專利名稱：新穎的含季氮原子的膦酸類化合物、藥物組合物以及治療異常的鈣與磷酸鹽代謝作用的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的含季氮原子的膦酸類化合物，包括雙膦酸類、膦?；榛戊⑺犷悺㈧Ⅴ；人犷?、以及膦酰基磺酸類。本發(fā)明還涉及含這些新穎化合物的藥物組合物和用本發(fā)明的化合物或藥物組合物治療某些其特征為不正常的鈣與磷酸鹽代謝作用的代謝性骨病。特別是，本發(fā)明涉及一種利用本發(fā)明的化合物或藥物組合物治療或防止骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)炎、特別是風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的方法。
許多折磨溫血動物的病態(tài)狀況與不正常的鈣與磷酸鹽的代謝作用有關(guān)。這樣的情況可以分成為兩大類。
1、這類情況的特征為不正常的鈣與磷酸鹽流動作用導(dǎo)致一般的或特殊的骨損失，諸如骨質(zhì)疏松和派吉特病(Paget′s disease)，或體液中的漸進(jìn)性的高的鈣與磷酸鹽含量，諸如腫塊起因的血鈣過多癥。這樣的情況在此處往往被稱為病態(tài)的硬組織脫礦物質(zhì)作用。
2、由在體內(nèi)不正常的鈣與磷酸鹽沉積作用而引起的情況，諸如關(guān)節(jié)炎、特別是風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，這些情況有時稱為病態(tài)的鈣化作用。
第一類包括最常見的代謝性骨病，骨質(zhì)疏松;骨質(zhì)疏松是一種其中骨的硬組織被不成比例地?fù)p失而形成新的硬組織的情況。骨質(zhì)疏松通?？杀欢x為骨量的減少或骨骼組織的萎縮。骨髓和骨空間變大、纖維狀結(jié)合減弱、以及緊密的骨頭變成脆性。骨質(zhì)疏松可被細(xì)分為停經(jīng)期的，老年的，藥物引起的(例如促腎上腺皮質(zhì)激素，這可能出現(xiàn)在類固醇治療中)，疾病引起的(關(guān)節(jié)炎和腫塊)等;然而它們的表現(xiàn)形式基本上是相同的。
一般說來，骨質(zhì)疏松有二種類型原發(fā)的和繼發(fā)的。“繼發(fā)的骨質(zhì)疏松”是各種疾病過程或試劑造成的結(jié)果。然而，在所有的骨質(zhì)疏松病因中幾乎90%是屬於“原發(fā)性骨質(zhì)疏松”。這樣的原發(fā)性骨質(zhì)疏松包括停經(jīng)后骨質(zhì)疏松、與老年有關(guān)的骨質(zhì)疏松、廢棄性骨質(zhì)疏松(影響大部份年令超過70至80歲的老人)、以及影響中、青年男女的原發(fā)性骨質(zhì)疏松。
對某些骨質(zhì)疏松的病人來說，骨組織損失足夠大以致引起骨結(jié)構(gòu)的機械斷裂。骨斷裂通常發(fā)生在，例如，患有停經(jīng)后骨質(zhì)疏松的女人的臀部和脊骨上。骨質(zhì)疏松還可引起脊柱后凸病(不正常地增加胸脊骨的彎曲)。
骨質(zhì)疏松時的骨損失機理被認(rèn)為與“骨再塑”過程的不平衡有關(guān)。在人的整個生命過程中存在骨再塑，以更新骨骼與保持骨的強度。這種再塑過程包括骨表面各別部位的磨損與充填，再塑過程涉及所謂“基本的多細(xì)胞單元”或“BMUs”的細(xì)胞活體群。BMUs主要是由“破骨細(xì)胞”、“成骨細(xì)胞”、以及它們的細(xì)胞前體組成。在再塑循環(huán)中，在“活化的”BMUs處骨被破骨細(xì)胞消溶而形成吸回腔。然后該腔與骨一起被成骨細(xì)胞充填。
一般說來，在成年人中，由于吸回腔的不完全充填，再塑循環(huán)的結(jié)果是形成少量的骨虧損。因此，甚至在健康的成年人中會出現(xiàn)與老年有關(guān)的骨損失。然而，在骨質(zhì)疏松時，可能使被激活的BMUs的數(shù)目增加。這種增大的活化作用會促進(jìn)骨的再塑循環(huán)，造成不正常的高的骨損失。
雖然其病因?qū)W尚不完全清楚，但是有許多危險因素被認(rèn)為與骨質(zhì)疏松有關(guān)。這些危險因素包括體重輕、低鈣引入量、身體缺少運動、以及雌激素不足。
近代的骨質(zhì)疏松治療主要依賴于施以鈣和雌激素。
涉及被反常的鈣與磷酸鹽沉積作用證明的第二類骨質(zhì)疏松，包括肌炎骨化漸進(jìn)癥，鈣質(zhì)沉著綜合病，以及如關(guān)節(jié)炎(包括，例如，風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、神經(jīng)炎、粘液囊炎、腱炎、以及易患鈣沉積的有關(guān)組織的那些痛苦。
除了骨質(zhì)疏松外，骨損失可起因于風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎是一種長期的、全身的和關(guān)節(jié)炎痛疾病，其特征在于關(guān)節(jié)囊和韌帶變?nèi)酰又鴼能浌?、韌帶、腱和骨，并且引起滑膜液的粘度降低及其它改變。風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎癥狀包括全身虛弱，疲勞、局部疼痛，身體關(guān)節(jié)的硬化、變?nèi)?、腫脹和變形。風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在40至60歲的女人中是最常見的。
導(dǎo)致關(guān)節(jié)毀壞的風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程由二個時期來表征1)滲出時期，它涉及微循環(huán)和滑膜細(xì)胞，使血漿蛋白和細(xì)胞組分流入到關(guān)節(jié)，和2)長期炎癥時期，發(fā)生在滑膜下和軟骨下的骨中，其特征為在關(guān)節(jié)空間形成血管翳(肉芽組織)，骨糜爛，和軟骨破壞。血管翳會形成粘連和引起風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)畸形特征的凹痕組織。
風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎的病原學(xué)至今仍不清楚。但已牽涉到感染劑諸如細(xì)菌與病毒。一種近代的假說為EB病毒(EBV)是風(fēng)濕樣關(guān)骨炎的病因。
近代的風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎治療主要是通過施以非類固醇的消炎藥使癥狀消除。非類固醇消炎藥治療主要對早期風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎有效，如果病癥超過一年以上它就不可能消除關(guān)節(jié)炎癥，使用金、氨甲蝶呤、免疫抑制劑和皮質(zhì)類固醇只取得有限的成功。
另一方面，骨關(guān)節(jié)炎是一種特征為關(guān)節(jié)軟骨損壞和磨損，以及在關(guān)節(jié)表面形成新骨的活動關(guān)節(jié)疾病。隨著骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，關(guān)節(jié)表面碎裂和磨損粒子得以進(jìn)入滑膜液，這反過來又刺激巨噬細(xì)胞的吞噬作用。因此，最終在骨關(guān)節(jié)炎中引起炎癥反應(yīng)。骨關(guān)節(jié)炎常見的臨床癥狀包括指關(guān)節(jié)的軟骨和骨骼增大和睡醒時的僵化與活動困難。
骨關(guān)節(jié)炎的一般癥狀治療包括鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、類固醇、以及理療。
各種各樣的膦酸衍生物已被建議用于治療和預(yù)防有關(guān)不正常的鈣與磷酸鹽代謝作用疾病。舉例來說，許多參考文獻(xiàn)(它們?nèi)痪幦氪颂幑﹨⒖?公開了含多膦酸類、特別是二膦酸類如乙烷-1-羥基-1，1-二膦酸(“EHDP”)的組合物以及它們在動物組織中抑制鈣與磷酸鹽的不正常的沉積與流動方面的應(yīng)用屬於Francis的1972年8月8日頒布的美國專利3683080號和1980年10月28日頒布的美國專利4230700號，和屬於Ebetino的1989年9月19日頒布的美國專利4868164號。許多其它的參考文獻(xiàn)介紹了用于治療骨關(guān)節(jié)炎和/或關(guān)節(jié)炎的雜環(huán)取代的二膦酸，此處特將它們編入供參考屬於Ebetino等人的1991年12月10日頒布的美國專利5071840號;屬於Ebetino等人的1989年9月19日頒布的美國專利4868164號;屬於Benedict等人的1992年4月14日頒布的美國專利5104863號;屬於Blum等人的1981年5月12日頒布的美國專利4267108號;屬於Breliere等人的1988年5月24日頒布的美國專利4746654號;屬於Barbier等人的1989年10月24日頒布的美國專利4876247號，和1984年2月15日出版的Breliere的歐州專利申請公開號100718;1986年2月5日出版的Boehringer Mannhein GmbH的歐州專利申請公開號170228;1986年7月2日出版的Benedict和Perkins的歐州專利申請公開號186405;1989年1月11日出版的Ebetino的歐州專利申請公開號298553;屬於Bosies等人的1988年11月15日頒布的美國專利4754993號;屬於Jaeggi等人的1990年7月3日頒布的美國專利4939130號;屬於Bosies等人的1990年11月20日頒布的美國專利4971958號;1990年10月18日出版的Dunn等人的WO 90/12017;1991年7月25日出版的Youssefyeh.R等人的WO 91/10646;
