專利名稱：新的二芳基取代的1，3-氧硫雜-1，3-二硫雜-和1，3-二氧雜戊環(huán)的合成及其在治療上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物組合物及治療炎癥性和免疫性疾病的方法的領(lǐng)域，具體說來，本發(fā)明提供了一些新的化合物，它們能減少趨化性和呼吸性疾病的突然發(fā)作，而這種突發(fā)會造成炎性和免疫答期間多形核白細(xì)胞氧基的損傷。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出具有作為PAF受體拮抗劑的生物活性，以及抑制5-脂肪氧合酶的生物活性，或者表現(xiàn)出雙重活性，即同時(shí)可作PAF受體拮抗劑和5-脂肪氧合酶的抑制劑。
血小板活化因子(PAF，1-O-烷基-2-乙酰基-sn甘油-3-磷酸膽堿)是一種潛在的炎性磷脂介體，它具有多種生物活性。最初鑒定的PAF是一種由免疫球蛋白E(IgE)-致敏的兔子嗜堿細(xì)胞釋放出的水溶性化合物?，F(xiàn)已公知PAF也可由單細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、多形核白細(xì)胞(PMNs)、嗜曙紅細(xì)胞、中性白細(xì)胞、自然殺傷淋巴細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放，也可在適當(dāng)?shù)拿庖呋蚍敲庖叽碳は掠芍蹦c和心臟組織產(chǎn)生和釋放。(Hwang，“Specific receptors of platelet-activating factor，receptor heterogeneity，and signal transduction mechanisms”，Journal of Lipid Mediators 2，123(1990))。PAF在非常低的濃度時(shí)即能引起血小板的凝聚和解粒。PAF的潛能(在10-12～10-9M時(shí)的活性)、組織含量(微微摩爾)和短的血漿半衰期(2-4分鐘)均類似于其它類脂介體如凝血烷A2、前列腺素和白細(xì)胞三烯。
在許多種細(xì)胞和組織中均發(fā)現(xiàn)了特異性PAF受體，PAF通過結(jié)合入這類受體而介導(dǎo)了生物應(yīng)答。對PAF和其類似物的結(jié)構(gòu)-活性研究表明，PAF結(jié)合到這些受體上的能力具有高度結(jié)構(gòu)特異性和立體專一性。(Shen等“The Chemical and Biological Properties of PAF Agonists，Antagonists，and Biosynthetic Inhibitors”.Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediators，F(xiàn).Snyder.Ed.Plenum Press.New York，NY 153(1987))。
在PAF介導(dǎo)基本生物應(yīng)答的同時(shí)，似乎對病理性免疫和炎性應(yīng)答也起作用。許多公開的研究報(bào)告提供了PAF與人類疾病相關(guān)性的證據(jù)。這些疾病包括關(guān)節(jié)炎、急性炎癥、哮喘、內(nèi)毒素休克、疼痛、牛皮癬、眼發(fā)炎、局部缺血、胃腸潰瘍、心肌梗塞、炎性腸疾病和急性呼吸窘迫綜合癥。動物模型也表明，在某些病理狀態(tài)時(shí)PAF會產(chǎn)生或增加。
PAF與病理性炎性和免疫狀態(tài)的相關(guān)性激發(fā)了人們對鑒別PAF受體拮抗劑的基礎(chǔ)研究。1983年，被稱之為CV-3988(rac-3-(N-正十八烷基-氨基甲酰氧基-w-甲氧丙基-2-噻唑基(thiazolio)乙基磷酸酯)的磷脂類似物被報(bào)導(dǎo)說具有PAF受體拮抗性能。(Terashita等，Life Sciences 32 1975(1983))。在該領(lǐng)域的某些早期工作中，Shen等人(Proc.Natl.Acad.Sci(U.S.A.)82，672(1985))報(bào)告說從Piper futokadsura Sieb et Zucc(一種中國草藥)分離出的neolignan衍生物Kadsurenone是一種在受體含量上潛在的特異性和競爭性PAF活性抑制劑。
1985年，Hwang等公開了反-2，5-雙-(3，4，5-二甲氧基苯基)四氫呋喃(L-652，731)可抑制氚化PAF對PAF受體位點(diǎn)的結(jié)合。(Hwang等，“反-2，5-雙(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃”，Journal of Biological Chemistry 260 15639(1985).)L-652，731具有口服活性，它能以30mg/Kg體重的劑量抑制PAF誘導(dǎo)的鼠皮血管滲透性。據(jù)發(fā)現(xiàn)該化合物對5-脂肪氧合酶沒有影響。Hwang等還指出，反式-L-652，731(其中芳基在2和5位，位于四氫呋喃環(huán)平面異側(cè))大約是順式-L-652，731效能的1000倍以上(其中2和5位的芳基取代基在四氫呋喃環(huán)平面的同側(cè))。
1988年，Hwang等報(bào)導(dǎo)，L-659，989(反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基-5-甲基磺?；?-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫呋喃)也是一種有口服活性的有效的競爭性PAF受體拮抗劑，其平衡抑制常數(shù)比反-L-652，731大10倍。(Hwang等，J.Pharmacol.Ther.246，534(1988))。
Biftu等的US專利4，996，203;5，001，123和4，539，332及EP-申請?zhí)?9202593.3，90306235.4和90306234.7公開了特定的某些2，5-二芳基四氫呋喃為PAF受體拮抗劑。
與PAF一樣，白細(xì)胞三烯亦是有效的局部介體，它們在炎性和變應(yīng)性應(yīng)答包括關(guān)節(jié)炎、昏迷、牛皮癬和血栓性疾病方面起著主要的作用。白細(xì)胞三烯是直鏈的類花生酸(eicosanoids)，它是在脂肪氧合酶的作用下花生四烯酸的氧化產(chǎn)物?；ㄉ南┧岜?-脂肪氧合酶作用氧化成過氧化氫5-過氧氫二十烷四烯酸(5-HPETE)，它被轉(zhuǎn)化成白細(xì)胞三烯A4，依次能被轉(zhuǎn)化成白細(xì)胞三烯B4、C4或D4?，F(xiàn)已公知過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)就是白細(xì)胞三烯C4、D4和E4的混合物，它們?nèi)际菨撛诘闹夤苁湛s藥。人們也一直在努力尋求特異性受體拮抗劑或白細(xì)胞三烯生物合成的抑制劑，以防止或最大限度地減少由這些化合物介導(dǎo)的病理性炎性應(yīng)答。
白細(xì)胞三烯與PAF同時(shí)從白細(xì)胞中釋放出來，PAF可能來自一般的磷脂前體如1-O-十六烷基-2-花生四烯基-sn甘油膽堿磷酸;經(jīng)細(xì)胞活化，白細(xì)胞三烯可按多種生物模型與PAF發(fā)生協(xié)同作用。近來，有報(bào)導(dǎo)說，L-652，731的四氫噻吩衍生物，即反-2，5-雙-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氫噻吩(L-653，150)是一種潛在的PAF拮抗劑，并且是5-脂肪氧合酶的溫和抑制劑。還有報(bào)導(dǎo)說，某些2，5-二芳基四氫噻吩是PAF拮抗劑和白細(xì)胞三烯合成抑制劑。(Biftu等，Abstr.of 6th Int.Conf.on Prostaglandins and Related Compounds，June 3-6，1986，F(xiàn)lorence，Italy;US專利4757084(Biftu))。EP申請?zhí)?0117171.0和901170171.0公開了吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩脂肪氧合酶抑制化合物。
盡管已經(jīng)給出了大量的由PAF和白細(xì)胞三烯介導(dǎo)的病理性免疫和炎性應(yīng)答，但仍需要找到具有PAF受體拮抗活性或抑制5-脂肪氧合酶的新化合物和組合物。
因而，本發(fā)明的目的是提供減少趨化性和呼吸性疾病的突發(fā)的化合物，所說的突發(fā)會造成炎性和免疫應(yīng)答期間多形核白細(xì)胞氧基的損傷。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種治療由PAF或5-脂肪氧合酶的產(chǎn)物介導(dǎo)的病理性免疫或炎性疾病的藥物組合物。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種治療由PAF或5-脂肪氧合酶的產(chǎn)物介導(dǎo)的病理性免疫或炎性疾病的方法。
現(xiàn)已確認(rèn)，有機(jī)化合物(2，4-二芳基-1，3-二硫戊環(huán);2，4-二芳基-1，3-二氧戊環(huán);2，4-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)和2，5-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán))能減少趨化性和呼吸性疾病的突發(fā)，由這種突發(fā)會導(dǎo)致炎性和免疫應(yīng)答期間多形核白細(xì)胞氧基的損傷。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出具有作為PAF受體拮抗劑的生物活性，以及抑制5-脂肪氧合酶的生物活性，或者表現(xiàn)出雙重活性，即同時(shí)可作PAF受體拮抗劑和5-脂肪氧合酶的抑制劑。
本發(fā)明還提供了一種治療由PAF或白細(xì)胞三烯介導(dǎo)的疾病的方法，包括將有效量的上述一種或多種化合物或其可藥用鹽或其衍生物及選擇性地可藥用載體給藥。
免疫和變應(yīng)性疾病的實(shí)例包括一般性炎癥、骨骼肌肉疾病、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、哮喘、肺水腫、成人呼吸窘迫綜合征、疼痛、血小板凝集、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、自身免疫性眼色素層炎、變應(yīng)性腦脊髓炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、急性壞死性出血性腦炎、自發(fā)性血小板減少癥、多軟骨炎、慢性活性肝炎、自發(fā)性口炎性腹瀉、克羅恩氏病、格氏眼病、初級膽汁性肝硬變、后眼色素層炎、間歇性肺纖維變性;變應(yīng)性哮喘;對環(huán)境刺激如毒葛、花粉、昆蟲蟄傷和某些食物不適宜的變應(yīng)性應(yīng)答，包括軟應(yīng)性皮炎和接觸性皮炎。
本文所公開的化合物也可用作研究PAF受體的結(jié)構(gòu)和位置以及涉及由白細(xì)胞三烯的生物途徑的研究手段。
本文的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為
其中Q＝H，A，OH，CNorR20
且Ar1或Ar2中的一個為(1)或(3);
其中X和Z獨(dú)立地為O或S;
W獨(dú)立地為(1)-AN(OM)C(O)N(R3)R4，-AN(R3)C(O)N(OM)R4，-AN(OM)C(O)R4，-AC(O)N(OM)R4，-N(OM)C(O)N(R3)R4，-N(R3)C(O)N(OM)R4，-N(OM)C(O)R4，-C(O)N(OM)R4，-OR6N(R5)R6-(C5H4N)R6R7，-OR6N(COR5)R6-(C5H4N)R6R7，-OR6OC(O)N(COR5)R6-(C5H4N)R6R7，-OR6O(CO)N(CO2R6)R6(C5H4N)R6R7，-A(C5H4N)R6R7，或-OR6N(CO2R5)R6-(C5H4N)R6R7;
(2)下式的酰氨基羥基脲-N(R19)C(O)C(R19)N(OM)C(O)NHR20，-C(O)N(R19)C(R19)N(OM)C(O)NHR20，-AN(R19)C(O)C(R19)N(OM)C(O)NHR20，-AC(O)N(R19)C(R19)N(OM)C(O)NHR20，-NHC(O)N(OM)C(R19)C(O)N(R19)2;or-NHC(O)N(OM)C(R19)N(R19)C(O)R19;
(3)以下結(jié)構(gòu)的氧雜烷烴
