專利名稱：嘧啶酰胺衍生物,其制備及其在藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2－氨基－N－［［［4－(氨基羰基)嘧啶－2－基］氨基］烷基］嘧啶－4－羧基酰胺衍生物，它們的制備及在藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物滿足下述通式 式中n代表0或1m代表0或1R1代表甲基，在這種情況下，R2代表苯氧基(C1－C4)烷基(該基團(tuán)的苯氧基可能攜帶選自于鹵素原子和甲氧基中的一個(gè)或二個(gè)取代基)，或者R1和R2與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成4－苯氧基哌啶－1－基(苯氧基可能攜帶選自于鹵素原子和甲氧基中的一個(gè)或二個(gè)取代基)、苯氧基甲基哌啶－1－基(苯氧基可能攜帶1或2個(gè)C1－C4烷基)、或4－苯基哌嗪－1－基(苯基可能攜帶選自于鹵素原子和甲氧基中的一個(gè)或二個(gè)取代基)，和
R3代表氫原子或，僅當(dāng)n等于1時(shí)R3代表羧基或甲氧基。
本發(fā)明的化合物可以堿或酸的加成鹽形式存在。另外，當(dāng)該分子含不對(duì)稱碳原子時(shí)，化合物可以光學(xué)純或光學(xué)異構(gòu)體混合物的形式存在。
根據(jù)本發(fā)明，可以用由下述簡(jiǎn)圖說(shuō)明的方法制備通式(Ⅰ)的化合物。
簡(jiǎn)圖
在酸，如氣態(tài)鹽酸存在下，溫度為0－100℃通過(guò)與C1－C4脂肪醇，如甲醇的反應(yīng)，將通式(Ⅱ)的酰胺(其中R1、R2和R3如前面所定義)轉(zhuǎn)化成通式(Ⅲ)的酯(其中R′代表C1－C4烷基)。
然后，在脂肪醇，如甲醇作溶劑的情況下，溫度為0－60℃，通過(guò)與通式(Ⅳ)的胺(其式中R4代表氫原子或胺保護(hù)基，如叔丁基氧羰基)的反應(yīng)將上述制得的酯轉(zhuǎn)化成通式(Ⅴ)的酰胺。
其后，當(dāng)R4代表叔丁氧基羰基時(shí)，如有必要的話，采用已知的方法，例如可在二氯甲烷中，采用三氟乙酸處理使通式(Ⅴ)的胺去保護(hù)。
最后，在非質(zhì)子傳遞的溶劑中，如在N，N－二甲基甲酰胺中，在如碳酸鉀之類堿存在下，于溫度20－40℃讓通式(Ⅴ)胺(其中R4代表氫原子)與化學(xué)式(Ⅵ)的2－氯－嘧啶－4－羧基酰胺進(jìn)行反應(yīng)，以便得到通式(Ⅰ)化合物。
通式(Ⅱ)的2－氨基嘧啶－4－羧基酰胺衍生物可由與FR－2675799、FR－2678271和EP－0480794專利申請(qǐng)中描述的類似方法制得。
具有通式(Ⅳ)的單保護(hù)二胺可由與Synthesis(1984)1032-1033和Synthesis(1990)366-368中描述的相似方法制得。
下述實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明了本發(fā)明的幾種化合物的制備過(guò)程。元素的微量分析和IR與NMR光譜結(jié)果證實(shí)所制得化合物的結(jié)構(gòu)。
標(biāo)題中用括號(hào)標(biāo)出的許多化合物對(duì)應(yīng)于后面表中列出的化合物。
實(shí)施例1(第4種化合物)N-［2－［［4－(氨基羰基)嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺氫氯化物。
1.12－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯在0.5升圓底燒瓶中，加入在300ml甲醇中有7.8克(19.2mmol)2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺的溶液，然后讓鹽酸氣流通過(guò)幾分鐘，并將該混合物加熱到甲醇回流溫度達(dá)1小時(shí)45分鐘。減壓下蒸發(fā)溶劑，往殘余物中加200ml二氯甲烷，然后冷卻到0℃。用碳酸氫鈉飽和水溶液使其混合物堿化。置于硫酸鈉上干燥有機(jī)相，過(guò)濾，然后減壓下蒸發(fā)其溶劑。用二氧化硅凝膠柱色譜法純化殘余物(洗脫液二氯甲烷／甲醇混合物，100／0至90／10)，然后在環(huán)已烷中重結(jié)晶。分離得到5.84克(13.9mmol)酯。
熔點(diǎn)118.5－119℃1.2［2－［［［2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－基］羰基］氨基］乙基］氨基甲酸1，1－二甲基乙酯在500ml圓底燒瓶中，加入在50ml丙醇－2中有5.07克(31.65mmol)(2－氨基乙基)氨基甲酸1，1－二甲基乙酯、10克(23.8mmol)2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯的溶液，再將其混合物加熱回流達(dá)14小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑，再用二氧化硅凝膠柱色譜法純化其殘余物(二氯甲烷／甲醇100／0至90／10洗脫)以便得到在下面步驟中使用的10.77克(19.65mmol)油狀化合物。