公開日為1989年6月15日的Jaeggi的AU-A-26738/88;
公開日為1990年5月31日的Ciba-Geigy的AU-A-45467/89。
最后，屬於Bauman的、1980年6月17日頒布的美國專利4208401號公開了用作有效的抗結(jié)石劑的非雜環(huán)環(huán)取代的二膦酸季銨鹽。
1990年10月18日公開的Jaeggi的DE 40 11 777公開一種雜環(huán)環(huán)取代的二膦酸鹽，其中所說的雜環(huán)環(huán)可被低級烷基所取代。所說的雜環(huán)環(huán)通過一個非環(huán)季氮原子而被橋連到膦酸基上。DE 40 11 777還公開該化合物產(chǎn)生明確的抑制骨的消溶作用，因此被用于治療骨關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎和退化的關(guān)節(jié)疾病、牙周病、以及副甲狀腺機能亢進(jìn)。這些參考文獻(xiàn)的公開內(nèi)容被編入此處供參考。
本發(fā)明的化合物在關(guān)節(jié)炎情況下對關(guān)節(jié)破壞處具有骨保護(hù)作用，并且本發(fā)明的化合物當(dāng)治療關(guān)節(jié)炎時具有超過以上僅僅減輕發(fā)炎癥狀的藥物的另外的優(yōu)點。此處所用的術(shù)語“骨保護(hù)作用”意指對關(guān)節(jié)破壞處的骨和周圍的軟組織有改善疾患的作用。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的其中氮原子已被季胺化的化合物在治療骨質(zhì)疏松、風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎時具有比其中氮原子未被季胺化的含氮化合物具有更有效的抗骨消溶作用。此外，本發(fā)明的化合物顯示出不尋常的溶解度特性。因此，本發(fā)明的化合物是更容易地口服吸收的化合物?；衔镉菀妆晃?，在低劑量時它就愈有效。一般低劑量較好，因為此時不希望有的副作用被減低。
因此本發(fā)明的一個目的是提供新的、更有效的化合物，它們在骨質(zhì)疏松的治療中是有效的，并是抗關(guān)節(jié)炎劑，在治療骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎時特別有效。本發(fā)明的另一個目的是提供治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)炎、特別是風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎有效的藥物組合物。此外，本發(fā)明的再一個目的是提供治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)炎、特別是風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎與骨關(guān)節(jié)炎的方法。
本發(fā)明的這些和其他目的將從下文提供的本發(fā)明的詳細(xì)介紹中明顯地看出。
本發(fā)明涉及含季氮原子的膦酸類化合物、及其具有以下通式的藥物上可接受的鹽和酯
其中m為選自0-10中的一個整數(shù);而n為選自1-10中的一個整數(shù);m+n為1-10;
(a)R1選自由無(nil);-SR6;-R9SR6;氫;取代的或未取代的C1-C8烷基;-OR3;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R3)2;鹵素;-C(O)R3;硝基;羥基;取代的或未取代的飽和的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)環(huán);取代的或未取代的飽和的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)環(huán)組成的組;
(b)R5選自由-SR6;-R9SR6;氫;取代的或未取代的C1-C8烷基;-OR3;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R3)2;鹵素;-C(O)R3;硝基;羥基;取代的或未取代的飽和的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)環(huán);取代的或未取代的飽和的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)環(huán);取代的或未取代的不飽和的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)環(huán);取代的或未取代的不飽和的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)環(huán)以及它們的混合基組成的組;
(c)每一個R2選自由取代的或未取代的C1-C35烷基;未取代的或取代的苯基;芐基;或R9SR6組成的組;
(d)R3選自由-H;未取代的或取代的C1-C8烷基;R9SR6組成的組;
(e)R6選自由-H;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)N(R7)2;-C(O)OR7;-C(S)N(R7)2;-C(S)OR7組成的組，此處R7為氫或未取代的或取代的C1-C8烷基;
(f)R選自由-COOH;-SO3H;-PO3H2;和-P(O)(OH)R4組成的組，此處R4為具有1-3個碳原子的烷基;
(g)R9為取代的或未取代的C1-C8烷基;
(h)R8選自由氫;鹵素;SR6;R9SR6;氨基;羥基;取代的和未取代的C1-C8烷基組成的組。
在此通用的結(jié)構(gòu)式中，季氮原子必須通過一連接鏈連接到含膦酸的碳原子上。它不能直接連接到含膦酸的碳原子上。
本發(fā)明還涉及含安全和有效量的本發(fā)明化合物和藥物上可接受的賦形劑的藥物組合物。最后，本發(fā)明涉及用于治療和防止人或其他哺乳動物的特征為不正常的鈣與磷酸鹽代謝作用的病態(tài)情況，諸如骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)炎、特別是風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的方法。該方法包括向需要進(jìn)行這樣治療的人或其他哺乳動物施予安全和有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。
以下為此處所用術(shù)語定義的說明。
“雜原子”指氮、硫或氧原子。含一個或多個雜原子的基團(tuán)可以含不同的雜原子。
“烴基”指一取代的或未取代的、直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴鏈，所說的烴鏈可以是飽和的具有1-8個碳原子，并且最好，除非另有說明外，具有1-4個碳原子;所說的烴鏈可以是不飽和的具有2-8個碳原子，并且最好，除非另有說明外，具有2-4個碳原子。因此，此處所用的術(shù)語“烴基”包括具有至少一個烯屬雙鏈的鏈烯烴不飽和鏈，和具有至少一個三鏈的鏈炔烴不飽和鏈。優(yōu)選的烴基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。
此處所用的“碳環(huán)環(huán)”或“碳環(huán)”指未取代的或取代的、飽和的、不飽和的或芳族的烴環(huán);碳環(huán)環(huán)可以是單環(huán)或多環(huán)單環(huán)環(huán)通常含3-8個原子，優(yōu)選為含5-7個原子。多環(huán)環(huán)包括含6-16、優(yōu)選為10-12個原子的雙環(huán)和一般含13-17、優(yōu)選為14-15個原子的三環(huán)。
“雜烷基”指一含3-8個原子并包括碳原子和一個或二個雜原子的、未取代的或取代的、飽和鏈。
此處所用的“雜環(huán)環(huán)”或“雜環(huán)”指一未取代的或取代的、飽和的、不飽和的或芳環(huán)，它由碳原子和一個或多個在環(huán)中的雜原子組成。雜環(huán)環(huán)可以是單環(huán)或多環(huán)環(huán)。
單環(huán)環(huán)一般含3-8個原子，優(yōu)選為含5-7個原子。由二個環(huán)組成的多環(huán)環(huán)體系一般含6-16個、優(yōu)選為含10-12個原子。由三個環(huán)組成的多環(huán)環(huán)體系一般含13-17個原子、優(yōu)選為含14-15個原子。雜環(huán)環(huán)部分可由雜環(huán)或雜環(huán)與碳環(huán)組成。每個雜環(huán)環(huán)部分必須具有至少一個氮原子。除非另有說明外，任何額外的雜原子可以獨立地選自氮、硫、氧。
“芳基”指芳族碳環(huán)環(huán)。優(yōu)選的芳基基團(tuán)包括，但不限于，苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、以及萘基。
“雜芳基”指芳族雜環(huán)環(huán)。優(yōu)選的雜芳基基團(tuán)包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、以及四唑基。