其中d獨(dú)立地為1-4;
(4)以下結(jié)構(gòu)的硫雜烷烴;
或(5)以下結(jié)構(gòu)的喹啉基甲氧基
n為1或2;
m為1，2或3，除非另有說明;
p為0或1;
A為烷基，鏈烯基，鏈炔基，烷芳基，芳烷基，鹵代低級烷基，鹵代低級鏈烯基，鹵代低級鏈炔基，-C1-10烷基(氧)C1-10烷基，-C1-10烷基(硫)C1-10烷基，-N(R3)C(O)烷基，-N(R3)C(O)鏈烯基，-N(R3)C(O)鏈炔基，-N(R3)C(O)(烷基)氧(烷基)，-N(R3)C(O)(烷基)硫(烷基)，-N(R3)C(O)N(烷基)，-N(R3)C(O)N(鏈烯基)，-N(R3)C(O)N(鏈炔基)，-N(R3)C(O)N(烷基)氧(烷基)，-N(R3)C(O)N(烷基)硫(烷基)，-N(R3)C(O2)烷基，-N(R3)C(O2)鏈烯基，-N(R3)C(O2)鏈炔基，-N(R3)C(O2)(烷基)氧(烷基)，-N(R3)C(O2)(烷基)硫(烷基)，-OC(O2)烷基，-OC(O2)鏈烯基，-OC(O2)鏈炔基，-OC(O2)(烷基)氧(烷基)，-OC(O2)(烷基)硫(烷基)，-N(R3)C(S)烷基，-N(R3)C(S)鏈烯基，-N(R3)C(S)鏈炔基，-N(R3)C(S)(烷基)氧(烷基)，-N(R3)C(S)(烷基)硫(烷基)，-N(R3)C(S)N(烷基)，-N(R3)C(S)N(鏈烯基)，-N(R3)C(S)N(鏈炔基)，-N(R3)C(S)N(烷基)氧(烷基)，-N(R3)C(S)N(烷基)硫(烷基)，-N(R3)C(S)S(烷基)，-N(R3)C(S)S(鏈烯基)，-N(R3)C(S)S(鏈炔基)，-N(R3)C(S)S(烷基)氧(烷基)，-N(R3)C(S)S(烷基)硫(烷基)，-SC(S)S(烷基)，-SC(S)S(鏈烯基)，-SC(S)S(鏈炔基)，-SC(S)S(烷基)氧(烷基)和-SC(S)S(烷基)硫(烷基);
M為氫，可成藥陽離子或代謝裂解離去基團(tuán);
Y獨(dú)立地為(a)氫;
(b)R1-6，R8，R10，-OR3，-OR11，-OR12，R3S-，R5S-，R3SO-，R5SO-，R3SO2-，R5SO2-，CF3O-，CF3S-，CF3SO-，-CF3SO2，-OCH2氧基環(huán)丙基，-OCH2C(O)OR3，-OCH2OR3，-OCH2C(O)R3，-OCH2C3-8環(huán)烷基，-OCH2CH(R)R3，-OCH2環(huán)丙基，-OCH2-芳基-OCH2CH(OH)CH2OH，aryl-CH2-SO2-，(R3)2CHCH2SO2-，-CH2CH(OH)CH2OH，CF3SO2-，R3R4N-，-OCH2CO2R3，-NR3COR3，-OCONH2，-OCONR3R4，-CONH2，-CONR3R4，-CR3R3R4，-SO2NR3R4，-SONR3R4，-CH3OCH2NR3R6，-SNR3R4，-CO2R3，-NR3R4SO2R3，-NR3R4SOR，-COR3，-CONR3，-NO2，-CN，-N(R5)CONR3R4，-CH2N(R5)CONR3R4，-R6NR3R4，-OR6NR3R4，-O(O)CR5，-O(O)CNR3R4，
，-SR6NR3R4，-S(O)R6NR3R4，-SO2R6NR3R4，
，-SR6OH，-S(O)R6OH，-SO2R6OH，-OR6OC(O)N(CO2R6)R6;
(c)雜環(huán)基，包括但不限于吡咯基、呋喃基、吡啶基;1，2，4-噻二唑基;嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基(carbozolyl)、苯并咪唑基和異噁唑基等，以上基團(tuán)也可以是用Y(b)中所述的一個基團(tuán)取代了的基團(tuán);
其中X′是鹵素、-C(O)芳基，CF3，或OR3;-NR3COR3;
-OCONH2;-CR3R3R4;-CH2OR3;-CH2OR3;
-CH2CO2R3;-CH2OCOR3;R3CH(R3)CH2SO3-;
-NHCH2COOR3;鹵素如F，Cl，Br和I;N+R3R3R4R7;
-NR3SO2R3;COR3;NO2;或CN;或
其中R13，R14和R15獨(dú)立地代表BO-其中B為-CH2-氧雜環(huán)丙基，-CH2OR3，-CH2C(O)R3，-CH2CH(R3)R3，-CH2芳基，-CH2CH(OH)-CH2OH;
R3C(R3)2CH2SO2;或R13-R14或R14-R15連接在一起形成如-OCHR2CHR2-S(O)n-的橋，其中n為0～3;或
其中X為鹵素，-C(O)芳基，-CF3，或-OR3;-CH2OR3;-CH2CO2R3;-CH2COR3;-NHCH2COOR3;-N+R3R3R4R7。
R1為氫、鹵素或低級烷基，特別是包括1-6個碳原子的低級烷基，如甲基、環(huán)丙基甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基和己基，及C3～C8的環(huán)烷基，如環(huán)戊基;鹵代低級烷基，特別是C1-6的鹵代烷基，如三氟甲基;鹵代特別是氟;-COOH;-CONR16R17其中R16和R17獨(dú)立地代表C1-6的烷基和氫，COOR3，低級鏈烯基，特別是C2-6的鏈烯基如乙烯基，烯丙基，CH3CH＝CH-CH2-CH2和CH3(CH2)3CH＝CH-;-COR3;-CH2OR3;低級鏈炔基特別是C2-6鏈炔基如-C＝CH;-CH2NR4R3;-CH2SR3;＝0;-OR3;或-NR3R4;
R3和R4獨(dú)立地為烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基，烷芳基，氫，C1-6烷氧基-C1-10烷基，C1-6烷硫基-C1-10烷基和C1-10取代烷基(其中，取代基獨(dú)立地為羥基或羰基，位于C1-10中任一個之上);
R5為低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，羥基，氫，鹵代低級烷基，鹵代低級鏈烯基，鹵代低級鏈炔基，芳烷基或芳基;
R6為低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，芳烷基，鹵代低級烷基，鹵代低級鏈烯基，鹵代低級鏈炔基或芳基;
R7為有機(jī)或無機(jī)陰離子;
R8為鹵代烷基，鹵代低級烷基，鹵代低級鏈烯基，鹵代低級鏈炔基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，芳烷基或芳基;
R9獨(dú)立地為氫，鹵素，低級烷基，鹵代低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，-CONR3R4，-COR5，-CH2OR5，-CH2NR5R5，-CH2SR5，＝0，＝NR5，-NR3R4，-NR3R4R7，或-OR5;
R10為-R3，-R8，-C(O)N(OR3)R3或-OR3;
R11為C1～C12的烷基，取代的C1～C12的烷基，其中取代基選自羥基和氨基，鏈烯基，低級烷氧基烷基;烷基羰基烷基，-烷基氨基，-烷氨基(烷基或二烷基)，低級烷基S(O)m低級烷基，其中m為0，1或2;咪唑基低級烷基，嗎啉基低級烷基，噻唑啉基低級烷基，哌啶基低級烷基，咪唑基羰基，嗎啉基羰基，嗎啉基(低級烷基)氨基羰基，N-吡咯基吡啶基-低級烷基;吡啶基硫代-低級烷基;嗎啉基-低級烷基;羥苯基硫代-低級烷基;氰苯基硫代-低級烷基;咪唑基硫代-低級烷基;三唑基硫代-低級烷基;三唑基苯基硫代-低級烷基;四唑基硫代-低級烷基;四唑基苯基硫代-低級烷基;氨基苯基硫代-低級烷基;N，N-二取代氨基苯基硫代-低級烷基，其中，每個取代基獨(dú)立地代表低級烷基;脒基苯基硫代-低級烷基;苯基亞硫酰基-低級烷基或苯基磺?；?低級烷基;
R12為烷基;取代烷基，其中取代基選自羥基和氨基;低級烷基-O-R18，其中R18為-PO2(OH)-M+或-PO3(M+)2，其中M+為可成藥陽離子;-C(O)(CH2)2CO2-M+或-SO3-M+;低級烷基羰基-低級烷基;-羧基低級烷基;-低級烷氨基-低級烷基;N，N-二取代氨基低級烷基-，其中每個取代基獨(dú)立地代表低級烷基;吡啶基-低級烷基;咪唑基-低級烷基;咪唑基-Y-低級烷基，其中Y為硫代基或氨基;嗎啉基-低級烷基;吡咯烷基-低級烷基;噻唑啉基-低級烷基;哌啶基-低級烷基;嗎啉基-低級羥基烷基;N-吡咯基;哌嗪基-低級烷基;N-取代哌嗪基-低級烷基，其中取代基為低級烷基;三唑基-低級烷基;四唑基-低級烷基;四唑基氨基-低級烷基;或噻唑基-低級烷基;
R19為H，低級烷基或低級鏈烯基;和R20為H，鹵素，低級烷氧基，或低級烷基。
本文公開的化合物也可用作研究PAF受體的結(jié)構(gòu)和位置以及關(guān)于白細(xì)胞三烯的生物途徑的研究手段。
Ⅰ.化合物的說明和合成A.化合物除非另有說明，本發(fā)明申請中的術(shù)語烷基是指C1～C10的飽和直鏈、支鏈或環(huán)烴，特別是包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語低級烷基是指C1～C6的飽和直鏈、支鏈或環(huán)(在C5-6的時(shí)候)烴，特別是包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語鏈烯基是指具有至少一個雙鍵的C2～C10的直鏈、支鏈或環(huán)(在C5-6的時(shí)候)烴。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語低級鏈烯基是指C2～C6的鏈烯基基團(tuán)，特別是包括乙烯基和烯丙基。
術(shù)語低級烷氨基是指具有一個或兩個低級烷基取代基的氨基。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語鏈炔基是指具有至少一個叁鍵的C2～C10的直鏈或支鏈烴。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語低級鏈炔基是指C2～C6的鏈炔基，特別是包括乙炔基和丙炔基。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語芳基是指苯基或取代的苯基，其中取代基為鹵素或低級烷基。
本文所用的術(shù)語鹵素包括氟、氯、溴和碘。
術(shù)語鹵代(烷基、鏈烯基或鏈炔基)是指在(烷基、鏈烯基或鏈炔基)基團(tuán)中至少一個氫被一個鹵原子所取代。
術(shù)語芳烷基是指具有一個烷基取代基的芳基。
術(shù)語烷芳基是指具有一個芳基取代基的烷基。
術(shù)語有機(jī)或無機(jī)陰離子是指帶有負(fù)電荷且被用作鹽的負(fù)電部分的有機(jī)或無機(jī)部分。
術(shù)語“可成藥陽離子”是指帶有正電荷的有機(jī)或無機(jī)部分，它與一種藥劑結(jié)合如以鹽的形式作為抗衡陽離子而給藥?？沙伤庩栯x子是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的那些，包括但不限于鈉、鉀和季銨。
術(shù)語“代謝裂解離去基團(tuán)”是指在體內(nèi)可從與其相連的分子上裂解的部分，包括但不限于有機(jī)或無機(jī)陰離子、可成藥陽離子、?；?如(烷基)C(O)，包括乙?；?、丙?；投□；?、烷基、磷酸根、硫酸根和磺酸根。
術(shù)語“高對映組合物或化合物”是指包含至少95%(重)的單一化合物對映體的組合物或化合物。
術(shù)語藥物活性衍生物是指當(dāng)將其給藥于接受者時(shí)能直接或間接地提供本文所公開的化合物的任一種化合物。
B.立體化學(xué)本文中所公開的2，4-二芳基-1，3-二硫戊環(huán);2，4-二芳基-1，3-二氧戊環(huán);2，4-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)和2，5-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)具有多種立體化學(xué)構(gòu)型。中心環(huán)上的2位和4位(或適宜時(shí)2和5)碳原子是手性的，因此，中心環(huán)至少以一種非對映體對存在。每一非對映體以一套對映體存在。因而，單以手性C2和C4(或適宜時(shí)C2和C5)原子為基礎(chǔ)，化合物即為四種對映體的混合物。
如果一種非氫取代基位于中心環(huán)上連有R1的碳原子上，則C5原子也是手性的，那么就又有一種兩個對映體的混合物。
本文所述的活性化合物中的R基團(tuán)同樣能包含手性碳，因而具有旋光中心。