1.3N－(2－氨基乙基)－2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺在0.5升圓底燒瓶中，加入在50ml水中有10.77克(19.65mmol)［2－［［［2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－基］羰基］氨基］乙基］－氨基甲酸1，1－二甲基乙酯，然后滴加25ml濃鹽酸。用冰／鹽／水混合物將上述混合物冷卻到0℃，然后分批加30％碳酸鈉溶液，直到pH為堿性。用二氯甲烷進(jìn)行提取，在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，這樣得到在下面步驟中可使用的8.8克(19.65mmol)油。
1.4N－［2－［［4－(氨基羰基)嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺鹽酸鹽。
在0.5升圓底燒瓶中，在氬氣氛下，加入在250ml乙腈中有8.8克(19.65mmol)N－(2－氨基乙基)－2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺、3.1克(19.7mmol)2－氯嘧啶－4－羧基酰胺、4.0克(29mmol)碳酸鉀的溶液，并加熱回流達(dá)18小時(shí)，再將其混合物冷卻到室溫，過(guò)濾收集不溶物，然后用水洗滌該不溶物。將制得的產(chǎn)品溶于二氯甲烷／甲醇混合物中，然后用二氧化硅凝膠柱色譜法進(jìn)行純化(二氯甲烷／甲醇100／0至85／15洗脫)。在乙腈／二氯甲烷的混合物中重結(jié)晶后分離出7.03克(12.35mmol)堿形式的化合物。熔點(diǎn)196－199℃。為制備該化合物的氫氯化物，將3.03克(5.32mmol)堿形式的化合物溶于50ml二氯甲烷和50ml甲醇的混合物中，并添加53.2ml0.1N鹽酸丙醇－2溶液。減壓下蒸發(fā)溶劑，并讓殘余物在甲醇與乙酸乙酯混合物中重結(jié)晶。最后得到2.63克氫氯化物。
熔點(diǎn)197.5－200.5℃實(shí)施例2(第11種化合物)N－［2－［［4－(氨基羰基)嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［2－［4－(2，5－二甲氧基苯基)哌嗪－1－基］乙基］－氨基］嘧啶－4－羧基酰胺2.1α－［［2－［4－(2，5－二甲氧基苯基)哌嗪－1－基］乙基］－氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯在1升圓底燒瓶中，加入在650ml甲醇中有8.76克(22.66mmol)2－［［2－［4－(2，5－二甲氧基苯基)哌嗪－1－基］乙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺的溶液，然后讓鹽酸氣流通過(guò)幾分鐘，并將該混合物加熱到甲醇回流溫度達(dá)5小時(shí)。減壓下蒸發(fā)其溶劑，往殘余物中加300ml二氯甲烷，再用飽和的碳酸氫鈉水溶液使混合物堿化。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，過(guò)濾，然后在減壓下蒸發(fā)其溶劑。在用二氧化硅凝膠柱色譜法進(jìn)行純化(洗脫劑二氯甲烷／甲醇混合物100／0至90／10)后，在環(huán)已烷中重結(jié)晶，分離出6.93克(17.26mmol)酯。
熔點(diǎn)85.5－87℃2.2N－(2－氨基乙基)－2－［［2－［4－(2，5－二甲氧基苯基)哌嗪－1－基］乙基］－氨基］嘧啶－4－羧基酰胺在0.25升圓底燒瓶中，加入在20ml二氯甲烷和150ml甲醇中有1.5g(3.74mmol)2－［［2－［4－(2，5－二甲氧基苯基)哌嗪－1－基］乙基］－氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯的溶液，然后加3ml乙二胺(2.7克，44.9mmol)。
在室溫下攪拌混合物達(dá)4小時(shí)，再減壓蒸餾溶劑。
將粗制的殘余物溶解在150ml二氯甲烷中，用水五次洗滌有機(jī)相，將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到可在下面步驟中使用的1.6克(3.74mmol)油。
2.3N［2-[[4-(氨基羰基)嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［2－［4－(2，5－二甲氧基苯基)哌嗪－1－基］乙基］－氨基］嘧啶－4－羧基酰胺在0.5升圓底燒瓶中，加入在200ml乙腈中有1.6克(3.74mmol)N－(2－氨基乙基)－2－［［2－［4－(2，5－二甲氧基苯基)哌嗪－1－基］乙基］－氨基］嘧啶－4－羧基酰胺，0.59(3.74mmol)2－氯嘧啶－4－羧基酰胺，和0.8克(5.8mmol)碳酸鉀的溶液，加熱其混合物回流達(dá)16小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，往粗制的殘余物中加200ml水和500ml二氯甲烷。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑并用二氧化硅凝膠柱色譜法(洗脫液二氯甲烷／甲醇混合物100／0至90／10)進(jìn)行提純，再在乙腈／二氯甲烷混合物中重結(jié)晶純化殘余物。得到1.1克(2mmol)化合物。