“烴氧基”指一具有烴鏈取代基的氧原子，此處的烴鏈為烷基或鏈烯基(例如，-0-烷基或-0-鏈烯基)。優(yōu)選的烴氧基基團(tuán)包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及烷氧基。
“羥烷基”指具有一個羥基取代基(例如，-OH)的取代的烴鏈，并且它可以含有其他取代基。優(yōu)選的羥烷基基團(tuán)包括，但并不限于，羥乙基、羥丙基。
“羧烷基”指具有一個羧基取代基(例如，-COOH)的取代的烴鏈，并且它可含有其他取代基。優(yōu)選的羧烷基基團(tuán)包括羧甲基、羧乙基、以及它們的酸和酯。
“氨基烷基”指被一胺部分取代的烴鏈(例如烷基)，例如，NH-烷基-，諸如氨基甲基。
“烷氨基”指具有一個或二個烷基取代的氨基部分(例如，-N-烷基)，諸如二甲氨基。
“鏈烯氨基”指具有一個或二個鏈烯基取代基的氨基部分(例如，-N-鏈烯基)。
“炔氨基”指具有一個或二個炔基取代基的氨基部分(例如，-N-炔基)。
“烷亞氨基”指具有一個或二個烷基取代基的亞氨基部分(例如，-N-烷基-)。
“芳烷基”指被一芳基基團(tuán)取代的烷基部分。優(yōu)選的芳烷基基團(tuán)包括芐基和苯乙基。
“芳氨基”指被一芳基基團(tuán)取代的胺部分(例如，-NH-芳基)。
“芳氧基”指一具有芳基取代基的氧原子(例如，-O-芳基)。
“?；被颉棒驶敝敢惶佳蹼p鍵，例如，R-C(＝O)。優(yōu)選的?；鶊F(tuán)包括，但不限于，乙酰基、丙?；?、丁?；?、以及苯甲?；?br> “酰氧基”指一具有?；〈难踉?例如，-O-?；?，例如，-O-C(＝O)-烷基。
“酰氨基”指一具有?；〈陌辈糠?例如，-N-酰基)，例如，-NH-(C＝O)-烷基。
“鹵”、“鹵素”、或“鹵化物”指氯、溴、氟、或碘原子根。氯、溴以及氟是優(yōu)選的鹵化物。
此處所指的“低級”烴部分(例如低級烷基)是指由1-6個、優(yōu)選為1-4個碳原子組成的烴鏈，除非另有說明。
還有，此處所用的術(shù)語“硫代-取代基”、(SR6或R9SR6)包括硫羥(-SH)，此時R6＝H;硫酯(-SC(O)R7)，此時R6＝C(O)R7;二硫酯(-SC(S)R7，此時R6＝C(S)R7;硫代氨基甲酸酯(-SC(O)N(R7)2)，此時R6＝C(O)N(R7)2);二硫代氨基甲酸酯(-SC(S)N(R7)2)此時R6＝C(S)N(R7)2;硫代碳酸酯(＝SC(O)OR7)，此時R6＝C(O)OR7;以及二硫代碳酸酯(-SC(S)OR7)，此時R6＝C(S)OR7。R7一般為氫或C1-C8烷基。任何一個SR6取代基本身可被R9部分所取代，即R9SR6，此處R9為一取代的或未取代的C1-C8烷基。因此，由R9SR6表示的額外的硫代取代基為烷基硫醇、烷基硫酯、烷基二硫酯、烷基硫代氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、烷基硫代碳酸酯、以及烷基二硫代碳酸酯。
此處所用的術(shù)語“雙膦酸鹽”或“雙膦酸”是指具有兩個被連接到同一碳原子的膦酸根基團(tuán)的那些膦酸鹽或膦酸化合物，它們可互換地使用術(shù)語“雙膦酸鹽”或“雙膦酸”。此處使用所述的結(jié)構(gòu)時，R部分為PO3H2此處所用的術(shù)語“膦酸碳”指連接有膦酸基(PO3H2)的碳原子。當(dāng)另一個膦酸基連接到所說的碳原子時，所生成的化合物是雙膦酸鹽。當(dāng)磺酸基連接到所說的碳原子上時，所生成的化合物是膦酰基磺酸鹽。當(dāng)羧酸基連接到所說的碳原子上時，所生成的化合物是膦?；人猁}。當(dāng)次膦酸基連接到所說的碳原子上時，生成的化合物是膦酰基烷基次膦酸鹽。
“藥物上可接受的”鹽是一種在任何酸性基(例如，羧基)上形成的陽離子鹽，或一種在任何堿性基(例如氨基)上形成的陰離子鹽。許多這樣的鹽在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，如在此處編入供參考的世界專利公開87/05297(JOhnston等人，
公開日1987年9月11日)中所介紹的。優(yōu)選的陽離子鹽包括堿金屬鹽(例如鈉和鉀)堿土金屬鹽(如鎂和鈣)。優(yōu)選的陰離子鹽包括鹵化物(例如氯化物)、乙酸鹽和磷酸鹽。
“可生物水解的酯”是一種含季氮原子的雜環(huán)膦酸化合物的酯，它不影響化合物的治療活性，或者易被人或其他哺乳動物所代謝變化。許多這樣的酯是現(xiàn)有技術(shù)中所已知的，如在此處編入供參考的世界專利公開87/05297(Johnston等人，
公開日1987年9月11日)中所介紹的。這樣的酯包括低級烷基酯、低級酰氧基烷基酯(例如乙酰氧甲基、乙酰氧乙基、氨羰基氧甲基、新戊酰氧甲基、以及新戊酰氧乙基酯)、lactonyl酯(例如2-苯并(C)呋喃酮基和硫代2-苯并(C)呋喃酮基酯)、低級烷氧酰氧烷基酯(例如甲氧羰氧甲基、乙氧羰氧乙基和異丙氧羰氧乙基酯)、烷氧烷基酯、膽堿酯、以及酰氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。
按照以上定義和此處所用的取代基本身可被取代。這樣的取代作用可以用一個或多個取代基。這樣的取代基包括，但并不限于，在此處編入供參考的C.Hansch和A.Leo的Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中所列出的那些。優(yōu)選的取代基包括，但并不限于，烷基、鏈烯基、烷氧基、羥基、橋氧基、氨基、氨烷基(例如，氨甲基等)、氰基、鹵素、羧基、烷氧乙?；?例如，羰乙氧基等)、硫基、硫醇基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基(例如，哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基等)、亞氨基、硫代基、羥烷基、芳氧基、芳烷基、以及它們的組合。
本發(fā)明的化合物是含季氮原子的膦酸類化合物，以及它們的藥物上可接受的鹽和酯，它們具有一季氮原子。此季氮原子通過一連接鏈而被連接到含膦酸的碳原子上。
此連接有膦酸基的碳原子可以是未被取代的(即，一個氫原子)或是被取代的。此膦酸碳可含二個膦酸基，使之成為雙膦酸化合物;可含一個膦酸基和一個羧酸基，使之成為膦?；人峄衔?可含一個膦酸基和一個磺酸基，使之成為膦酰基磺酸化合物;可含一個次膦酸基和一個膦酸基，使之成為磷?；榛戊⑺峄衔铩?br> 因此，本發(fā)明的含季氦原子的膦酸化合物，及其藥物上可接受的鹽和酯，具有一般的結(jié)構(gòu)式
在此一般的結(jié)構(gòu)式中，R1選自各種非環(huán)部份，諸如無(Nil)、-SR6、-R9SR6、氫、具有1-8個碳原子的烷基、-OR3、-CO2R3、-O2CR3、-NR32、-N(R3)C(O)R3、-C(O)N(R3)2、鹵素、-C(O)R3、硝基、羥基、取代的或未取代的飽和的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)環(huán)、取代的或未取代的飽和的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)環(huán)。
還有，在此一般的結(jié)構(gòu)式中，季氮原子是通過一連接鏈而連接到膦酸碳上的。此外，在此一般的結(jié)構(gòu)式中，n為1-10中的整數(shù)，它代表所說的連接鏈。
所說的連接鏈的成員選自各種各樣的R5部分。R5可以是-SR6、-R9SR6、氫、C1-C8烷基、-OR3、-CO2R3、-O2CR3、-NR32、-N(R3)C(O)R3、-C(O)N(R3)2、鹵素、-C(O)R3、硝基、氫、取代的或未取代的飽和的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)環(huán)、未取代的或取代的飽和的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)環(huán)、未取代的或取代的不飽和的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)環(huán)、未取代的或取代的不飽和的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)環(huán)以及它們的組合。
最后，在本發(fā)明的含季氮原子的膦酸類化合物中，R可以是-COOH、-SO3H、-PO3H2和-P(O)(OH)R4，此處R4是C1-C8烷基。優(yōu)選的R是-PO3H2和P(O)(OH)R4。R8是含膦酸碳上的取代基，它選自氫、鹵素、SR6、R9SR6、氨基、羥基、取代和未取代的C1-C8烷基。優(yōu)選的R8是羥基、鹵素和氨基。R2是取代的或未取代的C1-C35烷基、取代的或未取代的苯基、芐基或R9SR6。優(yōu)選的R2是取代的或未取代的C1-C8烷基和R9SR6。
優(yōu)選的帶有選自以前所述的R1部分的R1的含季氮原子的膦酸類化合物包括
N-(3-羥基-3，3-二膦?；?-N，N-二甲基-N-戊基氯化銨
N-(4-羥基-4，4-二膦?；』?-N，N，N-三烷基銨鹽
N-(3-羥基-3，3-二膦?；?-N，N，N-三烷基銨鹽還有，在此一般結(jié)構(gòu)中，R1部分還可以是飽和的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)。