經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)，某一生物活性化合物的一種或多種對映體會比同一化合物的其它對映體更具活性且毒性更低。對人類給藥的制劑通常優(yōu)選高對映性的化合物。例如，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，反-2，5-二芳基四氫噻吩和反-2，5-二芳基四氫呋喃與它們的順式對應(yīng)物相比是更具活性的PAF受體拮抗劑。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員均能使用手性試劑和已知的方法來合成并分離所公開的化合物的對映體，也能使用本文所公開的方法或其它方法來評估分離出的對映體的生物活性。使用手性NMR位移試劑，旋光測定法或手性HPLC，可測定化合物的旋光度。
經(jīng)典的分離方法包括各種物理和化學(xué)技術(shù)。通常最簡單也最有效的技術(shù)手段是重復(fù)進(jìn)行重結(jié)晶。重結(jié)晶過程可在制備化合物或者最終對映體產(chǎn)物的任何步驟中進(jìn)行。如果成功的話，這種簡單的手段代表了一種選擇方法。
當(dāng)重結(jié)晶不能提供具有可接受的旋光純度的物質(zhì)時(shí)，可以采用其它方法。如果化合物是堿性的，可以使用能形成非對映衍生物的手性酸，這種衍生物具有顯著不同的溶解性。手性酸的非限定性實(shí)例包括蘋果酸、扁桃酸、二苯甲酰酒石酸、3-溴-樟腦-8-磺酸、10-樟腦磺酸和二-對-甲苯酰酒石酸。類似地，用手性酸?；坞x羥基基團(tuán)亦可形成非對映衍生物，其物理性質(zhì)差異很大以至可使其分離。
可以使外消旋混合物通過色譜柱而得到對映體純或富集的化合物，所說的色譜柱應(yīng)設(shè)計(jì)成適用于手性分離，包括Rainin公司生產(chǎn)的環(huán)糊精鍵合柱。
近年來業(yè)已發(fā)展了多種化學(xué)試劑和實(shí)驗(yàn)方法來生產(chǎn)對映體純或富集的產(chǎn)物。如可按Corey等所述的方法來制備單個的2，5-二芳基四氫呋喃的2S，5S或2R，5R對映體(Corey，E.J.等，Tetrahedron Letters 29，2899(1988))?？梢灶愃频姆绞絹碇苽鋵τ丑w純或富集的2，4-二芳基-1，3-二硫戊環(huán);2，4-二芳基-1，3-二氧戊環(huán);2，4-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)和2，5-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)。
C.活性化合物的合成本文所公開的2，4-二芳基-1，3-二硫戊環(huán);2，4-二芳基-1，3-二氧戊環(huán);2，4-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)和2，5-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)可以按本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的各種方法制備。制備2，4-二芳基-1，3-二硫戊環(huán)的舉例性方法在實(shí)例1和下面的流程1-5進(jìn)行詳細(xì)描述。制備2，5-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)的舉例性方法由以下的流程6提供。類似地可制備2，4-二芳基-1，3-二氧戊環(huán)和2，4-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)。也可以按照Corey等公開的方法(Tetrahedron Letters，29，2899-2909(1988))和Ko等公開的方法(Tetrahedron，40，1333-1343(1984))來制備2，4-二芳基-1，3-二氧戊環(huán)?？梢酝ㄟ^Ar2C(O)H與Ar1CH(OH)CH2SH和Ar1CH(SH)CH2OH縮合而制備2，4-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)和2，5-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)。在制備及處理二氧戊環(huán)衍生物時(shí)需格外小心以避免明顯酸性的PH值。
按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法，可將酰氨基羥基脲、氧雜烷烴(oxalkane)、硫雜烷烴和喹啉基甲氧基取代物加至2，4-二芳基-1，3-二硫戊環(huán);2，4-二芳基-1，3-二氧戊環(huán);2，4-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)和2，5-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)中，上述方法包含以下所述的過程。
制備羥基脲的一般過程是
其中R為2，4-二芳基-1，3-二硫戊環(huán);2，4-二芳基-1，3-二氧戊環(huán);2，4-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)和2，5-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán);具有或不具有連接部分，R1為如上詳細(xì)定義的部分。
制備反羥基脲的一般過程是
制備異羥肟酸的一般過程是
制備反異羥肟酸的一般過程是
制備酰氨基羥基脲部分的一般方法是
可以按Crawley等(J.Med.Chem.35，2600-2609(1992))所述及以下所表示的方法制備氧雜烷烴和硫雜烷烴，將所要求的部分轉(zhuǎn)化成Grignard試劑或鋰鹽，隨之再與適宜的環(huán)酮反應(yīng)。

可以按照Musser等所述(J.Med.Chem.35，2501-2524(1992))方法及本文中引證的參考文獻(xiàn)制備喹啉基甲氧基部分，詳述如下
實(shí)施例1順和反-2-[3，4-二甲氧基-5-(N-羥基-N-甲基酰脲基(ureidyl)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(1)的制備在氬氣氛下將反-2-(5-氨基-3，4-二甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(23)(0.150g，0.355mmol)、三乙胺(50mg)、三光氣(0.035g，0.118mmol)及20ml無水二氯甲烷回流2小時(shí)。通過TLC檢測，當(dāng)全部胺轉(zhuǎn)化成異氰酸酯時(shí)，將反應(yīng)物冷卻至室溫，再加入溶于5ml THF、75ml三乙胺和0.5ml H2O中的N-甲基羥基胺氫氯化物(0.044g，0.533mmol)。在氬氣氛及室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。經(jīng)真空除去溶劑，再將殘余的油溶于二氯甲烷。用H2O洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮成油，再經(jīng)閃式柱層析純化，洗脫液為2∶1的己烷/乙酸乙酯。(得到112mg的泡沫產(chǎn)物，收率64%)。產(chǎn)物經(jīng)己烷/乙酸乙酯結(jié)晶得到一種白色固體。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.28(s，3H，NCH3)，3.45(dd，1H，C-5CH)，3.65(dd，1H，C-5CH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，5.09(dd，1H，C-4CH)，5.72(s，1H，C-2CH)，6.72(s，2H，ArH)，6.90(d，1H，ArH)，8.15(d，1H，ArH)，8.52(s，1H，ArNHC(O));MS(lBu)m/e497(M+).
熔點(diǎn)93-94℃(乙酸乙酯/己烷);C22H28O7S2N2的計(jì)算值C，53.21;H，5.68;S，12.91;N，5.66.實(shí)驗(yàn)值C，53.31;H，5.70;S，12.84;N，5.60.
順式產(chǎn)物也可以同樣的方式用順-2-(5-氨基-3，4-二甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(23)制得。
順式差向異構(gòu)體1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.25(s，3H，NCH3)，3.55(d，2H，C-5 CH2)，3.83(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，3.88(s，9H，OCH3)，4.84(dd，1H，C-4 CH)，5.71(s，1H，C-2 CH)，6.78(s，2H，ArH)，6.89(d，1H，ArH)，8.23(d，1H，ArH)，8.52(s，1H，ArNHC(O));MS(Cl)m/e497(M+)450，424，227，147.
反-2-[3，4-二甲氧基-5-(N-羥基-N-甲基硫代酰脲基)苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(2)的制備在氬氣氛下將反-2-(5-氨基-3，4-二甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(23)(0.150g，0.355mmol)、三乙胺(36mg)、硫代羰基二咪唑(0.085g，0.355mmol)和10ml無水二氯甲烷在室溫下攪拌30分鐘，隨后回流1小時(shí)。通過TLC檢測，當(dāng)所有的胺轉(zhuǎn)化為異硫氰酸酯。將反應(yīng)冷卻至室溫，加入預(yù)先溶于5ml THF，50mg三乙胺和0.5ml H2O中的N-甲基羥基胺氫氯化物(0.042g，0.500mmol)。在氬氣氛下于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物過夜。經(jīng)真空除去溶劑，將余下的油溶于二氯甲烷。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，再真空濃縮成一種油，該油用閃式柱層析進(jìn)行純化，洗脫劑為2∶1的己烷/乙酸乙酯。(125mg，69%收率泡沫物)。
反式差向異構(gòu)體
1H NMR(300MHz，CDCl3)3.46(dd，1H，C-5 CH)，3.67(dd，1H，C-5CH)，3.72(s，3H，NCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，5.09(dd，1H，C-4 CH)，5.81(s，1H，C-2 CH)，6.74(s，2H，ArH)，6.95(d，1H，ArH)，8.48(d，1H，ArH)，9.03(s，1H，ArNHC(S)).
反-2-[3，4-二甲氧基-5-(N-正丁基-N-羥基酰脲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(3)的制備在氬氣氛下將反-2-(5-氨基-3，4-二甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(23)(0.080g，0.189mmol)、三乙胺(29mg)、三光氣(0.025g，0.085mmol)和10ml無水二氯甲烷回流1小時(shí)。經(jīng)TLC檢測，當(dāng)所有的胺轉(zhuǎn)化成異氰酸酯時(shí)，反應(yīng)物被冷卻至室溫，并加入N-丁基羥基胺(0.020g，0.200mmol)。在室溫和氬氣氛下攪拌反應(yīng)物過夜。經(jīng)真空除去溶劑，余下的油被再溶于二氯甲烷。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，再真空濃縮成一種油，它被閃式柱層析法純化，洗脫劑為2∶1的己烷/乙酸乙酯。(35mg，收率34%油)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300MHz，CDCl3)0.95(t，3H，CH3)，1.24(m，2H，CH2)，1.61(m，2H，CH2)，3.45(dd，1H，C-5 CH)，3.62(t，2H，NCH2)，3.65(dd，1H，C-5CH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，5.09(dd，1H，C-4 CH)，5.82(s，1H，C-2 CH)，6.72(s，2H，ArH)，6.91(d，1H，ArH)，8.15(d，1H，ArH)，8.54(s，1H，ArNHC(O)).
