷氧羰基游離，如氫氧化物。如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，未取代或取代的芐氧羰基可以被游離，例如用氫解的方法，即在金屬氫化催化劑如鈀催化劑存在下用氫處理，此外，適當?shù)娜〈钠S氧羰基，如4-硝基芐氧羰基，也可以用還原轉(zhuǎn)化為游離羧基，例如用與堿金屬連二硫酸鹽處理，如連二硫酸鈉，或與還原金屬，如鋅或還原金屬鹽，如二價鉻鹽，例如二氯化鉻，習慣在生氫試劑存在下，與金屬一起，能夠產(chǎn)生初生態(tài)的氫，如酸，特別是適當?shù)聂人?，如未取代或取代的，例如羥基取代的羧酸，低級烷基羧酸，例如醋酸，甲酸，乙醇酸，二苯基乙醇酸，乳酸，扁桃酸，4-氯扁桃酸或酒石酸，或在醇或硫醇存在下，最好加水，用還原金屬或金屬鹽處理，如上所述，2-鹵代-低級烷氧羰基(最好是將2-溴-低級烷氧羰基轉(zhuǎn)化為2-碘-低級烷氧羰基以后)或芳酰甲氧基羰基亦可轉(zhuǎn)化成游離羰基，芳酰甲氧基羰基也可以用親核的，最好成鹽的試劑處理而裂解，如苯硫酚鈉，碘化鈉。2-(三-取代甲硅烷基)-低級烷氧羰基，如2-三-低級烷基甲硅烷基-低級烷氧羰基與能產(chǎn)生氟陰離子的氫氟酸的鹽處理也能轉(zhuǎn)化成游離羰基，如氟化堿金屬，例如氟化鈉或鉀，在大環(huán)多聚醚(“冠醚”)的存在下是合適的，或與有機季堿的氟化物，如四-低級烷基氟化銨或三-低級烷基芳基-低級烷基氟化銨，例如四乙基氟化銨或四丁基氟化銨，在非質(zhì)子極性溶劑，如二甲基亞砜或N，N-三甲基乙酰胺進行。在有機甲硅烷氧羰基形式下的保護羧基，如三-低級烷基甲硅烷氧羰基，例如三甲基甲硅烷氧羰基可以用習慣的方法溶劑解游離，例如與水，醇，或酸或更進一步用氟化物處理，如上所述，酯化的羧基可以用酶的方法游離，例如用酯酶或適當?shù)亩嚯拿傅姆椒?，例如酯化的精氨酸或賴氨酸，如賴氨酸甲酯，或用胰蛋白酶?br> 保護的氨基可用本來已知的方法游離，根據(jù)保護基的性質(zhì)用各種方法，最好用溶劑解或還原，低級烷氧羰基氨基，如叔-丁氧基羰基氨基在酸存在下可以裂解，如無機酸如氫鹵酸，如氯化氫，溴化氫或硫酸或磷酸，最好是氯化氫或強的有機酸，如三鹵乙酸，例如三氟乙酸，或甲酸，在極性溶劑中，如水，或醚，最好是環(huán)醚，如二氧六環(huán)，2-鹵代-低級烷氧羰基氨基(最好在2-溴-低級烷氧羰基氨基基團轉(zhuǎn)化為2-碘-低級烷氧羰基氨基基團以后)，或直接溶解在液體的有機酸中，如甲酸及芳?；籽趸驶被?-硝基芐氧基羰基胺基可以用適當?shù)倪€原劑處理來裂解，還原劑如在適當羧酸如醋酸水溶液存在下的鋅，芳酰甲氧基羰基胺基可以用與親核的，最好是成鹽的試劑處理來裂解，如苯硫酚鈉，及4-硝基芐氧基羰基胺基也可以用與堿金屬連二硫酸鹽例如連二硫酸鈉處理，未取代的或取代的二苯基甲氧基羰基氨基，叔-低烷氧羰基胺基或2-(三-取代硅)-低級烷氧羰基胺基，如2-三-低級烷硅-低級烷氧羰基胺基，用適當?shù)乃崽幚砜梢杂坞x，如甲酸或三氟乙酸;未取代或取代的芐氧羰基胺基用氫解的方法可以游離，即在適當?shù)臍浠呋瘎?，如鉑或鈀催化劑的存在下用氫處理;未取代或取代的三芳基甲基氨基或甲酰基胺基，例如可以用酸處理的方法游離，如無機酸，例如鹽酸，或有機酸，如甲酸，乙酸或三氟乙酸，在水存在下較合適;以甲硅烷基胺基形式保護的氨基可以用水解或醇解來游離，被2-鹵乙?；?，如2-氯乙?；Ｗo的氨基可以在堿存在下與硫脲處理來游離，或與硫醇鹽，如硫脲的堿金屬硫醇鹽，同時也可以溶劑解，如醇解或水解產(chǎn)生的取代產(chǎn)物;且氨基從三氟乙酰胺基游離，例如可與堿氫解，如堿金屬氫氧化物或碳酸鹽，如Na2CO3或K2CO3，在極性溶劑中例如醇，如甲醇，在0-至100℃溫度，特別從40℃至80℃。被2-(三-取代硅)-低級烷氧基羰基如三-低級烷硅基-低級烷氧羰基保護的氨基用氫氟酸鹽處理可以轉(zhuǎn)化為游離氨基，氫氧酸鹽可產(chǎn)生氟陰離子，如上涉及有關(guān)被保護羧基的游離所述，同樣地，直接與雜原子如氮鍵合的甲硅烷基如三甲基硅可以用氟離子脫去。
用疊氮基保護的氨基可以轉(zhuǎn)化為游離氨基，例如用還原法，例如在氫化催化劑，如氧化鉑，鈀或阮內(nèi)鎳存在下與氫進行催化氫化，用巰基化合物還原，如二硫蘇糖醇或巰基乙醇，或在酸如醋酸存在下用鋅處理，催化氫化最好在惰性溶劑中進行，如鹵代烴，例如二氯甲烷，或在水中或在水與有機溶劑的混合物中，如醇或二氧六環(huán)，在20℃至25℃，或者冷卻或加熱。
用適當?；?，三-低級烷基硅基或被未取代的或1-苯基-低級烷基取代的三低級烷基甲硅烷基保護的羥基或巰基可用與有關(guān)保護氨基類似的方法游離。被2，2-二氯乙?；Ｗo的羥基或巰基用堿水解游離，被叔-低級烷基或2-氧雜-或2-硫雜-脂肪族的或環(huán)脂族烴基保護的羥基或巰基用酸解游離，例如用無機酸或強羧酸，如用三氟醋酸處理的方法，被吡啶基-二苯基甲基保護的巰基可以游離，例如，用二價汞鹽在PH2-6或用鋅/醋酸或用電解還原;乙酰胺甲基或異-丁酰胺甲基可以游離，例如用與二價汞鹽在PH2-6反應的方法;2-氯乙酰胺甲基可以游離，用1-哌啶基硫代羰酸酰胺;及S-乙硫基，S-叔丁硫基及S-磺基可以被游離，例如用苯硫酚，硫代乙醇酸，苯硫酚鈉鹽或1，4-二硫蘇糖醇硫解。兩個羥基或相鄰的氨基和羥基用二價保護基一起保護，最好，例如用被低級烷基單-，雙-取代的亞甲基，如低級亞烷基(alkylididene)，例如異丙亞烷基，環(huán)亞烷基，例如環(huán)己基亞烷基或亞芐基保護，這些被保護基團可以被酸溶劑解游離，特別在無機酸或強有機酸存在下。三-低級烷基甲硅烷基也可以用酸解脫去，例如用無機酸，最好用氫氟酸或強羧酸。2-鹵代-低級烷氧基羰基用上述還原試劑脫去，例如還原金屬，如鋅，還原金屬鹽，如二價鉻鹽，或用硫化物，例如連二硫鈉或最好是硫化鈉及二硫化碳。
以磺酸酯或磺酰胺形式保護的磺基可以游離，例如，用酸解，例如在無機酸存在下，或最好用堿水解，例如用堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉。
當存在幾個保護基時，如果需要可如此選擇保護基，使得多于一個這樣的保護基可以同時脫去，例如，酸解，如用三氟醋酸處理，或用氫及氫化催化劑如鈀碳催化劑處理，相反地，保護基可以有選擇性地不是同時脫去，而是按需要順序，可得到有關(guān)的中間體。
附加的工藝步驟在任選的附加的工藝步驟中，不參加反應的原料的功能基可以是處于未保護或保護形式，例如，可以被上述方法a)中的一個或更多的保護基保護，保護基可以在最終產(chǎn)物中保留或根據(jù)方法f)中敘述的方法脫去一些或全部。
具有至少一個成鹽基團的式Ⅰ化合物的鹽可用本來已知的方法制備。例如具有酸基的式Ⅰ化合物的鹽可以形成，例如該化合物用金屬化合物如適當有機羧酸的堿金屬鹽處理，例如2-乙基-己酸的鈉鹽，用有機堿金屬或堿土金屬化合物處理，如有關(guān)的氫氧化物碳酸鹽或酸式碳酸鹽，如氫氧化鈉或鉀，碳酸鈉或鉀或碳酸氫鈉或氫鉀，用有關(guān)的鈣化合物或與氨或適當?shù)挠袡C胺處理，用計量的或稍過量的成鹽試劑最好。式Ⅰ化合物的酸加成鹽用慣用的方法得到，例如化合物與酸或陰離子交換試劑處理，含有酸及成鹽堿基的式Ⅰ化合物的內(nèi)鹽，例如游離羧基及游離氨基可以形成，例如用鹽如酸加成鹽的中和，例如用弱堿中和至等電點，或用離子交換劑處理。
鹽可以慣用的方法轉(zhuǎn)化為游離化合物;金屬鹽及銨鹽可以轉(zhuǎn)化，例如用適當?shù)乃?，及酸加成鹽處理，例如用適當?shù)膲A試劑處理。
立體異構(gòu)體混合物，它們是非對映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，例如消旋混合物，可用本來已知的方式用適當?shù)姆蛛x方法分離成異構(gòu)體。例如非對映體混合物可以用分步結(jié)晶，色層分析法及溶劑分配等方法分離出單一的非對映異構(gòu)體。消旋體可用以下方法相互分離，將光學對映體轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體，例如用光學活性化合物，例如光學活性的酸或堿，用色譜法，在色譜柱的材料上復蓋光學活性化合物，或用酶的方法，例如選擇性地作用于兩個異構(gòu)體中的一個。分離可以在起始產(chǎn)物的階段進行或用式Ⅰ本身的化合物進行。
在化合物式Ⅰ的各個手性中心的構(gòu)型可以選擇性地逆轉(zhuǎn)。例如帶有親核取代基的不對稱碳原子的構(gòu)型，親核取代基如氨基或羥基，可以用二級親核取代來逆轉(zhuǎn)，最好在鍵接的親核取代基轉(zhuǎn)化為離核離去基團以后及與引入原來取代基的試劑反應，在具有羥基的碳原子的構(gòu)型，如式Ⅰ中攜帶R5的碳原子構(gòu)型，可以用式Ⅰ化合物的氧化或還原來逆轉(zhuǎn)，描述如下。
在式Ⅰ化合物中的羥基殘基R5及氯R6可以氧化成氧代基團，氧化劑最好用那些可選擇性地將羥基轉(zhuǎn)化成酮基的氧化劑，例如鉻酸及其衍生物，如吡啶鉻酸鹽，四丁基鉻酸鹽，雙鉻酸鹽/硫酸，在雜環(huán)堿的存在下的三氧化硫，如吡啶/SO3，也可以是硝基，軟錳礦或二氧化硒，或在草酰氯，在水，水溶劑或有機溶劑如鹵化的溶劑，例如二氯甲烷，羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺存在下用二甲基亞砜，或在有或無堿性胺，例如三-低級烷基胺如三乙胺的存在下用雙-低級烷基硫氧化物如二甲亞砜，溫度從-50至100℃，最好從-10至50℃，如在歐洲專利EP-A-0236734中所描述的。
相反，用那種方法得到的式Ⅰ化合物，其中R5及R6一起形成氧代基，氧代基可以還原成羥基。為還原式Ⅰ化合物中的氧基至羥基，合適的還原劑是那些在還原過程的反應條件下對獨立酮基的還原比對式Ⅰ化合物中存在的酰胺基還原更有選擇性或更快的還原劑。
特別可以提到，合適的硼氫化合物，如堿金屬硼氫化合物，特別是鈉硼氫，鋰硼氫或鈉硼硼氫，也可以是鋅硼氫，或合適的氫化鋁，如堿土金屬-低級烷氧氫化鋁，具有容積較大的殘基例如鋰三-叔丁氧基鋁氫。
還原反應也可在合適的重金屬催化劑，即阮內(nèi)鎳或鉑或鈀催化劑即鉑/-或鈀/活性碳的存在下，或根據(jù)Meerwein-Ponndorf-Verley方法借助于烷氧鋁鹽，特別是2-丙氧基鋁或2-乙氧基鋁來進行。
還原反應可與化學計量量的或方便地測定的過量還原劑在惰性溶劑中在-80℃至溶劑的沸點溫度，例如-20℃至+100℃進行，如果必要，在保護氣體下，即氮與氬下進行。過剩的還原劑必需的，特別當還原劑也與溶劑反應時，例如質(zhì)子化溶劑的質(zhì)子。
當用鈉硼氫時，極性的質(zhì)子化溶劑是合適的，例如甲醇，乙醇或異丙醇;當用其他還原劑時，極性非質(zhì)子化溶劑是合適的，如四氫呋喃。
在式Ⅰ化合物中，其中R1，R2，R8及R9不含芳基或不很活潑的芳基，芳基存在于R7，R3和/或R4中，特別是苯基，可以被氫化例如催化氫化，特別在重金屬氧化物存在下，如銠/鉑混合氧化物，如用Nishimura催化劑，在質(zhì)子化溶劑中優(yōu)選，如醇，例如甲醇或乙醇，在0°至80℃溫度，特別從10°至40℃，在1至10個氫壓，大約常壓優(yōu)選。
在一個可得到的式Ⅰ化合物中，氨基或羰酸酰胺基可以被取代羧基是游離的或以活化的形式，可以酯化或酰胺化，酯化的或酰胺化的羧基可以轉(zhuǎn)化為游離羧基。
羧酸酰胺基的取代或另一個伯-或仲氨基的取代可例如通過烷基化進行，例如為了引入殘基如未取代或取代的烷基，烯基或炔基，芳基-低級烷基，或雜環(huán)或雜環(huán)-低級烷基，它們被R1，R2，R8或R9的碳鍵接到式Ⅰ化合物中(其中一個或更多的上述基為氫)，用烷基化可以實現(xiàn)。
在式Ⅰ化合物中羧酰胺基的烷基化中合適的試劑為例如重氮化合物，例如重氮甲烷。重氮甲烷可以在惰性溶劑中分解，形成的自由亞甲基與在式Ⅰ化合物中的羧酰胺基反應，重氮甲烷的分解最好用催化劑，例如在很細的分散形式的貴金屬存在下，例如銅，或貴金屬鹽，例如氯化亞銅(Ⅰ)或硫酸銅(Ⅱ)。
烷基化試劑在德國專利2331133中敘述，例如鹵代烷，磺酸酯，Meerwein鹽或1-取代的3-芳基三氮烯，它可以在所述條件下與具有羧酸酰胺基的式Ⅰ化合物反應。進一步的烷基化試劑可選自化如物如下式R1x (Ⅹ)R2-x (Ⅺ)R8-x (ⅩⅢ)及R9-x (ⅩⅣ)其中x為離去基團，其他殘基如規(guī)定，?；?，磺基(未取代或如上述的取代)，膦?；?，及如上取代的磷?；?。離去基團特別是離核離去基團，選自被強的無機酸或有機酸酯化的羥基，如被無機酸，即氫鹵酸，如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸或被強的有機磺酸，如未取代的，如鹵取代的，如氟取代，低級烷基磺酸或芳香磺酸，例如苯磺酸，它未被取代或被低級烷基，如甲基，被鹵素，如溴，及/或被硝基取代，例如甲基磺酸，三甲基磺酸或?qū)?甲基苯磺酸所酯化，還有被1，2-疊氮酸所酯化的羥基。
反應在一級或二級親核取代反應條件下進行。
例如，式Ⅷ至ⅨⅢ的化合物之一，其中x為帶有高極化性電子層的離去基團，例如碘，可在極性非質(zhì)子溶劑，如丙酮，乙腈，硝基甲烷，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺中反應，反應也可在水中進行，在水中最好加一些有機溶劑，例如乙醇，四氫呋喃或丙酮作為助溶劑，如果需要，取代反應在降低的或升高的溫度進行，例如溫度范圍在約-40℃至約100℃，最好在大約-10℃至大約50℃下進行，如果期望，在惰性氣體，例如在氮或氬的氣氛下進行。
為了式Ⅰ化合物中羧基的酯化或酰胺化，若需要，可用游離酸或?qū)⒂坞x酸轉(zhuǎn)化成上述一個活性衍生物并與醇，與氨，或與一個伯或仲氨反應，或，在酯化情況下，游離酸或活性鹽，例如銫鹽可與醇的活性衍生物反應。例如羧酸的銫鹽可與鹵化物或相應醇的磺酸酯反應，羧基酯化也可以用其他習慣用的烷化試劑進行，如重氮甲烷，鹵代烷，磺酸酯，Meerwein鹽或1-取代的3-芳基三氮烯等。
脫去羧基保護基的上述方法之一，或，如果期望，按照習慣反應條件的堿水解，如在Organikum，17版，VEB Deuscher Verlag der Wissenschaften，Berlin 1988中所特別指出的那樣，可用來將酯化的或酰胺基化的羧基轉(zhuǎn)化為游離羧基。
式Ⅰ化合物中酯化的羧基可以與氨氨解或與伯或仲胺轉(zhuǎn)化為未取代或取代的羧酰胺基，氨解按照常用的反應條件進行，如在Organikum，15版，VEB Deutscher Vdrlag der Wissenschaften，Berlin(東)1976所特別指出的。
在式Ⅰ化合物中存在的游離氨基可以被酰化，例如引入下列之殘基，?；腔?，取代的磺?；Ⅴ；?qū)1，R2，R8或R9所述的取代的磷?；?。酰化反應可按上述為縮合反應的方法b)，c)，d)，或按所述對保護基的方法之一或，如按Organikum;17版，VEB Deuscher Verlag der Wissenshaffen，Berlin(東)1988中所述方法之一進行。
在一個可得的式Ⅰ化合物中，其中取代基如規(guī)定及至少存在一個游離羥基及其他功能基處于保護形式，其游離羥基可以被酰化或醚化。
按方法b)至d)所述方法之一用?；噭┛蛇M行?；此鰧ΡＷo基的方法之一，或按Organikum中，17版，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin(東)1988所述方法之一進行。
醚化可用上述烷化試劑進行，在相同的反應條件下，即與重氮甲烷，鹵代烷，磺酸酯，Meerwein鹽，1-取代-3-芳基三氮烯等反應。
在一個可得到的式Ⅰ化合物中，亞磺?；蚧酋；梢杂醚趸椒◤牧虼a(chǎn)生，用氧化法從磺化物中得到相關(guān)的亞砜或砜。
用大多數(shù)習慣用的氧化劑可以實現(xiàn)氧化至亞砜或砜的氧化反應。這樣的氧化劑特別優(yōu)選使用，在所涉及的式Ⅰ化合物中存在其他功能基如氨基或羥基時，它們選擇性地將硫基或硫化物型的硫氧化;這樣的氧化劑的例子是芳香的或脂肪的過氧羧酸，例如過氧苯甲酸，單過氧鄰苯二甲酸，間-氯過氧苯甲酸，過氧乙酸，過氧甲酸或三氟過氧乙酸。用過氧羧酸的氧化反應在慣用的溶劑中進行，合適的有氯代烴，例如二氯甲烷或氯仿，醚，如乙醚，酯，如乙酸乙酯或類似溶劑，在-78℃至室溫的溫度，例如從-20℃至10℃，大約0℃優(yōu)選，過氧羧酸也可以就地形成，如在醋酸中或甲酸中的過氧化氫，它們可含或不含醋酐，例如用含30%或90%過氧化氫的乙酸/乙酸酐。其他過氧化物也合適的，例如過氧單硫酸鉀鹽在低級烷醇/水的混合物中，例如甲醇/水或乙醇/水中，或在醋酸水溶液中，在從-70℃至30℃的溫度，例如從-20℃至室溫，且也可用在甲醇或甲醇/水混合物中的偏高碘酸鈉在0℃至50℃，例如大概室溫，如果用化學計量量的所述氧化劑，也可能得到有關(guān)的亞磺酸或亞砜。為了那個目的，使用以下物質(zhì)是合適的，例如用在甲醇或在甲醇/水的混合物中的偏高碘酸鈉，在-15℃至室溫，例如大約0℃，用在二氯甲烷，氯仿或乙酸乙酯中的間-氯過氧苯甲酸，從-78℃至10℃，從-30℃至0℃優(yōu)選，也可以用在低級烷醇中，例如甲醇中的叔-丁基次氯酸鹽，或在丙酮或醋酸中的過氧化氫，在大約0℃，或上述過氧硫酸單鉀鹽在低溫進行。
如果希望，有關(guān)的硫代化合物或有關(guān)的硫化物可以用還原一個在可得到的式Ⅰ化合物中的亞砜基或砜基，例如用在乙醚或四氫呋喃中的雙異丁基鋰氫而得到。
在具有亞磺?；目傻玫降氖舰窕衔镏?，該基可還原成硫代基，不影響式Ⅰ化合物中其他功能基，如酰胺基的選擇性還原劑優(yōu)先考慮。這樣的選擇性還原的試劑是二氯化硼，它優(yōu)先在四氫呋喃或在二甲氧基乙烷中使用，在-30℃至10℃溫度在四氯化碳中的三苯基磷，三氯化硅或六氯二硅烷，五羰基鐵，在水/醇溶劑中，例如水/甲醇，水/乙醇或水/四氫呋喃中的亞硫酸氫鈉，在-10℃至50℃溫度，也可在二氯化鈷存在下用鈉硼氫，或在催化量鈀存在下用氫，例如鈀/碳在沸乙醇中。
在式Ⅰ化合物中存在的保護基或適當?shù)幕鶊FR1，R2，R8或R9，那些基代表酰基，磺基，取代磺基，膦?；蛉〈Ⅴ；?，可按方法f)之一方法脫去，特別用水解，例如在堿存在下，如堿金屬或堿土金屬氧化物;例如氫氧化鈉，或酸如有機酸及無機酸，即氫鹵酸，如鹽酸，水解在慣用的條件下進行，例如在水溶液或在無水溶劑中，特別在醚中，如二噁烷中，在-50℃至有關(guān)反應混合物的回流溫度，例如從0℃至50℃，在保護性氣體存在下優(yōu)先，如氬或氮氣。
上面所特指的全部方法步驟可在本來已知的條件下進行，特別指出的那些優(yōu)先，在無或慣有溶劑或稀釋劑存在下，它們最好是惰性的及溶解所用試劑的，在沒有或有催化劑，縮合劑或中和試劑存在下，例如離子交換劑，如陽離子交換劑，例如H+型，這些取決于反應及反應物的性質(zhì)，在降低，正?；蛱岣叩臏囟认逻M行，溫度范圍從大約-100℃至大約190℃，最好從大約-80℃至大約150℃，即從-80℃至-60℃，在室溫，從-20℃至40℃或在所用溶劑的沸點溫度，在大氣壓下或在密閉的反應釜中，如果希望，在加壓下，和/或在惰性氣氛下，即在氬或氮氣氛下。
所有原料及中間體在有成鹽基團的情況下，鹽可以存在。如果不干擾反應鹽亦可在這樣一些化合物的反應時存在。
在反應的所有步驟，所得到的異構(gòu)體混合物可以分離成各別的異構(gòu)體，例如非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體或分離出任何異構(gòu)體的混合物，例如消旋體或非對映異構(gòu)體混合物，例如與在“附加工藝步驟”中所描述的方法類似。
在某些情況，例如在氫化情況下，可以達到主體選擇性反應，因而例如各個異構(gòu)體的簡化生產(chǎn)是可能的。
適合于所涉及反應的溶劑可以選擇包括例如水，酯，如低級鏈烷酸低級烷基酯，例如乙酸二乙基酯，醚，如脂肪族醚，例如乙醚或環(huán)醚，如四氫呋喃，液體芳香烴，如苯或甲苯，醇，如甲醇，乙醇或1-或2-丙醇，氰化物，如乙腈，鹵代烴，如二氯甲烷，酸酰胺，如二甲基甲酰胺，堿，如雜環(huán)氮堿，如吡啶，羧酸酐，如低級鏈烷酸酐，如乙酸酐，環(huán)狀，直鏈或支鏈烴，如環(huán)己烷，己烷或異丙烷，或這些溶劑的混合物，例如水溶液，在方法的描述中無其他指定，這樣的溶劑混合物也可用于后處理，例如色譜層析或分配。