優(yōu)選的具有一個飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)作為R1部分、其中季氮原子是通過一連接鏈而被連到膦酸碳上的含季氮的膦酸類化合物包括
N-(3-羥基-3，3-二膦?；?-N，N-二甲基-N-(2-吡啶甲基)氯化銨。
另外，優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物
優(yōu)選的本發(fā)明化合物還包括硫代基取代的含季氮的膦酸類化合物。
本發(fā)明化合物的具體例子包括N-(4-羥基-4，4-二膦?；』?-N，N，N-三甲基碘化銨;
N-(3-羥基-3，3-二膦?；?-N，N-二甲基-N-戊基碘化銨;
N-(3-羥基-3，3-二膦?；?-N，N，N-三甲基碘化銨;
N-環(huán)庚基-N，N-二甲基-N-(二膦酰基甲基)碘化銨;
N-(2-乙?；虼一?-N-(4-羥基-4，4-二膦?；』?-N，N-二甲基溴化銨;
N-(2-乙酰基硫代乙基)-N-(3-羥基-3，3-二膦?；?-N-甲基-N-戊基溴化銨;
N-(4-羥基-4，4-二膦?；』?-N-(3-巰丙基)-N，N-二甲基氯化銨;
N-(4-羥基-4，4-二膦酰基丁基)-N-(巰甲基)-N，N-二甲基氯化銨;
N-(4-羥基-4，4-二膦?；』?-N-(4-甲氧丁基)-N，N-二甲基氯化銨;
N-(4-羥基-2-巰基-4，4-二膦酰丁基)-N，N，N-三甲基氯化銨;
N-(4-羥基-2-乙酰硫代基-4，4-二膦?；』?-N，N，N-三甲基氯化銨;
N-(3-羥基-2-巰基-3，3-二膦?；?-N，N-二甲基-N-戊基氯化銨;
N-(3-羥基-2-乙酰硫代基-3，3-二膦?；?-N，N-二甲基-N-戊基氯化銨;
N-(3-羥基-3，3-二膦?；?-N-甲基-N-戊基-N-(2-(3-吡啶基)乙基)氯化銨;
N-環(huán)庚基-N-(2-巰乙基)-N-甲基-N-(二膦酰基甲基)氯化銨;
N-環(huán)庚基-N-(巰甲基)-N-甲基-N-(二膦?；谆?氯化銨;
N，N-二甲基-N-(4，4-二膦?；』?-N-(2-(3-哌啶基)乙基)氯化銨。
為了測定和評價藥物活性，膦酸類化合物在動物中的試驗是使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的種種試驗進(jìn)行的。因此，使用一種被用來測定這些化合物抑制骨消溶作用能力的試驗可以方便地表明體內(nèi)的骨抗消溶性，這種骨消溶作用是不正常的鈣與磷酸鹽代謝的特征。現(xiàn)有技術(shù)中已知的一種這樣試驗是施肯克模型(Schenk model)。另一個有用的現(xiàn)有技術(shù)試驗是輔助的關(guān)節(jié)炎試驗。還有一種有用的試驗是試管內(nèi)羥磷灰石晶體生長抑止試驗。這些和其他合適的藥理作用試驗在下述文獻(xiàn)中公開和/或提出Shinoda等人的Calcifieed Tissue International，35，87-99頁(1983);Schenk等人的Calcified Tissue Research，11，196-214頁(1973);Russell等人的Calcified Tissue Research，6，183-196頁(1970);Muhlbauer和Fleisch的Mineral Electrolyte Metab.，5，296-303頁(1981);Nancollas等人的Oral Biol.，15 731(1970);Francis的美國專利3683080號，頒布日1972年8月8日;Schmidt-Dunker的美專利4134969號，頒布日1979年1月16日;以及EPO專利申請公開號189662，
公開日1986年8月6日。所有這些文獻(xiàn)和專利說明書的公開內(nèi)容全被編入于此處供參考。在下文提供的實施例中對這些藥理作用的某些試驗將加以更詳細(xì)的說明。
除了能有效治療和預(yù)防特征為不正常的鈣或磷酸鹽代謝的病態(tài)情況外，本發(fā)明的化合物還具有其他用途。例如，本發(fā)明的化合物被認(rèn)為在以99M-锝標(biāo)記后是有效的骨掃描劑。此外，本發(fā)明的化合物是有效的多價金屬離子螯合劑、特別是二價(例如，鈣和鎂)和三價(例如，銦)金屬離子的螯合劑。因此，本發(fā)明的化合物是洗滌劑和清洗劑中有效的助洗劑，或被用于水處理，它們還被用作混合物的穩(wěn)定劑。此外，它們可用于防止在牙上形成酒石(即，結(jié)石)和/或牙斑。最后，本發(fā)明的化合物可用作除草劑，它們對動物是無毒的。
被包含在本發(fā)明的藥物組合物中的含季氮的膦酸類化合物可以根據(jù)以下非限制性的實施例1-5來制造。
全新的季氮膦酸類化合物的組合物本發(fā)明的新穎的含季氮膦酸類化合物可以通過各種途徑施予給人或其他哺乳動物，這些途徑包括，但并不限于，口服劑量形式和注射(靜脈的、肌肉的、腹膜內(nèi)的和皮下的注射)。許多其他的含本發(fā)明的新的含季氮的膦酸類化合物的劑量形式可以方便地被技術(shù)熟練人員利用合適的如下文所規(guī)定的賦形劑來配制?？紤]到病人的意愿，通常優(yōu)選口服的劑量形式。
此處所用的術(shù)語“藥物組合物”意指由安全和有效量的含季氮的膦酸類化合物活性成分、或其混合物，與藥物上可接受的賦形劑組成的混合物。
此處所用的短語“安全和有效量”意指一化合物或配方的量足夠大，大到能大大地積極改善被治療的癥狀和/或情況，但又足夠少，少到能避免嚴(yán)重的副反應(yīng)(達(dá)到合理的好處/危險比)，而處于安全可靠的藥物評價范圍。被用于本發(fā)明方法的藥物組合物中的活性成分的安全和有效量將隨下述諸因素而變化，即隨被治療的具體情況、被治療病人的年令與身體狀況、病情嚴(yán)重程度、治療持續(xù)時間、現(xiàn)行治療的性質(zhì)、所使用的具體的活性成分、所使用的具體的藥物上可接受的賦形劑、以及屬於臨床醫(yī)生的知識與經(jīng)驗的其他因素等而變化。
此處所用的術(shù)語“藥物上可接受的賦形劑”包括熟練技術(shù)人員已知的任何生理惰性、無藥物活性的材料，它與被選用的具體的含季氮的膦酸類化合物話性成分的物理和化學(xué)特性是相容的。藥物上可接受的賦形劑包括，但并不限于，聚合物、樹脂、增塑劑、填料、粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、緩沖劑、表面活性劑、防腐劑、增甜劑、調(diào)味劑、藥用染料或顏料、以及增稠劑。
此處所用的術(shù)語“口服劑量形式”意指將系統(tǒng)地施予各別人的藥物組合物經(jīng)口腔而送入到各人的胃腸道系統(tǒng)。就本發(fā)明來說，送入的形式可以是包覆或未包覆的藥片，溶液，懸浮液，或包覆的或未包覆的膠囊。
此處所用的術(shù)語“注射”意指通過穿過皮膚送入含這種活性成分的溶液或乳液，而將預(yù)定的任何藥物組合物有系統(tǒng)地施予給人或其他哺乳動物，為了將所說的溶液或乳液輸送到各別人(或動物)的循環(huán)系統(tǒng)可以通過靜脈、肌肉、腹膜內(nèi)或皮下注射。
全身輸入速度可令人滿意地由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員通過調(diào)節(jié)一項或多項以下因素來加以控制
(a)活性成分性質(zhì);
(b)藥物上可接受的賦形劑;只要該變量不影響選定的具體話性成分的作用;
(c)賦形劑的類型，附隨物質(zhì)的理想厚度以及所說的賦形劑的滲透性(膨脹性);
(d)賦形劑本身和/或賦形劑中的與時間有關(guān)的情況;
(e)顆粒狀活性成分的粒徑;以及(f)賦形劑的與PH有關(guān)的情況。
特別是，不同的含季非環(huán)氮的膦酸類活性成分諸如酸加成鹽，與羧酸基形成的鹽，例如，堿金屬鹽、堿土金屬鹽等，以及酯，例如，烷基酯、芳基酯、芳烷基酯的溶介度、酸度以及對水介的敏感性，均可被作為性質(zhì)選擇的準(zhǔn)則。此外，按照理想的釋放模式通過添加合適的緩沖劑到活性成分中，可以在口服劑量形式中達(dá)到合適的PH條件。
如上文所說那樣，藥物上可接受的賦形劑包括，但并不限于，樹脂、填料、粘合劑、潤滑劑、溶劑、助流劑、崩解劑、助溶劑、表面活性劑、防腐劑、增甜劑、調(diào)味劑、緩沖劑、藥用染料或顏料、以及增稠劑。
優(yōu)選的溶劑是水。
此處有用的調(diào)味劑包括Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Company，1990，pp.1288-1300中所介紹的那些在此作為參考文獻(xiàn)編入。此處適用的藥物配方一般含0-2%的調(diào)味劑。
在此處有用的染料或顏料包括，Handbook of Pharmaceutical Excipients，pp.81-90，1986 by the American PharmaceuticalAssociation & the Pharmaceutical Society of Great Britain中所述的那些，在此編入供參考，此處的藥物配方一般含0-2%的染料或顏料。
優(yōu)選的助溶劑包括，但并不限于，乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。本發(fā)明的藥物組合物包括0-50%的助溶劑。
優(yōu)選的緩沖劑包括，但并不限于，乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸以及它們的鈉、鉀和銨鹽。特別優(yōu)選的是磷酸、酒石酸、檸檬酸、以及乙酸和鹽類。本發(fā)明的藥物組合物一般含0-5%的緩沖劑。