順和反-2-[3，4-二甲氧基-5-(N-叔丁基-N-羥基酰脲)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(4)的制備按照與羥基脲1和3基本相同的過程合成二硫戊環(huán)(4)反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)1.23(s，9H，CH3)，3.45(dd，1H，C-5 CH)，3.64(dd，1H，C-5 CH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.89(s，6H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，5.10(dd，1H，C-4 CH)，5.84(s，1H，C-2CH)，6.73(s，2H，ArH)，6.97(d，1H，ArH)，8.08(d，1H，ArH)，8.71(s，1H，ArNHC(O)).
反-2-[4-烯丙氧基-3-甲氧基-5-(N-羥基-N-甲基酰脲基)苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(5)的制備在氬氣氛下將反-2-(4-烯丙氧基-5-氨基-3-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(25)(1.0g，2.23mmol)、三乙胺(0.225g)、三光氣(0.264g，0.890mmol)和25ml無水二氯甲烷回流3小時(shí)。通過TLC檢測，已形成兩種產(chǎn)物，而后將反應(yīng)物冷卻至室溫并加入預(yù)溶于THF/H2O/Et3N(5ml/0.5ml/595mg)中的N-甲基羥基胺氫氯化物(0.595g，6.69mmol)。在氬氣氛下將反應(yīng)物室溫?cái)嚢柽^液。經(jīng)真空除去溶劑，余下的油再溶于二氯甲烷。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮成油，它被閃式柱層析法純化，洗脫劑為2∶1～1∶1的己烷/乙酸乙酯。
(314mg泡沫物)。
反式差向異構(gòu)體
1H NMR(300 MHz，CDCl3)3.26(s，3H，CH3)，3.45(dd，1H，C-5 CH)，3.65(dd，1H，C-5 CH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.89(s，6H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.52(d，2H，OCH2)，5.09(dd，1H，C-4 CH)，5.30(dd，2H，CH2＝)，5.83(s，1H，C-2 CH)，6.06(m，1H，CH＝)，6.73(s，2H，ArH)，6.90(d，1H，ArH)，8.15(d，1H，ArH)，8.61(s，1H，ArNHC(O)).
反-2-[4-烯丙氧基-3-甲氧基-5-(N-叔丁基-N-羥基酰脲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(6)的制備按照羥基脲5基本相同的過程合成二硫戊環(huán)(6)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)1.21(s，9H，CH3)，3.45(dd，1H，C-5 CH)，3.65(dd，1H，C-5 CH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.89(s，6H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.54(d，2H，OCH2)，5.10(dd，1H，C-4 CH)，5.30(dd，2H，CH2＝)，5.85(s，1H，C-2 CH)，6.05(m，1H，CH＝)，6.74(s，2H，ArH)，6.97(d，1H，ArH)，8.15(d，1H，ArH)，8.77(s，1H，ArNHC(O)).
反-2-[-4-｛2-(4′-羥基苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基-5-硝基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(7)的制備在氬氣氛下溶解反-2-[4-｛2-(甲磺酰氧基)乙氧基｝-3-甲氧基-5-硝基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(28)(0.570g，1.02mmol)、4-羥基硫代苯酚(0.384g，3.05mmol)、三乙胺(0.308g，3.05mmol)和2ml THF。向溶液中加入20ml乙醇，反應(yīng)物被回流12小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用10%HCl酸化。產(chǎn)物被萃取入乙酸乙酯，用H2O洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮成油，它經(jīng)閃式柱層析法純化，洗脫液為2∶1的己烷/乙酸乙酯。(420mg，收率70%油)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)3.20(t，2H，SCH2)，3.49(dd，1H，C-5 CH)，3.65(dd，1H，C-5 CH)，3.85(s，3H，OCH3)，3.89(s，9H，OCH3)，4.22(t，2H，OCH2)，5.04(dd，1H，C-4 CH)，5.78(s，1H，C-2 CH)，6.71(s，2H，ArH)，6.79(d，2H，ArH)，7.29(d，1H，ArH)，7.35(d，2H，ArH)，7.58(d，1H，ArH).
反-2-[5-氨基-4-｛2-(4′-羥基苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(8)的制備將反-2-[4-｛2-(4′-羥基苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基-5-硝基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(7)(0.400g，0.677mmol)預(yù)溶于20ml無水乙醇中。向溶液中加入預(yù)溶于4ml H2O中的氯化鈣(0.075g，0.677mmol)，再加入新鮮的活化鋅粉(0.855g，13.54mmol)。反應(yīng)物被回流過夜。通過硅藻土(celite)真空過濾去除固體，用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌。濾液用H2O進(jìn)行洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空蒸發(fā)得到一種褐色泡沫(0.326g，86%)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)3.14(t，2H，SCH2)，3.47(dd，1H，C-5 CH)，3.63(dd，1H，C-5 CH)，3.83(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，3.87(s，6H，OCH3)，4.15(t，2H，OCH2)，5.05(dd，1H，C-4 CH)，5.75(s，1H，C-2CH)，6.66(d，1H，ArH)，6.71(d，1H，ArH)，6.72(s，2H，ArH)，6.80(d，2H，ArH)，7.34(d，2H，ArH).
反-2-[5-(N-羥基-N-甲基酰脲基)-4-｛2-(4′-羥基苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(9)的制備在氬氣氛下將反-2-(5-氨基-4-｛2-(4′-羥基苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(8)(0.098g，0.175mmol)、三乙胺(40mg)、三光氣(0.019g，0.065mmol)和10ml無水二氯甲烷回流1小時(shí)。經(jīng)TLC檢測，當(dāng)所有的胺轉(zhuǎn)變成異氰酸酯時(shí)，將反應(yīng)物冷卻至室溫，再加入預(yù)溶于THF/H2O/Et3N(5ml/0.5ml/595mg)中的N-甲基羥基胺氫氯化物(0.019g，0.210mmol)。在氬氣氛室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。有機(jī)層用5%HCl洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮成油，它被閃式柱層析法純化，洗脫劑為1∶1的己烷/乙酸乙酯。(37mg，收率34%油)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)3.09(t，2H，SCH2)，3.25(s，3H，NCH3)，3.47(dd，1H，C-5 CH)，3.63(dd，1H，C-5 CH)，3.85(s，6H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，4.14(t，2H，OCH2)，5.07(dd，1H，C-4 CH)，5.82(s，1H，C-2CH)，6.72(s，2H，ArH)，6.76(d，2H，ArH)，6.87(d，1H，ArH)，7.28(d，2H，ArH)，8.15(d，1H，ArH)，8.77(s，1H，ArNHC(O)).
反-2-[5-(N-對氯苯基)-N-羥基酰脲基)-4-｛2-(4′-羥基-苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(10)在氬氣氛下將反-2-[5-氨基-4-｛2-(4′-羥基苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基-苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(8)(0.085g，0.150mmol)、三乙胺(20mg)、三光氣(0.017g，0.056mmol)和10ml無水二氯甲烷回流2小時(shí)。經(jīng)TLC檢測，當(dāng)所有的胺轉(zhuǎn)化為異氰酸酯，反應(yīng)物被冷卻至室溫，再加入預(yù)溶于CH2Cl2中的4-氯苯基羥基胺(0.021g，0.150mmol)。在氬氣氛下將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢柽^夜。用10%HCl洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮成一種油，它經(jīng)閃式柱層析法純化兩次，洗脫劑為2∶1的己烷/乙酸乙酯。(22mg，收率20%油)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)3.12(t，2H，SCH2)，3.45(dd，1H，C-5 CH)，3.64(dd，1H，C-5 CH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，4.18(t，2H，OCH2)，5.08(dd，1H，C-4 CH)，5.81(s，1H，C-2 CH)，6.72(s，2H，ArH)，6.76(m，4H，ArH)，6.89(d，1H，ArH)，7.30(d，2H，ArH)，7.51(d，2H，ArH)，8.13(d，1H，ArH)，8.93(s，1H，ArNHC(O)).
反-2-[4-｛2-(4′-氰基苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基-5-硝基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(11)的制備在氬氣氛140℃下，將反-2-[4-｛2-(4′-溴苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基-5-硝基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(29)(0.420g，0.642mmol)、氰化銅(0.548g，6.42mmol)和10ml無水DMF攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾除去銅。用乙酸乙酯更徹底地洗滌銅，隨后用H2O洗滌濾液，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮成黃色油。通過閃式柱層析法純化該油，用2∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脫劑。(91mg，收率24%泡沫物)。
從反應(yīng)混合物中回收大量的起始物。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)3.42(t，2H，SCH2)，3.47(dd，1H，C-5 CH)，3.64(dd，1H，C-5 CH)，3.85(s，3H，OCH3)，3.86(s，6H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.32(t，2H，OCH2)，5.05(dd，1H，C-4 CH)，5.79(s，1H，C-2 CH)，6.72(s，2H，ArH)，7.33(d，1H，ArH)，7.40(d，2H，ArH)，7.55(d，2H，ArH)，7.59(d，1H，ArH).
FT-IR(neat，cm-1)2225.
反-2-[5-氨基-4-｛2-(4′-羥基苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(12)的制備將反-2-[4-｛2-(4′-氰基苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基-5-硝基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(11)(0.091g，0.152mmol)預(yù)溶于10ml無水乙醇中。向該溶液中加入預(yù)溶于2ml H2O中的氯化鈣(0.017g，0.152mmol)，再加入新鮮活化鋅粉(0.198g，3.03mmol)。反應(yīng)物被回流12小時(shí)。用硅藻土經(jīng)真空過濾除去鋅，并用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌。濾液用H2O進(jìn)行洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空蒸發(fā)得到白色泡沫物(0.071g，82%)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)3.35(t，2H，SCH2)，3.46(dd，1H，C-5 CH)，3.63(dd，1H，C-5 CH)，3.84(s，6H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，4.20(t，2H，OCH2)，5.05(dd，1H，C-4 CH)，5.74(s，1H，C-2 CH)，6.55(d，1H，ArH)，6.64(d，1H，ArH)，6.72(s，2H，ArH)，7.38(d，2H，ArH)，7.53(d，2H，ArH).
FT-IR(neat，cm-1)2225.
反-2-[5-[N-羥基-N-甲基酰脲基)-4-｛2-(4′-氰基苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(13)的制備在氬氣氛下將反-2-[5-氨基-4-｛2-(4′-氰基苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(12)(0.060g，0.105mmol)、三乙胺(22mg)、三光氣(0.037g，0.065mmol)和10m無水二氯甲烷回流1小時(shí)。經(jīng)TLC檢測，當(dāng)所有的胺轉(zhuǎn)化成異氰酸酯時(shí)，將反應(yīng)物冷卻至室溫，并加入預(yù)溶于THF/H2O/Et3N(5ml/0.5ml/32mg)中的N-甲基羥基胺氫氯化物(0.028g，0.315mmol)。在氬氣氛下使反應(yīng)物室溫?cái)嚢柽^夜。用10%HCl洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮得到一種油，經(jīng)閃式柱層析法純化，洗脫劑為1∶1的己烷/乙酸乙酯。
(31mg，收率46%油)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300MHz，CDCl3)3.24(s，3H，NCH3)，3.33(t，2H，SCH2)，3.47(dd，1H，C-5 CH)，3.63(dd，1H，C-5 CH)，3.83(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，4.23(t，2H，OCH2)，5.07(dd，1H，C-4CH)，5.82(s，1H，C-2 CH)，6.73(s，2H，ArH)，6.89(d，1H，ArH)，7.33(d，2H，ArH)，7.52(d，2H，ArH)，8.13(d，1H，ArH)，8.60(s，1H，ArNHC(O)).