本發(fā)明也涉及方法的那些實施方案，在其中在任何步驟作為中間體所得化合物被用作原料并進行其余步驟，或過程在任何步驟停止，或原料在反應條件下形成，或者原料用其活性衍生物或鹽的形式，或涉及這樣的實施方案，其中按本發(fā)明方法所得到的化合物是在工藝條件下產(chǎn)生并進一步就地反應，所用下述原料是優(yōu)選的，它們可導致生成上面提到的優(yōu)選化合物，特別那些作為特別優(yōu)選的，更特別優(yōu)選的和/及優(yōu)選于一切的而提及的那些。
藥物組合物本發(fā)明也涉及包含式Ⅰ化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的藥用化合物可以被應用于例如藥物組合物的制備，它包括將活性成分的有效量與相當量的無機或有機，固體或液體，藥學上可接受的載體一起或摻和。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，其適合于溫血動物服用，特別是人類，用于治療或預防疾病，抑制逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶，特別是抑制逆轉(zhuǎn)病毒天冬氨酸蛋白酶，如HIV-Ⅰ或HIV-Ⅱ-gag蛋白酶，例如逆轉(zhuǎn)病毒疾病如愛滋病，它含有對抑制逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶有效量的式Ⅰ化合物或其藥用鹽，還含至少一種藥用載體。
按照本發(fā)明的藥物組合物為腸道的，如鼻的，直腸的或口服的，或非腸道的，如肌肉內(nèi)的或靜脈內(nèi)的給藥劑型，以給熱血動物(人或動物)給藥，它包含藥理活性組分的有效劑量，單獨地或含相當量的藥用載體。有效成分的劑量取決于熱血動物的品科，體重，年令及個體條件，個體藥代動力學數(shù)據(jù)，所治療的疾病及給藥方法。
本發(fā)明也涉及治療由病毒引起的疾病的方法，特別被逆轉(zhuǎn)病毒引起的，例如愛滋病，它包括將式Ⅰ化合物的治療有效量給予，特別給予溫血動物，例如人，他由于患上述疾病之一，特別是愛滋病，而要要這樣的治療。給溫血動物例如大概70公斤體重的人的劑量，是從大約3毫克至大約3克，從大約10毫克至大約1.5克優(yōu)選，例如每人每天從大約300毫克至1000毫克，最好分成1至3個單劑量，單劑量可以同樣大小。通常，小孩接受成人劑量的一半。
藥物組合物包含從大約1%至大約95%，優(yōu)選從大約20%至大約90%的活性成分。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物可以是，例如，以劑量單位形式，如以針劑，瓶裝，栓劑，糖衣丸，片劑或膠囊。
本發(fā)明的藥物組合物是按本來已知的方法制備的，例如用通常的溶解，凍干，混合，制粒或調(diào)制方法。
活性成分的溶液和懸浮液，及特別是等滲水溶液及懸浮液是優(yōu)選使用的，例如在凍干組合物的情況下(它含有單-的活性成分或與載體一起，例如，甘露糖醇)，在使用前制備這樣的溶液或懸浮液是可能的。藥物組合物可能是消毒了的和/及可能含有賦形劑，例如，防腐劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑和/或乳化劑，助溶劑，為調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/及緩沖劑，用本來已知的方法制備，例如用通常的溶解或凍干過程，所述溶液或懸浮液可能含有增加粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素，在旋糖酐，聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在油中的懸浮液含有合成或半合成植物油的油成分以用于注射目的。可能提及的這樣成分特別是液體脂肪酸酯，它含有作為酸的成分的具有8至22，特別是12至22個碳原子的長鏈脂肪酸，例如月桂酸，十三烷酸，肉豆冠酸，十五烷酸，棕櫚酸，十七烷酸，硬脂酸，花生酸，山萮酸，或有關(guān)的不飽和酸，例如油酸，反油酸，芬酸，巴西酸或亞油酸，如果希望，加入抗氧化劑，例如維他命E，β-胡蘿卜素或3，5-二-叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分具有最多6個碳原子且為單-或多-羥基的，例如單-，雙-或三-羥基，醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或戊醇或其異構(gòu)體，但特別是乙二醇及甘油，下列脂肪酸酯因而被提及油酸乙酯，肉豆冠酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，“Labrafil M2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefosse，巴黎)“Miglyol 812”(飽和脂肪酸的甘油酯，其鏈長C8至C12，Huls AG，德國)，特別是植物油，如棉籽油，杏仁油，橄欖油，蓖麻油，麻油，豆油及更特別的是花生油。
注射的組合物用通常的方法在消毒條件下制備，將組合物放入安培中或瓶中且將容器封住。
口服的藥物組合物可以用將藥物活性成分與固體載體混合而得，如果希望，將得到的混合物制粒，并加工混合物，如果希望或必要，加入適當?shù)馁x形劑后，壓片，包糖衣或制成膠囊。將它們結(jié)合到塑料載體內(nèi)也是可能的，以使允許活性成分以測定的量。釋放或擴散。
合適的載體特別是填料，如糖，例如乳糖，蔗糖，甘露醇糖或山梨醇，纖維素制品及/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，及粘合劑，如淀粉糊，例如玉米，小麥，大米或土豆淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉及/或多乙烯基吡咯烷酮，和/或，如果希望，分散劑，如上述的淀粉，也可以是羧甲基淀粉，交聯(lián)的多乙烯基吡咯烷酮，瓊脂，藻酸或其鹽，如藻酸鈉。賦形劑特別流動調(diào)節(jié)劑及潤滑劑，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其鹽，例如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙烯乙二醇。
糖衣劑用適當?shù)摹⑷芜x的腸的包衣，特別是濃縮的糖溶液，它可含有阿拉伯膠，滑石粉，多乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯乙二醇及/或二氧化鈦，或在適當?shù)挠袡C溶劑中的包衣溶液，或，為了制備腸包衣，合適的纖維素制劑如鄰苯二甲酸乙基纖維素或鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維的溶液。膠囊是干裝的用明膠制成的膠囊，用明膠和增塑劑(plasticiser)，如甘油和山梨醇制成的軟封膠囊。干裝膠囊可含有顆粒形式的活性成分，例如與填料，如乳糖，粘合劑，如淀粉，和/或潤滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂，及如果希望，加穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性成分最好溶解或懸浮在油性賦形劑中，例如脂肪油，石蠟油或液體聚乙烯乙二醇，加入穩(wěn)定劑和/或加入抗菌劑也是可能的。染料或色素可能加到片劑或糖衣中或膠囊外殼，例如為了鑒別的目的或指示不同劑量的活性成分。
原料本發(fā)明也涉及新的原料及/或中間體及它們的制備，最好原料及反應條件要選擇以便使上面列舉的化合物可以得到。
在所有原料的制備中不參加反應的自由功能基，可以以不保護或保護的形式存在，例如它們可用在上述方法a)中提及的保護基保護，這些保護基在適當?shù)臅r候用方法f)所描述的反應脫去。
方法a)的原料是已知的或，如果是新的，可以按本來已知的方法制備，式Ⅲ化合物可從肼或其適當?shù)难苌镏苽淝沂舰艋衔锟梢詮倪m當?shù)陌被峄蚱漕愃莆镏苽洹＠缇哂幸恢羶蓚€提及的側(cè)鏈R3及R4的氨基酸。
式Ⅲ化合物可以如下得到，例如從式ⅩⅤ化合物其中R11為氫或一個保護的氨基，如在方法b)中所描述的，特別是叔-低級烷氧羰基，如叔-丁氧基羰基，芳基-低級烷氧羰基如芐氧羰基或9-芴基甲氧基羰基或上述乙酰氨基保護基之一，為了制備式Ⅰ的化合物，其R7的位置替換成R7″，它未取代或被烷基或環(huán)烷基取代，用式Ⅻ化合物烷基化引入R7″，如在上面方法e)中描述的，可用適當?shù)聂驶衔锱c式Ⅷ化合物的游離氨基反應引入殘基R7或它的?；苌锛半S后還原產(chǎn)生的腙，形成式ⅩⅥ肼的衍生物在所有提及的化合物中的殘基如以前所規(guī)定，及在參與試劑中不參加反應的功能基，如果希望，要被保護，如果與式Ⅰ化合物中殘基R8或R9之一不相關(guān)，則適當?shù)孛撊ケＷo基R11，和/或脫去其他保護基，在所述方法b)的條件下使不為氫的殘基與式Ⅵ或式ⅩⅦ的酸縮合，
其中R8如規(guī)定，或用如上定義的式ⅩⅢ或ⅩⅣ化合物烷基化，或根據(jù)在上述附加工藝步驟中所指明的條件進行該兩反應。
為制備式ⅩⅥ化合物所用的、適于引入R7的羰基化合物為醛或酮，它們的活性羰基是上述殘基R7的一個組成成分(在與式ⅩⅤ化合物反應且隨后還原之后)，最好是醛，它合適引入低級烷基，環(huán)己基-低級烷基或苯基-低級烷基。
羰基化合物與式ⅩⅥ化合物形成相關(guān)的腙的反應，是在羰基化合物與胺反應的通常條件下進行的，最好在極性溶劑中，例如醚，如四氫呋喃或乙醚，醇，如甲醇或乙醇，羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺，或酯，如乙酸乙酯，或在水溶液中，最好在甲醇中，也可以在有或無酸催化劑的存在下，例如羧酸，如甲酸或乙酸，或磺酸，如對-甲苯磺酸，溫度從0℃至反應混合物的回流溫度，最好從20℃至反應混合物的回流溫度。
生成的腙的還原最好在適當催化劑的存在下氫化，當提供了適當?shù)妮d體如硫酸鋇、氧化鋁或活性炭，或為骨架催化劑如阮內(nèi)鎳時，氫化的合適催化劑包括金屬，如鎳，鐵，鈷或鈣，及貴金屬及其氧化物，如鈀或銠及其氧化物。催化氫化的常用溶劑為，如水，醇，如甲醇或乙醇，酯，如乙酸乙酯，醚，如二氧六烷，氯化烴，如二氯甲烷，羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺，或羧酸，如冰醋酸或這些溶劑的混合物，氫化在溫度10℃至250℃進行，最好從室溫至100℃，在1至200巴氫氣壓力，最好從1至10巴下，在常用的設(shè)備中反應。
用于制備式ⅩⅤ化合物的特別優(yōu)選，反應條件與在O.ChemSoc.Perkin I，1712(1975)中所描述的相似。
式Ⅳ化合物可如下制得，例如由式(ⅩⅧ)的氨基酸還原
其中R10是氫或在方法a)敘述的一個氨基保護基，特別是叔-低烷氧碳?；缡?丁氧碳?；?，芳基-低級烷氧碳酰基，如芐氧碳?；?-芴甲氧碳?；?，或者是方法a)中所述的一個酰氨保護基，R3和R4如式Ⅰ中所規(guī)定的，式ⅩⅧA的氨基酸更好，
還原成式(ⅩⅨ)的醛，(其中基團如所規(guī)定)
還原成式(ⅩⅨA)的醛相應更好，其中基團如所規(guī)定，
(例如可從式ⅩⅧA的化合物得到)的通過這些醛與內(nèi)鎓鹽化合物，特別是與硫內(nèi)鎓鹽化合物反應，形成式(ⅩⅩ)的環(huán)氧化物，
其中基團如所規(guī)定，最好形成式(ⅩⅩA)
(例如可由式ⅩⅨA的化合物得到，其基團如所規(guī)定的，若R10不相應于式Ⅰ化合物中的R8或R9基團之一，則此時并且將所得化合物的氨基用式Ⅷ的酸或式(ⅩⅪ)(其中基團如所規(guī)定)
在方法b)敘述的條件下酰化，和/或?qū)⑺没衔锏陌被檬舰颌?其中基團如所規(guī)定)的有離核離去基團的試劑在附加工藝步驟中敘述的條件下進行烷基化。
式ⅩⅧ或ⅩⅧA的氨基酸還原為相應的醛ⅩⅨ和ⅩⅨA，例如是通過還原成相應的醇，然后再氧化成所說的醛而實現(xiàn)的。
還原成醇可用下法進行，例如在由式ⅩⅥ的化合物得到腙的氫化條件下，用b)法中提到的酰氯或其他活化的羧酸衍生物氫化，或用復合氫化物如硼氫化鈉還原。所得醇的隨后氧化是可能的，例如在式Ⅰ化合物氧化的條件下其中R5是羥基，R6為氫，氧化成R5和R6共同為氧代基的式Ⅰ化合物，這如同在附加工藝步驟中敘述的，或通過羥基與硫氧化物，如二甲基亞砜，在活化羥基的試劑存在下，如羧酸酰氯，如草酰氯，在惰性溶劑中如鹵代烴，如二氯甲烷，和/或非環(huán)或環(huán)醚如四氫呋喃，在-80至0℃例如在-78至50℃下的氧化而實現(xiàn)。
氨基酸也可直接還原成醛，例如在部分沾染的鈀催化劑存在下氫化，或者相應的氨基酸酯，如低級烷酯如乙酯，用復合氫化物，如硼氫化物如硼氫化鈉，或者更好是用鋁氫化物，如氫化鋰鋁，氫化鋰三-(叔丁氧基)鋁，或者特別是用氫化二異丁基鋁在非極性溶劑如烴或芳烴如甲苯中，在溫度為-100--0℃，更好是-70到-30℃時，進行還原，及隨后反應形成有關(guān)的縮氨基脲，如用相應的縮氨基脲酸鹽，如縮氨基脲鹽酸鹽，反應在水溶劑系統(tǒng)，如醇/水，即乙醇/水中，在溫度-20--60℃，最好是10--30℃下進行反應，形成的相應縮氨基脲，用活性醛，例如甲醛在惰性溶劑，例如極性有機溶劑即羧酸酰氨，如二甲基甲酰氨中，溫度由-30--60℃;最好是0--30℃，然后用酸，例如強無機酸，如氫鹵酸在水溶液中，如果希望，用在上面用過的溶劑，溫度由-40--50℃，最好是-10--30℃來反應。氨基酸與相應的羧酸反應得相應的酯，用類似于方法b)中的縮合條件，例如與無機酰鹵如與氯化亞砜反應，反應在有機溶劑混合物中，如芳烴和醇溶劑混合物如甲苯和乙醇中，在溫度-50--50℃，最好是-10--20℃下進行。
式ⅩⅨ和ⅩⅨA的化合物的制備在類似于J.Org.Chem.47，3016(1982)或J.Org.Chem.43，3624(1978)提及的反應條件下進行最好。
適合于式ⅩⅨ或ⅩⅨA的化合物的反應形成式ⅩⅩ或ⅩⅩA的環(huán)氧化物的硫代內(nèi)鎓鹽是例如二烷基硫甲基化合物如二甲基硫甲基化物，烷基-或苯基-二烷氨基氧化硫甲基化物，如甲基-或苯基-二甲氨基氧化硫甲基化物，或二烷基氧化硫甲基化物如二甲基-或二乙基-氧化硫甲基化物。
在偶極非質(zhì)子溶劑如二甲亞砜或醚，如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，所述硫-鎓內(nèi)鹽可從相應的硫鹽或氧化硫鹽和堿例如氫化鈉反應，就地制備，反應在極性質(zhì)子溶劑如二甲亞砜、或醚如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中進行，然后與式ⅩⅨ或ⅩⅨA的化合物反應。反應通常在室溫進行，冷卻，例如至-20℃或溫和加熱至40℃。同時形成的硫化物，亞磺酰氨或亞砜在水溶液后處理中被除掉。與硫代內(nèi)鎓鹽的反應最好按類似于J.Org Chem.50，4615(1985)提及的條件進行特別好。
式ⅩⅩ(最好為ⅩⅩA)化合物也可如下制得，在惰性溶劑即醚如二噁烷或乙醚，溫度由0-50℃，如室溫至大約40℃，由如上定義的式ⅩⅨ(最好ⅩⅨA)與三低級烷基-甲硅烷基甲基-格氏化合物如從相應的鹵代-甲基硅烷如氯甲基-三甲基硅烷如氯甲反應，隨后消去甲硅烷基，并生成一個雙鍵，例如通過在惰性溶劑如醚，如乙醚，或鹵化烴，如二氯甲烷或其混合物中，溫度從-50℃至回流溫度，特別是在由0--30℃時，用路易斯酸如BF3處理除去硅基并形成雙鍵。如果需要，再一次酰化，以引入一個如上述的氨基保護基R10，并最好在惰性溶劑如鹵代烴如二氯甲烷中，在-20℃至混合物的回流溫度如10-30℃下，用過氧羧酸如間-氯過氧苯甲酸將所得雙鍵氧化為環(huán)氧乙烷。
方法b)，c)和d)的原料都是已知的，如果是新的，可按已知的方法制備，例如式Ⅴ的化合物可由式Ⅲ的適宜的肼衍生物制備(其中R9是氫，其余基團如對式Ⅴ的化合物所規(guī)定)，和式Ⅳ的適宜的環(huán)氧化物(其中的基團如對式Ⅴ-方法b)-中所規(guī)定，反應制備，式Ⅶ的化合物可由式Ⅲ的適宜的肼衍生物制備其中的基團如對式Ⅶ化合物所規(guī)定的，和由式Ⅳ的適宜的環(huán)氧化物(其中R1是氫，其余基團如對式Ⅶ的化合物(方法c)所規(guī)定的反應制備，式Ⅸ的化合物可由式Ⅲ的相宜的肼衍生物制備其中R9是氫，其余基團如對式Ⅸ的化合物規(guī)定的(方法d)，和由式Ⅳ的相應的環(huán)氧化合物，其中R1是氫，其余基團如對式Ⅸ的化合物所規(guī)定的(方法d)，類似于方法a)而制備，其中適當?shù)厥褂煤统ケＷo基。
式Ⅰ′的化合物其中取代基如上規(guī)定例如可由式Ⅲ′的化合物制備
其中基團如在式Ⅰ化合物中所規(guī)定的，以方法b)中敘述的方式，通過與式Ⅳ的化合物反應，其中任何不參與反應的功能基都以所敘述的保護的形式存在，反應后可游離出來。
對方法d)優(yōu)選式(Ⅱ)的原料，其中R3是未取代或被烷基
或環(huán)烷基;芳基;雜環(huán)基取代的，或者為未取代或取代的鏈烯基;R7是未取代或取代的烷基或環(huán)烷基;芳基;雜環(huán)基;或者為未取代或取代的鏈烯基)，當存在成鹽基團時，同樣優(yōu)選這些化合物的鹽，根據(jù)本發(fā)明這些都是中間體。
可以保護一個或兩個氨基，在存在兩個氨基保護基時，保護基相同的或彼此不同。
可用作氨基保護基的，例如上述方法a)中提到的氨基保護基。所述式Ⅱ化合物中R3和R7有如上述式Ⅰ化合物中所規(guī)定的關(guān)于R3及R7的定義。
式Ⅱ的化合物及其鹽(存在成鹽基團)特別優(yōu)選，其中R3是環(huán)己基-低級烷基，苯基-低級烷基或?qū)?氟苯基低級烷基，R7是低級烷基，環(huán)己基-低級烷基，苯基-低級烷基，對-氰苯基-低級烷基或?qū)?氟苯基-低級烷基。
式Ⅱ的化合物及其鹽(存在成鹽基團)特別優(yōu)選，其中，R3是苯基-低級烷基，R7是低級烷基，環(huán)己基-低級烷基或苯基-低級烷基。
式Ⅱ的化合物及其鹽(存在成鹽基團)更特別優(yōu)選，其中，R3是環(huán)己基甲基，芐基或?qū)?氟芐基，R7是正-丁基，異丁基，環(huán)己基甲基，芐基，對-氟芐基或?qū)?氰基芐基。
式Ⅱ的化合物及其鹽(存在成鹽基團)更特別優(yōu)選，其中，R3為芐基，R7是異丁基，環(huán)己基甲基或芐基。
在實例中敘述的，式Ⅱ的化合物優(yōu)先于一切。
式Ⅱ的化合物(其中的取代基如所規(guī)定)或其鹽(如存在成鹽基團)如下制備，例如可將式ⅩⅥ的肼衍生物其中R11是氨基保護基，加到式ⅩⅩA
其中R11為氨基保護基式ⅩⅩA的環(huán)氧化物中，且如果需要，可將按a)法得到的、具有至少一個成鹽基團的式Ⅱ的化合物轉(zhuǎn)變成鹽，或者將得到的鹽轉(zhuǎn)變成游離的化合物，或轉(zhuǎn)成不同的鹽和/或分離任何可得到的異構(gòu)混合物，和/或除掉式Ⅱ的化合物中存在的任何保護基，和/或?qū)⒈景l(fā)明式Ⅱ的一個化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅱ的一個不同的化合物。
式Ⅱ的化合物的制備、及轉(zhuǎn)成鹽、分離異構(gòu)混合物、除去保護基以及轉(zhuǎn)成式Ⅱ其他化合物都是用類似的方法進行的，方法是在對式Ⅰ的化合物的敘述提到的。
特別優(yōu)選的是式Ⅱ，原料的制備其中取代基如所規(guī)定，從式Ⅱ化合物，其中的一或兩個氨基為氨基保護基所保護，其中消去保護基團，其反應最好是在為式Ⅰ化合物的指定條件下進行，如在附加工藝步驟中敘述的。
將式ⅩⅣ的化合物加到式ⅩⅩA化合物上的方法如在上面制備式Ⅰ的化合物的方法a)中所述。
式Ⅰ的被保護化合物的制備，例如可按至今提到的任何一個方法進行，特別是從式Ⅲ和Ⅳ的化合物中制備，其中在這些化合物中的功能基如果需要可加以保護，其方法如方法a)所述。