優(yōu)選的表面活性劑包括，但并不限于聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯單烷基醚、蔗糖單酯、羊毛酯和醚、烷基硫酸鹽、脂肪酸的鈉、鉀、以及銨鹽。本發(fā)明的藥物配方包含0-2%的表面活性劑。
優(yōu)選的防腐劑包括，但并不限于，苯酚、對羥基苯甲酸的烷基酯、
苯基苯酚苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、氯丁醇、芐醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝基汞甲酚、新潔爾滅、氯化十六烷基吡啶鎓、羥苯甲酸甲酯、以及羥苯甲酸丙酯。特別優(yōu)選的防腐劑是苯甲酸鹽、氯化十六烷基吡啶鎓、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯。本發(fā)明的組合物一般包括0-2%的防腐劑。
優(yōu)選的增甜劑包括，但并不限于，蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨醇、甘露糖醇、以及天冬酰胺。特別優(yōu)選的是蔗糖和糖精。本發(fā)明的藥物組合物包含0-5%的增甜劑。
優(yōu)選的增稠劑包括，但并不限于，甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、藻酸鈉、carbomer、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、瓜耳膠、Xanthan gum、和黃蓍膠。特別優(yōu)選的是甲基纖維素、carbomer、Xanthan gum、瓜耳膠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、以及硅酸鋁鎂。本發(fā)明的組合物包含0-5%的增稠劑。
優(yōu)選的填料包括，但并不限于，乳糖、甘露糖醇、山梨醇、磷酸三鈣、磷酸二鈣、可壓縮糖(Compressible sugar)、淀粉、硫酸鈣、右旋的和微晶纖維素。本發(fā)明的組合物含0-75%的填料。
優(yōu)選的潤滑劑包括，但并不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸、以及滑石。本發(fā)明的藥物組合物包含0.5-2%的潤滑劑。
優(yōu)選的助流劑包括，但并不限于，滑石和膠態(tài)二氧化硅。本發(fā)明的組合物包含1-5%的助流劑。
優(yōu)選的崩解劑包括，但并不限于，淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、Crospovidone、Croscarmelose Sodium、以及微晶纖維素。本發(fā)明的藥物組合物包含4-15%的崩解劑。
優(yōu)選的粘合劑包括，但并不限于，阿拉伯膠、黃蓍膠、羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、糖溶液(例如蔗糖和山梨醇)、以及乙基纖維素。本發(fā)明的組合物包括1-10%的粘合劑。
本發(fā)明的化合物可占本發(fā)明的藥物組合物重量的約0.1%至約99.9%。
最好本發(fā)明的化合物占本發(fā)明的藥物組合物重量的約20%至約80%。
因此，本發(fā)明的藥物組合物包含15-95%的含季氮的膦酸類化合物活性成分或其混合物;0-2%的調(diào)味劑;0-50%的助溶劑;0-5%的緩沖劑;0-2%的表面活性劑;0-2%的防腐劑;0-5%的增甜劑;0-5%的增稠劑;0-75%的填料;0.5-2%的潤滑劑;1-5%的助流劑;4-15%的崩解劑;和1-10%的粘合劑。
合適的藥物組合物在本文的實施例9至11中敘述。最好在本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員的能力范圍去變化此處所介紹的非限制性實施例，以得到各式各樣的藥物組合物。
與本發(fā)明的含季氮的膦酸類化合物一起使用的藥物賦形劑的選擇主要取決于膦酸化合物被施給的形式。如果化合物是注射的話，優(yōu)選的載體是無菌的生理鹽水，其PH調(diào)整到7.4左右。然而，施予本發(fā)明膦酸化合物的優(yōu)選模式是口服，因此優(yōu)選的單位劑量形式是片、膠囊等，每一片或膠囊包含約0.1mg磷至約600mg磷的此處所述的膦酸化合物。適于制備用于口服的單位劑量形式的藥物載體是現(xiàn)有技術(shù)中熟知的。它們的選擇取決于次要的考慮，如味道、成本、以及擱置穩(wěn)定性，藥物載體的選擇對本發(fā)明來說并不是決定性因素，本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員能毫不困難作出選擇。
此處所用的術(shù)語“mg磷”意指存在于本發(fā)明的膦酸化合物量中的磷原子重量。此單位使用于本發(fā)明的藥物組合物和方法中的本發(fā)明的膦酸化合物的量標(biāo)準(zhǔn)化。例如，N-(4-羥基-4，4-二膦?；』?-N，N-二甲基-N-(2-巰乙基)氯化銨的分子量為373.5g/mol，其中17%(62g/mol)是由于此分子中存在二個磷原子。因此1毫克此化合物根據(jù)計算含有0.17mg磷，于是，為了制備含0.17mg磷的這種化合物的組合物，該組合物應(yīng)含1mg的這種化合物;而按0.17mg p/kg的劑量對-50kg病人給藥的話，該病人應(yīng)服用50mg的這種化合物。
與本發(fā)明的二膦酸鹽一起應(yīng)用的藥物上可接受的賦形劑是以足以提供按劑量關(guān)系的實用量的某一濃度被使用的。優(yōu)選的是，藥物上可接受的載體總計可占組合物總重量的約0.1%至約99.9%，更優(yōu)選的為占組合物總重量的約20%至約80%。
治療或防止以不正常的鈣和磷酸鹽代謝為特征的疾病的方法本發(fā)明的另一個方面是治療或防止以不正常的鈣與磷酸鹽代謝表征的疾病的方法。這樣的方法包括向需進(jìn)行這樣治療的人或低等動物給予安全和有效量的本發(fā)明的膦酸化合物。
優(yōu)選的給藥模式是口服，但是其他已知的給藥方法同樣也被考慮，例如，皮粘膜給藥(例如，皮膚、直腸內(nèi)等)和胃腸外給藥(例如，通過皮下注射、肌肉注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、靜脈注射等)。也包括吸入法。因此，具體的給藥方式包括，但并不限于，口服的、皮內(nèi)的、粘膜的、舌下的、肌肉的、靜脈的、腹膜內(nèi)的、皮下給藥、以及局部的應(yīng)用。
此處所用的術(shù)語“不正常的鈣與磷酸鹽代謝”意指(1)特征為導(dǎo)致一般和特殊的骨損失的不正常的鈣與磷酸鹽代謝，或體液中過分高的鈣與磷酸鹽含量的情況;和(2)由鈣與磷酸鹽在體內(nèi)的不正常沉積而引起的情況。第一種類型包括，但并不限于，骨質(zhì)疏松、派吉特病、副甲狀腺機能亢進(jìn)、惡性生長的血鈣過多癥、異位移植的骨化、以及骨質(zhì)溶解的骨移位。第二種類型包括，但并不限于，肌炎骨化漸進(jìn)癥、鈣質(zhì)沉著綜合癥，以及諸如關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、粘液囊炎、腱炎和其他易受鈣和磷酸鹽沉積感染組織的發(fā)炎情況引起的痛苦。
此處所用的術(shù)語“風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎”意指不明病因的長期全身的和骨節(jié)炎癥疾病。其特征為關(guān)節(jié)軟骨、韌帶、筋、和骨的破壞。
此處所用的術(shù)語“骨關(guān)節(jié)炎”意指活動關(guān)節(jié)的非炎性疾病。其特征為關(guān)節(jié)軟骨退化和磨損，以及在關(guān)節(jié)表面形成新骨。
此處所用的術(shù)語“治療對象”(person at risk)和“需要這樣治療的人”意指任何如果未經(jīng)治療而處于不正常的鈣與磷酸鹽代謝嚴(yán)重危險的人或低等動物，和任何被診斷為受不正常的鈣與磷酸鹽代謝折磨的人或低等動物。例如，絕經(jīng)后的女人;受某些類固醇治療的人;使用抗驚厥藥物的人;被診斷為派吉特病患者;副甲狀腺機能亢進(jìn)患者;惡性生長的血鈣過多癥患者，或骨質(zhì)溶介移位患者;被診斷為患各種形式的一種或多種形式的骨質(zhì)疏松的患者;被認(rèn)為屬於高于平均患骨質(zhì)疏松機會的人口組的人，例如，停經(jīng)后的女人、65歲以上的老年人、經(jīng)受認(rèn)為會引起副反應(yīng)的骨質(zhì)疏松的藥物治療的人、被診斷為患肌炎骨化漸進(jìn)癥或鈣質(zhì)沉著綜合癥患者;以及受關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、粘液囊炎、腱炎和其他易受鈣與磷酸鹽沉積作用感染組織發(fā)炎情況引起的痛苦的患者。
此處所用的短語“安全和有效量”意指本發(fā)明的化合物或組合物的量足夠大，大到能明顯地積極改善被治療的癥狀和/或情況，但又足夠少，少到能避免嚴(yán)重的副反應(yīng)(達(dá)到合理的好處/危險比)，而處于安全可靠的藥物評價范圍。本發(fā)明的膦酸類化合物的安全和有效量將隨被治療的具體情況、被治療病人的年令與身體狀況、病情的嚴(yán)重程度、治療持續(xù)時間、現(xiàn)行治療的性質(zhì)、所用的具體的膦酸化合物、所使用的具體的藥物上可接受的載體、以及屬於臨床醫(yī)生的知識與經(jīng)驗的其他因素而改變。然而，單劑量可以為0.01mg P至3500mg P、或以體重表示為0.0002mg至70mg P/kg體重(以50kg體重為基準(zhǔn)計)。優(yōu)選的單劑量為1mg P至600mg P、或以體重表示為0.02mg至12mg P/kg(以50kg體重為基準(zhǔn)計)。每天最高可服用四個單劑重。并不需要高於500mg P/kg的日劑量來產(chǎn)生理想的效果，并且高於500mg P/kg的日劑量可能產(chǎn)生不理想的副反應(yīng)。當(dāng)然由于受吸收的限制，在口服給藥的情況下需要該范圍內(nèi)的較高劑量。