FT-IR(neat，cm-1)2226.
反-2-[5-(N，N-二甲基氨基)-4-｛2-(4′-羥基苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(14)的制備在氬氣氛室溫下將反-2-[5-氨基-4-｛2-(4′-羥基苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(8)(0.015g，0.026mmol)、甲醛(21mg)，氰基硼氫化鈉(5mg，0.079mmol)、10μl乙酸和10ml乙酸攪拌48小時(shí)。用10%NaHCO3使反應(yīng)停止，并將產(chǎn)物萃取入二氯甲烷，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮成一種油，它經(jīng)閃式柱層析法純化，洗脫劑為2∶1的己烷/乙酸乙酯。(9mg，收率57%油)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)2.80(s，3H，N(CH3)2)，3.15(t，2H，SCH2)，3.47(dd，1H，C-5 CH)，3.63(dd，1H，C-5 CH)，3.83(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，4.06(t，2H，OCH2)，5.07(dd，1H，C-4CH)，5.82(s，1H，C-2 CH)，6.73(m，3H，ArH)，6.76(d，2H，ArH)，6.82(d，1H，ArH)，7.29(d，2H，ArH).
反-2-[4-烯丙氧基-5-｛N-(間氯甲基苯甲酰氧基)-N-甲基酰脲基｝-3-甲氧基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(15)的制備在氬氣氛室溫下將反-2-[4-烯丙氧基-3-甲氧基-5-(N-羥基-N-甲基酰脲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(5，CMI-03-244DG)(0.193g，0.370mmol)、吡啶(22mg，0.407mmol)、3-氯甲基苯甲酰氯(0.070g，0.370mmol)和10ml無水二氯甲烷攪拌12小時(shí)。真空去除溶劑，余下的油經(jīng)閃式柱層析法純化，洗脫劑為2∶1～1∶1的己烷/乙酸乙酯。
(126mg，收率46%清亮油)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)3.44(s，3H，CH3)，3.47(dd，1H，C-5 CH)，3.65(dd，1H，C-5 CH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.89(s，6H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.35(d，2H，OCH2)，4.66(s，2H，CH2Cl)，4.90(dd，2H，CH2＝)，5.09(dd，1H，C-4 CH)，5.65(m，1H，CH＝)，5.83(s，1H，C-2 CH)，6.74(s，2H，ArH)，6.91(d，1H，ArH)，7.55(t，1H，ArH)，7.74(dt，1H，ArH)，7.98(bs，1H，ArNHC(O))，8.08(dt，1H，ArH)，8.14(m，1H，ArH)，8.17(d，1H，ArH).
反-2-[3，4-二甲氧基-5-｛N-(對氯甲基苯甲酰氧基)-N-甲基酰脲基｝苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(16)的制備在氬氣氛和室溫下，將反-2-[3，4-二甲氧基-5-(N-羥基-N-甲基酰脲基)苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(1)(0.100g，0.202mmol)、吡啶(22μl)、4-氯甲基苯甲酰氯(0.039g，0.206mmol)和10ml無水二氯甲烷攪拌12小時(shí)。真空脫除溶劑，余下的油經(jīng)閃式柱層析法純化，洗脫液為2∶1的己烷/乙酸乙酯。
(104mg，收率79%清亮的油)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300MHz，CDCl3)d3.45(s，3H，NCH3)，3.46(dd，1H，C-5 CH)，3.65(dd，1H，C-5 CH)，3.85(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.89(s，9H，OCH3)，4.65(s，2H，CH2Cl)，5.09(dd，1H，C-4 CH)，5.83(s，1H，C-2CH)，6.74(s，2H，ArH)，6.90(d，1H，ArH)，7.59(d，2H，ArH)，8.02(d，1H，ArH)，8.13(s，2H，ArH).
反-2-[4-烯丙氧基-5-｛N-(間嗎啉代甲基苯甲酰氧基)-N-甲基酰脲基｝-3-甲氧基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(17)的制備在氬氣氛下，將反-2-(4-烯丙氧基-5-｛N-(間氯甲基苯甲酰氧基)-N-甲基酰脲基｝-3-甲氧基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(15)(0.120g，0.177mmol)、碘化鈉(27mg，0.177mmol)、嗎啉(38μl，0.442mmol)和10ml丙酮回流2小時(shí)。真空脫除溶劑，余下的油經(jīng)閃式柱層析純化，洗脫劑為1∶1的己烷/乙酸乙酯。
(110mg，收率85%澄清油)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)2.45(t，4H，NCH2)，3.44(s，3H，CH3)，3.47(dd，1H，C-5 CH)，3.57(s，2H，CH2N)，3.65(dd，1H，C-5 CH)，3.72(t，4H，OCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.89(s，6H，OCH3)，4.34(d，2H，OCH2)，4.90(dd，2H，CH2＝)，5.09(dd，1H，C-4 CH)，5.65(m，1H，CH＝)，5.83(s，1H，C-2 CH)，6.74(s，2H，ArH)，6.90(d，1H，ArH)，7.49(t，1H，ArH)，7.68(dt，1H，ArH)，7.98(bs，1H，ArNHC(O))，8.06(dt，1H，ArH)，8.08(m，1H，ArH)，8.16(d，1H，ArH).
反-2-[3，4-二甲氧基-5-｛N-(對嗎啉代甲基苯甲酰氧基)-N-甲基酰脲基｝苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(18)的制備在氬氣氛下將反-2-[3，4-二甲氧基-5-｛N-(對氯甲基苯甲酰氧基)-N-甲基酰脲基｝苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(16)(0.048g，0.074mmol)、碘化鈉(11mg，0.074mmol)、嗎啉(19μl，0.221mmol)和10ml丙酮回流3小時(shí)。通過TLC檢測，完成反應(yīng)90%，將反應(yīng)物冷卻至室溫并攪拌過夜。不幸的是，攪拌過夜后，大多數(shù)目的產(chǎn)物被皂化回羥基脲(1)。真空除去溶劑后，余下的油經(jīng)閃式柱層析純化，洗脫劑為1∶1的己烷/乙酸乙酯。從層析柱回收目的產(chǎn)物18(4mg澄清油)和皂化的產(chǎn)物1(21mg)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300MHz，CDCl3)2.45(t，4H，NCH2)，3.45(s，3H，NCH3)，3.46(dd，1H，C-5 CH)，3.59(s，2H，CH2N)，3.65(dd，1H，C-5 CH)，3.74(t，4H，OCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.89(s，9H，OCH3)，5.09(dd，1H，C-4 CH)，5.83(s，1H，C-2 CH)，6.74(s，2H，ArH)，6.90(d，1H，ArH)，7.54(d，2H，ArH)，8.02(d，1H，ArH)，8.12(s，2H，ArH)，8.14(bs，1H，ArNHC(O)).
1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-乙二硫醇(20)的制備將氫化鋰鋁(0.20g，5.27mmol)加至15ml無水乙醚中。向該漿液中加入預(yù)溶于20ml無水THF中的4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)-2-硫酮(31)(1.0g，3.31mmol)。在N2氣氛下反應(yīng)物被回流12小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至0℃，過量的氫化物用H2O破壞。用10%HCl酸化反應(yīng)混合物后立即用乙醚進(jìn)行萃取。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾及蒸發(fā)后得到一種白色固體(0.836g，97%)。
NMR(CDCl3)2.34，d，1H;2.95，m，1H;3.09，m，1H;3.84，s，3H;3.87，s，6H;4.03，m，1H;6.53，s，2H.
M.S.(IBu)261(100%). 熔點(diǎn)72.5-73.5℃C11H16O3S2的計(jì)算值C，50.74;H，6.19;S，24.63.實(shí)驗(yàn)值C，50.85;H，6.20;S，24.53.
2-(4-羥基-3-硝基-5-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(21)的制備在氬氣氛下使1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-乙二硫醇(20)(25.4g，97.7mmol)、5-硝基香草醛(16.73g，84.9mmol)、PPTS(8.52g，33.9mmol)和100ml無水苯進(jìn)行回流，同時(shí)用Dean-Stark除去苯水共沸物，該過程持續(xù) 小時(shí)。反應(yīng)物被冷卻至室溫，經(jīng)真空過濾除去沉淀的PPTS。將己烷(100ml)加至濾液中，真空過濾收集沉淀物。黃色的固體用冷水洗滌，再用少量的冷甲醇，最后再用冷的乙醚洗滌得到順/反比值為1∶1.3的產(chǎn)物28.62g。由乙酸乙酯/己烷的六次重結(jié)晶得到4.3g純的反式非對映體。另外的2.4g反式產(chǎn)物可以通過重復(fù)上述結(jié)晶過程從余留在母液中的物料中得到。在分離出6.7g的反式產(chǎn)物后，通過重結(jié)晶上述合并后的母液而分離出0.315g的順式非對映體。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)d3.50(dd，1H，C-5CH)，3.66(dd，1H，C-5 CH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，4.00(s，3H，OCH3)，5.05(dd，1H，C-4 CH)，5.80(s，1H，C-2 CH)，6.72(s，2H，ArH)，7.41(d，1H，ArH)，7.90(d，1H，ArH).MS(lBu)m/e400(M+);mp149-151℃(乙酸乙酯/己烷);C19H21O7S2N的計(jì)算值C，51.92;H，4.82;S，14.59;N，3.19.實(shí)驗(yàn)值C，52.03;H，4.86;S，14.51;N，3.19.
順式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)d3.53(d，2H，C-5 CH2)，3.84(s，3H，OCH3)，3.89(s，6H，OCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，4.88(t，1H，C-4 CH)，5.70(s，1H，C-2 CH)，6.75(s，2H，ArH)，7.37(d，1H，ArH)，7.97(d，1H，ArH)，MS(IBu)m/e440(M+);Mp120-121℃(乙酸乙酯/己烷);C19H21O7S2N的計(jì)算值C，51.92;H，4.82.實(shí)驗(yàn)值C，52.05;H，4.87.
反和順-2-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(22)的制備在65℃下，使用Aldrich diazald kit，將預(yù)溶于100ml乙酸中的二甲基亞硝基苯磺酰胺(13.0g，60.7mmol)滴加至氫氧化鉀水溶液中(乙醇，27ml;H2O，21ml;氫氧化鉀，13.3g)。在0℃時(shí)向預(yù)溶于25ml氯仿和50ml甲醇中的反-2-(4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(21)的溶液中加入重氮甲烷/乙醚的餾出液。攪拌反應(yīng)物使溶液完全均勻，然后在氬氣氛下將溶液放置在室溫下5小時(shí)。真空除去溶劑，余下的油溶解于10ml乙醚中。從醚溶液中結(jié)晶出產(chǎn)物，得到3.285g(98%)的淺黃色結(jié)晶。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)d3.49(dd，1H，C-5 CH)，3.65(dd，1H，C-5 CH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，5.04(dd，1H，C-4 CH)，5.78(s，1H，C-2 CH)，6.71(s，2H，ArH)，7.32(d，1H，ArH)，7.58(d，1H，ArH);MS(IBu)m/e454(M+);mp133-134℃(乙酸乙酯/己烷);C20H23O7S2N計(jì)算值C，52.97;H，5.11;S，14.14;N，3.09.實(shí)驗(yàn)值C，52.92;H，5.06;S，14.06;N，3.14.