式Ⅵ，Ⅷ，ⅩⅦ和ⅩⅪ的酸和具有親核基團的式Ⅹ，Ⅺ，Ⅻ，ⅩⅢ，ⅩⅣ和ⅩⅤ化合物是已知的，如果是新的也可按已知的方法來制備。
以下實例用來闡明本發(fā)明，但無論無何決不限制本發(fā)明的范圍。
溫度用攝氏(℃)表示，如果沒有說明具體溫度，則反應即在室溫下進行的。Rf值是所討論物質(zhì)滲透擴展前沿與展開劑滲透擴展前沿的比值是在硅膠板上用薄層層析(TLC)在以下面的溶劑系統(tǒng)中確定的。
TLC展開系統(tǒng)A 氯仿/甲醇/水/醋酸 75∶27∶5∶0.5B 氯仿/甲醇/水/醋酸 90∶10∶1∶0.5C 氯仿/甲醇/水/醋酸 85∶13∶1.5∶0.5D 氯仿/甲醇 8∶1E 氯仿/甲醇 95∶5F 己烷/乙酸乙酯 2∶1
G 二氯甲烷/乙醚/甲醇 20∶20∶1H 二氯甲烷/乙醚 1∶1I 甲苯/乙酸乙酯 2∶1J 二氯甲烷/乙醚 5∶1K 氯仿/甲醇 5∶1L 己烷/乙酸乙酶 4∶1M 己烷/乙酸乙酯 5∶1N 己烷/乙酸乙酯 1∶1O 乙酸乙酯 -P 二氯甲烷/乙醇/氨水溶液 90∶10∶1Q 二氯甲烷/乙醚 10∶1R 己烷/乙酸乙酯 3∶1S 二氯甲烷/乙醚 20∶1T 氯仿/甲醇 30∶1U 氯仿/甲醇 15∶1V 二氯甲烷/乙醚/己烷 1∶1∶3W 二氯甲烷/乙醚 20∶1X 二氯甲烷/甲醇 40∶1Y 甲苯/乙酸乙酯 4∶1＊例如縮寫“Rf(A)”表示在A溶劑系中測定的Rf值。有關(guān)溶劑量的比總是用體積表示。
HPLC-梯度
Ⅰ20%-＞100%乙腈/0.05%三氟乙酸水溶液為期35分鐘Ⅱ0%-＞40%乙腈/0.05%三氟乙酸在水中/0.005%三氟醋酸為期30分鐘Ⅲ20%-＞60%乙腈/0.05%三氟乙酸水溶液/0.05三氟乙酸為期60分鐘Ⅳ10%-＞50%乙腈/0.05%三氟乙酸水溶液/0.05%三氟乙酸為期60分鐘用反相材料C18-Nucleosil填充的柱子(250×4.6mm)(平均顆粒度5μm，用十八硅烷以共價衍生的硅膠，Macherey Nagel，Duren，德意志邦邦共和國)。在215nm UV吸收檢測。保留時間(tRet)以分鐘表示。流速1mL/分。
同樣的縮寫用于指示閃蒸層析和中壓層析的洗脫系統(tǒng)其他縮短的名子和使用的其他縮寫如下abs 干(表明溶劑是無水的)atm 物理大氣壓(壓力單位)1atm相當于1.013巴(壓力單位)Boc 叔-丁氧羰基Bop 苯并三唑-1-基-氧代-三(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽DIPE 二異丙醚
DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜Cther 乙醚h 小時HBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HOBt 1-羥基苯并三唑HV 高真空min 分(鐘)MS 質(zhì)譜NMM N-甲基嗎啉RT 室溫RE 旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器brine 飽和氯化鈉溶液TFA 三氟醋酸Z 芐氧羰基質(zhì)譜測定是由常用的MS儀或按“快速原子轟擊(FAB-MS)法進行的。具體質(zhì)量在第一種情況稱非質(zhì)子分子離子(M)+或者稱質(zhì)子分子離子(M+H)+。
質(zhì)子核磁共振譜(1H-NMR)的值以ppm表示(百萬分之幾)，以四甲基硅烷為內(nèi)標。S＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝雙雙重峰，br＝寬峰。
IR光譜使用cm-1表示，所用溶劑標在括弧內(nèi)如果引證，S表示強吸收，m中等吸收，w表示弱吸收譜帶。
用-〔PheNNphe〕基表示3(S)-氨基-4-苯基-1-(N-芐肼基)-丁-2(S)醇的二價基，其結(jié)構(gòu)式為
用-〔PheNNcha〕基表示二價基3(S)-氨基-4-苯基-1-(N-環(huán)己基甲基肼基)-丁-2(S)-醇，其結(jié)構(gòu)式為
用-〔PheNNLeu〕基表示二價基3(S)-氨基-4-苯基-1-(N-異丁基肼基)-丁-2(S)-醇，結(jié)構(gòu)式如下
用-〔PheNNNle〕基表示3(S)-氨基-4-苯基-1-(N-正丁基肼基)-丁-2(S)-醇，結(jié)構(gòu)式為
用-〔PheNN(P-F)Phe〕基表示二價基3(S)-氨基-4-苯基-1-(N-P-氟苯甲基)-肼基)-丁-2(S)-醇，結(jié)構(gòu)式為
用-〔P-F)PheNN(P-F)Phe〕表示二價基3(S-氨基-4-(P-氟苯基)-1-(N-(P-氟苯甲基)-肼基)-丁-2(S)-醇，結(jié)構(gòu)式為
用-〔PheNN(P-CN)Phe〕表示二價基3(S)-氨基-4-苯基-1-(N-(P-氰基苯甲基)-肼基)-丁-2(S)-醇，結(jié)構(gòu)式為
用-〔ChaNNLeu〕表示二價基3(S)-氨基-4-環(huán)己基-1-(N-異丁基-肼基)-丁-2(S)-醇，結(jié)構(gòu)式為
在肽化學中慣用的縮寫也用于命名無然α-氨基酸的二價基。然而，與肽命名的習慣相反，其中氨基末端在左側(cè)，羧基末端在右側(cè)，在這類化合物名稱中在-〔PheNNPhe〕，-〔-〔PheNNCha〕，-〔PheNNLeu〕，〔PheNNNle〕，-〔PheNN(P-F)Phe〕，-〔(P-F)PheNNP-F)Phe〕，-〔PheNN(P-CN)Phe〕或-〔ChaNNLeu〕基的右側(cè)的氨基酸具有左側(cè)連接化羧基，這是通過表示鍵合方向的反向的(←)表明。α-碳的構(gòu)型如果是已知的，則用詞頭(L)-或(D)-表示，在酚羥基上以R基醚化的酪氨酸基用Tyr(OR)表示。
NLe 表明為正亮氨酸。
實施例1BOC-〔PheNNPhe〕-BOC300mg(1.14mmol)(2R)-〔1′-(S)-Boc-氨基-2′-苯乙基〕環(huán)氧乙烷(J、Org、Chem、50，4615(1985))和253mg(1.14mmol)的叔丁基-3-芐基-碳酰腫(J、Chem、Soc、，Perkin I，1712(1975))在4ml甲醇中的溶液加熱回流12小時，反應混合物冷卻到0°后大部分標題化合物沉淀下來。母液蒸發(fā)濃縮，剩余物溶于少量二氯甲烷。滴加己烷后得到另一批標題化合物為白色沉淀。FAB-MS(M+H)+＝486，
tRet(I)＝26.8分鐘，Rf(E)＝0.70。
實施例2Z-(L)-Val-〔PheNNPhe〕←((L)-Val-Z)將191mg(0.76mmol)Z-(L)-纈氨酸，336mg(0.76mmol)BOP和103mg(0.76mmol)HOBt溶于5ml0.3MNMM在DMF的溶液中。10分鐘以后，加100mg(0.25mmolH-〔PheNNPhe〕-H、3Hle，混合物在氮氣下室溫攪拌2小時。反應混合物蒸發(fā)濃縮，剩余物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相通過棉塞過濾，蒸發(fā)濃縮，剩余物以硅膠柱層析，二氯甲烷乙醚(1∶1)洗脫，含產(chǎn)物的部分由二噁烷進行冷凍干燥，得標題化合物為白色固體。FAB-MS(M+H)+＝752，tRet(I)＝27.8分，Rf(E)＝0.45原料的制備如下a)H-〔PheNNPhe〕-H、3HCl由實例1制得的Boc-〔PheNNPhe〕-Boc 280mg(0.58mmol)在10ml4N氯化氫在二噁烷中的溶液，于室溫在氮氫下攪拌2小時，然后冷凍干燥。由二噁烷/叔-丁醇再一次冷凍干燥得絮狀固體的標題化合物。FAB-MS.(M+H)+＝286，tRet(Ⅱ)＝23.1分，Rf(C)＝0.17
實施例3Boc-(L)-Val-〔PheNNPhe〕←((L)-Val-Boc)標題化合物以類似于實施2敘述的方法可以由50mg(0.13mmol)的H-〔PheNNPhe〕-H、3Hll83mg(0.88mmol)的Boc-(L)-纈氨酸，168mg(0.38mmol)的BOP，51mg(0.38mmol)的HOBt和2.5ml的0.3MNMM的溶液中反應而得，以硅膠柱層析，氯仿/甲醇(95∶5)洗脫后，通過二噁烷冷凍干燥。FAB-MS(M+H)+＝684tRef(Ⅰ)＝27.4分，Rf(E)＝0.38實施例4Boc〔PheNNCha〕-Boc由231mg(0.88mmol)(2R，3S)-1-〔3-Boc-氨基-2-苯乙基〕環(huán)氧乙烷和200mg(0.88mmol)叔丁基-3-環(huán)已基甲基碳酸肼按類似于實例1方法得標題化合物，由已烷得白色沉淀。FAB-MS(M+H)+＝492，tRet(Ⅰ)＝30.4分，Rf(E)＝0.78制備原料如下a)叔-丁基-3-環(huán)己基甲基-碳酰肼將10.2g(45.1mmol)環(huán)己基甲醛-叔-丁氧羰基腙溶于400ml甲醇，在5.1g5%鈀炭及氫氮的4個大氣壓下于室溫進行氫化。反應完全后濾除催化劑，濾液蒸發(fā)濃縮。剩余物溶于二氯甲烷用水洗。有機相蒸發(fā)濃縮得標題化合物為無色樹脂狀物。1H-NMR(200MH3，CDCl3)6.1(S，br，1H)，3，9(S，br，1H)，2.65(d，2H)，1.8-0.75(m，11H)，1.45(S，9H)，tRet(Ⅰ)＝32.0分，Rf＝0.75b)環(huán)己基甲醛-叔-丁氧羰基腙10.8g(81.2mmol)叔-丁氧碳酰肼和10.1g(90mmol)環(huán)己基甲醛在400ml乙醇的溶液中加熱回流2小時。然后蒸去溶劑的一半，加水沉出標題化合物，直接用于a)。
實施例5H-(L)-Val-〔PheNNPhe〕←(Cl)-Val-H·3HCl40mg(0.06mmol)由實施例3得到的Boc-(L)-Val-〔PheNNPhe〕←(CL)-Val)-Boc在4ml氯化氫在二噁烷中的4N溶液，在室溫攪拌1小時然后混合物用二噁烷稀釋，冷凍干燥后，得標題化合物為鹽酸溶液FAB-MS(M+H)+＝484，tRet(Ⅱ)＝25.8分，Rf(A)＝0.45。
實施例6N-硫代嗎啉代羰基-(L)-Val-〔PheNNPhe〕←(N-硫代嗎啉代羰基-(L)-Val)
在室溫將35μl(0.25mmol)三乙胺和16mg(0.1mmol)(4-硫代嗎啉代碳酰氯連續(xù)加到20mg(0.03mmol)由實例5得到的H-(L)-Val〔PheNNPhe〕←(Cl)-Val)-H·3HCl在0.5mlDMF中的溶液中，混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物用氯仿稀釋，用飽和碳酸氫溶液洗滌。有機相通過棉花塞過濾，蒸發(fā)濃縮，剩余物在硅膠柱上進行層析，用氯仿/甲醇(15∶1-＞8∶1)進行梯度洗脫。產(chǎn)物部分蒸發(fā)濃縮，用二氯甲烷/二異丙醚沉淀。從二噁烷冷凍干燥得標題化合物為絮狀固體。FAB-MS(M+H)+＝742，tRet(Ⅰ)＝21.6分，Rf(D)＝0.54。
原料制備如下a)4-硫代嗎啉碳酰氯在0℃將10g(97mmol)硫代嗎啉在200ml甲苯中的溶液滴加到85ml(165mmol)20%光氣在甲苯的溶液中，白色懸浮液在室溫攪拌1小時。過量的光氣通氮氣帶出，過濾懸浮液，濾液蒸發(fā)濃縮。得標題化合物為黃色油。IR(CH2Cl2，Cm-1)1735，1450，1440，1405，1370，1290，1180。
實施例7N-嗎啉羰基-(L)-Val-〔PheNNPhe←(N-嗎啉羰基-(L)-Val)
在室溫氮氣下將210μl(1.52mmol)三乙胺加到100mg(0.25mmol)由實例2a)得到的H-〔PheNNPhe〕-H·3HCl·163mg(0.76mmol)N-嗎啉羰基-(L)-纈氨酸和288mg(0.76mmol)HBTU在2ml DMF的溶液中，混合物繼續(xù)攪拌16小時。反應混合物充分蒸發(fā)濃縮，剩余物溶于二氯甲烷用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相通過棉花塞過濾，蒸發(fā)濃縮硅膠柱層析并用二氯甲烷/甲醇(15∶1)洗脫。以二氯甲烷/己烷沉淀出標題化合物，由二噁烷/叔丁醇中冷凍干燥后，得絮狀固體。FAB-MS(M+H)+＝710，tRet(Ⅰ)＝16.3分，Rf(E)＝0.16原料制備如下a)N-嗎啉代羰基-(L)-氨酸將2.7g(8.4mmol)N-嗎啉代羰基-(L)-纈氨酸芐酯溶于75ml乙酸乙酯中，在500mg10%鈀炭存在下于室溫在一個氫氣壓下進行氫化三小時。濾除催化劑，蒸發(fā)濃縮溶劑后，得無色油狀標題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)4.15(m，1H)，3.65(m，4H)，3.40(m，4H)，2.12(m，1H)，0.95(2d，6H)，b)N-嗎啉代羰基-(L)-纈氨酸芐酯將0.8ml(8.1mmol)嗎啉代羰酰氯(制備J、Med、Chem，31，2277(1988))和4.1ml(24.1mmol)N-乙基二異丙基胺加到4g(10.5mmol)(L)-纈氨酸芐酯4-甲苯磺酸鹽在56ml二氯甲烷的溶液中，混合物在室溫攪拌24小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。硅膠層析，乙酸乙酯洗脫，得無色油狀N-嗎啉代羰基-(L)-纈氨酸芐酯。該酯直接用于a)。
實施例8苯乙?；?(L)-纈氨酸-〔PheNNPhe〕←(N-苯乙酰基-(L)-纈氨酸)以類似于實例7的步驟得標題化合物，由實例2a)得的1100mg(0.25mmol)H-〔PheNNPhe〕-H3HCl，143mg(0.61mmol)苯乙?；?(L)-纈氨酸(制備Mem、Toky、Llniv、Agric20，51(1978))，230mg(0.61mmol)HBTU和200μl(1.42mmol)三乙胺制得標題化合物，以二氯甲烷/乙醚/甲醇(20∶20∶1)層析純制后，以二噁烷/叔-丁醇冷凍干燥。FAB-MS(M+H)+＝720，tRet＝23.7分，Rf(G)＝0.21實施例9N-(3-吡啶乙?；?(L)-Val-〔PheNNPhe〕←(N-(3-吡啶乙酰基-(L)-Val)由100mg(0.25mmol)從實例2a)得的H-〔PheNNPhe〕-H·3HCl，576mg(1.52mmol)HBTU，358mg(1.52mmolN-(3-吡啶乙?；?(L)-纈氨酸和316μl(2.3mmol)三乙胺按實例7的步驟標題化合物為白色固體用氯仿/甲醇層析純化后，從二噁烷/叔丁醇冷凍干燥。FAB-MS(M+H)+＝722，tRet(Ⅱ)＝27.9分，Rf(A)＝0.71。
原料制備如下a)N-(3吡啶乙酰-(L)-纈氨酸將3.4gN-(3-吡啶乙酰)纈氨酸-叔丁酯溶于20mml三氟醋酸/二氯甲烷(1∶1)，該溶液在室溫攪拌16小時反應溶液通過蒸發(fā)充分濃縮，剩余物用DIPE浸提，得標題化合物為白色無空形固體。1H-NMR(200MHz，CD3OD8.9-8.6(m.寬峰，1H)8.5(m，1H)，7.95(m，1H)，4.33(m，1H)，3.93(S，2H)，2.2(m，1H)，0.98(2d，6H)。
b)N-(3-吡啶乙酰-(L)-纈氨酸-叔-丁酯在0°將4.2ml三乙胺滴加到3.36g(16mmol(L)-纈氨酸-叔丁酯HCl，2g(14.5mmol)3-吡啶乙酸和2.17ml(14.3mmol)氰基磷酸、二乙酯在2.0mlDMF的溶液中。反應混合物在室溫攪拌48小時，然后用二氯甲烷稀釋，用10%檸檬酸及飽和碳酸氫鈉溶洗滌。有機相經(jīng)棉花塞過濾，蒸發(fā)除去溶劑產(chǎn)生N-(3-吡啶乙酰)-(L)-纈氨酸-叔丁酯，可直接用于a)實施例10Boc-(L)-Val〔PheNNCha〕←(L)-Val-Boc由500mg(1.25mmol)H-〔PheNNCha-H·3HCl，1.08g(4.98mmol)Boc-(L)-纈氨酸，1.89(4.98mmol)HBTU和1.39ml(9.96mmol)三乙胺按類似于實例7的步驟得標題化合物，為絮狀固體，以硅膠柱層析用二氯甲烷/乙醚(1∶1)洗脫后，由二噁烷冷凍干燥，F(xiàn)AB-MS(M+H)+＝690，tRot(Ⅰ)＝29.3分，Rf(H)＝0.48。
該實例的原料制備如下a)H-〔PheNNCha〕-H·3HCl將1.10g(2.2mmol)由實例4得的Boc-〔PheNNCha〕-Boc溶于20ml4N氯化氫于二噁烷中的溶液中，在室溫攪拌3小時，冷凍干燥后得標題化合物為鹽酸鹽。FAB-MS(M+H)+＝292tRet(Ⅱ)＝27.3分實施例11Z-(L)-Val-〔PheNNCha〕←((L)-Val)-Z由50mg(0.12mmol)由實例10a)得的H-〔PheNNCha〕-H·3HCl，94mg(0.37mmol)Z-(L)-纈氨酸，165mg(0.37mmolBOP，51mg(0.37mmol)HOBt和2.5ml0.3M/NMM在DMF中，以類似于實例2的步驟得標題化合物，用二氣甲烷/乙醚(1∶1)在硅膠上層析純化后，由二噁烷冷凍干燥。FAB-MS(M+H)+＝758，tRet(Ⅰ)＝29.1分，Rf(H)＝0.55。
實施例12Boc-〔PheNNLeu〕-Boc由1.0g(3.8mmol)(2R)-〔1′(S)-Bo＜-氨基-2′-苯乙基〕環(huán)氧乙烷和715mg(3.8mmol)叔丁基-3-異丁基-碳酰肼(制備J、Chem Soc、，Perkin I，1712(1975)，按類似于實例1的步驟由已烷沉出得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝452，tRet(Ⅰ)＝27.2分，Rf(Ⅰ)＝0.55。
實施例13Z-(L)-Val-〔PheNNLeu〕←Val)-Z由60mg(0.17mmol)H-〔PheNNLen-H·3HCl，125mg(0.50mmol)Z-(L)-纈氨酸，221mg(0.50mmol)BOP，67mg(0.50mmol)HOBt和3.3ml0.3M NMM在DMF中按類似于實例2的步驟，用二氯甲烷/乙醚(1∶1)進行硅膠柱層析后由二噁烷冷凍干燥得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝718，tRet(Ⅰ)＝26.8分，Rf(H)＝0.38。
原料制備如下a)H-PheNNLeu〕-H·3HCl由1.21g(2.48mmol)從實例12中得到的BBoc-〔PheNNLeu〕-Boc按實例10a)的步驟冷凍干燥后得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝252，tRet(Ⅱ)＝20.9分，Rf(k)＝0.23實施例14H-(L)-Val-〔PheNNCha〕←(L)-Val-H·3HCl由632mg(0.91mmol)從實例10得的Boc-(L)-Val-〔PheNNCha〕←((L)-Val-Boc以類似于實例10a)的步驟得標題化合物，冷凍干燥后為鹽酸鹽。
FAB-MS(M+H)+＝490，tRet(Ⅱ)＝29.4分，Rf(K)＝0.23。
實例15N-(3-吡啶乙酰-(L)-Val-〔PheNNLeu〕←(N-(3-吡啶乙酰)-(L)-Val)由90mg(0.25mmol)從實例13a)得的H-〔PheNNLeu〕-H·3HCl，358mg(1.52mmol)N-(3-吡啶乙酰(L)-纈氨酸，576mg(1.52mmol)HBTU和316μl(2.5mmol三乙胺以類似于實例9的步驟，得標題化合物，以二氯甲烷/甲醇(15∶1)層析純化后，由二噁烷/叔丁醇/水冷凍干燥。FAB-MS(M+H)+＝688，tRet(Ⅳ)＝1515.5分，Rf(D)＝0.37。