以下的實施例進(jìn)一步介紹和說明屬於本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選的實施方案。給出這些實施例僅僅是為了說明本發(fā)明而不能認(rèn)為是對本發(fā)明的限制，因為在不背離本發(fā)明的思想和范圍的前提下，對本發(fā)明作出種種改變是可能的。
實施例1N-(4-羥基-4，4-二膦?；』?-N，N，N-三甲基碘化銨的合成
Ⅰ (4-(N，N-二甲氨基)-1羥亞丁基)雙膦酸的合成將一含4-(N，N-二甲氨基)丁酸(2.9mmol)、三氯化磷(2.0mmol)和二乙基亞磷酸酯(12mmol)的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后在60℃加熱24小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并加入濃氫氯酸(50ml)。然后在回流下將此反應(yīng)混合物加熱另外24小時;然后將其冷卻到室溫并通過硅藻土過濾，濾液真空濃縮。粗產(chǎn)品在乙醇中研制、通過過濾收集并在真空下干燥。
Ⅱ N-(4-羥基-4，4-二膦?；』?-N，N，N-三甲基碘化銨的合成將雙膦酸(0.30mmol)溶于水(10ml)和乙醇(15ml)中，并加入1N NaOH將PH調(diào)整到7.0。向其中添加碘甲烷(1.50mmol，并將反應(yīng)物在回流下加熱24小時。然后冷卻混合物并在減壓下濃縮。將固態(tài)殘留物溶于最小量的水中，通過加入異丙醇使季銨化產(chǎn)物沉淀。通過過濾收集產(chǎn)物，用丙酮沖洗并在真空下進(jìn)一步干燥。
實施例2N-(3-羥基-3，3-二膦?；?-N，N-二甲基-N-戊基碘化銨的合成
Ⅰ (3-(N，N-二甲氨基)亞丙基)雙膦酸的合成使用基本上與前文實施例1部分Ⅰ中所述的同樣的步驟，將3-(N，N-二甲氨基)丙酸轉(zhuǎn)變成(3-(N，N-二甲氨基)亞丙基)雙膦酸。
Ⅱ N-(3-羥基-3，3-二膦?；?-N，N-二甲基-N-戊基碘化銨的合成將雙膦酸(0.50mmol)溶于水(15ml)和乙腈(20ml)中，并通過加入1N NaOH將PH調(diào)整到7.0。向其中加入戊基碘(2.50mmol)并回流加熱反應(yīng)混合物22小時。然后在減壓下濃縮混合物并在丙酮中研制固體殘余物。然后從水和乙醇中再結(jié)晶出產(chǎn)物。
實施例3N-(3-羥基-3，3-二膦?；?-N，N，N-三甲基碘化銨的合成
使用基本上與前文實施例1部分Ⅱ中所述的相同步驟，將如在實施例2部分Ⅰ中所述制備的(3-(N，N-二甲氨基)亞丙基)雙膦酸轉(zhuǎn)變成為N-(3-羥基-3，3-二膦?；?-N，N，N-三甲基碘化銨。
實施例4N-(2-乙?；虼一?-N-(4-羥基-4，4-二膦酰基丁基)-N，N-二甲基溴化銨的合成
將按上文實施例1部分Ⅰ中所述制備的(4-(N，N-二甲氨基)-1-羥基亞丁基)雙膦酸(0.75mmol)溶于水(50ml)和乙腈(35ml)中。向其中添加S-乙?；?2-溴乙硫醇(3.75mmol)并在回流下加熱反應(yīng)混合物12小時。然后在減壓下濃縮混合物并在丙酮中研制固體殘留物?？蓮乃鸵掖贾性俳Y(jié)晶出季銨化產(chǎn)物。
實施例5N-(2-乙?；虼一?-N-(3-羥基-3，3-二膦?；?-N-甲基-N-戊基溴化銨的合成
Ⅰ (3-(N-甲基-N-戊氨基)亞丙基)雙膦酸的合成使用基本上與上文實施例1、部分Ⅰ中所述的相同步驟，將3-(N-甲基-N-戊氨基)丙酸轉(zhuǎn)變?yōu)?3-(N-甲基-N-戊氨基)亞丙基)雙膦酸。
Ⅱ N-(2-乙?；虼一?-N-(3-羥基-3，3-二膦?；?-N-甲基-N-戊基溴化銨的合成使用基本上與上文實施例4中所述的相同步驟，將(3-(N-甲基-N-戊氨基)亞丙基)雙膦酸轉(zhuǎn)變?yōu)镹-(2-乙?；虼一?-N-(3-羥基-3，3-二膦?；?-N-甲基-N-戊基溴化銨。
實施例6施肯克模型(Schenk Model)在稱為施肯克模型的已知的骨代謝領(lǐng)域的動物模型體系中，評估化合物在體內(nèi)的骨消溶抑制作用和礦化抑制作用。此模型體系的一般原理被公開在Shinoda等人的Calcif.Tissue Int.35，87-99(1983)和Schenk等人的Calcif.Tissue Res.，11，196-214(1973)中，以上文獻(xiàn)的公開內(nèi)容被編入此處供參考。
材料和方法動物將預(yù)斷奶的(Preweaning)17天(30克)的雄性Sprague Dawley鼠(Charles River Breeding laboratories)與其母鼠一起運送，并在到達(dá)時一起關(guān)在塑料籠內(nèi)。在第19天時，將接受鼠食(Rat Chow)和水的小獸隨意地分成治療組與對照組，每組包括7只動物。在第1日和第7日對所有的動物給予鈣黃綠素(在0.9%鹽水溶液中的1%溶液)腹膜內(nèi)(“IP”)注射(劑量按每100g體重為0.2ml計)。在第4日對所有的動物進(jìn)行鹽酸四環(huán)素(在0.9%鹽水溶液中的1%溶液)“IP”注射(劑量為每100克體重0.2ml)。這些化合物顯示出積極地骨化骨和軟骨的作用。
劑量溶液和配藥步驟供皮下注射用的所有溶液是用0.9%標(biāo)準(zhǔn)鹽水制備的，并用NaOH和/或HCI調(diào)整到PH為7.4。劑量溶液的計算結(jié)果是考慮活性物質(zhì)粉末的質(zhì)量(以分子量計，無水)按相應(yīng)于mg P/kg的mg/kg(體重)而作出的。濃度是以下藥量為0.2ml/100g體重為基準(zhǔn)的。一般說，所有的化合物是以0.01、0.1、1.0和10.0mg P/kg/日連續(xù)給藥七天。然后對在0.1mg P/kg/日時顯示出作用的化合物在對數(shù)衰減率降到0.001mg P/kg/日進(jìn)行試驗。根據(jù)體重變化的劑量調(diào)整是逐日作出的。
驗尸、組織處理和組織形態(tài)學(xué)在服藥開始后的第8天，所有動物由于戊巴比妥IP過量而被殺死。隨便切開骰骨并放置在70%乙醇中。將一塊脛骨在不同等級的乙醇溶液中脫水并罐封在甲基丙烯酸甲酯中，如在Schenk的Methods of Calcified Tissue Preparation(G.R.Dickson，Editor;Elsevier Science Publ.，The Netherlands;1984)中所述，此處將其公開內(nèi)容全文編入供參考。將骰骨穿過干骺端區(qū)域進(jìn)行縱向截開。試樣的一表面用硝酸銀著色，并裝在帶有定量電視顯微鏡圖象分析儀(Cambridge Instruments，Inc.)的顯微鏡載片上，使用白熾和紫外照射進(jìn)行評定。干骺端分隔帶的內(nèi)容物的測定在熒光標(biāo)記和生長片之間的區(qū)域中進(jìn)行以總面積(骨+骨髓)的百分比表示。骺生長片的寬度以跨該截面的十個等距離實測值的平均值表示。
使用方差的參數(shù)和非參數(shù)分析和Wilcoxons等級總和試驗而作出數(shù)據(jù)的統(tǒng)計上評估，測定與對照動物相比令人滿意的有效作用。施肯克模型提供了化合物對體內(nèi)骨消溶抑制作用的數(shù)據(jù)。
實施例7佐藥關(guān)節(jié)炎型式有許多種動物關(guān)節(jié)炎型式，其中之一是使用Mycobacterium butyricum佐藥誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎。此種型式以許多方式模擬人的風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(與關(guān)節(jié)區(qū)間的纖維和關(guān)節(jié)翳侵入、骨消溶、趨化性因素消失以及溶酶體疾病要素進(jìn)入關(guān)節(jié)區(qū)間有關(guān)的關(guān)節(jié)腫脹)(1，2)。許多預(yù)防和治療的研究現(xiàn)已表明消炎藥物(3，4)和二膦酸鹽在關(guān)節(jié)炎中可能應(yīng)用(5，6)。
參考文獻(xiàn)1.Pearson，C.，Wood F.(1959)，Studies of Polyarthritis and Other Lesions Induced by Injection of Mycobacterial Adjuvant.1.General Clinical and Pathological Characteristics and Some Modifying Factors，Arth.Rheum.，2440-459.
2.Blackman，A.，Burns，J.W.，F(xiàn)ramer，J.B.，Radziwonik，H.，Westwick，J.(1977)，An X-ray Analysis of Adjuvant Arthritis in the Rat.The Effect of Prednisolone and Indomethacin，Aqents and Actions，7145-151.