熔點(diǎn)158－160實(shí)施例3(第12種化合物)N-[2-[[4-(氨基羰基)嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［［2－(2－甲氧基苯氧基)乙基］甲基氨基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺3.12－［［3－［［2－(2－甲氧基苯氧基)乙基］甲基］氨基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯在0.5升圓底燒瓶中，加入12.7克(35.3mmol)2－［［3－［［2－(2－甲氧基苯氧基)乙基］甲基氨基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺和300ml甲醇，然后讓鹽酸氣流通過(guò)幾分鐘，加熱到甲醇回流溫度達(dá)4小時(shí)。
減壓下蒸發(fā)溶劑，再往殘余物加100ml二氯甲烷，并冷卻到0℃。用飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化其混合物，分層并在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，過(guò)濾后在減壓下蒸發(fā)溶劑。
在用二氧化硅凝膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷／甲醇，96／4至88／12)進(jìn)行純化之后，分離出可在下面步驟中使用的8.7克油狀化合物。
3.2N－(2－氨基乙基)－2－［［3－［［2－(2－甲氧基苯氧基)乙基］甲基氨基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺在0.25升三頸圓底燒瓶中，加入在100ml甲醇／二氯甲烷1∶1混合物中有3.0克(8mmol)2－［［3－［［2－(2－甲氧基苯氧基)乙基］甲基氨基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯和4.8克(80mmol)乙二胺的溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物達(dá)48小時(shí)，然后在減壓下蒸發(fā)其溶劑。
將其殘余物再放入100ml二氯甲烷中，用水洗滌有機(jī)相(2×100ml)，在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，然后過(guò)濾，在減壓下蒸發(fā)其溶劑，得到下面步驟中可使用的3.05克油狀化合物。
3.3N－［2－［［4－(氨基羰基)嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［［2－(2－甲氧基苯氧基)乙基］甲基氨基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺在0.25升三頸圓底燒瓶中，加入在40mlN，N－二甲基甲酰胺中有3.0克(7.45mmol)N－(2－氨基乙基)－2－［［3－［［2－(2－甲氧基苯氧基)乙基］甲氨基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺、1.23克(7.8mmol)2－氯嘧啶－4－羧基酰胺、1.55克(11.2mmol)碳酸鉀、0.1克碘化鈉的溶液，并將反應(yīng)介質(zhì)加熱到60℃達(dá)15小時(shí)，再冷卻到室溫，將反應(yīng)產(chǎn)物倒在100ml水中，并用醋酸乙酯(3×100ml)進(jìn)行提取。用水洗滌有機(jī)相，再在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)其溶劑。
在乙酸乙酯中重結(jié)晶之后，得到1.95克化合物。
熔點(diǎn)131－133℃實(shí)施例4(第13種化合物)N－［2－［［4－(氨基羰基)嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［4－［［5－甲基－2－(1－甲基乙基)苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺4.12－［［3－［4－［［5－甲基－2－(1－甲基乙基)苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯。
在1升圓底燒瓶中，加入6.3克(14.8mmol)2－［［3－［4－［［5－甲基－2－(1－甲基乙基)苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺和250ml甲醇，然后讓鹽酸氣流通過(guò)其溶液幾分鐘，并加熱到甲醇回流溫度達(dá)1小時(shí)30分。