實施例16N-三氟乙?；?〔PheNN(p、F)Phe〕-Boc4.0g(15.4mmol)2(R)-〔1′(S)-(三氟乙酰胺)-2′-苯乙基環(huán)氧乙烷和3.89g(16.2mmol)3-(p-氟苯甲基-叔-丁氧碳酰肼在35ml甲醇溶液于彈管內(nèi)在80℃加熱大約20小時。反應混合物蒸發(fā)濃縮，剩余物溶于少量二氯甲烷，用已烷沉淀出標題化合物(冰箱冷卻)。柱層析(SiO2，二氯甲烷/乙醚95∶7)得另一批產(chǎn)物。TLC Rf(J)＝0.57;tRet＝24.3分，F(xiàn)AB-MS(M+H)+＝500原料制備如下a)N-3(S)-(Boc-氨基)-2(R，S)-羥基-4-苯-1-三甲基甲硅烷基丁烷在氮氣下，將24.7g(1.02mol)鎂放于100ml絕對無水乙醚中，在小量碘存在下，經(jīng)35分鐘加132.5ml(0.95mol)氯甲基三甲基硅和300ml乙醚，溫度以冰浴控制在38℃。得到的反應混合物在室溫攪拌1.5小時?；旌衔锢渲?60℃后，經(jīng)過40分鐘加48.6g(0.195mol)N-Boc-苯丙氨醛(制備D、J、Kempf，J、Org、Chem、51，3921(1986))在1.1L乙醚中的懸浮液。經(jīng)過90分鐘溫熱到室溫并攪拌90分鐘。然后把混合物倒入21冰水和1.5l10%檸檬酸水溶液中。用500ml乙醚提取水相兩次。全部乙醚提取液用500ml10%檸檬酸洗滌并再用鹽水洗兩次。硫酸鈉干燥后真空濃縮得標題化合物，不需進一步純化TLCRf(L)＝0.6;
FAB-MS(M+H)+＝338。
b)1-苯基-3-丁烯-2(S)-胺在10分鐘過程中，將35.6ml(0.28mol)大約為48%的三氟化硼乙醚液在5℃加到18.8g(0.055mol)3(S)-(Boc-氨基)-2(R，S)-羥基-4-苯基-1-三甲基硅丁烷基420ml二氯甲烷的溶液中。反應混合物在室溫攪拌16小時，冷到10℃，20分鐘內(nèi)加入276ml4N氫氧化鈉溶液。水相每次以400ml二氯甲烷提取兩次后棄去。合并有機提取液以鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。標題產(chǎn)物不需進一步純化。
TLCRf(c)＝0.15;IRC(二氯甲烷)(cm-13370，3020，2920，1640，1605，c)N-三氟乙?；?1-苯基-3-丁烯-2(S)-胺在0℃將17.0ml(121mmol)三氟醋酐滴加到11.9g(81mmol)1-苯基-3-丁烯-2(S)-胺溶在210ml二氯甲烷和70ml吡啶的溶液中。混合物在0℃攪拌0.5小時，用稀鹽酸水和鹽水，提取兩次。水相再用二氯甲烷提取，有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮TLCRf(M)＝0.4d)2(R)-〔1′(S)-(三氟乙酰氨基)-2′-苯乙基〕-環(huán)氧乙烷將54.28(314mmol)m-氯過氧苯甲酸加到14.5g(60mmol)N-三氟乙?；?1-苯基-3-丁烯-2(S)-胺在600ml氯仿的溶液中，混合物在室溫攪拌24小時使反應完全。反應混合物用10%亞硫酸鈉溶液洗滌兩次，用飽和碳酸鈉溶液，水和鹽水洗兩次。水相再用二氯甲烷提取，合并有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮得標題化合物。不需進一步純化而用于下一步反應TLCRf(N)＝0.6e)p-氟苯甲醛-叔丁氧羰腙32g(242mmol)叔丁氧羰酰肼和30g(242mmol)p-氟苯甲醛在300ml乙醇中以類似于實例4 b)的步驟在80℃反應3小時得標題化合物，用水稀釋，冷后結(jié)晶TLCRf(N)＝0.48;tRet(Ⅰ)＝19.4分。
f)3-(P-氟苯甲基)-叔丁氧碳酰。
在5.5g(5%)鈀炭存在下，55g(231mmolp-氟苯甲醛-叔-丁氧羰基腙在500mlTHF中按類似于實例4a)的步驟進行氫化得標題化合物1H-NMR(200MHz，CD3OD7.35(dd8和6Hz，2H)，3.9(S，2H)，7.05(t，8Hz，2H)，1.45(S，9H).
實施例17N-嗎啉代甲?；?(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc將185mg(0.80mmol)N-嗎啉代甲酰-(L-纈氨酸、(其制備法參改實例7a))，270mg(0.67mmol)H-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc，311mg(0.70mmol)Bop和95mg(0.70mmol)HOBT的混合物在室溫溶于6.8ml0.3M NMM/DMF中并在室溫攪拌5小時。反應混合物在高真空蒸發(fā)濃縮后，剩余物分配在4份二氯甲烷和2份1M碳酸鈉，水和鹽水中。合并有機相，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮，由柱層純化(SiO2，乙酸乙酯)TLCRf(O)＝0.38;
tRet(Ⅰ)＝21.8分;FAB-MS(M+H)+＝616該實例的原料制備如下a)H-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc在70℃氮氣下將15ml 1M碳酸鉀溶液滴加到0.3g(0.6mmol)N-三氟乙酰基-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc(其制備參改實例16)在50ml甲醇的溶液中，室溫攪拌25小時。反應混合物高真空蒸發(fā)濃縮，剩余物加二氯甲烷，混合物用水，鹽水洗兩次。水相用二氯甲烷提取兩次，有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。不需純制，粗產(chǎn)物用于下一步反應
tRet(Ⅰ)＝16.2分。
實施例18N-嗎啉代甲?；?(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Val)-Z將129mg(0.34mmol)HBTU加到86mg(0.34mmol)Z-(L)-Val和160mg(0.31mmol)N-嗎啉代羰酰-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕-H在2.7ml0.25MNMM/CH3CN(0.25M NMM在CH3CN中)的溶液中。室溫4小時后，混合物蒸發(fā)濃縮，剩余物分配在3份二氯甲烷和2份飽和碳酸氫鈉和鹽水中。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮，用二氯甲烷/乙醚(1∶1)浸提后得純的標題化合物TLCRf(P)＝0.4;tRet(Ⅰ)＝22.4分;FAB-MS(M+H)+＝749。
原料制備如下a)N-嗎啉代甲酰-(L)-Val-〔PheNN(p-FPhe〕-H將210mg(0.34mmol)N-嗎啉代甲酰-(L-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc(實例17)溶于105ml甲酸中，溶液在室溫攪拌4小時，然后蒸發(fā)濃縮，剩余物溶于二氯甲烷，該溶液用飽和碳酸鈉，鹽水溶液洗滌，水相用2份二氯甲烷提取，有機相硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮產(chǎn)生標題化合物。不需進一步純制，直接用于下步反應tRet(Ⅰ)＝12.9分實施例19N-嗎啉代甲酰-(L)-Val-〔PheNNpF-Phe〕←((L)-Val-H將160mg(0.21mmol)N-嗎啉代甲酰-(L-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Val)-Z(實例18)在6ml乙醇中，用40mg10%鈀炭，常壓氫化。經(jīng)硅藻土過濾(硅藻土助濾劑瑞士FluKaBuchs)，蒸發(fā)濃縮，由二噁烷冷凍干燥得標題化合物tRet(鹽酸鹽，Ⅰ)＝13.4分;
FAB-MS(M+H)+＝615。
實施例20N-嗎啉代甲酰-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Val)←(N-嗎啉甲?；拾彼?將54mg(0.143mmol)的HBTU加到26.9mg(0.143mmol)N-嗎啉代甲酰甘氨酸和80mg(0.130mmol)N-嗎啉代甲酰纈氨酸、〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-纈氨酸)、H在1.1ml0.25M NMM/CH3CN的溶液中，混合物在室溫攪拌16小時。然后蒸發(fā)濃縮，剩余物分配在3份乙酸乙酯和水及2份飽和碳酸氫鈉、水和鹽水中。有機相用硫酸鈉干燥蒸發(fā)濃縮得標題化合物，溶在少量DMF中再用DIPE沉淀得純品tRet(Ⅰ)＝15.1分;FAB-MS(M+H)+＝785原料制備如下
a)N-嗎啉代甲酰甘氨酸芐酯類似于實7b)的步驟，7.69g(22.8mmol)甘氨酸芐酯4-甲苯磺酸鹽和2.8g(19mmol)嗎啉代甲酰氯在118ml二氯甲烷和9ml(53mmol)N-乙基二異丙胺中反應18小時。用二氯甲烷提取，用已烷浸提后得純的標題化合物tRet(Ⅰ)＝11.6分b)N-嗎啉代甲酰甘氨酸類似于實例7a)的步驟，4.8g(18.3mmol)N-嗎啉代甲酰甘氨酸芐酯在100ml乙酸乙酯中用1g 10%鈀炭氫化得標題化合物1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.88(S，2H)，3.64(S，4H)3.50(S，2H)，3.35(S，4H)實施例21Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc將463mg(1.22mmol)HBTU加到335mg(1.33mmol)Z-(L)-Val和448mg(1.11mmol)H-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc(其制備參照實例17a))在9.4ml0.25M NMM/CH3CN(0.25M NMM在CH3CN)的溶液中。室溫攪拌16小時后，將混合物蒸發(fā)濃縮，剩余物分配在3份二氯甲烷和2份飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水中。有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮得標題化合物，用柱層析純化(SiO2已烷/乙酸乙酯4∶1→1∶1)
tRet(Ⅰ)＝26.6分;FAB-MS(M+H)+＝637。
實施例22Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Val)-Boc類似于實例18的步驟，165mg(0.76mmol)的Boc-(L)-Val和371mg(0.69mmol)Z-(L)-Val-〔PheNN(pF)Phe〕-H在6m10.25M NMM/CH3CN中與289mg(0.76mmol)HBTU反應得標題化合物，可直接從反應溶液中結(jié)晶并濾出。
tRet(Ⅰ)＝27.2分;FAB-MS(M+H)+＝736原料制備如下a)Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕-H類似于實例18a)的步驟，440mg(0.69mmolZ-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc用212ml甲酸去保護基得標題化合物tRet＝17.8分實施例23Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Val)-H類似于實例18a)的步驟，250mg(0.34mmolZ-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Val-Boc(實例22)用50ml甲酸去保護基得標題化合物tRet(Ⅰ)＝18.0分;
FAB-MS(M+H)+＝636實施例24Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Val)←N-嗎啉代甲酰甘氨酸類似于實例20的步驟，32mg(0.17mmol)N-嗎啉代甲酰甘氨酸(實例20b))和99mg(0.16mmol)Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Val)-H在1.3ml0.25M NMM/CH3CN中與65mg(0.17mmol)HBTU反應得標題化合物，可直接從反應液結(jié)晶tRet(Ⅰ)＝21.1分;
FAB-MS(M+H)+＝806實施例25Z-(L)-Ash-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc將3.0g(7.8mmol)Z-(L)-天冬酰氨-P-硝基苯酯(Bachem，Bubendorf/瑞士)加到2.09g(5.2mmol)H-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc(其制備參照實例17a))在68mlDMF和2.7ml(16mmol)N-乙基-二異丙基胺的溶液中?；旌衔镌谑覝財嚢?6小時，高空減壓濃縮，剩余物溶于大量二氯甲烷中(難溶)，用2份5%碳酸鉀溶液洗滌。水相用大量二氯甲烷提取兩次以上，合并有機相，用硫酸鈉干燥蒸發(fā)濃縮。粗品溶于少量甲醇再用甲苯在-20℃沉淀得標題化合物tRet(Ⅰ)21.2分實施例26H-(L)-Ash-〔PheNN(P-F)Phe〕-Boc類似于實例19的步驟，0.4g(0.61mmol)的Z-(L)-Ash-〔PheNN(P-F)Phe〕-Boc在20ml甲醇中氫化得標題化合物tRet(Ⅰ)＝14.9分實施例27喹啉-2-碳酰-(L)-天冬酰氨-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc類似于實例17的步驟，134mg(0.78mmol)喹啉-2-羧酸(Fluka，Buchs/瑞士)在4ml 0.3M NMM/DMF中與344mg(0.78mmolBOP，105mg(0.78mmol)的HOBT和268mg(0.52mmol)H-(L)-Ash-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc反應，在室溫攪拌16小時后由HPLC檢測仍然有一些H-(L)-Ash-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc存在，所以再加299mgBOP70mg HOBT，89mg2-喹哪啉酸和113μl NMM。再反應16小時后，混合物蒸發(fā)濃縮，剩余物分配在3份二氯甲烷和2份飽和碳酸氫鈉和鹽水中。合并有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。粗品溶于少量DMF，用DIPE沉淀并冷至-20℃得標題化合物tRet(Ⅰ)＝22.8分;FAB-MS(M+H)+＝673實施例28Z-(L)-Ash-〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Val)-Z88mg(0.35mmol)Z-(L)-Val在3.8ml0.3N NMM/DMF中用153mg(0.35mmol)BOP和47mg(0.35mmol)的HOBT活化15分鐘后，加144mg(0.23mmol的Z-(L)-Ash-〔PheNN(p-F)Phe〕-H2HCl。反應混合物在室溫攪拌14小時，然后蒸發(fā)濃縮，剩余物溶于2ml甲醇，分配于3份二氯甲烷和2份1M碳酸鈉溶液中，有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。粗品再溶于小量DMF并用DIPE沉淀得標題化合物tRet(Ⅰ)＝22.2分FAB-MS(M+H)+＝785。
原料制備如下a)Z-(L)-Ash-〔PheNN(p-F)Phe〕H、2HCl在氮氣下，把2ml4NHCl/二噁烷(Fluka，Buchs/瑞士)加到150mg(0.23mmol)Z-(L)-Ash-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc(實例25)在1ml二噁烷的溶液中。反應混合物室溫攪拌11.5小時，冷凍干燥，冷凍干燥物直接用于下一步反應。
實施例29三氟乙酰-〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Vol)-Z以類似于實例17的步驟，239mg(0.95mmolZ-(L)-Val在10.5ml0.3M NMM/DMF中與421mg(0.95mmol)BOP，129mg(0.95mmol)HOBT和0.3g(0.63mmolN-三氟乙酰-〔PheNN(p-F)Phe〕-H反應15小時。柱層析(SiO2，二氯甲烷/乙醚10∶1)，由DMF溶液以DIPE沉淀得標題化合物TLCRf(Q)＝0.15;tRet(Ⅰ)＝25.9分;FAB-MS(M+H)+＝633。
原料制備如下a)N-三氟乙酰-〔PheNN(p-F)Phe〕·H在0℃，把5ml三氟乙酸加到0.20g(0.40mmol)N-三氟乙酰-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc(其制備參照實例16)在5ml二氯甲烷的溶液中。反應混合物在0℃攪拌4小時恒在室溫攪拌2小時，然后蒸發(fā)濃縮。剩余物由二噁烷冷凍干燥得標題化合物，不需純化而用于下一步反應tRet(Ⅰ)＝14.7分實施例30Z-(L)-Ash-〔PheNNPhe〕-BBoc按類似于實例25的步驟，167mg(0.34mmolH-〔PheNNPhe〕-Boc在3.6mlDMF和0.18ml(1mmol)N-乙基-二異丙胺中與0.20g(0.52mmol)Z-(L)-天冬酰胺-P-硝基苯酯反應得標題化合物，由柱層析純化(SiO2，乙酸乙酯)TTLCRf(O)＝0.19;tRet(Ⅰ)＝20.9分。
原料制備如下a)N-三氟乙酰-〔PheNNPhe〕-Boc按類似于實例16的步驟，1.82g(7.0mmol)2(R)-〔1′(S)-(三氟乙酰胺)-2′-苯乙基〕-環(huán)氧乙烷(實例16d))和1.58g(7.1mmol)3-芐基-叔丁氧碳酰肼(J.Chem.，PerKin I，1712(1975))在15ml甲醇中于封管內(nèi)反應產(chǎn)生標題化合物，由柱層析分離(SiO2，二氯甲烷/乙醚50∶1TLCRf(J)＝0.38;tRet(Ⅰ)＝24.5分。
b)H-〔PheNNPhe〕-Boc以類似于實例17a)的步驟，258mg(0.53mmolN-三氟乙酰-〔PheNNPhe〕-Boc在60ml甲醇中與10.7ml 1M碳酸鉀溶液反應產(chǎn)生標題化合物。
實施例31Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕-Boe以類似于實例21的步驟，18mg(0.070mmolZ-(L)-Val和27mg(0.064mmol)H-〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕-Boc在0.6ml0.25M NMM/CH3CN中與26.6mg(0.070mmol)HBTU反應產(chǎn)生標題化合物，以溶于小量二氯甲烷，再用DIPE沉淀的方法進行純化FAB-MS(M+H)+＝655。
本實例原料制備如下a)N-Boc-(P-氟苯丙胺酸)在0.4ml二噁烷/水1∶1中，20g(109mmol的P-氟苯丙氨酸、(Fluka，Buchs，瑞士)與3535.5g(163mmol)Boc-酐和150g(1.09mol)碳酸鉀反應。4小時，反應混合物用檸檬酸溶液酸化，用3份乙酸乙酯提取。有機相用10%檸檬酸，水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。剩余物溶于少量二氯甲烷，加已烷結(jié)晶，產(chǎn)生標題化合物tRet(Ⅰ)＝16.9分。