可以按上述方法以相同的方式從順-2-(4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(21)得到順式產(chǎn)物。
順式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz;CDCl3)d3.55(d，2H，C-5 CH2)，3.84(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，4.88(t，1H，C-4 CH)，5.70(s，1H，C-2 CH)，6.73(s，2H，ArH)，7.30(d，1H，ArH)，7.65(d，1H，ArH);MS(IBu)m/e454(M+);mp99-100℃(Et2O);C20H23O7S2N的計(jì)算值C，52.97;H，5.11;S，14.14;N，3.09.實(shí)驗(yàn)值C，53.08;H，5.09;S，14.04;N，3.10.
順和反-2-(5-氨基-3，4-二甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(23)的制備反-2-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(22)(3.10g，6.84mmol)被預(yù)溶于33ml無水乙醇中。向該溶液中加入預(yù)溶于7ml H2O中的氯化鈣(0.721g，6.50mmol)，再加入新鮮的活化鋅粉(10.0g，195mmol)。反應(yīng)物被回流12小時(shí)。經(jīng)硅藻土真空過濾除去固體，用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌。濾液用H2O進(jìn)行洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空蒸發(fā)得到白色泡沫物(2.52g，87%)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)d3.45(dd，1H，C-5 CH)，3.63(dd，1H，C-5 CH)，3.81(s，3H，OCH3)，3.84(s，6H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，5.04(dd，1H，C-4 CH)，5.75(s，1H，C-2 CH);6.56(d，1H，ArH)，6.65(d，1H，ArH)，6.72(s，2H，ArH);MS(IBu)m/e424(M+)，227，195;mp48-51℃(泡沫物);C20H25O5S2N的計(jì)算值C，56.72;H，5.95;S，15.14;N，3.31.實(shí)驗(yàn)值C，56.79;H，5.96;S，15.04;N，3.35.
按上述方法相同的方式可從順-2-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(22)開始可得到順式產(chǎn)物。
順式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)d3.53(d，2H，C-5 CH2)，3.81(s，3H，OCH3)，3.83(s，6H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)4.81(t，1H，C-4 CH)，5.68(s，1H，C-2 CH)，6.64(d，1H，Ar-H)，6.68(d，1H，ArH)，6.74(s，2H，ArH);
MS(Cl)m/e424(M+)227，195.
反-2-(4-烯丙氧基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(24)的制備將反-2-(4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(21)(2.50g，5.69mmol)溶解在30ml無水DMF中，經(jīng)注射器將烯丙基溴(0.963g，7.97mmol)加入。再向溶液中加入100mg 18-冠-6和碳酸鉀(0.785g，5.69mmol)。在氬氣氛50℃下反應(yīng)物被攪拌4小時(shí)。用10%HCl使反應(yīng)停止。用乙醚進(jìn)行萃取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮至黃色油，再經(jīng)閃式柱層析純化，洗脫液為3∶1～2∶1的己烷/乙酸乙酯。(2.60g，收率95%無色油)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)d3.50(dd，1H，C-5 CH)，3.65(dd，1H，C-5 CH)，3.85(s，3H，OCH3)，3.89(s，6H，OCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.65(d，2H，OCH2)，5.04(dd，1H，C-4 CH)，5.31(dd，2H，＝CH2)，5.79(s，1H，C-2 CH)，6.08(m，1H，CH＝)，6.72(s，2H，ArH)，7.32(d，1H，ArH)，7.58(d，1H，ArH).
反-2-(4-烯丙氧基-5-氨基-3-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(25)的制備將反-2-(4-烯丙氧基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(24)(2.60g，5.43mmol)預(yù)溶于33ml無水乙醇中。向該溶液中先加入預(yù)溶于7ml H2O中的氯化鈣(0.602g，5.43mmol)，再加入新鮮的活化鋅粉(7.09g，108mmol)。反應(yīng)物被回流12小時(shí)。經(jīng)硅藻土真空過濾除去固體并用乙酸乙酯洗滌。濾液用10%NaHCO3洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空蒸發(fā)得到白色泡沫物(1.02g，42%)。主要的副產(chǎn)物(苯胺加在烯丙氧基部分的C-2上所形成的環(huán)狀嗎啉)即在TLC上具有較低Rf值的產(chǎn)物，其收率為46%(1.12g)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)3.45(dd，1H，C-5 CH)，3.63(dd，1H，C-5 CH)，3.84(s，6H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，4.49(d，2H，OCH2)，5.04(dd，1H，C-4 CH)，5.29(dd，2H，＝CH2)，5.75(s，1H，C-2 CH)，6.05(m，1H，CH＝)，6.56(d，1H，ArH)，6.66(d，1H，ArH)，6.73(s，2H，ArH).
副產(chǎn)物1H NMR(300 MHz，CDCl3)1.18(d，3H，CH3)，3.45(dd，1H，C-5 CH)，3.63(dd，1H，C-5 CH)，3.53(m，1H，NCH)，3.80(dd，1H，OCH2)，3.84(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.28(dd，1H，OCH2)，5.04(dd，1H，C-4 CH)，5.77(s，1H，C-2 CH)，6.72(m，4H，ArH).
反-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(27)的制備將反-2-(4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(21)(1.00g，2.27mmol)溶于45ml無水DMF中，通過注射器加入2-碘乙醇(0.783g，4.55mmol)。向溶液中再加入50mg的18-冠-6和碳酸鉀(0.344g，2.49mmol)。在氬氣氛80℃下攪拌反應(yīng)物3天，再加入200mg的2-碘乙醇，再攪拌3小時(shí)，反應(yīng)完成。用10%HCl使反應(yīng)停止并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮成一種油，它被閃式柱層析純化，洗脫劑為2∶1的己烷/乙酸乙酯。(1.01g，收率92%無色油)。
反式差向異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)d3.51(dd，1H，C-5 CH)，3.65(dd，1H，C-5 CH)，3.86(s，3H，OCH3)，3.90(s，6H，OCH3)，3.93(t，2H，CH2OH)，3.96(s，3H，OCH3)，4.33(t，2H，OCH2)，5.04(dd，1H，C-4 CH)，5.80(s，1H，C-2 CH)，6.73(s，2H，ArH)，7.36(d，1H，ArH)，7.66(d，1H，ArH).
反-2-(4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)-3-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(28)的制備將反-2-(4-(2-羥基乙氧基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(27)(0.600g，1.24mmol)溶于15ml無水二氯甲烷中，用注射器加入三乙胺(0.376g，3.72mmol)。再向溶液中加入144μl的甲磺酰氯。在氬氣氛室溫下攪拌反應(yīng)物5小時(shí)。用15ml的10%的NaOH使反應(yīng)停止。用另加的二氯甲烷進(jìn)行萃取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮成一種油，它被閃式柱層析純化，以1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑。(0.650g，93%收率無色油)。
反-2-[4-｛2-(4′-溴苯基硫代)乙氧基｝-3-甲氧基-5-硝基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(29，CMI-03-296DG)的制備在氬氣氛下，將反-2-[4-｛2-(甲磺酰氧基)乙氧基｝-3-甲氧基-5-硝基苯基]-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)(28)(0.640g，1.14mmol)、4-溴苯硫酚(0.646g，3.42mmol)、三乙胺(0.346g，3.42mmol)和20ml乙醇回流24小時(shí)。產(chǎn)物被萃取入乙酸乙酯，用10%K2CO3洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮成黃色泡沫物，它經(jīng)閃式柱層析純化，洗脫劑為2∶1的己烷/乙酸乙酯。(484mg，65%產(chǎn)率泡沫物)。
反式差向異構(gòu)體
1H NMR(300 MHz，CDCl3)3.31(t，2H，SCH2)，3.49(dd，1H，C-5 CH)，3.65(dd，1H，C-5 CH)，3.85(s，3H，OCH3)，3.88(s，6H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.26(t，2H，OCH2)，5.04(dd，1H，C-4 CH)，5.78(s，1H，C-2 CH)，6.71(s，2H，ArH)，7.25(d，2H，ArH)，7.30(d，1H，ArH)，7.42(d，2H，ArH)，7.58(d，1H，ArH).
1-(3，4，5-三甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷(30)的制備將3，4，5-三甲氧基苯甲醛(9.80g，50.0mmol)溶于含碘化四丁基銨(0.396g，1.00mmol)的20mlCH2Cl2中。向該溶液中加入冷的50%NaOH溶液(10g NaOH在10ml水中)。向混合物中加入碘化三甲基锍(10.20g，50.0mmol)。在劇烈攪拌下反應(yīng)物被回流15小時(shí)。用水停止反應(yīng)，用CH2Cl2萃取，用鹽水進(jìn)行洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)得到一種油(9.69g，84%)，在真空中24小時(shí)后，它固化為一種白色固體。
NMR(CDCl3)2.75，dd，1H;3.11，dd，1H;3.81，d，1H;3.82，s，3H;3.85，s，6H;6.50，s，2HM.S.(Cl)211(100%). 熔點(diǎn)54.5-56℃C11H14O4的計(jì)算值C，62.85;H，6.71.實(shí)驗(yàn)值C，62.63;H，6.76.
4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-二硫戊環(huán)-2-硫酮(31)的制備將粉狀氫氧化鉀(2.40g，42.85mmol)溶于10.0ml甲醇中，在0℃和氮?dú)夥障录尤攵蚧?3.10ml，51.43mmol)。劇烈振蕩反應(yīng)混合物，加入1-(3，4，5-三甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷(30)(3.50g，16.66mmol)。使反應(yīng)物加熱至室溫，此時(shí)使反應(yīng)物回流20分鐘。隨后在室溫下攪拌過夜。通過空吸過濾分離出黃色沉淀，用水和乙醚洗滌得到產(chǎn)物3.82g(76%)。
NMR(CDCl3)3.85，s，3H;3.88，s，6H;3.99，dd，1H;4.17，t，1H;5.57，dd，1H;6.70，s，2H.
M.S.(IBu)303(100%). 熔點(diǎn)152-154℃.
C12H14O3S3的計(jì)算值C，47.66;H，4.67;S，31.80.實(shí)驗(yàn)值C，47.90;H，4.70;S，31.71.