在減壓下蒸發(fā)其溶劑，往殘余物添加150ml二氯甲烷，再冷卻到0℃，用飽和的碳酸氫鈉水溶液使其混合物堿化，分層并在硫酸鎂上干燥有機(jī)相，過(guò)濾后再在減壓下蒸發(fā)溶劑。
在用二氧化硅凝膠柱色譜法純化(洗脫液二氯甲烷／甲醇混合物，100／0至90／10)后，分離得到在下面步驟中可使用的4.3克油狀化合物4.2［2－［［［2－［［3－［4－［［5－甲基－2－(1－甲基乙基)苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－基］羰基］氨基］乙基］氨基甲酸1，1－二甲基乙酯在0.1升圓底燒瓶中，加入在15ml丙醇－2／甲醇2／1混合物中含有4.3克(9.76mmol)2－［［3－［4－［［5－甲基－2－(1－甲基乙基)苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯和1.9克(11.7mmol)(2－氨基乙基)氨基甲酸1，1－甲基乙酯的溶液，將該混合物加熱回流達(dá)10小時(shí)。
在減壓下蒸發(fā)其溶劑，再在中性氧化鋁柱上純化殘余物(洗脫劑環(huán)已烷／乙酸乙酯，80／20至0／100)，以得到在下面步驟中可使用的2.8克油狀化合物。
4.3N－(2－氨基乙基)－2－［［3－［4－［［5－甲基－2－(1－甲基乙基)苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺在0.25升圓底燒瓶中，加入在20ml二氯甲烷中含有2.8克(4.92mmol)［2－［［［2－［［3－［4－［［5－甲基－2－(1－甲基乙基)苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－基］羰基］氨基］乙基］氨基甲酸1，1－二甲基乙酯的溶液，然后加20ml三氟乙酸，并將其混合物加熱回流達(dá)5小時(shí)。
在減壓下蒸發(fā)溶劑，往粗制的殘余物中加70ml水，然后加1N氫氧化鈉溶液。用二氯甲烷(3×150ml)進(jìn)行提取，然后用水(100ml)洗滌有機(jī)相，再在硫酸鈉上干燥它，過(guò)濾該有機(jī)相，其后在減壓下蒸除溶劑，得到在下面步驟中可使用的2.31克油狀化合物。
4.4N-［2－［［4－(氨基羰基)嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［4－［［5－甲基－2－(1－甲基乙基)苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺在0.25升圓底燒瓶中，在氬氣氛下，加入2.31克(4.92mmol)N－(2－氨基乙基)－2－［［3－［4－［［5－甲基－2－(1－甲基乙基)苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺，0.82克(5.2mmol)2－氯嘧啶－4－羧基酰胺、0.89克(6.4mmol)碳酸鉀和75ml乙腈，并將上述混合物加熱回流達(dá)30小時(shí)。
蒸發(fā)其溶劑，再將100ml水加入粗制的殘余物中，并用二氯甲烷進(jìn)行提取(3×100ml)。有機(jī)相用水(100ml)洗滌，再在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾有機(jī)相，然后減壓蒸發(fā)其溶劑。用二氧化硅凝膠柱色譜法純法該產(chǎn)品(洗脫液二氯甲烷／甲醇100／0至90／10)，并在乙腈中對(duì)其產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶，最后分離得到1.75克化合物。
熔點(diǎn)164－167℃實(shí)施例5(第15種化合物)(±)－N－［2－［［4－(氨基羰基)嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］－2－羥丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺5.1(±)－2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］－2－羥丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯。
在1升圓底燒瓶中，加入4.7克(11.16mmol)(±)－2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］－2－羥丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺和450ml甲醇，然后讓鹽酸氣流通過(guò)上述混合物幾分鐘，并加熱到甲醇回流溫度達(dá)2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)其溶劑，向殘余物中加300ml二氯甲烷，并冷卻到0℃，用飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化其混合物，分層并再用二氯甲烷提取。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，過(guò)濾后在減壓下蒸發(fā)其溶劑。用二氧化硅凝膠柱色譜法純化該產(chǎn)品(洗脫液二氯甲烷／甲醇混合物，100／0至90／10)，并讓該產(chǎn)品在環(huán)已烷中重結(jié)晶，得到3.07克酯。