b)N-Boc-(P-氟苯丙氨醇)在-5℃--10℃，將9.66ml(69mmol)三乙胺加到17.9g(63mmol)N-Boc-(P-氟苯丙氨酸)在73ml絕對無水THF的溶液中，然后再滴加9.05ml(69mmol)氯甲酸異丁酯在44ml絕對無水THF中的溶液。室溫攪拌0.5小時后，抽濾出產(chǎn)生的沉淀在冷卻下將濾液滴加到4.77g(126mmol)硼氫化鈉在28ml的溶液中?；旌衔镌谑覝財嚢?小時，用10%檸檬酸酸化，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器部分蒸除THF，剩余物分配在3份乙酸乙酯和2份2N氫氧化鈉溶液，水，飽和碳酸氫鈉和鹽水中。有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮，溶在少量二氯甲烷中加己烷結(jié)晶得標題化合物TLCRf(N)＝0.36;tRet(Ⅰ)＝16.8分;1H-NMR(200MHz，CD3OD)7.24(dd，8和5Hz，2H)，6.98(t，8Hz，2H)，3.73(m，1H)，3.47(d，5Hz，2H)，2.88(dd，13和6Hz，1H)，2.62(dd，13和8Hz，1H)，1.36(S，9H)。
c)N-Boc-(P-氟苯丙氨酸)。
在氮氣壓下，將溶于76ml二氯甲烷中的4.44ml(62.4mmol)DMSO滴加到冷卻至-60℃的4.0ml(46.8mmol)草酰氯在44ml的二氯甲烷的溶液中。攪拌15分鐘后，得澄清溶液;加8.4g(31.2mmmmol)N-Boc-(P-氟苯氨醇)在185ml二氯甲烷/THF1∶1中的溶液(產(chǎn)生沉淀)，混合物攪拌25分鐘加17.3ml(124.8mmol)三乙胺在38ml二氯甲烷中的溶液?；旌衔飻嚢?0分鐘后，滴加278ml20%硫酸氫鉀溶液，隨后加220ml已烷將混合物熱至室溫，除去水相，用2份乙醚提取。有機相用飽和碳酸氫鈉，水和鹽水洗滌硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮，得標題化合物，不用再純化而用于下一步反應H-NMR(200MHz，CDCl3)9.63(S，1H)，6.9-7.2(2m，4H)，5.04(m，1H)，4.42(m，1H)，3.10(m，2H)1.43(S，9H)。
d)N-3(S)-(Boc-氨基)-2(R，S)-羥基-4-(P-氟苯基)-1-三甲基硅丁烷按類似于實例16a)的步驟，1.63g(67mmol鎂在33ml絕對無水乙醚中與8.3ml(60mmol)氯甲基三甲基硅烷反應形成格氏化合物，其與13mmolN-Boc-(P-氟苯丙氨醛)反應后，提取，柱層析(SiO2已烷/乙酸乙酯5∶1→4∶1)，得標題化合物為差向異構(gòu)體混合物TLORf(L)＝0.32;tRet(Ⅰ)＝2424.9分(22%)/25.5分(78%);FAB-MS(M+H)+＝35.6e)1-(P-氟苯基)-3-丁烯-2(S)-胺以類似于實例16b)的步驟，1.1g(3.1mmolN-3(S)-(Boc-氨基)-2(R，S)-羥基-4-(P-氟苯基)-1-三甲基硅丁烷在22ml二氯甲烷中與1.9ml(15.5mmol)大約48%三氟化硼乙醚液反應得標題化合物1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.2-7.10和7.05-6.9(2m，每一個為2H)5.9-5.8(m，1H)，5.2-5.0(m，2H)，3.57(m，1H)，2.79(dd，12和6Hz，1H2.62(dd，12和8Hz，1H)，1.7(Sb，2H)，f)N-三氟乙酰-1-(P-氟苯基)-3-丁烯-2(S胺以類似于實例16C)的步驟，364mg(2.2mmol1-(P-氟苯基-3-丁烯-2(S)胺在1.8ml二氯甲烷中和5.4ml吡啶與460μl(3.3mmol)三氟醋酐反應產(chǎn)生標題化合物，用已烷浸提后得純品TLCRf(F＝0.58;MS(M)+＝261。
g)2(R)-〔1′(S)-(三氟乙酰氨基)-2′-(p-氟苯基)乙基〕-環(huán)氧已烷以類似于實例16d)的步驟，359mg(1.37mmmmol)N-三氟乙?；?1-(p-氟苯)-3-丁烯-2(S)-胺在9ml氯仿中以1.18g(6.87mmol)m-氯過氧苯甲酸氧化得標題化合物TLCRf(R)＝0.45h)N-三氟乙酰基-〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕-Boc以類似于實例16的步驟，415mg(1.49mmol2(R)-〔1′(S)-(三氟乙酰胺基)-2′-(p-氟苯基)乙基〕環(huán)氧乙烷和377mg(1.57mmol)3-(p-氟苯甲基)-叔丁氧碳酰肼在9ml甲醇中反應得標題化合物TLCRf(S)＝0.53;FAB-MS(M+H)+＝518;1H-NMR(300MHz，CD3OD)77.4-7.3和7.3-7.2(2m，每一個為2H)，7.05-6.9(m，4H)，4.23(m，1H)，3.09-3.65(m，3H)，3.03-2.78和2.74-2.60(2m，每一個為2H)，1.30(S，9H)。
i)(p-F)PheNN(p-F)Phe〕-Boc以類似于實例17a)的步驟，285mg(0.55mmol)N-三氟乙?；?〔(p-F)PheNN(p-FPhe〕-BOC在45ml甲醇中與14ml 1M碳酸鉀溶液反應得標題化合物tRet(Ⅰ)＝16.4分。
實施例32Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕-H以類似于實例18a)的步驟，215mg(0.33mmol)Z-(L)-Val〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕-Boc用100ml甲酸除去保護基得標題化合物FAB-MS(M+H)+＝555。
實施例33Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕←(N-(N-(2-吡啶甲基)-N-甲氨基-碳酰)-(L)-Val)以類似于實例18的步驟，23.6mg(0.089mmol)N-(N-(2-吡啶甲基)-N-甲氨基碳?；?(L)-纈氨酸(其制備參看EP402646 A1，19th Del、1990)和45mg(0.081mmol)Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕-H與33.8mg(0.089mmolHBTU在0.76ml0.25M NMM/CH3CN中反應得標題化合物，用DMF/DIPE重結(jié)晶得純品TLCRTLCRf(O)＝0.39;FAB-MS(M+H)+＝802。
實施例34Z-(L)-Val〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕←(N-(2(R，S)-氨基甲?；?3-苯丙酰基)(L)-Val)以類似于實例18的步驟，26.0mg(0.089mmol)N-(2(R，S)-氨基甲?；?3-苯丙?；?-(L)纈氨酸(制備Synth，Struct，F(xiàn)unct，Proc Am、Pert Symp、，7th，85，(1981和45mg(0.081mmol)Z-(L)-Val-〔(〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕、H(實例32)與33.8mg(0.089mmol)HBTU在0.76ml0.25M NMM/CH3CN中反應得標題化合物，用DMF/DIPE重結(jié)晶Rf(p)＝0.64;FAB-MS(M+H)+＝829。
實施例35乙酰-Val-〔PheNNPhe〕←(N-乙酰-Val)以類似于實例7的步驟，由100mg(0.25mmol由實例2a)得的H-〔PheNNPhe〕-H、3HCl，121mg(0.76mmol)N-乙?；?(L)-纈氨酸288mg(0.76mmol)HBTU和0.211ml(1.52mmol)三乙胺在DMF中，由二噁烷冷凍干燥后得標題化合物FAB-MS(M+H)+＝568，tRet(Ⅰ)＝15.0分，Rf(B)＝0.46實施例36Z-(D)-Val-〔PheNNPhe〕←((D)-Val)-Z
以類似于實例2的步驟，由50mg(0.123mmol從實例2a)得的H-(PheNNPhe〕-H、3HCl，95mg(0.38mmol)Z-(D)-纈氨酸，168mg(0.38mmol)BoP，51mg(0.38mmolHOBt和2.53ml0.3M NMM在DMF中反應，由二噁烷冷凍干燥后得標題化合物FAB-MS(M+H)+＝752，tRet(Ⅰ)＝26.4分，Rf(H)＝0.21。
實施例37喹啉-2-碳酰-Val-〔PheNNPhe〕←(N-喹啉-2-碳酰-Val)將145mg(0.53mmol)N-喹啉-2-碳酰)-(L)-纈氨酸，235mg(0.53mmol)BOP和72mg(0.53mmol)HOBt溶于3.5ml0.3M NMM 在DMF中的溶液，10分鐘后，加70mg(0.18mmol)H-〔PheNNPhe〕-H、HCl(實施例2a))，在氮氣下，混合物在室溫攪拌5小時。反應混合物蒸發(fā)濃縮，剩余物溶于二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，用10%檸檬酸溶液洗一次，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗一次有機相經(jīng)棉花塞過濾，蒸發(fā)濃縮，剩余物用二氯甲烷/甲醇溶解加DIPE沉淀，處理兩次。從二噁冷凍干燥得標題化合物為白色固體(兩個差向異構(gòu)體混合物用HPLC可以鑒別)。
FAB-MS(M+H)+＝794。
a)N-(喹啉-2-碳酰-(L)-纈氨酸
將3.28g(15.9mmol)N，N-二環(huán)已基碳酰二亞胺和2.0ml(14.5mmol)三乙胺加到2.5g(14.5mmol)(L)-纈氨洗-叔丁酯和2.5g(14.5mmol)喹啉-2-羧酸在100ml二氯甲烷/THF(10∶1)的溶液中，混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物冷至-18°，濾除脲素。濾液蒸發(fā)濃縮，剩余物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗一次，用水洗一次。有機相經(jīng)棉花塞過濾，蒸發(fā)濃縮，用已烷/乙酸乙酯(2∶1)硅膠柱層析得N-(喹啉-2-碳酰)-(L)-纈氨酰-叔-丁酯將這種產(chǎn)物2.59g(12.2mmol)在二氯甲烷/TFTFA(1∶1)中在室溫放置4.5小時，蒸發(fā)濃縮后，剩余物用已烷/乙酸乙酯(2∶1)進行硅膠層析，將含產(chǎn)物的部分蒸發(fā)濃縮，再溶于二氯甲烷中，通過用1N氫氧化鈉溶液和1N鹽酸洗滌轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。1H-NMR(200MHz，CD3OD)1.05和1.07(2d，J＝6Hz，6H)，2.40(m，1H)，4.65(m，1H)，7.70(m，1H)，7.85(m，1H)，8.00(d×d，1H)，8.20(m，2H)，8.48(d，1H)。
實施例38乙?；?(L)-Val-〔PheNNCha〕←(N-?；?(L)-Val)以類似于實例37的步驟，由160mg(0.40mmol)從實例10a)得的H-〔PheNNCha〕-H3HCl，190mg(1.19mmol)N-乙酰-(L)-纈氨酸，525mg(1.19mmol)BOP，160mg(1.19mmol)HOBt和7.9ml0.3M NMM在DMF中得標題化合物，從氯仿/甲醇中用DIPE沉淀，用二噁烷冷凍干燥，F(xiàn)AB-MS(M+H)+＝574，tRet(Ⅰ)＝18.1分，Rf(B)＝0.30實施例39N-(3-吡啶乙酰-(L)-Val-〔PheNNCha〕←(N-吡啶乙酰)-(L)-Val)3HCl以類似于實例7的步驟，由100mg(025mmol)由實例10a)得的H-〔PheNNCha〕-H、3HCl358mg(1.52mmol)N-(3-吡啶乙酰-(L)-纈氨酸(由實例9a)得到)，576mg(1.52mmol)HBTU和0.316ml(2.28mmol)三乙胺在DMF中得標題化合物，用二氯甲烷/甲醇(15∶1)硅膠層析純化后，含產(chǎn)物部分由二噁烷冷凍干燥。
FAB-MS(M+H)+＝728，tRet(Ⅰ)＝11.3分，Rf(U)＝0.21實施例40乙酰異亮氨酸-〔PheNNCha〕←(N-乙酰異亮氨酸以類似于實例37的步驟，由160mg(0.40mmol)從實例10a)得的H-〔PheNNCha〕-H3HCl，206mg(1.19mmol)N-乙酰-(L)-異亮氨酸，525mg(1.19mmol)BOP，160mg(1.19mmol)HOBt和7.9ml 0.3M NMM在DMF中得標題化合物，由二氯甲烷/甲醇中加DIPE沉淀后再由二噁烷/叔丁醇中冷凍干燥(HPLC可鑒別為2個非對映異構(gòu)體混合體)FAB-MS(M+H)+＝602，tRet(Ⅰ)＝20.4分和20.7分，Rf(D)＝0.33實施例41硫代嗎啉代碳酰-(L)-Val-〔PheNNCha〕←(N-硫代嗎啉碳酰-(L)-Val)以類似于實例6的步驟，由70mg(0.12mmol)由實例14得的H-(L)-Val-〔PheNNCha〕←(N-(L)-Val)-H、3HCl，58mg(0.35mmol)由實例6a)得的(4-硫代嗎啉代基碳酰氯和0.127ml三乙胺在2mlDMF中得標題化合物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)進行硅膠層析后，含產(chǎn)物部分由二噁烷冷凍干燥，F(xiàn)AB-MS(M+H)+＝748，tRet(Ⅰ)＝24.0分，Rf(B)＝0.70實施例42Z-(L)-Glu-〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Glu)-Z130mg(0.14mmol)Z-(L)-Glu(0-叔丁基)-PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Glu(0-叔丁基))-Y〔(Gln(0-叔-丁基)，此外，表示谷氨酸在γ-羧酸上被叔丁基酯化〕在8mL二氯甲烷/TFA(1∶1)的溶液在室溫攪拌3小時。減壓蒸除溶劑，剩余物在二氯甲烷中加DIPE沉淀。從二噁烷/叔丁醇冷凍干燥后得標題化合物，F(xiàn)AB-MS(M+H)+＝830，tRet(Ⅰ)＝19.6分，Rf(B)＝0.32。
a)Y(L)-Glu(0-叔丁基)-〔PheNN(p-F)Phe〕←(L)-Gle(0-叔丁基))-Z以類似于實例37的步驟，由100mg(0.24mmolH〔PheNN(p-F)Phe〕-H·3HCl，245mg(0.73mmol)Z-(L)-谷氨酸叔丁酯，321mg(0.73mmol)BOP，98mg(0.73mmol)HOBt和4.8mL 0.3M NMM在DMF中得標題化合物，用二氯甲烷/乙醚(1∶1)的硅膠層析純化。tRet(Ⅰ)＝30.2分，Rf(H)＝0.17。
b)H-〔PheNN(P-F)Phe〕-H·3HCl以類似于實例2a)的步驟，由1.77g(3.51mmol)BOc-〔PheNN(P-F)Phe〕-Boc得標題化合物，并進行冷凍干燥。FAB-MS(M+H)+＝304，Rf(K)＝0.19。
c)Boc〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc以類似于實例1的步驟，由2.0g(7.6mmol)((2R)-〔1′(S)-Boc-氨基-2′-苯乙基〕環(huán)氧乙烷和2.17g(9.04mmol)由實例16f)得的3-(4-氟苯甲基)-叔丁氧碳酰肼得標題化合物，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)、硅膠層析純化。FAB-MS(M+H)+＝504，tRet(Ⅰ)＝26.2分，Rf(F)＝0.26實施例43N-(2-吡啶甲基)-N-甲氨碳酰-(L)-Val-〔PheNN(P-F)Phe〕←(N-(N-(2-吡啶甲基)-N-甲氨碳酰)-(L)-Val)以類似于實例37的步驟，由70mg(0.17mmol)從實例42b)得的H-〔PheNN(P-F)Phe〕-H·3HCl，135mg(0.51mmol)N-(N-(2-吡啶甲基)-N-甲氨碳酰)-(L)-纈氨酸(在EPO402646 Al of 19th Dee.1990中敘述其制備)，225mg(0.51mmol)BOP，69mg(0.51mmol)HOBt和3.4mL 0.3M NMM在DMF中得標題化合物，以二氯甲烷/甲醇(15∶1)、硅膠層析純制，含產(chǎn)物部分由二噁烷冷凍干燥。FAB-MS(M+H)+＝798，tRet(Ⅳ)＝35分，Rf(U)＝0.21。
實施例44N-(3-四唑-1-基-丙酰)-Val-〔PheNN(P-F)Phe〕←(N-(3-(四唑-1-基-丙酰-Val)以類似于實例37的步驟，由100mg(0.24mmol)從實例42b)得的H-〔PheNN(P-F)Phe〕-H·3HCl，146mg(0.61mmol)的N-(3-(四唑-1-基)-丙酰)-(L)-纈氨酸，268mg(0.61mmol)BOP，82mg(0.61mmol)HOBt和4mL 0.3M NMM在DMF中，在二氯甲烷中加DIPE沉淀，由二噁烷冷凍干燥得標題化合物(由HPLC鑒別為4個非對映異構(gòu)體)，F(xiàn)AB-MS(M+H)+＝750，tRet(Ⅲ)＝30.8;31.4;32.04和32.8分，Rf(K)＝05.。
實例44aN-(3-(四唑-1-基-丙酰)-(L)-纈氨酸以類似于實例9b)的步驟，由4g(16.4mmol)(L)-纈氨酸芐酯·HCl，2.1g(14.9mmol)3-(四唑-1-基)-丙酸(制備參照US4794109A of 27th Dec.1988)，2.4mL氰基膦酸二乙酯和4.4mL三乙胺在DMF中進行反應，用二氯甲烷/甲醇(30∶1)、硅膠層析純化得N-(3-(四唑-1-基)-丙酰-(L)-纈氨酸芐酯。將2.66g(8.03mmol)產(chǎn)物在甲醇/水(9∶1)中及530mg10%鈀炭存在下，一個大氣壓的氫氣壓下進行氫化，從甲醇中以DIPE沉淀后得標題化合物。1H-NMR(200MHz，CD3OD)0.9(d，J＝7Hz，6H，2.1(m，1H)，2.95(m，2H)4.29(d，J＝6Hz，1H)，4.78(m，2H)，9.15(S，1H)。
實施例45Z-(L)-Val-〔PheNN(P-F)Phe〕←(L)-Va1)-Z以類似于實例37的步驟，由100mg(0.24mmol)H-〔PheNN(P-F)Phe〕-H·3HCl(由實驗42b)得到)，182mg(0.38mmol)Z-(L)-纈氨酸，321mg(0.73mmol)BOP，98mg(0.73mmol)HOBt和4.8mL 0.3M NMM在DMF中反應，由二氯甲烷加DIPE沉淀及由二噁烷冷凍干燥得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝770，tRet(Ⅰ)＝26.3分，Rf(H)＝0.25。
實施例46乙酰-Val-〔PheNN(P-F)Phe〕←(N-乙酰-Val)以類似于實例37的步驟，由80mg(0.19mmol)從實例42b)得H-〔PheNN(P-F)-Phe〕-H·3HCl，124mg(0.78mmol)N-乙酰-(L)-纈氨酸，244mg(0.78mmol)BOP，105mg(0.76mmol)HOBt和4.5mL 0.3M NMM在DMF中反應，兩次從二氯甲烷/甲醇中加DIPE再沉淀后，以二噁烷/叔丁醇冷凍干燥得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝586，tRet(Ⅰ)＝15.8分，Rf Rf(E)＝0.32。
實施例47乙酰-Val-〔PheNN(P-CN)Phe〕←(N-乙酰-Val)
由80mg(0.19mmol)H-〔PheNN(P-CN)phe〕-H·3HCl，124mg(0.78mmolN-乙酰-(L)-纈氨酸，344mg(0.78mmol)BOP，105mg(0.78mmol)HOBt和4.5mL0.3M NMM在DMF中的混合物以類似于實例37的步驟得標題化合物，由HPLC鑒別為兩個非對映異構(gòu)體的混合物，由在二氯甲烷/甲醇中加DIPE沉淀，再由二噁烷冷凍干燥來純化。FAB-MS(M+H)+＝593，tRet(Ⅰ)＝14.4分和14.6分恒Rf(D)＝0.39。