3.Winter，C.A.，Nuss，G.W.(1966)，Treatment of Adjuvant Arthritis in Rats with Anti-inflammatory Drugs，Arth.Rheum.，9394-404.
4.Winder，C.V.，Lembke，L.A.，Stephens，M.D.(1969)，Comparative Bioassay of Drugs in Adjuvant-Induced Arthritis in RatsFlufenamic Acid，Mefenamic Acid，and Phenylbutazone，Arth.Rheum.，12472-482.
5.Francis，M.D.，F(xiàn)lora，L.King，W.R.(1972)，The Effects of Disodium Ethane-1-Hydroxy-1-Diphosphonate on Adjuvant Induced Arthritis in Rats，Calcif.Tiss.Res.，9109-121.
6.Flora，L.(1979)，Comparative Antiinflammatory and Bone Protective Effects of Two Diphosphonates in Adjuvant Arthritis，Arth.Rheum，22340-346.
佐藥關(guān)節(jié)炎是一種通過在0天一次的皮下(SC)注射在礦物油中的Mycobacterium butyricum(8mg/ml)在雄鼠(Sprague Dawley或lewis strain)中感染的嚴(yán)重的蜂窩組織炎和滑膜炎?；衔锏南滤幜繛槊刻煲淮巍⒖诜?PO)或腸胃外(SC)給藥，并在預(yù)防疾病的方案(從0天開始)或在治療方案(從第9天或第10天或第14天開始)試驗。與鹽水處理的關(guān)節(jié)炎對照物比較，用爪體積(paw volume)、體重降低、骨損失或活性新骨形成方面的降低來測定抗關(guān)節(jié)炎效果。停止治療并檢查“突發(fā)”敏感性(炎癥迅速增加)，這表示化合物維持效果的能力。
材料和方法A.動物所用的動物是雄性Lewis鼠(LEW)。鼠用計算機產(chǎn)生的不規(guī)則的數(shù)目進(jìn)行隨機化編號，并放在各鼠的金屬線掛籠內(nèi)，整個研究期間，隨意地給予食物和水。根據(jù)卅和聯(lián)邦法規(guī)(State and Federal regulations)對動物(鼠)進(jìn)行照顧和養(yǎng)護(hù)。每個鼠用放置在籠前和鼠屬部的數(shù)字加以識別。
B.實驗設(shè)計在第1天使用與計算機相連的壓力傳感器用汞取代法記錄所有鼠的體重(BW)和后爪體積(PV)，在0天，使用MFA(Mycobacterium butyricum(Mb)4.4mg/kg在油中)按以下方法引入關(guān)節(jié)炎將鼠麻醉，在滅菌條件下，在尾根部接受一次MFA的SC注射。
此后在不同的天，通常為一周兩次，測量爪體積和體重。就預(yù)防疾病的方案來說，鼠被隨意地劃分為8-10個鼠一組，并在0天開始治療并逐日進(jìn)行直至結(jié)束。就治療方案來說，在第10天，根據(jù)它們的PV值而將鼠隨機地分成8-10個一組的治療組。在第10天開始下藥并逐日繼續(xù)直至結(jié)束。對以上兩方案來說，在第10天或之前動物被關(guān)在有厚墊的鞋箱籠中。
劑量溶液對不可能氧化的化合物在校準(zhǔn)的天平上稱出藥物重量，然后在容量瓶中與蒸餾水混合。用0.1N NaOH將溶液的PH調(diào)整到7.4。然后通過0.45μm的無菌過濾器將溶液過濾到無菌的貯存容器中。不使用時，溶液貯藏在冷藏箱中。
對可能氧化的化合物在校準(zhǔn)的天平上稱出藥物的重量，然后在容量瓶中與脫氧水相混合。將原溶液通過0.45μm的無菌過濾器過濾到無菌的貯存容器中。當(dāng)不使用時，原溶液被冷藏。
按日計，從原溶液中取出規(guī)定量的溶液，將其放到小燒杯中，然后根據(jù)預(yù)先計算將其調(diào)整到PH為7.4。如果需要的話，用脫氧水對調(diào)整后的溶液作進(jìn)一步稀釋。
根據(jù)分子量、化合物純度、mg/kg體重量、以及以mg p/kg表示的理想的最終濃度進(jìn)行藥物計算。每只鼠的給藥量(體積)在皮下給藥時為0.1ml/100gm體重，注射到動的腹股溝褶中，每日二側(cè)交替;或者使用彎曲的不銹鋼給藥管給予1ml/200gm BW的口服藥量。每周根據(jù)體重變化進(jìn)行調(diào)整。
放射線照相、驗尸和組織收集在終了時，用1ml Socomb
腹膜下(IP)注射將每只鼠殺死。在柯達(dá)無增感屏X射線膠上馬上用Torrox 120D X射線機在MA＝5、ISUP＝50和時間為60秒的條件下進(jìn)行整體放射線照相。從每只鼠中去掉后腿并與肝、腎、脾和索環(huán)(thimus)一起固定在10%含緩沖劑的福爾馬林中。將脛跗骨關(guān)節(jié)在4% EDTA，PH7.4中進(jìn)行去鈣，并在石蠟塊和H+E著色劑中進(jìn)行常規(guī)處理。器官部分也用石蠟和著色的H+E進(jìn)行處理。
使用光學(xué)顯微鏡對組織結(jié)構(gòu)剖面在性質(zhì)上進(jìn)行骨和軟組織損壞評估。就在每條后腿的6個解剖學(xué)上的分隔帶的骨位置和每條前腿的4個位置的骨消溶(BR)在0-3刻度的標(biāo)尺上對放射線照相進(jìn)行分級，得到所有四條腿的0-60的隨機點。就活性新骨形成(RNB)來說，對脛骨的側(cè)向的醫(yī)療表面放射線照相分級在0-3的嚴(yán)重級和對所有上述的其它區(qū)域分極在0-2，得到0-44的隨機點。
D.統(tǒng)計學(xué)分析爪體積、骨消溶和活性新骨形成的數(shù)據(jù)分析是通過研究者的t試驗和隨Tukeys(SAS)變化的單向分析(12)而進(jìn)行的。在P＝0.05或更小時差別明顯。
此方法通過與鹽水處理的關(guān)節(jié)炎動物相比，在爪腫脹骨損失和活性新骨形成等方面的減少，而提供抗關(guān)節(jié)炎化合物效果的體內(nèi)數(shù)據(jù)。
實施例8按以下配方制造膠囊
活性成分 每顆膠囊中的毫克數(shù)N-(3-羥基-3，3-二膦酰基丙基)-N，N，N-三甲基氯化銨 350.0賦形劑乳糖 90.0微晶纖維素 60.0硬脂酸鎂 1.0按以下所述的常見方法制備具有以上配方的膠囊。
在轉(zhuǎn)筒混合器中將活性成分與微晶纖維素混合約十分鐘。
讓得到的混合物通過裝有80目篩孔的錘磨機。
將混合物與乳糖一起收回到雙筒混合器中，并混合約十五分鐘。
然后添加硬脂酸鎂并摻合另外的五分鐘。然后得到的摻合物在活塞驅(qū)動的膠囊充填機中壓縮。
根據(jù)實施例1至5制備的任何化合物都可以取代在上文中制備的膠囊中的活性成分。
實施例9按以下配方制備藥片活性成分 每片中的毫克數(shù)N-(4-羥基-4，4-二膦?；』?-N，N-二甲基-N-(2-巰乙基氯化銨 700.00
賦形劑乳糖(噴霧干燥的) 200.0淀粉(1500) 100.0硬脂酸鎂 25.0按以下所述常規(guī)方制備具有上述配方的藥片在球磨機中將活性成分研磨約三十分鐘。然后將磨過的活性成分與噴霧干燥的乳糖一起在雙漿混合器中摻和約二十分鐘。
將淀粉加到混合物中，然后混合額外的十五分鐘。在標(biāo)準(zhǔn)的制片機中將摻合物壓成藥片。
根據(jù)實施例1至5制備的任何化合物均可以取代以上制備的藥片中的活性成分。
實施例10通過常規(guī)方法使用10.0ml生理鹽水溶液和N-(4-羥基-4，4-二膦?；』?-N，N，N-三甲基氯化銨，調(diào)整PH＝7.4來制備注射液。
一種注射是每日一次注射4天，體重為近70公斤的病人能明顯緩和風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎。
根據(jù)實施例1至5制備的任何化合物均可取代在上文中制備的注射液中的活性成分。
實施例11一位92歲體重近92公斤的白種男性，經(jīng)受中度至嚴(yán)重的病痛并有偶發(fā)性的右膝腫脹。在經(jīng)近一年的有規(guī)則的逐漸增加的不舒服之后找醫(yī)生就診，醫(yī)生診斷為右膝骨關(guān)節(jié)炎，隨后通過X射線診斷而被確診。
在各種NSAIDs包括阿斯匹林、萘普生以及酮布洛芳的改善性治療后，他的癥狀繼續(xù)惡化并且情況似乎在退化。他又找醫(yī)生，醫(yī)生處方為用按實施例9中所述的藥片，一日二次，在飯前或飯后2小時服用，時間為3個月。他的疼痛和腫脹、特別是持續(xù)步行情況，在3個月治療后大大地改善。在三個月結(jié)束時，劑量為1日二片，以二分之一的初始處方劑量(即，每日用一粒按實施例8所述制備的膠囊)無限期地繼續(xù)治療下去。
實施例12一位55歲的體重65公斤的黑人女性，雙手指關(guān)節(jié)腫脹和變形，她的手指和雙手部分喪失強度和/或靈巧性。根據(jù)目測和X射線檢查以及各種美國風(fēng)濕癥學(xué)會(ARA)審定的適當(dāng)?shù)尼t(yī)療試驗，她被診斷為患風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎。
在經(jīng)不成功的止痛與消炎治療后，醫(yī)生給予按實施例9所述的藥片、每日二次飯前或飯后2小時服用，為期四個月的治療。在一個月的治療后，她的指關(guān)節(jié)腫脹癥狀明顯地好轉(zhuǎn)，手指活動的范圍大大地增大;她繼續(xù)進(jìn)行四個月的剩余時間治療，此后醫(yī)生繼續(xù)給予另外二個月的規(guī)定劑量治療。
實施例13一位拉美裔女性、十二歲、體重近37公斤，因原發(fā)性少年風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎就醫(yī)。其癥狀為多處關(guān)節(jié)明顯發(fā)炎、因熱和疼痛使癥狀更復(fù)雜并顯示出快速的和病理性關(guān)節(jié)功能退化。
醫(yī)生將她托給風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎醫(yī)生，醫(yī)生馬上開方通過Ⅳ給藥按實施例10中所述制備的溶液為期三天，每天注射一次二小時，進(jìn)行積極治療。在Ⅳ控制結(jié)束時，醫(yī)生處方為服用按實施例9中所述制備的藥片二個月，在此期間她的活動性明顯增加、疼痛顯著減輕。在后續(xù)的二個月內(nèi)，醫(yī)生將劑量減少到初始口服劑量的3/4處方為二天三片，即一天服用二片另一天服用一片。在此種控制結(jié)束時，將劑量減少到初始口服劑量的1/4。給她服用按實施例9所述制備的藥片、每天1片為期為另外的四個月。
