專利名稱：特殊的1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯及其制備方法以及其藥用用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-環(huán)丙基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯、它的制備方法以及其作為藥物在與微循環(huán)障礙有關(guān)的局部缺血性疾病方面的用途。該作用在外周和腦血管系統(tǒng)均有。
人們已經(jīng)知道1，4-二氫吡啶二羧酸酯具鈣拮抗或鈣激動作用，因此可用作影響血管和循環(huán)的藥劑(參見美國專利3773773)。
歐洲專利240828(美國專利4975440)也描述了具有血液流變特性的降壓藥1，4-二氫吡啶。
本發(fā)明涉及式新的式(Ⅰ)4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-環(huán)丙基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
令人吃驚的是，該化合物具較強(qiáng)的血液流變作用并能改善循環(huán)，特別是改善微循環(huán)而且同時對血壓沒有影響。因此，它特別適用于急性和慢性缺血性疾病的控制。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物可按常規(guī)方法制備，例如按下述方法制備[A]在惰性溶劑中或無溶劑條件下、必要時在堿/酸存在下，式(Ⅱ)(4-氯-3-三氟甲基亞芐基)乙酰乙酸甲酯直接與3-環(huán)丙基氨基巴豆酸甲酯反應(yīng)，或者與乙酰乙酸甲酯和鹽酸環(huán)丙胺反應(yīng);式(Ⅱ)結(jié)構(gòu)如下
或[B]式(Ⅲ)4-氯-3-三氟甲基苯甲醛與乙酰乙酸甲酯和鹽酸環(huán)丙胺或與環(huán)丙胺和鹽酸吡啶分別在吡啶中反應(yīng);式(Ⅲ)結(jié)構(gòu)如下
或首先在保護(hù)氣體氣氛中將3-環(huán)丙基氨基巴豆酸甲酯與路易斯酸最好是四氯化鈦在惰性溶劑中用堿最好是哌啶處理，然后再加入式(Ⅲ)4-氯-3-三氟甲基苯甲醛。
本發(fā)明的方法可用以下反應(yīng)路線為例如加以說明
合適的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生改變的水或有機(jī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇類例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、醚類例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇-甲醚或乙二醇二甲醚，或酰胺類例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺，或冰乙酸，二甲亞砜，乙腈或吡啶。1，2-二甲氧基乙烷、丁醇和吡啶為佳。
依照各自的操作步驟，可以使用的堿為氫化物象氫化鈉，堿金屬或堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，醇鹽例如叔丁醇鉀，或吡啶。以氫化鈉和吡啶為佳。
所用的酸一般是鹽酸或硫酸。
反應(yīng)溫度可以在相對較寬的范圍內(nèi)變動。一般來說，反應(yīng)在+10℃～150℃間進(jìn)行，最好是在+20℃～120℃間、特別是在各自溶劑的沸點進(jìn)行。
反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但也可以在加壓或減壓的條件下進(jìn)行。一般來說，反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。
在實施本發(fā)明不同的A、B和C方法時，參與反應(yīng)的物質(zhì)的用量可以是任何需要的比率。然而一般來說，反應(yīng)由摩爾量反應(yīng)物來完成。本發(fā)明物質(zhì)最好通過真空蒸餾除去溶劑并將殘留物重結(jié)晶分離和純化，只在冰冷卻后可從適宜的溶劑中以結(jié)晶的形式獲得。在某些情況下可能有必要用層析方法純化本發(fā)明化合物。
式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物是已知的。