a)H-〔PheNN(P-CN)Phe〕-H·3HCl由2.69g(5.27mmol)Boc-〔PheNN(P-CN)Phe〕-Boc以類似于實例2a)的步驟冷凍干燥后得標題化合物，F(xiàn)AB-MS(M+H)+＝311，Rf(K)＝0.16。
b)Boc-〔PheNN(P-CN)Phe〕-Boc將2.0g(7.60mmol)(2R)-〔1′(S)-Boc-氨基-2′-苯乙基〕環(huán)氧乙烷和1.87g(7.6mmol)3-(4-氰苯甲基)叔丁氧羰酰肼按實例1的步驟得標題化合物，由甲醇/DIPE結(jié)晶。FAB-MS(M+H)+＝511，tRet(Ⅰ)＝25分，Rf(Y)＝0.19。
c)3-(4-氰基苯甲基)-叔丁氧碳酰肼以類似于實例4b)的步驟，10g(76.3mmol)4-氰基苯甲醛和10g(76.3mmol)叔丁氧碳酰肼在乙醇中反應產(chǎn)生4-氰基苯甲醛-叔丁氧羰酰腙。將11g的該產(chǎn)物在150mL THF中及在2g10%鈀炭存在下，在兩個大氣壓的氫氣壓下進行氫化得標題化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，6.08(s br，1H)，4.3(s.br.1H)，4.02(s，2H)，1.45(s，9H)。
實施例48Z-(L)-Val-〔PheNN(P-CN)Phe〕←(CL)-Val)-Z由70mg(0.17mmol)從實例47a)得到的H-〔PheNN(P-CN)Phe〕-H·3HCl，125mg(0.”5mmol)Z-(L)-纈氨酸，221mg(0.5mmol)BOP，68mg(0.5mmol)HOBt和3.33mL 0.3M NMM在DMF中以類似于實例37的步驟，由二氯甲烷中加己烷沉淀，由二噁烷冷凍干燥得標題化合物。FAB-NS(M+H)+＝777，tRet(Ⅰ)＝25.3分，Rf(D)＝0.69。
實施例49Z(L)-Ile-〔PheNNLeu〕←((L)-Ile)-Z由70mg(0.19mmol)從實例13a)得的H-〔PheNNLeu〕-H·3HCl，154mg(0.58mmol)Z-(L)-異亮氨酸，257mg(0.58mmol)BOP，79mg(0.58mmol)HOBt和3.88mL 0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟，用二氯甲烷/乙醚(3∶1)，硅膠層析后，含產(chǎn)物的部分由二氯甲烷/DIPE沉淀并從二噁烷冷凍干燥得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝746，tRet(Ⅰ)＝28.2分，Rf(H)＝0.39。
實施例50異丁氧碳酰-(L)-Val-〔PheNNLeu〕←(N-異丁氧碳酰-(L)-Val)由70mg(0.19mmol)從實例13a)得的H-〔PheNNLeu〕-H·3HCl，130mg(0.58mmol)N-異丁氧碳酰-(L)-纈氨酸，256mg(0.58mmol)BOP，78mg(0.58mmol)HOBt和3.9mL 0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟進行反應，用二氯甲烷/乙醚(1∶1)，進行硅膠層析，含產(chǎn)物的部分由二噁烷冷凍干燥得標題化合物。FAB-MSi(M+H)+＝650，tRet(Ⅰ)＝26.4分，Rf(H)＝0.38。
a)N-異丁氧碳酰-(L)-纈氨酸將11.2mL(85.3mmol)氯代甲酸異丁酯加到10g(85.3mmol)(L)-纈氨酸在100mL 2N氫氧化鈉的溶液中，然后在室溫攪拌18小時。反應液用二氯甲烷洗滌，用4N鹽酸酸化，二氯甲烷提取。有機提取液用鹽水洗滌，經(jīng)棉花塞過濾得標題化合物，蒸發(fā)濃縮后為無色樹脂狀物。
1H-NMR(200MHz，CD3OD)0.95(m，12H)，1.9(m，1H)，2.15(m，1H)，3.85(d，J＝7Hz，2H)，4.05(d，bpoad，1H)。
實施例51N-(3-(四唑基-1)-丙酰由150mg(0.42mmol)從實例13a)得到的H-〔PheNNLeu〕-H·3HCl，251mg(1.04mmol)從實例44a)得到的N-(3-(四唑基-1-丙?；?(L)-纈氨酸，460mg(1.04mmol)BOP，140mg(1.04mmol)HOBt和6.9mL 0.3M N-甲基嗎啉在DMF中按類似于實例37的步驟反應，由二氯甲烷/DIPE沉淀后，由二噁烷/叔啉醇/水冷凍干燥得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝689，tRet(Ⅰ)＝14.7分，Rf(K)＝0.36。
實施例52乙酰-Val-〔PheNNLeu〕←(N-乙酰-Val)由70mg(0.19mmol)從實例13a)得的H-〔PheNNLeu〕-H·3HCl，184mg(1.16mmol)N-乙酰-(L)-纈氨酸，512mg(1.16mmol)BOP，156mg(1.16mmol)HOBt和7.8mL 0.3M NMM在DMF中按實例37的步驟進行反應，從二氯甲烷/甲醇中加DIPE沉淀后，再從二噁烷/叔丁醇/水冷凍干燥得標題化合物(按HPLC鑒別為兩個非對映異構(gòu)體)，F(xiàn)AB-MS(M+H)+534，tRet(Ⅰ)＝14.7和15.1分，Rf(D)＝0.35。
實施例53Boc-(L)-Val-〔PheNNLen〕←((L)-Val)-Boc由300mg(0.83mmol)從實例13a)得的H-〔PheNNLeu〕-H·3HCl，722mg(3.33mmol)Boc-(L)-纈氨酸，1.262g(3.33mmol)HBTU和0.927mL(6.66mmol)三乙胺在DMF中，按類似于實例7的步驟進行反應，用二氯甲烷/乙醚(1∶1)、進行硅膠層析純化，含產(chǎn)物沉淀的部分從二噁烷冷凍干燥得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝650，tRet(Ⅰ)＝26.3分，Rf(H)＝0.64。
實施例54H-(L)-Val-〔PheNNLen〕←((L)-Val)-H·3HCl由396mg(0.61mmol)從實例53得的Boc-(L)-Val-〔PheNNLeu〕←((L)-Boc和10mL 4N在二噁烷中的氯化氫溶液按實例5的步驟反應，反應液冷凍干燥以后得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝450，tRet(Ⅱ)＝24.1分，Rf(K)＝0.25。
實施例55N-硫代嗎啉代碳酰-(L)-Val-〔PheNNLen〕←(N-硫代嗎啉代碳酰-(L)-Val)由100mg(0.16mmol)H-(L)-Val-〔PheNNLeu〕←(L)-Val-H·3HCl，78.5mg(0.47mmol)從實例6a)得的4-硫代嗎啉代碳酰氯和0.172mL三乙胺在DMF中按類似于實例6的步驟進行反應，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)，硅膠層析純化后，含產(chǎn)物部分由二氯甲烷/己烷沉淀，再從二噁烷冷凍干燥。FAB-MS(M+H)+＝708，tRet(Ⅰ)＝21.4分，Rf(E)＝0.45。
實施例562(R，S)-四氫呋喃基-甲氧碳酰-(L)-Val-〔ChaNNLen〕←(N-2(R，S)-四氫呋喃基-甲氧碳酰-(L)-Val)由80mg(0.22mmol)H-〔ChaNNLen〕-H·3HCl，160mg(0.65mmol)N-(2(R，S)-四氫呋喃基-甲氧碳酰-(L)-纈氨酸，289mg(0.65mmol)BOP，88mg(0.65mmol)HOBt和4.35mL 0.3M NMM在DMF中，按類似于實例37的步驟反應，用硅膠、乙酸乙酯進行層析，含產(chǎn)物部分由二噁烷冷凍干燥得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝712，tRet(Ⅰ)＝22.4分，Rf(E)＝0.21。
a)H-〔ChaNNLen〕-H·3HCl由150mg(0.33mmol)Boc-〔ChaNNLen〕-Boc和10mL在二噁烷中的氯化氫溶液按類似于實例5的步驟，反應液冷凍干燥后得100mg(83%)的標題化合物。Rf(K)＝0.26。
b)Boc-〔ChaNNLen〕-Boc200mg(0.24mmol)Boc-〔PheNNLeu〕-Boc(實例12)在15mL甲醇的溶液在一個大氣壓的氫氣壓下及10mg尼氏(Nishimura)催化劑(氧化銠(Ⅲ)和氧化鉑(Ⅳ)·H2O，Degussa)存在下氫化4小時。濾除催化劑，充分蒸發(fā)濃縮除去溶劑，從二氯甲烷/己烷結(jié)晶得標題化合物。tRet(Ⅰ)＝26.7分，Rf(V)＝0.21。
c)N-(2(R，S)-四氫呋喃基-甲氧-碳-(L)-纈氨酸由7g(60mmol)(L)-纈氨酸和9.8g(60mmol)的2(R，S)-四氫呋喃甲基-氯代甲酸酯(Heterocycles 27，1155(1988))在100mL 2N氫氧化鈉溶液和30mL二噁烷中，按類似于實例50a)的步驟得標題化合物為兩個非對映異構(gòu)體的混合物。
tRet(Ⅱ)＝23.5和23.8分實施例57Z-Val-〔PheNNLeu〕←(N-(3-四唑-1-基-丙酰)-Val)由100mg(0.21mmol)Z-(L)-Val-〔PheNNLeu〕-H，75mg(0.31mmol)從實例44a)得的N-(3-(四唑-1-基)-丙酰-(L)-纈氨酸，137mg(0.31mmol)BOP，42mg(0.31mmol)HOBt和2mL 0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟，由二氯甲烷/己烷沉淀后，從二噁烷/叔丁醇中冷凍干燥得標題化合物(由HPLC鑒定為2個非對映異構(gòu)體)。FAB-MS(M+H)+＝708，tRet(Ⅰ)＝21.1和21.1分，Rf(D)＝0.45a)Z-(L)-Val-〔PheNNLeu〕-H250mg(0.43mmol)Z-(L)-Val-〔PheNNLeu〕-Boc在5mL甲酸中的溶液在室溫攪拌7.5小時，以HPLC分析(tRet(Ⅰ)＝27.5分)檢測沒有原料后，將反應液蒸發(fā)濃縮。剩余物溶于氯仿，用飽和碳酸氫鈉液洗滌。氯仿層經(jīng)棉花塞過濾，蒸發(fā)除去溶劑后得標題化合物粗品。tRet(Ⅰ)＝16.7分，Rf(K)＝0.21。
b)Z-(L)-Val-〔PheNNLeu〕-Boc由230mg(0.653mmol)H-〔PheNNLen〕-Boc，247mg(0.98mmol)Z-(L)-纈氨酸，434mg(0.98mmol)BOP，133mg(0.98mmol)HOBt和6.5mL 0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟進行反應，由二氯甲烷/甲醇中加DIPE沉淀后得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝585，tRet(Ⅰ)＝27.5分，Rf(C)＝0.71c)H-〔PheNNLeu〕-BOC由1.27g(2.84mmol)N-三氨乙酰-〔PheNNLeu〕-Boc和24mL 1N碳酸鈉水溶液，在90mL甲醇中按類似于實例17a)的步驟進行反應，在二氯甲烷溶液中加DIPE沉淀得標題化合物，tRet(Ⅰ)＝14.9分，Rf(K)＝0.38。
d)N-三氟乙酰-〔PheNNLen〕-Boc
由3g(11.57mmol)從實例16d)得的2(R)-〔1′(S)-三氟乙酰氨基-2′-苯乙基-環(huán)氧乙烷和2.3g(12.15mmol)3-異丁基-叔丁氧碳酰肼(制備J.Chem.Soc.Perkin I，1712(1975))按類似于實例16的步驟反應，用二氯甲烷/乙醚(20∶1)、硅膠層析后得標題化合物。tRet(Ⅰ)＝24.7分，Rf(W)＝0.36實施例58乙酰-Val-〔PheNNLeu〕←(N-(2(R，S)-氨甲酰-3-苯丙酰-Val)由140mg(0.3mmol)乙酰-(L)-Val-〔PheNNLeu〕-H·2HCl，132mg(0.45mmol)N-(2(R，S)-氨甲酰-3-苯丙酰-(L)-纈氨酸(制備Synth.Struct.，F(xiàn)unct.，Proc.Am.Pept.Symp.，7th，85，(1981))，199mg(0.45mmol)BOP，61mg(0.45mmol)HOBt和3.5mL 0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟反應，從二氯甲烷/DIPE沉淀后，從二噁烷冷凍干燥得標題化合物(由HPLC鑒別為2個非對映異構(gòu)體)FAB-MS(M+H)+＝667，tRet(Ⅰ)＝17.9和18.4分，Rf(D)＝0.33。
a)乙酰-Val-〔PheNNLeu〕-H·2HCl由230mg(0.46mmol)乙酰-(L)-Val-〔PheNNLeu〕-BOC按類似于實例2a)的步驟反應，冷凍干燥后得標題化合物，tRet(Ⅰ)＝10.5分，Rf(D)＝0.38b)乙酰-Val-〔PheNNLeu〕-Boc由250mg(0.71mmol)從實例57C)得的H-〔PheNNLeu〕-Boc，170mg(1.07mmol N-乙酰-L)-纈氨酸，471mg(1.07mmol)BOP，144mg(1.07mmol)HOBt和7.1mL 0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟反應，由二氯甲烷中加DIPE沉淀后，從二噁烷冷凍干燥得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝493，tRet(Ⅰ)＝20.5分，Rf(D)＝0.59。
實施例59N-嗎啉碳酰-(L)-Val-〔PheNNLeu〕←(N-(3-(四唑-1-基-丙酰-Val)由100mg(0.19mmol)N-嗎啉碳酰-(L)Val-〔PheNNLeu〕-H·2HCl，67mg(0.38mmol)從實例44a)得的N-(3-(四唑-1-基)-丙酰)-(L)-纈氨酸，124mg(0.28mmol)BOP，38mg(0.28mmol)HOBt和2.1mL 0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟，在二氯甲烷中加DIPE沉淀后，再從二噁烷冷凍干燥得標題化合物(由HPLC鑒定為兩個非對映異構(gòu)體)。FAB-MS(M+H)+＝687，tRet(Ⅰ)＝15.2和15.4分，Rf(D)＝0.25。
a)N-嗎啉碳酰-(L)-Val-〔PheNNLeu〕-H·2HCl由279mg(0.49mmol)N-嗎啉代磺酰-(L)-Val-〔PheNNLeu〕-Boc按類似于實例2a)的步驟反應，冷凍干燥后得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝464，tRet(Ⅱ)＝30.3分，Rf(D)＝0.46。
b)N-嗎啉代碳酰-(L)-Val-〔PheNNLeu〕-Boc由250mg(0.71mmol)從實例57c)得的H-〔PheNNLeu〕-Boc，265mg(1.07mmol)由實例7a)得的N-嗎啉碳酰-(L)-纈氨酸，471mg(1.07mmol)BoP，144mg(1.07mmol)HOBt和7.1mL 0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟反應，由二氯甲烷/己烷沉淀后，從二噁烷冷凍干燥得標題化合物，F(xiàn)AB-MS(M+H)+＝564tRet(Ⅰ)＝21.5分，Rf(K)＝0.69。
實施例60N-三氟乙酰-〔PheNNLeu〕←(N-(2(R，S)-氨甲酰-3-苯丙酰-(L)-Val)由136mg(0.32mmol)N-三氟乙酰〔PheNNLeu〕-H·2HCl，142mg(0.49mmolN-(2(R，S)-氨甲酰-3-苯丙酰-(L)-纈氨酸((制備Synth，Struct，F(xiàn)unct，Proc，Am，Pept、Symp、，7th，85，(1981))，215mg(0.49mmol)BOP，66mg(0.49mmol)HOBt和3.5ml 0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟反應，用氯仿/甲醇(15∶1)，硅膠層析后，含產(chǎn)物部分從二氯甲烷/DIPE沉淀，再從二噁烷/叔丁醇冷凍干燥得標題化合物(經(jīng)HPLC檢測為2個非對映異構(gòu)體)。FAB-MS(M+H)+＝622，tRet(Ⅰ)＝21.6和22.0分，Rf(K)＝0.26a)N-三氟乙酰-〔PheNNLeu〕-H·2HCl由300mg(0.67mmol)從實例57d)得的N-三氟乙酰-〔PheNNLeu〕-BOC按類似于實例2a)的步驟進行，冷凍干燥后得標題化合物，Rf(W)＞0.1。
實例61Z-(L)-Val-〔PheNNNle〕←((N-(2(R，S)-(N-(2-嗎啉代乙基)-氨甲酰)-3-甲基)-丁?；?由100mg(0.17mmol)Z-(L)-Val-〔PheNNNle〕-H、2HCl，69mg(0.27mmol)BOP，36mg(0.27mmol)HOBt和2.1ml 0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟反應，從二氯甲烷/DIPE沉淀后，從二噁烷冷凍干燥得標題化合物(經(jīng)HPLC檢測為2個非對映異構(gòu)體)。FAB-MS(M+H)+＝725，tRet(Ⅰ)＝17.2和17.6分，Rf(D)＝0.56。
a)Z-(L)-Val-〔PheNNNle〕-H.2HCl由310mg(0.53mmol)Z-(L)-Val-〔PheNNNle〕-Boc按類似于實例2a)的步驟反應，冷凍干燥后得標題化合物、tRet(Ⅰ)＝16.4分，Rf(U)＝0.25b)Z-(I)-Val-〔PheNNNle〕-BOC由250mg(0.71mmol)H-〔PheNNNle〕-Boc，268mg(1.07mmol)Z-(L)纈氨酸，472mg(1.07mmol)BOP，144mg(1.07mmol)HOBt和7.1ml0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟反應，用二氯甲烷/甲醇(40∶1)進行硅膠層析純制后，含產(chǎn)物部分由二氯甲烷/DIPE沉淀得標題化合物。
tRet(Ⅰ)＝25.6分，Rf(X)＝0.17，C)H-〔PheNNNle〕-BOC
由830mg(1.85mmol)N-三氟乙酰-〔PheNNNle〕-Boc按類似于實例17a)的步驟反應，由二氯甲烷/DIPE沉淀后得標題化合物。
tRet(Ⅰ)＝15.4分，Rf(k)＝0.54d)N-三氟乙酰-〔PheNNNle〕-BOC由1g(3.86mmol)從實例16d)得的2(R)-〔1′-(S)-(三氟乙酰氨基)-2′-苯乙基〕-環(huán)氧乙烷和720mg(3.86mmol)3-丁基-叔丁氧碳酰肼，按類似于實例16的步驟反應，以二氯甲烷/乙醚(20∶1)、硅膠層析純化后得標題化合物，tRet(Ⅰ)＝25.3分，Rf(Q)＝0.43。
e)3-丁基-叔丁氧碳酰肼(tert-Butyl-3-butyl-carbazate)由18.0g(136.2mmol)叔丁氧碳酰肼和12.3ml(136.2mmol)正丁醛按類似于實例4b)的步驟得相應的叔丁氧碳酰腙粗品(25g，99%)，然后該粗品按實例4a)的步驟，在10g5%鈀炭存在及4個大氣壓氫氣壓下進行氫化。粗品用己烷/乙酸乙酯(1∶1進行硅膠層析純化得標題化合物、Rf(N)＝0.44，1H-NMR(200MHz，CD3OD)，0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.43(S，9H)，1.30到1.50(m，4H)，2.75(t，J＝7Hz，2H).
