專利名稱：1-未取代的3-氨基吡咯的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備1-未取代的3-氨基吡咯的方法。所述化合物的重要性在于具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，尤其是抗驚厥活性，可用作藥物。本發(fā)明可用于化學和制藥工業(yè)。
已經(jīng)知道，3-嗎啉代吡咯-2-羧酸酯可以從3-氨基硫代丙烯酰胺和甘氨酸酯制備(A.Knoll，J.Liebscher Khim.Geterotsikl.Soedin.1985，628)。具有藥理活性尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的3-氨基吡咯一般可以從開鏈的前體用不同的方法制備(EP-OS-0431371)。此外，在4-位帶有氨基羰基(DE 2605419)或羰基(US 4198502)的3-氨基吡咯已被分類為對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有效的物質(zhì)。已知方法的缺點是，它們或者需要多步反應或者產(chǎn)生危害健康的副產(chǎn)物如硫醇。已經(jīng)知道，N-取代的1，2-噻唑鎓鹽可以通過環(huán)轉(zhuǎn)化反應形成噻吩(C.W.Bird，G.W.H.Cheeseman in Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press，Oxford，New York，Toronto，Sydney，Paris，F(xiàn)rankfurt，1984，Vol.4，pl44)。最后，還知道，異噻唑鎓鹽在堿存在下容易裂解2-位取代基(S.Rajappa，G B.Advani，R.Sreenivasan Indian J.Chem.V.15(1977)848)。
本發(fā)明的任務是提供一種新的制備具有藥理作用的1-未取代的3-氨基吡咯的方法，該方法可一步制得所述化合物，而不形成危害健康的副產(chǎn)物。
按照本發(fā)明，本發(fā)明的任務通過下法完成，其特征在于，在堿存在下，將通式Ⅱ的1，2-噻唑鎓鹽有利地環(huán)轉(zhuǎn)化成通式Ⅰ的1-未取代的3-氨基吡咯，
式中R1表示氫、烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基、硝基、氰基、?；?、烷氧羰基、氨基羰基、芳氧羰基或磺?；?R2和R3相同或不同，表示氫、芳基或烷基，它們可以被雜原子取代，R2和R3也可以一起形成亞烷基橋，該亞烷基可以含有雜原子如氮、氧或硫或者說可以被這些雜原子所取代;R4和R5相同或不同，表示氫、烷氧羰基、氨基羰基或氨基硫代羰基、未取代的或取代的烷基或芳基或雜芳基;
式中R1、R2、R3或R2/R3，R4和R5具有前述意義，其中X
表示酸根陰離子，例如囟離子、高氯酸根離子、四氟硼酸根離子、硫酸氫根離子、硫酸根離子、氫氧根離子或三氟甲磺酸根離子(Triflat)。
作為堿，可以使用例如叔胺、堿性N-雜芳族化合物、堿金屬氫化物、堿金屬氨基化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物或離子交換劑。本發(fā)明的方法用一步反應合成通式Ⅰ的1-未取代的3-氨基吡咯，而不形成危害健康的副產(chǎn)物如硫化氫或硫醇。制得的化合物具有很高的抗驚厥活性。
令人驚奇的是，在轉(zhuǎn)化過程中，沒有觀察到通式Ⅱ的1，2-噻唑鎓鹽的2-位取代基的裂解。本發(fā)明的方法描述了一種新的基本的合成吡咯框架的方法，即通過1，2-噻唑的環(huán)轉(zhuǎn)化形成所述雜環(huán)。通過環(huán)轉(zhuǎn)化反應，也可以制備不能用迄今為止已知的方法制備的吡咯類化合物。本發(fā)明方法的收率高，產(chǎn)物單一，通常可通過簡單地重結(jié)晶來精制。
下面通過一些具體實施例更詳細地解釋本發(fā)明。
表1通式Ⅰ的1-未取代的3-氨基吡咯
制備通式Ⅰ的1-未取代的3-氨基吡咯的一般操作規(guī)程將0.01mol通式Ⅱ的1，2-噻唑鎓鹽溶于40-50ml乙醇、甲醇、乙腈或氯仿中，加入稍過量的叔胺、N-雜芳族化合物、堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，加熱回流5分鐘。濾掉通常在熱狀態(tài)下已沉淀出的大部分游離硫。將母液在0℃冷卻，大約2-3小時后，吸濾出沉淀出的通式Ⅰ的3-氨基吡咯結(jié)晶，用適當?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶。通過濃縮母液、用水再沉淀或?qū)δ敢哼M行柱層析純化，可得較表1所列數(shù)值更高的收率。
在1，2-噻唑鎓鹽與堿金屬氫氧化物反應時，用二甲基甲酰胺、二噁烷或四氫呋喃作溶劑。然后將反應混合物倒到冰水中，過濾，和重結(jié)晶。