熔點(diǎn)119－122℃5.2(±)－［2－［［［2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］－2－羥丙基］氨基］嘧啶－4－基］羰基］－氨基］乙基］氨基甲酸1，1－二甲基乙酯在0.25升圓底燒瓶中，加入在25ml丙醇－2中含有2.21克(5.07mmol)(±)－2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］－2－羥丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯和2.6克(16.2mmol)(2－氨基乙基)氨基甲酸1，1－二甲基乙酯溶液，并將反應(yīng)混合物加熱達(dá)16小時(shí)。
在減壓下蒸發(fā)溶劑，并用二氧化硅凝膠柱色譜法純化粗產(chǎn)品(洗脫液二氯甲烷／甲醇，100／0至90／10)。得到在下面步驟中可使用的2.8克糊狀化合物。
5.3(±)－N－(2－氨基乙基)－2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］－2－羥丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺在0.5升圓底燒瓶中，加入2.8克(4.96mmol)(±)－［2－［［［2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］－2－羥丙基］氨基］嘧啶－4－基］羰基］氨基］乙基］－氨基甲酸1，1－二甲基乙酯的幾毫升甲醇溶液，然后一滴一滴地加入7ml濃鹽酸。在攪拌15分鐘后，用冰／鹽／水混合物將前面的混合物冷卻到0℃，然后分批小量加1N氫氧化鈉溶液，直到PH為堿性。用二氯甲烷提取，再在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。得到在下面步驟中使用的2.3克油。
5.4(±)－N－［2－［［4－(氨基羰基)嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］－2－羥丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺在0.5升圓底燒瓶中，于氬氣氛下加入在150ml乙腈中有2.32克(4.96mmol)(±)－［2－［［［2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］－2－羥丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺、0.8克(5.1mmol)2－氯－嘧啶－4－羧基酰胺、1克(7.2mmol)碳酸鉀溶液，并加熱回流達(dá)17小時(shí)。
將其混合物冷卻到室溫，過(guò)濾收集不溶物，并用二氧化硅凝膠柱色譜法純化其不溶物(洗脫液二氯甲烷／甲醇100／0至85／15)，在乙腈中重結(jié)晶后分離得到0.6克化合物。
熔點(diǎn)178－181℃下面的表說(shuō)明本發(fā)明的幾種化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與物理性質(zhì)。



注在“鹽”欄，“－”指堿形式的化合物，“fum”指反丁烯二酸鹽，“HCl”括氫氯化物，“H2O”指一水合鹽；(1)每摩爾堿第一種化合物含有0.25摩爾酸，(2)第15種和第16種化合物是外消旋化合物。
本發(fā)明的化合物涉及關(guān)于和尿道器官底部同一水平上的α1－腎上腺素能受體的拮抗活性方面的研究?jī)?nèi)容。
曾對(duì)從兔上分離的尿道采用本發(fā)明化合物的離體活性進(jìn)行過(guò)研究。根據(jù)Ueda等人(Eur.J.Pharmaeol.，(1984)，103，249-254)的方法制備出成年雄兔的尿道環(huán)，然后，在對(duì)去甲腎上腺素致敏后，測(cè)定在有或沒(méi)有所研究的化合物時(shí)濃度－對(duì)去氧腎上腺素反應(yīng)曲線。通過(guò)計(jì)算pA2(拮抗物摩爾濃度的反對(duì)數(shù))評(píng)價(jià)每種化合物的α－腎上腺素能拮抗的能力，在拮抗物存在下，要達(dá)到與沒(méi)有拮抗藥時(shí)相同的效果，拮抗劑濃度應(yīng)該加倍。
這些化合物的pA2是7－10。
至于由刺激被麻醉的貓的下腹部神經(jīng)的交感神經(jīng)纖維所產(chǎn)生的尿道張力過(guò)強(qiáng)的作用，曾研究過(guò)本發(fā)明化合物體內(nèi)活性。