f)2(R，S)-(N-(2-嗎啉代乙基)-氨甲?；?-3-甲基丁酸由7g(43.7mmol)外消旋異丙基丙二酸單甲酯(Chem.Ber.119，1196(1986))，6.3ml(48.1mmol)氨乙基嗎啉，6.6ml(43.7mmol)氰基膦酸二乙酯和12.8ml(91.8mmol)三乙胺在DMF中按類似于實例9b)的步驟得2(R，S)-(N-(2-嗎啉代乙基)-氨甲酰)-3-甲基丁酸甲酯(異丙基丙二酰N-嗎啉代乙胺甲酯)。該產(chǎn)物在28ml2N氫氧化鈉溶液和28ml二噁烷中于室溫攪拌5小時，用2N鹽酸鹽化，蒸發(fā)濃縮。剩余物用乙醇浸提，過濾，濾液蒸發(fā)濃縮得標題化合物。1H-NMR(200MHz，CD3OD)0.95和1.00(2d，J＝7Hz，6H)，2.25(m，4H)，2.70(m，6H)，2.75(d，J＝8Hz，1H)，3.45(m，2H)，3.75(m，4H)。
實施例62Z-(L)-Val-〔PheNNNLe〕←(N-(3-(四唑-1-基)-丙酰)-Val)由100mg(0.18mmol)從實例61a)得的Z-(L)-Val-〔PheNNNle〕-H·2HCL，65mg(0.27mmol)從實例44a)得的N-(3-(四唑-1-基)-丙酰)-(L)纈氨酸，119mg(0.27mmol)BOP，36mg(0.27mmol)HOBt和2.1ml 0.3M N-甲基嗎啉在DMF中按類似于實例37的步驟反應，由二氯甲烷/DIPE沉淀后，由二噁烷/叔丁醇冷凍干燥得標題化合物(由HPLC鑒定為2個非對映異構(gòu)體)。FAB-MS(M+H)+＝708，tRet(Ⅰ)＝20.3和20.6分，Rf(D)＝0.43實施例63Z-(L)-Val-〔PheNNNle〕←(N-(2(R，S)-(N-(Z-吡啶甲基)-氨甲酰)-3-甲基)-丁酰)(二苯磺酸鹽)95mg(0.17mmol)從實例61a)得的Z-(L)-Val-〔PheNNNle〕-H·2HCl，60mg(0.26mmol)(R，S)-異丙基丙二酸N-(2-吡啶甲基)-單酰氨，113mg(0.26mmol)BOP，35mg(0.26mmol)HOBt和2.0ml0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟反應，用二氯甲烷/甲醇(15∶1)，硅膠層析純化后得游離胺形式的標題化合物。將游離胺溶于二氯甲烷，加2當量苯磺酸，加DIPE使之沉淀。從叔丁醇冷凍干燥得二苯磺酸鹽(由HPLC鑒定為2個非對映異構(gòu)體)。FAB-MS(M+H)+＝703，tRet(Ⅰ)＝17.7和18.7分，Rf(D)＝0.54。
a)異丙基丙二酸N-(2-吡啶甲基)單酰胺將10.6ml(103mmol)N-甲基嗎啉加到15g(93.6mmol)異丙基丙二酸單甲酯(制備Chem，Ber、119，1196(1986))在150mlTHF的溶液中，隨后滴加13.5ml(103mmol異丁基氯代甲酸酯。30分鐘后加15.3ml(150mmol2-吡啶甲胺，產(chǎn)生的懸浮液攪拌2小時。反應混合物用1N氫氧化鈉溶液和水稀釋，用二氯甲烷洗滌，有機相經(jīng)棉花塞過濾，蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生剩余物異丙基丙二酸N-(2-吡啶甲基酰胺)甲酯結(jié)晶，該結(jié)晶在2N氫氧化鈉溶液和二噁烷中像在實例61f)中述的進行水解得標題化合物，tRet(Ⅱ)＝16.0分。
實施例64Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕←(N-(3-(四唑-1-基)-丙酰)-(L)-Val)。苯磺酸鹽由100mg(0.16mmol)從實例22a)得的Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕-H，59mg(0.25mmol)從實例44a)得的N-(3-(四唑-1-基)丙酰-(L)-纈氨酸，109mg(0.25mmol)BOP，33mg(0.25mmol)HOBt和1.19ml0.3M N-甲基嗎啉在DMF中按類似于實例37的步驟反應，由二氯甲烷/DIPE沉淀后得標題化合物為游離胺。將該胺溶于二氯甲烷/甲醇，加-當量的苯磺酸，加已烷使沉淀。從叔丁醇冷凍干燥得標題化合物，為苯磺酸鹽FAB-MS(M+H)+＝760，tRet(Ⅰ)＝21.6分，Rf(B)＝0.49
實施例65甲磺酰-〔PheNNPhe〕←(N-苯乙酰-(L)-Val)按類似于實例7的步驟，132mg(0.28mmol)甲基磺酰-〔PheNNphe〕-H·2HCl與197mg(0.84mmol)N-苯乙酰-(L)-纈氨酸(制備Mem，Tokyo Umiv.Agric.20，51(1978))，317mg(0.84mmol)HBTU和23mL(1.67mmol)三乙胺在DMF中反應，在甲醇中加乙醚沉淀后得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝581，tRet(Ⅰ)＝20.2分，Rf(B)＝0.64。
a)甲磺酰-〔PheNNPhe〕-H·2HCl由130mb(0.28mmol)甲磺酰-〔PheNNPhe〕-Boc按類似于實例2a)的步驟冷凍干燥后得標題化合物，F(xiàn)AB-MS(M+H)+＝364，tRet(Ⅱ)＝28.5分，Rf(K)＝0.56b)甲磺酰-〔PheNNPhe〕-Boc由1.1g(4.56mmol 2(R)-〔1′(S)-甲基磺酰胺-2′-苯乙基〕環(huán)氧乙烷和1.11g(5.02mmol)3-芐基-叔丁氧碳酰肼(制備J.Chem.Soc Perkin I，1712，(1975))，按類似于實例a)的步驟得標題化合物，其比例為4∶1非對映異構(gòu)體。從二氯甲烷/己烷結(jié)晶，有助于使2S-非對映異構(gòu)體的比率改善為10∶1。
FAB-MS(M+H)+＝464，tRet(Ⅰ)＝21.3分，Rf(N)＝0.26。
c)2(R)-〔1′(S)-甲磺酰胺-2′-苯乙基〕-環(huán)氧乙烷在0℃，將2.36g(13.6mmol)甲烷磺酸酐和1.88mL(13.6mmol)三乙胺加到1g(6.8mmol)由實例16b)得到的1-苯基-3-丁烯-2(S)-胺在10mL二氯甲烷的溶液中并攪拌1小時。反應混合物用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機相經(jīng)棉花塞過濾，蒸發(fā)濃縮得2(S)-甲磺酰胺-1-苯基-3-丁烯。將1g(4.4mmol)粗產(chǎn)物溶于30mL二氯甲烷，在室溫加3.05g(17.7mmol)4-氯過苯甲酸攪拌18小時。反應液用10%亞硫酸鈉溶液洗5次，經(jīng)棉花塞過濾，充分蒸發(fā)濃縮。根據(jù)1H-NMR測定，粗品含(2R)-和(2S)-差向異構(gòu)體的比例為4∶1，1H-NMR(200MHz，CD3OD)2.30和2.52(2S，共為3H)，2.6-3.2(m，5H)，3.55(m，1H)，7.32(m，5H)。
實施例66甲氧碳酰-(L)-Val-〔PheNNLeu〕←(N-甲氧碳酰-(L)-Val)由200mg(0.55mmol)從實例13a)得的H-〔PheNNLeu〕-H·3HCl，291mg(1.66mmol)N-甲氧羰酰-(L)-纈氨酸(制備Chem.Lett.705，(1980))，735mg(1.66mmol)BOP，225mg(1.66mmol)HOBt和11mL 0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟反應，從二氯甲烷/DIPE沉淀后，從二噁烷冷凍干燥得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝566，tRet(Ⅰ)＝18.6分鐘，Rf(U)＝0.33。
實施例67甲氧碳酰-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕←(N-甲氧碳酰-(L)-Val)由200mg(0.48mmol)從實例42b)得的H-〔PheNN(p-F)Phe〕-H·3HCl，255mg(1.45mmol)N-甲氧碳酰-(L)-纈氨酸(制備Chem.Lett.705，(1980))，643mg((1.45mmol)BOP，196mg(1.45mmol)HOBt和9.7mL 0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟反應，由二氯甲烷/DIPE沉淀后，從二噁烷冷凍干燥，F(xiàn)AB-MS(M+H)+＝618，tRet(Ⅰ)＝19.5分，Rf(U)＝0.22。
實施例68甲氧碳酰-(L)-Val-〔PheNN(P-CN)Phe〕←(N-甲氧碳酰-(L)-Val)由200mg(0.48mmol)從實例47a)得的H-〔PheNN(p-CN)Phe〕-H·3HCl，250mg(1.43mmol)N-甲氧碳酰-(L)-纈氨酸(制備Chem.Lett.705，(1980)，631mg(1.43mmol)BOP，193mg(1.43mmol)HOBt和9.5mL 0.3M NMM在DMF中按類似于實例37的步驟反應，用二氯甲烷/甲醇(15∶1)、硅膠層析純化后，含產(chǎn)物部分從二噁烷冷凍干燥得標題化合物。FAB-MS(M+H)+＝625，tRet(Ⅰ)＝18分，Rf(U)＝0.31。
實施例69Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕←(N-(2(R，S)-(N-(2-嗎啉代乙基-氨甲酰)-3-甲基-丁?；?類似于實例18的步驟，23.0mg(0.089mmol)由實例61f)得的2(R，S)-(N-(2-嗎啉代乙基)-氨甲酰-3-甲基丁酸和45mg(0.081mmol)Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕-H(實例32)與33.8mg(0.089mmol)HBTU在0.76ml0.25M NMM/CH3CN中反應得標題化合物，該化合物用DMF/DIPE再沉淀純化。TLC Rf(P)＝0.42;FAB-MS(M+H)+＝795。
實施例70Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN(P-F)Phe〕←(N-(2(R，S)-(N-(2-吡啶甲基)-氨甲酰基-3-甲基丁酰)類似于實例18的步驟，21.0mg(0.089mmol)外消旋的異丙基丙二酸N-(2-吡啶甲基)酰胺(實例63a))和45mg(0.081mmol)Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕-H(實例32)與33.8mg(0.089mmol)HBTU在0.76mL0.25M NMM/CH3CN中反應得標題化合物，該化合物以DMF/DIPE再沉淀加以純化TLC Rf(P)＝0.52;FAB-MS(M+H)+＝773。
實施例71以下化合物可按類似于以前敘述的方法制備a)Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Val)←(N-嗎啉代碳酰-Gly);
b)N-嗎啉代碳酰-(L)-Val-〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕←(L)-Val←(N-嗎啉代碳酰-Gly);
c)N-(喹啉-2-碳酰)-(L)-Asn-〔PheNN(p-F)phe〕←((L)-Val)-Zd)N-嗎啉代磺酰)-(L)-Val-〔PheNNLeu〕←(N-嗎啉代磺酰)-(L)-Val)實施例72明膠溶液20%環(huán)糊精作為助溶劑，用上面實例提及的式Ⅰ的化合物之一為活性成分的水溶液，在無菌條件下，加熱，與含酚作為防腐劑的明膠液混合，1.0mL的溶液含如下組成活性成分 3mg明膠 150.0mg酚 4.7mg以20%環(huán)糊精為助溶劑的蒸餾水 1.0mL
實施例73滅菌干注射藥將上述實例作為活性成分提及的式Ⅰ化合物之一5mg溶于1mL以20mg甘露醇和20%環(huán)糊精為助溶劑的水溶液中，將該溶液無菌過濾，在無菌條件下灌入2ml安瓿中，深度冷凍，并進行冷凍干燥。使用前，將冷凍干燥物溶于1mL蒸餾水或1mL生理鹽水中，肌肉或靜脈給藥。這個組合物也可灌入雙腔注射安瓿中。
實施例74鼻噴霧劑將上述實例式Ⅰ的化合物之一500mg研成細粉(＜5.0μm)，作為活性成分懸浮于3.5mL麥利約(Myglyol)812和0.08g苯甲醇的混合物中。將該懸浮液以計量閥灌入容器，5.0g氟利昂12在壓力下經(jīng)閥灌入容器。經(jīng)振搖將氟利昂溶在麥利約/苯甲醇混合物中。噴霧器大約含100個單劑量可分別給藥。
實施例75膜包衣片以下組分用于制備10000片，每片含100mg活性成分活性成分 1000g玉米淀粉 680g膠體硅膠 200g硬脂酸鎂 20g硬脂酸 50g羧甲基淀粉鈉 250g
(接上頁)水 足量上述實例中式Ⅰ化合物之一為活性成分，50g玉米淀粉和膠態(tài)硅膠的混合物用由250g玉米淀粉和2.2kg軟化水做的糊來處理形成濕團狀物。將該濕團狀物過3mm目的篩，在45℃于流化床干燥器中干燥30分鐘。干顆粒過1mm目的篩，與通過篩(1mm篩)的330g玉米淀粉，硬脂酸鎂，硬脂酸和羧甲基淀粉鈉的混合物相混合，然后壓制成兩面微凸的片子。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的化合物及其鹽(存在成鹽基團時)的制備方法，
其中，R1和R9彼此單獨地為氫；酰基；沒有或者有取代的烷基，鏈烯基或炔基；雜環(huán)基；磺基；沒有取代或由烷基，芳基，雜環(huán)基，烷氧基(這些基團沒有或者亦有取代)或芳氧基取代的磺?；?；在氮原子上有或沒有取代的氨磺?；?；或者是由一或兩個基團取代的磷?；〈上嗤虿煌⑦x自未取代或取代的烷基，未取代或取代的環(huán)烷基，芳基，羥基，未取代或取代的烷氧基，環(huán)烷氧基和芳氧基；其條件是R1和R9中不多于一個是氫；R2和R8彼此單獨是氫或者為上面R1和R9代表的基團之一；或取代基對R1和R2以及R8和R9(每對彼此獨立)與它們所鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)由氮原子與選自下列的基團之一組成，這些基團是1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基，在這些基團中的一個碳原子可已被氮，氧，硫或者一氧或二氧代硫所替代且可為不飽和，或與鍵合的碳原子相連的兩個碳原子的上各有一個氧代取代基且?guī)в谢虿粠в谐砗系谋江h(huán)或萘環(huán)；R3和R4彼此單獨是氫；未取代或者取代的烷基或環(huán)烷基；芳基；雜環(huán)；或未取代或取代的鏈烯基，或R3和R4一起形成未取代或取代的亞烷基(alkylene)，亞烷基(alkylidene)或苯并-稠合的亞烷基，R5是羥基；R6是氫；或R5和R6一起為氧代基(OXO)；以及R7是未取代或取代的烷基或環(huán)烷基；芳基；雜環(huán)基；或未取代或取代的鏈烯基；該方法包括a)將式Ⅲ(其中的基團如上面所規(guī)定)的肼衍生物
加成到式(Ⅳ)的環(huán)氧化物上去，其中的基團如上面所規(guī)定，
除參與反應者外，其余游離功能基都可任意選地被保護，再除去任何存在的保護基，或者b)為制備一個式Ⅰ化合物，其中R1和R9為?；?；磺基；被未取代或取代的烷基，芳基，雜環(huán)，未取代或取代的烷氧基或被芳氧基取代的磺?；辉诘由衔幢换虮蝗〈陌被酋；?；由一或兩個相同或不同的基團取代的磷?；?，這些取代基選自取代或未取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、芳基、羥基、未取代或取代的烷氧基、環(huán)烷氧基和芳氧基；R2和R8是氫，取代或未取代的烷基，鏈烯基或炔基，或雜環(huán)基，其余基團如所規(guī)定的，使一個式(Ⅴ)的氨基化合物(其中的基團如剛才上面所規(guī)定的那樣)
與式(Ⅵ)的酸或與其酸的活性衍生物進行縮合反應(其中R9如剛才上面所規(guī)定)，R9-OH (Ⅵ)除參與反應者外，游離功能基可任選地被保護，并除去任何保護基團，或者c)為制備一個式Ⅰ化合物，其中R1和R9是?；换腔?；被未取代或取代的烷基，芳基，雜環(huán)，未取代或取代的烷氧基，或被芳氧基取代的磺?；辉诘由衔慈〈虮蝗〈陌被酋；?；由一或兩個相同或不同基團取代的磷酰基，這些基團選自取代或未取代的烷基，未取代或取代的環(huán)烷基，芳基，羥基，未取代或取代的烷氧基，環(huán)烷氧基和芳氧基；R2和R8是氫，未取代或取代的烷基，鏈烯基或炔基，或雜環(huán)基，其余基團如所規(guī)定的，使一個式(Ⅶ)的氨基化合物(其中的基團如上面規(guī)定)
與式(Ⅶ)的酸或其活性酸衍生物相縮合(這里R1如上規(guī)定)，R1-OH (Ⅷ)，除參與反應者外，其余游離功能基均處于任選保護的形式，并除去任何保護基，或者d)為制備一個式Ⅰ化合物，其中R1和R9是兩個相同的基團，選自?；换腔?；被未取代或取代的烷基，芳基，雜環(huán)，未取代或取代的烷氧基或被芳氧基所取代的磺酰基；在氮原子上未取代或取代的氨磺?；槐灰换騼蓚€相同或不同基團取代的磷?；?，這些取代基選自取代的或未取代的烷基，未取代或取代的環(huán)烷基，芳基，羥基，未取代或取代的烷氧基，環(huán)烷氧基和芳氧基；R2和R8是氫，未取代或取代的烷基，鏈烯基或炔基，或者為雜環(huán)基，其余基團如所規(guī)定，使一個式(Ⅸ)的二氨基化合物
(其中的基團如上面規(guī)定的)與適合于引入相同的R1和R9基團的酸或與其活性酸衍生物縮合，這里R1和R9如上面剛規(guī)定，除參與反應者外，其余游離功能基均處于任選的保護狀態(tài)，并除去任何存在的保護基，或者e)為制備一個式Ⅰ化合物，其中R7位置上為R7″，R7″為未取代的烷基或環(huán)烷基，在式Ⅰ′上