實施例14一位60歲的白種女性、體重62kg，經(jīng)受嚴(yán)重的背痛。她的醫(yī)生，通過放射學(xué)醫(yī)生的幫助，診斷他患有可能是由于骨質(zhì)疏松的骨損失的L1脊椎骨節(jié)的壓碎性骨折。給病人開三個月的處方，每天一次，控制劑量為按實施例9所述制備的700mg藥片，在任何一頓飯的飯前或飯后二小時服用。三個月后，劑量減少為按實施例8方法制備的350mg膠囊，每隔一天服用一次，為期三個月。然后醫(yī)生將其置于維持劑量控制治療，她服用按實施例8中所述方法制備的100mg膠囊，每天服用為期六個月。在六個月的維持劑量控制治療后，病人沒有出現(xiàn)任何進(jìn)一步的背痛。接著的X射線檢查未顯示出另外骨折。
實施例15一位75歲體重為53kg的東方女性，在一次趺倒后得股骨骨折。她入院治療并被診斷為骨質(zhì)疏松。處方為降鈣素注射治療。降鈣素注射對病人是痛苦的，她不能應(yīng)允降鈣素治療。醫(yī)生將對她的治療改為口服膦酸鹽。給她服用根據(jù)實施例9中所述制備的700mg藥片，一日二次為期一個月。在這一個月的治療結(jié)束時，讓她服用700mg藥片，一日一次為期二個月。在此二個月終了時，每日給她服用根據(jù)實施例8制備的100mg膠囊，為期三個月。接著就醫(yī)證實，根據(jù)光吸收比色法測定，前臂的礦物質(zhì)密度沒有明顯的減少。
實施例16一65kg重的85歲土裔美洲男性，因嚴(yán)重背疼就醫(yī)。X射線顯示由骨質(zhì)疏松大量骨損失引起多處輕度脊柱體摺疊。醫(yī)生給病人開處方，在同一天相隔八小時分別服用按實施例9和8制備的700mg藥片和350mg膠囊，進(jìn)行為期二個月的控制治療。在這種控制治療二個月后，他的劑量被減少為一天一次350mg膠囊服用二個月。然后進(jìn)行X射線照相并發(fā)現(xiàn)另外的壓碎性骨折。然后他被置於為期六個月、一日一次的100mg膠囊(根據(jù)實施例8中所述方法制備)的維持量控制下。在此六個月終了時，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的骨密度降低。
權(quán)利要求
1.一種含季氮的膦酸化合物及其藥物上可接受的鹽和酯，通式為
其中m為0-10中的一個整數(shù)；n為1-10中的一個整數(shù)；m+n為1-10。(a)R1選自無(nil)；-SR6；-R9SR6；氫；取代的或未取代的C1-C8烷基；-OR3；-CO2R3；-O2CR3；-NR32；-N(R3)C(O)R3；-C(O)N(R3)2；鹵素；-C(O)R3；硝基；羥基；取代的或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)環(huán)；取代的或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)環(huán)；(b)R5選自-SR6；-R9SR8；氫；取代的或未取代的C1-C8烷基；-OR3；-CO2R3；-C2CR3；-NR32；-N(R3)C(O)R3；-C(O)N(R3)2；鹵素；-C(O)R3；硝基；羥基；取代的或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)環(huán)；取代的或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)環(huán)；取代的或未取代的不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)環(huán)；取代的或未取代的不飽和單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)環(huán)以及它們的組合；(c)每個R2選自取代的或未取代的C1-C36烷基；未取代的或取代的苯基；芐基；或R9SR6；(d)R3選自H；未取代的或取代的C1-C8烷基；R9SR6；(e)R6選自-H；-C(O)R7；-C(S)R7；-C(O)N(R7)2；-C(O)OR7；-C(S)N(R7)2；-C(S)OR7；此處R7為氫或未取代的或取代的C1-C8烷基；(f)R選自-PO3H2；和-P(O)(OH)R4，此處R4為具有1-3個碳的烷基；(g)R9為取代的或未取代的C1-C8烷基；(h)R8選自氫；鹵素；SR6；R9SR6；氨基；羥基；取代的和未取代的C1-C8烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為取代的或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)環(huán)或取代的或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，此處R5選自氫;-SR6;-R9SR6;取代的或未取代的C1-C8烷基;-OR3;-CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R3)2;鹵素;-C(O)R3;硝基;羥基;取代的或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)環(huán);取代的或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)環(huán);取代的或未取代的不飽和單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)環(huán);取代的或未取代的不飽和單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)環(huán)和它們的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自無(nil);-SR6;-R9SR6;氫;取代的或未取代的C1-C8烷基;-OR3;-CO2R3;O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R3)2;鹵素;-C(O)R3;硝基和OH。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R5選自-SR6;-R9SR6;氫;取代的或未取代的C1-C8烷基;-OR3;-CO2R3;O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R3)2;鹵素;-C(O)R3;硝基;羥基;取代的或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)環(huán);取代的或未取代的飽和單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)環(huán);取代的或未取代的不飽和單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)環(huán);取代的或未取代的不飽和單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)環(huán)和它們的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R5為取代的或未取代的C1-C8烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R5為-R9SR6。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R5是取代的或未取代的、飽和的或不飽和的雜環(huán)環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R5是取代的或未取代的、飽和的或不飽和的雜環(huán)環(huán)。
10.一種藥物組合物，包括(a)一種安全和有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的含季氮的膦酸化合物;和(b)一種藥物上可接受的賦形劑。
11.一種藥物組合物，包括(a)一種安全和有效量的根據(jù)權(quán)利要求2的含季氮的膦酸化合物;和(b)一種藥物上可接受的賦形劑。
12.一種藥物組合物，包括(a)一種安全和有效量的根據(jù)權(quán)利要求4的含季氮的膦酸化合物;和(b)一種藥物上可接受的賦形劑。
13.一種藥物組合物，包括(a)一種安全和有效量的根據(jù)權(quán)利要求6的含季氮的膦酸化合物;和(b)一種藥物上可接受的賦形劑。
14.一種治療或防止需要進(jìn)行這樣治療的人或哺乳動物的與不正常的鈣與磷酸鹽代謝有關(guān)的病態(tài)情況的方法，包括給所說的人或哺乳動物服用安全和有效量的權(quán)利要求1的含季氮的膦酸化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及含季氮的膦酸類化合物及其藥物上可接受的鹽和酯，它們具有以下的通式。在此一般的結(jié)構(gòu)式中，季氮原子必須通過一連接鏈連接到含膦酸的碳原子上。它不能直接連接到含膦酸的碳原子上。本發(fā)明還涉及含安全和有效量的本發(fā)明化合物和藥物上可接受的賦形劑的藥物組合物。最后，本發(fā)明涉及治療或防止人或其他哺乳動物其特征為不正常的鈣與磷酸鹽代謝的病態(tài)情況，諸如骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)炎，特別是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的方法。該方法包括向需要進(jìn)行這樣治療的人或其他哺乳動物給予安全和有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。
文檔編號A61K31/66GK1085906SQ9310822
公開日1994年4月27日 申請日期1993年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月29日
發(fā)明者F·H·艾貝丁諾, M·D·弗朗西斯, S·M·卡斯 申請人:普羅格特甘布爾藥品有限公司