用戊巴比妥鈉麻醉成年雄貓，并根據(jù)Theobald，J.Auton.Pharmac.，(1983)，3，235－239)的方法準(zhǔn)備了這些母貓，以便通過(guò)刺激下腹部神經(jīng)的交感神經(jīng)纖維而達(dá)到尿道張力過(guò)強(qiáng)。人們注意到，在靜脈注射所研究的化合物前后(累計(jì)劑量為1－1000μg／Kg)由下腹部神經(jīng)電刺激出現(xiàn)的尿道收縮反應(yīng)。
通過(guò)計(jì)算ID50可以評(píng)價(jià)每種化合物的α1腎上腺素能的拮抗能力，ID50為抑制50％尿道張力過(guò)強(qiáng)的劑量。
本發(fā)明化合物的ID50是0.01－1mg/Kg。試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物顯現(xiàn)出(離體)由α1－腎上腺素能興奮劑(去氧腎上腺素)刺激的尿道器官下端平滑肌的α－腎上腺素能受體的拮抗活性。在體內(nèi)，這些化合物抑制由交感神經(jīng)刺激激產(chǎn)生的尿道張力過(guò)強(qiáng)。
因此，本發(fā)明的化合物可以用于涉及在尿道器官底部同一水平的α腎上腺素能系統(tǒng)的超活性的疾病的癥狀療法，尤其用于治療前列腺輕微肥大的排尿障礙，如排尿困難和尿頻。
為此，本發(fā)明的化合物可以與藥物賦形劑一起呈腸或非腸道使用的所有適宜形式，例如藥片、糖衣丸、膠囊、包括硬明膠膠囊，溶液或懸浮液，可以口服或注射，栓劑，其劑量允許每天為0.1至500mg活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.以純光學(xué)異構(gòu)體或這些異構(gòu)體混合物形式的、滿足下述通式(Ⅰ)的化合物 式中n代表0或1m代表0或1R1代表甲基，在這種情況下，R2代表苯氧基(C1-C4)烷基(該基團(tuán)的苯氧基可能帶有選自于鹵素原子和甲氧基的一個(gè)或二個(gè)取代基)或者R1和R2與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成4-苯氧基哌啶-1-基(該基團(tuán)的苯氧基可能帶有選自鹵素原子和甲氧基的一個(gè)或二個(gè)取代基)、苯氧基甲基哌啶-1-基(該基團(tuán)的苯氧基可能帶有一個(gè)或二個(gè)C1-C4烷基)、或4-苯基哌嗪-1-基(該基團(tuán)的苯基可能帶有選自鹵素原子和甲氧基的一個(gè)或二個(gè)取代基)，和R3代表氫原子，或者僅當(dāng)n等于1時(shí)，R3代表羥基或甲氧基，該化合物呈堿或與酸的加合鹽形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成4－苯基哌嗪－1－基，該基團(tuán)的苯基攜帶選自鹵素原子和甲氧基的一個(gè)或二個(gè)取代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2與攜帶它們的氮原子一起構(gòu)成4－(5－氯－α－甲氧基苯基)哌嗪－1－基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于在這種情況下為N－［2－［［4－(氨基羰基)嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［4－(5－氯－2－甲氧基苯基)哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于將具有下述通式(Ⅱ)的酰胺 (其中式中，R1，R2和R3如權(quán)利要求1中所定義的)轉(zhuǎn)化成具有下述通式(Ⅲ)的酯 (其式中R′代表C1－C4烷基)，這種轉(zhuǎn)化是在酸存在的情況下，溫度為0－100℃時(shí)與C1－C4脂肪醇反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的，然后將這樣得到的酯，通過(guò)與具有下述通式(Ⅳ)的胺反應(yīng)。 其式中，R4代表氫原子或胺的保護(hù)基)轉(zhuǎn)化成具有下述通式(Ⅴ)的酰胺 其轉(zhuǎn)化條件為用脂肪醇作溶劑，溫度0－60℃，然后，如有必要的話，通過(guò)已知方法使通式(Ⅴ)的胺去保護(hù)，最后，在非質(zhì)子傳遞溶劑中，在堿存在的情況下，于溫度20－40℃讓通式(Ⅴ)的胺(其式中，R4代表氫原子)與2－氯嘧啶－4羧基酰胺反應(yīng)。
6.藥物，其特征在于它由權(quán)利要求1－4之任一權(quán)利要求所述的化合物組成。
7.藥物組合物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1－4之任一權(quán)利要求所述的化合物，和與之相配合的藥物賦形劑。
全文摘要
滿足通式(I)的化合物，其式中，m代表0或1，R其在藥物上的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P13/02GK1100416SQ9310841
公開(kāi)日1995年3月22日 申請(qǐng)日期1993年7月2日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月3日
發(fā)明者P·喬治, B·馬拉布特, J·弗洛伊桑特, J·P·默里 申請(qǐng)人:合成實(shí)驗(yàn)室公司