流程1
流程2
流程3
流程5
流程6氧硫戊環(huán)衍生物的制備
流程6(續(xù))
Ⅱ.藥物組合物人類、馬屬動物、犬屬動物、?？苿游锖推渌鼊游铮貏e是哺乳動物，當(dāng)患有由PAF或5-脂肪氧合酶介導(dǎo)的疾病時(shí)，可以通過給予有效量的以上所確認(rèn)的化合物中的一種或多種或其可成藥衍生物或其鹽及可成藥的載體或稀釋劑而得到治療?；钚猿煞挚梢酝ㄟ^任何適宜的途徑給藥，例如，口服，腸胃外給藥，靜脈給藥、皮內(nèi)給藥、皮下給藥，或者局部給藥，其形式可為液體、霜劑、膠凝劑或固體。
本文所用的術(shù)語可成藥鹽或復(fù)合物是指那些保留上述確認(rèn)化合物所要求的生物活性并顯示最低的毒物影響的鹽或復(fù)合物。這些鹽的非限定性實(shí)施例是(a)與無機(jī)酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成鹽，和與有機(jī)酸形成的鹽，這些酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、雙羥萘酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸;(b)與金屬陽離子形成的堿加成鹽，這些金屬陽離子例如鋅、鈣、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鎘、鈉、鉀等，或與由氨、N，N-二苯甲基乙二胺、D-葡糖胺、四乙基銨或乙二胺所形成的陽離子生成的堿加成鹽;或(c)∶(a)與(b)的組合，如單寧酸鋅鹽等。
在可成藥載體或稀釋劑中活性化合物的量應(yīng)足以給患者提供治療有效量的活性成分且不會引起嚴(yán)重的毒性作用。對所有的上面提到的病癥，活性化合物的優(yōu)選劑量為約0.01～300mg/Kg接受者體重/天，優(yōu)選0.1～100mg/Kg/天，最好是0.5～約25mg/Kg/天。在一種適宜的載體中，典型的局部給藥劑量為0.01～3%wt/wt。可成藥衍生物的有效劑量以所能生成的母體化合物的重量為基準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算。如果衍生物自身具有活性，其有效劑量可用衍生物的重量來估算，或用其它本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的方法來估算。
化合物可便利地以任何適宜的單位劑量形式給藥，每單位劑量包括但不限于1～3000mg、優(yōu)選5～500mg的活性成分?？诜┝繛?5～250mg通常是便利的。
活性成分的給藥應(yīng)使活性化合物的峰值血漿濃度達(dá)到約0.01～30mM，優(yōu)選約0.1～10mM。例如，這可以通過靜脈內(nèi)注射活性成分制劑或溶液而達(dá)到，活性成分可在或不在鹽水或水介質(zhì)中;也可以活性成分的團(tuán)塊(bolus)給藥。
在藥物組合物中活性化合物的濃度將取決于藥物的吸收速度、分布速度、失活速度和排泄速度以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的其它因素。需要注意，劑量用量將隨著欲減輕病痛的程度而變化。進(jìn)而可以理解，對于任一具體的主體，具體的劑量為多少應(yīng)依據(jù)個體需求和給藥人或監(jiān)督給藥的人員的專業(yè)判斷下在整個給藥期間進(jìn)行調(diào)整，本發(fā)明中提出的含量范圍僅為舉例性的，并不是對所要求的組合物的范圍的限定。活性成分可以一次給藥，或者可以在不同時(shí)間間隔時(shí)將其分成若干份小劑量給藥。
口服組合物通常將包含一種隋性稀釋劑或一種可食用載體。它們可以包封在明膠膠囊中，或壓制成片劑。對于口服治療給藥來說，活性化合物可摻有賦形劑以片劑、錠劑或膠囊劑形式使用。組合物中還可包括藥物相容的粘合劑和/或佐劑。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等可包含下列成份或類似的天然化合物中的任一種粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠;賦形劑如淀粉或乳糖;崩解劑如藻酸、Primogel或玉米淀粉;潤滑劑如硬脂酸鎂或sterotes;滑動劑(glidant)如膠體二氧化硅;甜味劑如蔗糖或糖精;或風(fēng)味劑如薄荷、水楊酸甲酯，或橙香精。當(dāng)劑量單元為膠囊時(shí)，除了上述各類型物質(zhì)外，它還包含液體載體如脂肪油。此外，劑量單元形式也可包含可改變劑量單元物理形式的其它物質(zhì)，如糖、紫膠或其它腸給藥劑的涂層。
活性化合物和其可成藥鹽或其衍生物可作為酏劑、懸浮劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、口香糖等劑型的一種成分而給藥。除了活性成分外，糖漿劑可以包含作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料、著色劑和風(fēng)味劑。
活性化合物或可成藥衍生物或其鹽也可與不會損壞預(yù)期活性的其它活性物質(zhì)混合，或與補(bǔ)充預(yù)期活性的其它物質(zhì)混合，如抗生素、抗真菌劑、消炎或抗病毒化合物。
腸胃外、真皮內(nèi)、皮下和局部給藥的溶液或懸浮液可包括下列成份無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、固定化油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑;殺菌劑如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯;抗氧化劑如抗壞血酸、和亞硫酸氫鈉，螯合劑如乙二胺四乙酸;緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和調(diào)節(jié)張力的試劑如氯化鈉或右旋糖。腸胃外制劑可包封在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制的分次劑量的小瓶中。
如果靜脈內(nèi)給藥，優(yōu)選的載體為生理鹽水或磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)。
在一種實(shí)施方案中，使活性化合物與將保護(hù)化合物使其不會從體內(nèi)迅速排出的載體如控制釋放制劑一起制備，包括植入法和微囊給藥系統(tǒng)?？缮锝到狻⒖缮锵嗳莸木酆衔锟梢允褂?，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員清楚這些制劑的制備方法。它們也可從Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals.Inc商購。
脂質(zhì)體(Liposomal)懸浮液也可以是可成藥的載體。它們可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備，如US4，522，811所述(該文獻(xiàn)全文引入本發(fā)明作參考)。例如，脂質(zhì)體制劑制備過程為將適宜的類脂(如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰膽堿、花生酰(arachidoyl)磷脂酰膽堿和膽甾醇)溶于有機(jī)溶劑中，然后蒸出溶劑，在容器的表面上形成干的類脂薄膜。活性化合物或其一磷酸酯、二磷酸酯和/或三磷酸酯衍生物再被引入容器中，然后用于旋轉(zhuǎn)容器使類脂物質(zhì)從容器的側(cè)壁上脫落并分散類脂聚集體，從而形成脂質(zhì)懸浮液。
Ⅲ.生物活性可以使用各種生物實(shí)驗(yàn)來評價(jià)化合物作為PAF受體拮抗劑的能力，包括化合物結(jié)合入PAF受體的能力，以及評價(jià)化合物對各種PAF介導(dǎo)途徑的影響。這些已知的實(shí)驗(yàn)中的任一種均能被用于評價(jià)本發(fā)明的化合物作為PAF受體拮抗劑的能力。
例如，已知PAF會誘導(dǎo)血濃縮且增加微循環(huán)的滲透性，由此而導(dǎo)致血漿體積的降低。PAF介導(dǎo)的急性循環(huán)性虛脫可被用作評價(jià)一種化合物作為PAF拮抗劑能力的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，即以動物模型如小鼠作實(shí)驗(yàn)，分析化合物對PAF誘導(dǎo)降低的血漿體積的影響。
內(nèi)毒素血癥(endotoxemia)引起化學(xué)介體包括類花生酸，PAF，腫瘤壞死因子(TNF)的釋放，這些化學(xué)介體刺激了各種生理應(yīng)答，包括發(fā)燒、血壓過低、白細(xì)胞增多及葡萄糖和類脂代謝的障礙。內(nèi)毒素血癥能夠?qū)е聡?yán)重的休克和死亡。內(nèi)毒素誘導(dǎo)的小鼠死亡率是評價(jià)化合物對內(nèi)毒素休克的藥物作用的有用的動物模型。
評價(jià)化合物作為PAF受體拮抗劑的能力所采用的另外兩種普通實(shí)驗(yàn)是鼠(rat)體外血小板凝集和血壓過低(Shen等，“The Chemical and Biological Properties of PAF Agonists，Antagonists，and Biosynthetic Inhibitors”，Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediators，F(xiàn).Snyder，Ed.Plenum.Press.New York，NY153(1987))。
可采用很多種生物實(shí)驗(yàn)來評價(jià)一種化合物對5-脂肪氧合酶的抑制能力。例如，鼠嗜堿白血病細(xì)胞(RBL)的胞液5-脂肪氧合酶在白細(xì)胞三烯生物合成的研究中被廣泛采用。抑制5-脂肪氧合酶的化合物會降低白細(xì)胞三烯的含量。
另一種用于評價(jià)一種化合物抑制5-脂肪氧合酶的能力的生物實(shí)驗(yàn)是以對小鼠耳朵局部施加花生四烯酸而誘發(fā)炎性的經(jīng)典藥理模型為基礎(chǔ)的。施用后，花生四烯酸經(jīng)5-脂肪氧合酶作用而轉(zhuǎn)化成各種白細(xì)胞三烯(或其它介體)，這會導(dǎo)致血流動的變化，紅斑，且會增加血管舒張和血管滲透性。通過比較處理的耳厚度與對照樣的耳厚度而測得所導(dǎo)致的水腫。抑制5-脂肪氧合酶的試劑通過減少由花生四烯酸形成的生物化學(xué)介體的數(shù)量而減小了水腫的應(yīng)答。
選擇本發(fā)明公開的2，4-二芳基-1，3-二硫戊環(huán)和2，5-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)進(jìn)行生物活性的評估，詳細(xì)描述如下。
實(shí)施例2化合物結(jié)合入PAF受體的能力a)人體血小板膜的制備用從American Red Cross Blood Services(Dedham.MA)得到的血小板濃縮液來制備人體血小板膜。在用血小板清洗液(150mM NaCl，10mM Tris和2mM EDTA，pH7.5)幾次洗滌后，使血小板球粒重新懸浮在5mM MgCl2，10mM Tris和2mM EDTA，pH為7.0的溶液中。然后用液氮快速冷凍細(xì)胞并緩慢地在室溫下融化。冷凍和融化過程至少被重復(fù)三次。為了進(jìn)一步使膜碎片分級，溶解(lysed)的膜懸浮液在以10mM MgCl2，10mM Tris和2mM EDTA，pH7.0的溶液中制得的不連續(xù)的蔗糖濃度梯度為0.25，1.03和1.5M蔗糖的上部分層，并在63，500×g下離心2小時(shí)。在0.25-1.03M之間(膜A)和1.03-1.5M之間(膜B)的兩段膜成分被分別收集。用Lowry方法以牛血清蛋白(BSA)作標(biāo)準(zhǔn)測定膜制劑中的蛋白質(zhì)濃度。然后，將膜分成更小的幾份(每份4ml)，并貯存在-80℃，在使用前解凍。