本發(fā)明新的化合物顯示出意想不到的有效的藥理作用譜。它在劑量范圍達(dá)到至少靜注10mg/Kg和口服30mg/Kg時對血管和血壓沒有影響，通過影響紅細(xì)胞的可變形性和抑制白細(xì)胞的活化和粘連而使循環(huán)、特別是微循環(huán)加快。
不影響血壓的作用在以下用于二氫吡啶的典型的模型中測定用SH大鼠;口服給藥后在尾動脈測定(Riva Rocci法)以及用麻碎的Wistar大鼠，靜注給藥后測定。測定通過在頸動脈中的導(dǎo)管來進(jìn)行。由于該化合物在給定的劑量下在兩個實驗?zāi)Ｐ椭芯唇档脱獕?，因此可以說該化合物對血壓沒有影響。治療劑量和血壓作用間至少差100倍。
因此本發(fā)明化合物可以用來生產(chǎn)藥物以治療急性和慢性局部缺血性疾病，例如間歇跛行，心肌梗塞、大腦柱塞并且也治療再灌注損傷和休克。
下列體外和體內(nèi)實驗顯示了經(jīng)特別挑選的本發(fā)明化合物的使人感興趣的作用。
Ⅰ)紅細(xì)胞功能紅細(xì)胞的可變形性在急性或慢性局部缺血性疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的作用。它們決定著血液的粘度因而決定其在微循環(huán)中分布。檢測各種測定量的實驗實驗a)檢測該物質(zhì)的溶血作用(ED50，mol/l)在該實驗中，在高切應(yīng)力下通過小孔給載鈣紅細(xì)胞加壓以使血紅蛋白釋放并且測定血紅蛋白作為它們?nèi)苎饔玫谋碚?。所測得的值是血紅蛋釋放的減少。
實驗b)在玻璃毛細(xì)管(直徑25μm)中在施于狹窄后的管區(qū)的低切應(yīng)力下檢測紅細(xì)胞懸浮液的粘度。增加細(xì)胞外的鈣會增加粘度。
a)在紅細(xì)胞中的抗溶血作用在高切應(yīng)力下正常的紅細(xì)胞成為溶血的。載鈣細(xì)胞的溶血現(xiàn)象尤其明顯。這個力學(xué)穩(wěn)定性的測量被用來表示物質(zhì)的特征。所測得的值是在介質(zhì)中游離血紅蛋白的濃度。MEC為5×10-7mol/l。
b)在玻璃毛細(xì)管中的粘度與循環(huán)有關(guān)的戲細(xì)胞的生物物理相互作用可在玻璃毛細(xì)管(直徑20-30μm)中進(jìn)行試驗。得到的粘度取決于這些細(xì)胞的狀態(tài)在。載鈣的情況下粘度增加。在0.7帕壓力下測得了相對于受損但未經(jīng)處理的對照的粘度增加的百分?jǐn)?shù)。實驗劑量是10-8g/ml。
表Ⅰ實施例序號 效應(yīng)(%)本發(fā)明化合物(Ⅰ) 72Ⅱ白細(xì)胞功能微循環(huán)可以在倉鼠頰囊模型中直接觀察到。所測得的值是白細(xì)胞粘連，也是脈管直徑和紅細(xì)胞沉降速度。在局部缺血和非局部缺血的實驗條件下來對粘連進(jìn)行定量。在非局部缺血條件下，在小的小靜脈區(qū)域內(nèi)對粘連進(jìn)行定量，而在局部缺血條件下(循環(huán)阻塞10分鐘)在小的小動脈內(nèi)。將對照實驗的結(jié)果調(diào)到100%。所選擇的實驗劑量在每種情況下均為0.1mg/Kg(靜注)，結(jié)果是對照降低百分?jǐn)?shù)。令人吃驚的是，似乎在局部缺血條件下靜注0.1mg/Kg時該物質(zhì)也仍然有效。這對于期望的適應(yīng)癥特別有利。
表Ⅱ?qū)嵤├蛱? 外局部缺血 局部缺血對照=100% 對照=100%本發(fā)明化合物(I) 50% 49%Ⅲ)血壓臨床知識表明，二氫吡啶的抗局部缺血作用常為血管舒張所掩蓋。因此目的是要發(fā)現(xiàn)血壓穩(wěn)定的(即血液流變作用和低血壓作用間的差≥10)DHPs。下表顯示口服給藥(SH大鼠)或靜注給藥(麻醉的Wistar大鼠)使血壓降低的劑量。
表Ⅲ實施例序號 口服(mg/kg) 靜注(mg/kg)本發(fā)明化合物(I) >90 >10與模型Ⅱ相比較，該表顯示出治療作用和血壓作用間之差至少為100。
該新活性物質(zhì)可按已知方法用惰性、無毒、藥學(xué)上適用的賦形劑或溶劑轉(zhuǎn)變成常規(guī)制劑，例如片劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿、乳劑、混懸劑和溶液。如果這樣，在每種制劑中該治療活性化合物的濃度都應(yīng)為混合物總重量的約0.5-90%，即足以達(dá)到指示的劑量范圍的量。
這些制劑例如可以通過將活性物質(zhì)與溶劑和/或賦形劑混合來生產(chǎn)，必要時可使用乳化劑和/或分散劑，例如當(dāng)用水作稀釋劑時，可任選有機(jī)溶劑作助溶劑。