制備1-未取代的3-氨基吡咯的代表性操作規(guī)程實施例14-(4-氯苯基)-3-(嗎啉-1-基)吡咯-2-羧酸正丁酯將0.01mol 4-(4-氯苯基)-5-(嗎啉-4-基)-N-丁氧羰基甲基-1，2-噻唑鎓溴化物溶于50ml乙醇中，滴加在5ml乙醇中的0.012mol三乙胺。將溶液在攪拌下加熱至沸。趁熱濾出析出的硫，將母液與10ml熱水混合。將溶液在0℃冷卻，吸濾出沉淀出的結(jié)晶物，通過溶于二氯甲烷中除去附著的硫。將二氯甲烷溶液濃縮至干，殘留物用甲醇處理，吸濾出沉淀出的結(jié)晶，然后干燥。
收率2.28g(理論量的63%)無素分析(計算值/實驗值)C62.89/62.62 H6.39/6.44 N7.72/7.80Cl9.77/9.78實施例24-(4-氯苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯-2-羧酸甲酯將0.01ml 4-(4-氯苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-甲氧羰基甲基-1，2-噻唑鎓氫氧化物在50ml甲醇中加熱回流5分鐘。將溶液在0℃冷卻2小時后吸濾出沉淀出的結(jié)晶，用甲醇重結(jié)晶。
收率2.27g(理論量的68%)元素分析(計算值/實測值)C61.16/61.39 H6.04/5.90 N12.59/12.49Cl10.62/10.61實施例33-(嗎啉-4-基)-4-(吡啶-4-基)吡咯-2-羧酯甲酯將0.01mol 5-(嗎啉-4-基)-4-(吡啶-4-基)-N-甲氧羰基甲基-1，2-噻唑鎓碘化物在40ml1N氫氧化鈉乙醇溶液中加熱煮沸2分鐘。將溶液冷卻，吸濾出沉淀出的結(jié)晶，然后，通過柱層析除去附著的硫并純化。
收率2g(理論量的69.5%)元素分析(計算值/實測值)C62.70/62.89 H5.96/6.00 N14.63/14.67實施例43-芐氨基-4-(4-氯苯基)吡咯-2-羧酸乙酯將0.01mol 5-芐氨基-4-(4-氯苯基)-N-乙氧羰基甲基-1，2-噻唑鎓溴化物在40ml 0.01N碳酸鉀的含水乙醇溶液中回流下煮沸5分鐘。在0℃冷卻后，吸濾出結(jié)晶物，用乙醇重結(jié)晶。
收率2.97g(理論量的83.6%)元素分析(計算值/實驗值)C67.69/67.54 H5.40/5.38 N7.90/8.00Cl9.99/10.13。
通式Ⅰ的1-未取代的3-氨基吡咯的抗驚厥活性
最大電痙攣(小白鼠)3-(嗎啉-4-基)-4-苯基吡咯-2-羧酸甲酯劑量1.10-3mol/kg腹腔注射＝100%痙攣抑制。
4-(4-氯苯基)-3-(硫代嗎啉-4-基)吡咯-2-羧酸甲酯劑量5.10-4mol/kg腹腔注射＝80%痙攣抑制。
權(quán)利要求
1.制備通式Ⅰ的1-未取代的3-氨基吡咯的方法，
式中R1表示氫、烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基、硝基、氰基、?；?、烷氧羰基、氨基羰基、芳氧羰基或磺?；籖2和R3相同或不同，表示氫、芳基或烷基，它們可以被雜原子取代，R2和R3也可以一起形成亞烷基橋，該亞烷基可以含有雜原子如氮、氧或硫或者說可以被這些雜原子所取代；R4和R5相同或不同，表示氫、烷氧羰基、氨基羰基或氨基硫代羰基、未取代的或取代的烷基或芳基或雜芳基；所述方法的特征在于，在堿存在下，將通式Ⅱ的1，2-噻唑鎓鹽有利地轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物，
式中R1、R2、R3或R2/R3，R4和R5具有前述意義，其中X
表示酸根陰離子，如鹵離子、高氯酸根離子、四氟硼酸根離子、硫酸氫根離子、硫酸根離子、氫氧根離子或三氟甲磺酸根離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，作為堿，使用的是例如叔胺、堿性N-雜芳族化合物、堿金屬氫化物、堿金屬氨基化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物或離子交換劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備通式I的1-未取代的3-氨基吡咯的方法，其中包括，在堿存在下，將通式II的1，2-噻唑鎓鹽有利地轉(zhuǎn)化成通式I化合物。這類化合物的重要性在于具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，尤其是抗驚厥活性，可作藥物使用。
文檔編號A61K31/535GK1087628SQ93116710
公開日1994年6月8日 申請日期1993年8月20日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月20日
發(fā)明者A·羅爾夫斯, K·昂弗費思, J·李舍, G·浮士特 申請人:德雷斯頓藥品工廠有限公司