用一個式Ⅻ化合物取代而引入R7″基R7″-X (Ⅻ)其中R7′是氫，其余基團如上規(guī)定，X為離去基團，R7″是未取代或取代的烷基或環(huán)烷基，除參與反應者外，其余游離功能基均在任選的保護狀態(tài)，并除去任何存在的保護基，或者f)若在如上面規(guī)定的一個式Ⅰ化合物中至少有一個功能基被保護基所保護，則除去該保護基，并且如果希望，可將用以上a)--f)方法之一得到的式Ⅰ化合物(至少有一個成鹽基團)轉(zhuǎn)變成鹽或?qū)⑺玫柠}轉(zhuǎn)成游離的化合物或轉(zhuǎn)變成不同的鹽和/或分離任何可得到的異構(gòu)體混合物，和/或?qū)⒈景l(fā)明式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成本發(fā)明式Ⅰ的一個不同化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備式Ⅰ化合物或其鹽(至少有一個成鹽基團)的方法，其特征是，以帶有相應取代基的原料進行反應，該式Ⅰ化合物中R1和R9彼此獨立是氫;低級鏈烷?；?芳基-低級鏈烷?；渲械图夋溚轷；俏慈〈虮话奔柞；〈幕蛘弑辉诘由媳灰换騼蓚€下述基團取代的氨甲?；〈模f基團選自低級烷基，羧基-低級烷基，低級烷氧羰?；?低級烷基，二-低級烷基胺基-低級烷基，氨基-羧基-低級烷基，羥基-低級烷基和二低級烷氧-低級烷基;雜環(huán)基-低級鏈烷?；?在氨基氮原子上被雜環(huán)基-低級鏈烷?；〈陌被?低級烷?；?含多達3個鹵原子的鹵代-低級烷酰基;(N-雜環(huán)基-低級烷基氨甲?；?-低級?；?低級烷氧碳酰基;芳基-低級烷氧碳?；?雜環(huán)基-低級烷氧碳酰基;低級烷基磺?；?雜環(huán)基-磺?；?N-雜環(huán)基-低級烷基-N-低級烷基氨甲酰基;或氨基酸的一個?；?，其氨基是游離的或已被至此提及的R1和R9的另一個基團所?；?其條件是R1和R9中不多于一個是氫;R2，R4，R6和R8是氫;R3是低級烷基，環(huán)烷基-低級烷基或芳基-低級烷基，R5是羥基，和R7是未取代或取代的低級烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備式Ⅰ的化合物或其鹽(至少有一個成鹽基團存在)的方法，其特征是，以帶有相應取代基的原料進行反應，該式Ⅰ化合物中R1和R9彼此單獨是氫;低級烷?；?芳基-低級烷?；?，其中芳基是苯基，茚基，2，3-二氫茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基并且可以是未取代或由下列基團的一至三取代的，所說基團是低級烷基，鹵代低級烷基，苯基，1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，氨甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨甲酰基-低級烷氧基，N，N-二低級烷基氨甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，鹵素，羧基，低級烷氧碳?；交?，萘基-或芴基-低級烷氧碳酰基，低級烷?；?，磺基，低級烷基磺?；Ⅴ；?，羥基-低級烷氧磷?；?，二低級烷氧磷?；?，氨甲酰基，單-或雙-低級烷基氨甲?；?，氨磺酰基，單-或二-低級烷基氨基-磺?；趸?或氰基，其中苯基可多至三個，低級烷?；俏慈〈虮话被柞；〈模蛘弑黄涞由媳灰换騼蓚€下述基團所取代的氨甲?；〈f取代基選自低級烷基，羧基-低級烷基，低級烷氧碳?；?低級烷基，二低級烷氨基-低級烷基，氨基-羧基-低級烷基，羥基-低級烷基和二低級烷氧基-低級烷基;雜環(huán)基-低級烷?；渲械图壨轷；俏幢蝗〈那译s環(huán)基選自噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，呋咱基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜卓基，吲哚基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基噌啉基，嘌呤基，蝶啶基，1，5-二氮雜萘基，4H-喹嗪基，3，1-苯并呋喃基，4，1-苯并噁嗪基，苯并噻嗪基，環(huán)己并〔b〕吡咯基，芳庚并〔b〕-吡咯基，芳己并〔d〕吡唑基，芳己并〔b〕吡啶基，芳己并〔b〕吡嗪基，芳己并〔b〕嘧啶基，芳己并〔b〕-1，4-噁嗪基，芳己并〔b〕-1，4-噻嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑啉基，2-咪唑啉基，2，3-二氫吡啶基，哌啶基，哌嗪基，2，3，5，6-四氫吡嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，S，S-二氧-硫代嗎啉基，二氫吲哚基，異-二氫吲哚基，4，5，6，7-四氫吲哚基，1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異-喹啉基，苯并二氫吡喃基，苯并二氫噻喃基，1，2，3，4-四氫-3，1-苯并二嗪基，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噁嗪基和3，4-二氫-3H-4，1-苯并噻嗪基，所提到的這些雜環(huán)基未被取代或者被下列基團取代，這些基團是低級烷基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧-低級烷基，苯氧-或萘氧-低級烷基，苯基-低級烷氧基-或萘基-低級烷氧-低級烷基，低級烷酰氧基-低級烷基，苯-或萘-低級烷酰氧-低級烷基，低級烷氧碳酰氧基-低級烷基，苯基-，萘基-或芴基-低級烷氧碳酰氧基-低級烷基，氨基-低級烷基，羧基-低級烷基，羥基，低級烷氧基，苯基-或萘基-低級烷氧基，氨基，低級烷氨基，二低級烷氨基，羧基，低級烷氧碳酰基，苯基-或萘基-低級烷氧碳?；u素，低級烷酰基，低級烷基?；?，膦?；?，羥基-低級烷氧磷酰基或二烷氧磷?；?，氨甲?；?，單-或二-烷基氨甲?；?，羥基-或羧基-低級烷基氨甲酰基，氨磺?；?，硝基，氧代基和/或氰基;在氮原子上由雜環(huán)基-低級烷?；〈陌被?低級烷酰基，這里雜環(huán)基低級烷?；鐚﹄s環(huán)基低級烷酰基R1和R9所規(guī)定的;含有多至三個鹵原子的鹵代-低級烷?；?(N-雜環(huán)基-低級烷基氨甲酰)-低級烷?；?，其中的雜環(huán)基選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基以及這些基的苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-或芳庚并-稠合的衍生物，它們也可完全或部分飽和，還有嗎啉和硫代嗎啉;低級烷氧碳?；?芳基-低級烷氧碳酰基，其中芳基是苯基，聯(lián)苯基，1-或2-萘基，芴基，或者由低級烷基，羥基，低級烷氧基，鹵素和/或硝基進行單-或多-取代的苯基;雜環(huán)基-低級烷氧碳?；渲械碾s環(huán)選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，β-咔啉基和這些基團的苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-或芳庚并-稠合的衍生物，這些也可完全或部分飽和，或者還選自嗎啉或硫代嗎啉并且是未取代或者被以下基團所取代的，這些基團是低級烷基;低級烷基磺?；?嗎啉代磺?；?，硫代嗎啉代磺?；哙せ酋；?，4-甲基哌嗪基磺?；蜻哙夯酋；?N-雜環(huán)基-低級烷基-N-低級烷基氨甲?；?，其中的雜環(huán)選自噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，呋咱基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜卓基，吲哚基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，嘌呤基，蝶啶基，1，5-二氮雜萘基，4H-喹嗪基，3，1-苯并呋喃基，苯并〔e〕-吲哚基，4，1-苯并噁唑基，4，1-苯并噻嗪基，咔唑基，β-咔啉基，吩嗪基，菲啶基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，1-氧雜苊基，芳己并〔b〕吡咯基，芳庚并〔b〕吡咯基，芳己并-〔d〕吡唑基，芳己并-〔b〕吡啶基，芳己并-〔b〕吡嗪基，芳己并-〔b〕嘧啶基，芳己并-〔b〕-1，4-噁嗪基，芳己并-〔b〕-1，4-噻嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，2-咪唑啉基，2，3-二氫吡啶基，哌啶基，哌嗪基，2，3，5，6-四氫吡嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，S，S-二氧代-硫代嗎啉基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，4，5，6，7-四氫吲哚基，1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，苯并二氫吡喃基，硫代苯并二氫吡喃基，1，2，3，4-四氫-3，1-苯并二嗪基，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噁嗪基，3，4-二氫-3H-4，1-苯并噻嗪基，2，3，4，5-四氫-1H-5，1-氮雜卓基和5，6-二氫菲啶基，這里所說的基團未取代或者被下列基團所取代，這些基團是低級烷基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，苯氧-或萘氧-低級烷基，苯基-低級烷氧基-或萘基-低級烷氧基-低級烷基，低級烷酰氧基-低級烷基，苯基-或萘基-低級烷酰氧基-低級烷基，低級烷氧碳酰氧基-低級烷基，苯基-萘基-或芴基-低級烷氧碳酰氧基-低級烷基，氨基-低級烷基，羧基-低級烷基，羥基，低級烷氧基，苯基-或萘基-低級烷氧基，氨基，低級烷基氨基，二低級烷氨基，羧基，低級烷基碳?；?，苯基-或萘基-低級烷氧碳酰基，鹵素，低級烷?；?，低級烷基磺?；?，膦?；?，羥基-低級烷氧-磷?；蚨檠?磷酰基，氨甲?；?，單-或二-低級烷基氨甲酰基，羥基-或羧基-低級烷基氨甲?；?，磺酰基，硝基，氧代基和/或氰基;或者是氨基酸的?；摪被岬陌被鶠橛坞x狀態(tài)或者被這里提到的R1和R9之一所?；@些氨基酸選自甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，正纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，正亮氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，蛋氨酸，半胱氨酸，脯氨酸，反式-3-和反式-4-羥基脯氨酸，苯丙氨酸，酪氮酸，4-氨基苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，4-羧苯丙氨酸，β-苯絲氨酸，苯甘氨酸，α-萘丙氨酸，環(huán)己基丙氨酸，環(huán)己基甘氨酸，色氨酸，二氫吲哚-2-羧酸，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，天冬氨酸，天冬酰氨，氨基丙二酸，氨基丙二酸單酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，組氨酸，賴氨酸，δ-羥基賴氨酸，鳥氨酸，3-氨基丙酸，α，γ-二氨基丁酸和α，β-二氨基丙酸，這些所說的氨基酸(甘氨酸除外)都是D-，L-或(D，L)-型，其條件是R1和R9中不多于一個是氫，R2，R4，R6和R8是氫，R3是低級烷基;環(huán)烷基-低級烷基，其中環(huán)烷基有3-7個碳原子，可以是未取代或單至三取代的，其取代基如低級烷基，鹵代低級烷基，羥基，低級烷氧基，氨甲酰-低級烷氧基，N-低級烷基氨甲?；?低級烷氧基，N，N-二低級烷基氨甲?；?低級烷氧基，氨基，單或二-低級烷基氨基，鹵素，羧基，低級烷氧碳?；?，苯基-，萘基-或芴基-低級烷氧碳?；?，低級烷酰基，低級烷基磺酰基，膦?；?，羥基-低級烷氧磷酰基或二低級烷氧磷?；奔柞；?，單-或二低級烷基氨甲?；酋；?，單-或二低級烷基磺?；?，硝基和/或氰基;或者是芳基-低級烷基，其中芳基是苯基，茚基，2，3-二氫化茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基，這些芳基未取代或者被下述取代基單至三取代，這些取代基是低級烷基，異丙基，鹵代低級烷基，苯基，1-或2-萘基，羥基，低級烷氧基，氨甲?；?低級烷氧基，N-低級烷基氨甲?；?低級烷氧基，N，N-二低級烷基氨甲?；?低級烷氧基，氨基，單-或二低級烷氨基，低級烷?；被?，鹵素，羧基，低級烷氧碳?；?，芐基-，萘-或芴-低級烷氧碳?；图壨轷；腔?，低級烷基磺酰基，膦?；?，羥基-低級烷氧磷酰基，二低級烷氧磷酰基，氨甲?；瑔?或二-低級烷基氨甲酰基，氨磺?；瑔?或二-低級烷基氨磺?；?，硝基和/或氰基，這里的苯基可多達三個，R5是羥基，和R7是未取代的低級烷基;或如上面對環(huán)烷基-低級烷基R3所述的環(huán)烷基-低級烷基;或如上面對芳基-低級烷基R3說的芳基低級烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1制備式Ⅰ化合物或其鹽(存在成鹽基團)的方法，其特征是，以帶有相應基團的原料進行反應，所說式Ⅰ化合物中，R1和R9彼此單獨是氫，低級烷?；?，苯基-低級烷?；砂奔柞；〈谋交?低級烷?；?嗎啉代-低級烷?；?，硫代嗎啉代低級烷?；?，吡啶基-低級烷酰基，喹啉基-低級烷?；?，四唑基-低級烷酰基，在氨基氮原子上由N-嗎啉代-碳?；騈-硫代嗎啉代碳酰基取代的氨基-低級烷?；?含多至3個鹵原子的鹵代低級烷酰基，2-(N-嗎啉代-低級烷基氨甲酰)-低級烷酰基，2-(N-吡啶基-低級烷基氨甲酰)-低級烷?；?(R，S)-(N-(2-吡啶甲基)-氨甲酰)-3-甲基丁?；?，低級烷氧碳?；?，苯基-低級烷氧碳?；?，芐氧碳?；?，四氫呋喃-低級烷氧碳酰基，低級烷基磺?；?，嗎啉代基磺酰基，硫代嗎啉代磺?；?，N-吡啶基-低級烷基-N-低級烷基氨甲?；?，或下述氨基酸的?；?，這些氨基酸選自甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，谷氨酸和天冬酰氨，為(D)-，(L)-或(D，L)-型，其中α-氨基是未取代的或者被所述R1或R9的基團之一?；?，其條件是R1和R9中不多于一個是氫，R2，R4，R6和R8是氫，R3是低級烷基;環(huán)己基低級烷基;或者為未取代的或被鹵素，低級烷氧基或氰基取代的苯基-低級烷基;R5是羥基，和R7是低級烷基;環(huán)己基低級烷基;苯基-低級烷基，它未取代或被鹵素、低級烷氧基或氰基取代，如上面對R3所規(guī)定的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1制備式Ⅰ化合物或其藥用鹽的方法，其特征是，以帶有相應取代基的原料進行反應，所說式Ⅰ化合物中，R1和R9每一個是經(jīng)羧基結(jié)合的并且在氨基氮原子上被芐氧碳?；セ?L)-纈氨酸氨基酸的單價基，R2和R8是氫，R3是芐基，R4是氫，R5是羥基，R6是氫，和R7是芐基，帶有R3和R5基的不對稱碳原子是S-構(gòu)型。
6.根據(jù)權(quán)利要求1制備式Ⅰ的化合物或其藥用鹽的方法，其特征是，以帶有相應取代基的原料進行反應，所說式Ⅰ化合物中，R1和R9每一個為經(jīng)羧基結(jié)合的并且在氨基氮原子上被4-硫代嗎啉代碳?；；陌被?L)-纈氨酸的單價基，R2和R8是氫，R3是芐基，R4是氫，R5是羥基，R6是氫和R7是異丁基，且?guī)в蠷3和R5基的不對稱碳原子是S-構(gòu)型。
7.按權(quán)利要求1到6制備的任何一個式Ⅰ化合物及其鹽在藥物組合物制備中的應用。
8.藥物組合物的制備方法，其特征是，將按權(quán)利要求1至6制備的任何一個式Ⅰ化合物或其鹽與至少一個藥物活性載體相混合。
9.式Ⅱ的中間體或其鹽(存在成鹽
基團)的制備方法，其中R3為未取代或取代的烷基或環(huán)烷基;芳基;雜環(huán)基;或者是未取代或取代的鏈烯基;R7是未取代或取代的烷基或環(huán)烷基;芳基，雜環(huán)基;未取代或取代的鏈烯基，其特征是，將式(ⅩⅥ)(R10是氨基保護基)的肼衍生物加到式(ⅩⅩA)(其中R11是氨基保護基)的環(huán)氧化物中，
如果需要，將按方法a)的步驟可得到的至少有一個成鹽基的式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)變成其鹽或?qū)⒖傻玫降柠}轉(zhuǎn)變成游離化合物或轉(zhuǎn)變成不同的鹽和/或分離任何可得到的異構(gòu)混合體和/或除去存在于式Ⅱ化合物中的任何保護基和/或?qū)⒁粋€本發(fā)明式Ⅱ的化合物轉(zhuǎn)變成本發(fā)明式Ⅱ的另一個化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物及其鹽(存在成鹽基團)，涉及其制備方法，藥物組合物，作為藥劑的應用，藥物組合物的制備，涉及用于這些化合物制備的新中間體。
文檔編號A61K38/07GK1068333SQ9210537
公開日1993年1月27日 申請日期1992年7月2日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月3日
發(fā)明者A·法斯勒, G·鮑爾德, M·蘭格, P·施耐德 申請人:希巴-蓋吉股份公司