使用方法按常規(guī)，口服或腸道外給藥尤其是經(jīng)舌給藥或靜注為佳。
業(yè)已證明，一般來說靜注用藥量約0.001-1mg/Kg體重最好約為0.01-0.5mg/Kg體重時有利于取得有效的結(jié)果，而口服時劑量約為0.01-20mg/Kg體重。以0.1-10mg/Kg體重為佳。
盡管這樣，有時還需要偏離上述的劑量，確切地講是根據(jù)體重或給藥途徑的類型、對藥物的個體反應(yīng)、藥物制劑的形式以及藥藥時間或給藥間隔。因此，在某些情況下，用量低于上述最低劑量時可能足夠，而在另外一些情況下則必須超出上述的最高限。在給藥量相對較大時，最好將其分成每天若干單劑服用。
制備實施例實施例1
4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-環(huán)丙基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-羧酸二甲酯
方法A將23.3g(0.15mol)3-環(huán)丙基氨基-巴豆酸甲酯、46.0g(0.15mol)(4-氯-3-三氟甲基亞芐基)乙酰乙酸甲酯和17.7g(0.15mol)鹽酸吡啶于100ml吡啶中的溶液回流攪拌7.5小時。真空蒸發(fā)后，將殘留物在120ml二氯甲烷和150ml水中進(jìn)行分配，有機(jī)相徑蒸發(fā)后得樹脂狀粗產(chǎn)物，將其用100ml環(huán)己烷重結(jié)晶。
熔點131-135℃產(chǎn)量35.0g(收率為52.6%)方法B將4.17g(0.02mmol)4-氯-3-三氟甲基苯甲醛、4.65g(0.04mol)乙酰乙酸甲酯和1.96g(0.021mol)鹽酸環(huán)丙胺于20ml吡啶中的溶液回流攪拌4小時。蒸發(fā)后將殘留物在40ml二氯甲烷和50ml水中進(jìn)行分配。有機(jī)相徑蒸發(fā)得油狀粗產(chǎn)物，將具用環(huán)己環(huán)和正戊烷結(jié)晶。
熔點131-134℃產(chǎn)量3.33g(收率為37.5%)
權(quán)利要求
1.4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-環(huán)丙基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯。
2.4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-環(huán)丙基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯的制備方法，其特征在于[A]在惰性溶劑中或無溶劑條件下、必要時在堿/酸存在下，式(Ⅱ)(4-氯-3-三氟甲基亞芐基)乙酰乙酸甲酯直接與3-環(huán)丙基氨基巴豆酸甲酯反應(yīng)，或者與乙酰乙酸甲酯和鹽酸環(huán)丙胺反應(yīng);式(Ⅱ)結(jié)構(gòu)如下
或[B]式(Ⅲ)4-氯-3-三氟甲基苯甲醛與乙酰乙酸甲酯和鹽酸環(huán)丙胺或與環(huán)丙胺和鹽酸吡啶分別在吡啶中反應(yīng);式(Ⅲ)結(jié)構(gòu)如下
或[C]首先在保護(hù)氣體氣氛中將3-環(huán)丙基氨基巴豆酸甲酯與路易斯酸最好是四氯化鈦在惰性溶劑中用堿最好是哌啶處理，然后再加入式(Ⅲ)4-氯-3-三氟甲基苯甲醛。
3.含權(quán)利要求1化合物的藥物。
4.藥物的生產(chǎn)方法，其特征在于將權(quán)利要求1的化合物轉(zhuǎn)化成適宜的給藥形式，必要時通過加入常規(guī)助劑和賦形劑來完成這一轉(zhuǎn)化。
5.權(quán)利要求1的化合物治療微循環(huán)障礙的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的4-(4-氯-3-二氟甲基苯基)-1-環(huán)丙基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯、其制備方法以及其作為藥物在與微循環(huán)障礙有關(guān)的局部缺血性疾病方面的用途。該作用在外周和腦血管系統(tǒng)均有。
文檔編號A61P9/08GK1085548SQ9310871
公開日1994年4月20日 申請日期1993年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月20日
發(fā)明者O·貝納, B·羅森, S·戈德曼, H·沃爾韋伯, S·蔡斯 申請人:拜爾公司