b)[3H]PAF結(jié)合抑制[3H]PAF對人體血小板膜的特異性受體的結(jié)合能力在最佳條件pH7.0和10mM MgCl2存在下進(jìn)行評價(jià)。膜蛋白(100μg)被加至最后的0.5ml溶液中，該溶液包含0.15pmol(0.3nM濃度)的[3H PAF]和已知量的未標(biāo)記的PAF或PAF受體拮抗劑，該溶液中有10mM MgCl2，10mM Tris和0.25% BSA，pH為7.0。在0℃恒溫培養(yǎng)4小時(shí)后，通過whatman GF/C玻璃纖維過濾器在真空下分離出結(jié)合和未結(jié)合的[3H]PAF。在該分析條件下，未測出過濾出的結(jié)合[3H]PAF有任何降解。非特異性結(jié)合被定義為在過量的未標(biāo)記PAF(1mM)存在下總的結(jié)合，此時(shí)既使使用更高濃度的未標(biāo)記的PAF或PAF等同物或PAF受體拮抗劑，總結(jié)合量也不再會發(fā)生任何變化。特異性結(jié)合被定義為總的結(jié)合和非特異性結(jié)合的差值。
為了測定測試化合物的相對藥效，[3H]PAF在存在抑制劑時(shí)的結(jié)合以百分抑制率進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，即將無抑制劑存在時(shí)的總結(jié)合定為0%抑制率，有1mM未標(biāo)記PAF存在時(shí)的總結(jié)合定為100%?；衔锏陌俜忠种坡士杀硎緸橄率揭种坡?＝[(總結(jié)合-存在化合物時(shí)的總結(jié)合)/非特異性結(jié)合]×100%ⅠC50是獲得特異性[3H]PAF結(jié)合的50%抑制率所必要抑制劑的濃度，它是通過Graph Pad，Inplot，版本(Version)3.0(Graph Pad software，SanDiego，CA)的非線性回歸計(jì)算機(jī)軟件程序進(jìn)行計(jì)算的。表1給出了一系列2，4-二芳基-1，3-二硫戊環(huán)的ⅠC50值。
表1羥基脲2，4-二芳基二硫戊環(huán)的體外效能
實(shí)施例32，4-二芳基-1，3-二硫戊環(huán)和2，5-二芳基-1，3氧硫戊環(huán)抑制血小板凝集的能力使用下述文獻(xiàn)的類似方法測量2，4-二芳基-1，3-二硫戊環(huán)和2，5-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)抑制血小板凝集的能力Shen等，PAF and Related Lipid Mediators，Plenum PublishersNew York，1987，153～190。表2給出實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
表2幾種化合物的血小板凝集實(shí)驗(yàn)結(jié)果
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員從本發(fā)明的上述詳細(xì)描述中將很明顯地看出，本發(fā)明涉及的化合物的改進(jìn)和變化能減少導(dǎo)致炎性或免疫應(yīng)答時(shí)PMNs氧基損壞的趨化性和呼吸性疾病的突然發(fā)作。這種改進(jìn)和變化也屬于本發(fā)明所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下式的化合物
其中Ar1和Ar2獨(dú)立地為
其中Q=H1AH2OH，CNorR20且Ar1或Ar2中一個為(1)或(3)；其中X和Z獨(dú)立地為O或S；W獨(dú)立地為(1)-AN(OM)C(O)N(R3)R4，-AN(R3)C(O)N(OM)R4，-AN(OM)C(O)R4，-AC(O)N(OM)R4，-N(OM)C(O)N(R3)R4，-N(R3)C(O)N(OM)R4，-N(OM)C(O)R4，-C(O)N(OM)R4，-OR6N(R5)R6-(C5H4N)R6R7，-OR6N(COR5)R6-(C5H4N)R6R7，-OR6OC(O)N(COR5)R6-(C5H4N)R6R7，-OR6O(CO)N(CO2R6)R6(C5H4N)R6R7、-A(C5H4N)R6R7，或-OR6N(CO2R5)R6-(C5H4N)R6R7、(2)下式的酰氨基羥基脲-N(R19)C(O)AN(OM)C(O)NHR20，-C(O)N(R19)AN(OM)C(O)NHR20，-AN(R19)C(O)AN(OM)C(O)NHR20，-AC(O)N(R19)AN(OM)C(O)NHR20，-NHC(O)N(OM)A(O)N(R19)2；或-NHC(O)N(OM)AN(R19)C(O)R19；(3)下式結(jié)構(gòu)的氧雜烷烴
其中d獨(dú)立地為1-4；(4)下式結(jié)構(gòu)的硫雜烷烴；
或(5)下式結(jié)構(gòu)的喹啉基甲氧基
n為1或2；m為1，2或3，除非另有說明；p為0或1；A為烷基，鏈烯基，鏈炔基，烷芳基，芳烷基，鹵代低級烷基，鹵代低級鏈烯基，鹵代低級鏈炔基，-C1-10烷基(氧)C1-10烷基，-C1-10烷基(硫)C1-10烷基，-N(R3)C(O)烷基，-N(R3)C(O)鏈烯基，-N(R3)C(O)鏈炔基，-N(R3)C(O)(烷基)氧(烷基)，-N(R3)C(O)(烷基)硫(烷基)，-N(R3)C(O)(烷基)，-N(R3)C(O)N(鏈烯基)，-N(R3)C(O)N(鏈炔基)，-N(R3)C(O)N(烷基)氧(烷基)，-N(R3)C(O)N(烷基)硫(烷基)，-N(R3)C(O2)烷基，-N(R3)C(O2)鏈烯基，-N(R3)C(O2)鏈炔基，-N(R3)C(O2)(烷基)氧(烷基)，-N(R3)C(O2)(烷基)硫(烷基)，-OC(O2)烷基，-OC(O2)鏈烯基，-OC(O2)鏈炔基，-OC(O2)(烷基)氧(烷基)，-OC(O2)(烷基)硫(烷基)，-N(R3)C(S)烷基，-N(R3)C(S)鏈烯基，-N(R3)C(S)鏈炔基，-N(R3)C(S)(烷基)氧(烷基)，-N(R3)C(S)S(烷基)硫(烷基)，-N(R3)C(S)N(烷基)，-N(R3)C(S)N(鏈烯基)，-N(R3)C(S)S(鏈炔基)，-N(R3)C(S)S(烷基)氧(烷基)，-N(R3)C(S)N(烷基)硫(烷基)，-N(R3)C(S)S(烷基)，-N(R3)C(S)S(鏈烯基)，-N(R3)C(S)S(鏈炔基)，-N(R3)C(S)S(烷基)氧(烷基)，-N(R3)C(S)S(烷基)硫(烷基)，-SC(S)S(烷基)，-SC(S)S(鏈烯基)，-SC(S)S(鏈炔基)，-SC(S)S(烷基)氧(烷基)和-SC(S)S(烷基)硫(烷基)；M為氫，可成藥陽離子或代謝裂解離去基團(tuán)；Y獨(dú)立地為(a)氫；(b)R1-6，R8，R10，-OR3，-OR11，-OR12，R3S-，R5S，R3SO-，R5SO-，R3SO2-，R5SO2-，CF3O-，CF3S-，CF3SO-，CF3SO2，-OCH2氧基環(huán)丙基，-OCH2C(O)OR3，-OCH2OR3，-OCH2C(O)R3，-OCH2C3-8環(huán)烷基，-OCH2CH(R)R3，-OCH2環(huán)丙基，-OCH2-芳基，-OCH2CH(OH)CH2OH，芳基-CH2-SO2-，(R3)2CHCH2SO2-，-CH2CH(OH)CH2OH，CF3SO2-，R3R4N-，-OCH2CO2R3，-NR3COR3，-OCONH2，-OCONR3R4，-CONH2，-CONR3R4，-CR3R3R4，-SO2NR3R4，-SONR3R4，CH3OCH2ONR3R6，-SNR3R4，-CO2R3，-NR3R4SO2R3，-NR3R4SOR，-COR3，-CONR3，-NO2，-CN，-N(R5)CONR3R4，-CH2N(R5)CONR3R4，-R6NR3R4，-OR6NR3R4，-O(O)CR5，-O(O)CNR3R4，
-SR6NR3R4，-S(O)R6NR3R4，-SO2R6NR3R4，
-SR6OH；-S(O)R6OH；-SO2R6OH；或-OR6OC(O)N(CO2R6)R6；(c)雜環(huán)基，包括但不限于吡咯基、呋喃基、吡啶基；1，2，4-噻二唑基；嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和異噁唑基，以上基團(tuán)亦可被Y(b)中所述的基團(tuán)取代；
其中X′是鹵素、-C(O)芳基，CF3，或OR2；-CH2OR3；-CH2CO2R3；-CH2COR3；-NHCH2COOR3；N+R3R3R4R7-；R1為氫、鹵素或低級烷基，鹵代低級烷基-COOH；-CONR16R17其中R16和R17獨(dú)立地代表C1-6的烷基和氫，COOR3，鏈烯基，-COR3；-CH2OR3；低級鏈炔基，-CH2NR4R3；-CH2SR3；=0；-OR3；或-NR3R4；R3和R4獨(dú)立地為環(huán)或無環(huán)烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基，烷芳基，氫，C1-6烷氧基-C1-10烷基，C1-6烷基，C1-6烷基硫代-C1-10烷基和C1-10取代烷基(其中，取代基獨(dú)立地為羥基或羰基，在C1-10任一位上)；R5為環(huán)和無環(huán)低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，鹵代低級烷基，鹵代低級鏈烯基，鹵代低級鏈炔基，芳烷基或芳基；R6為環(huán)和無環(huán)低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，芳烷基，鹵代低級烷基，鹵代低級鏈烯基，鹵代低級鏈炔基或芳基；R7為有機(jī)或無機(jī)陰離子；R8為鹵代烷基，鹵代低級烷基，鹵代低級鏈烯基，鹵代低級鏈炔基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，芳烷基或芳基；R9獨(dú)立地為氫，鹵素，低級烷基，鹵代低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，-CONR3R4，-COR5，-CO2R5，CH2OR5，-CH2NR5R5，-CH2SR5，=0，=NR5，-NR3R4，-NR3R4R7，或-OR5；R10為-R3，-R8，-C(O)N(OR3)R3或-OR3；R11為C1～C12的烷基，取代的C1～C12的烷基，其中取代基選自羥基和氨基，鏈烯基，低級烷氧基烷基；烷基羰基烷基，-烷基氨基，-烷氨基(烷基或二烷基)，低級烷基S(O)m低級烷基，其中m為0，1或2；咪唑基低級烷基，，嗎啉基低級烷基，噻唑啉基低級烷基，哌啶基低級烷基，咪唑基羰基，嗎啉基羰基，嗎啉基(低級烷基)氨基羰基，N-吡咯基吡啶基-低級烷基；吡啶基硫代-低級烷基；嗎啉基-低級烷基；羥苯基硫代低級烷基；氰苯硫代低級烷基；咪唑基硫代低級烷基；三唑基硫代低級烷基；三唑基苯基硫代低級烷基；四唑基硫代低級烷基；四唑基苯基硫代低級烷基；氨基苯基硫代低級烷基；N，N-二取代氨基苯基硫代低級烷基，其中，每個取代基獨(dú)立地代表低級烷基；脒基苯基硫代低級烷基；苯基亞硫?；?低級烷基或苯基磺酰基低級烷基；R12選自烷基；取代烷基，其中取代基選自羥基和氨基；低級烷基-O-R18，其中R18為-PO2(OH)-M+或-PO3(M+)2，其中M+為可成藥陽離子；-C(O)(CH2)2CO2-M+或-SO3-M+；低級烷基羰基-低級烷基；-羧基低級烷基；-低級烷氨基-低級烷基；N，N-二取代氨基低級烷基-，其中每個取代基獨(dú)立地代表低級烷基；吡啶基-低級烷基；咪唑基-低級烷基；咪唑基-Y-低級烷基，其中Y為硫代基或氨基；嗎啉基-低級烷基；吡咯烷基-低級烷基；噻唑啉基-低級烷基；哌啶基-低級烷基；嗎啉基-低級羥基烷基；N-吡咯基；哌嗪基-低級烷基；N-取代哌嗪基-低級烷基，其中取代基為低級烷基；三唑基-低級烷基；四唑基-低級烷基；四唑基氨基-低級烷基；或噻唑基-低級烷基；R19為H，低級烷基或低級鏈烯基；和R20為H，鹵素，低級烷氧基，或低級烷基。
全文摘要
本發(fā)明公開了2，4-二芳基-1，3-二硫戊環(huán)； 2，4-二芳基-1，3-二氧戊環(huán)；2，4-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)和2，5-二芳基-1，3-氧硫戊環(huán)，它們能減少炎性或免疫應(yīng)答期間造成多形核白細(xì)胞氧基損傷的趨化性和呼吸性疾病的突然發(fā)作。該類化合物具有作為PAF受體拮抗劑的生物活性、抑制5-脂肪氧合酶的生物活性，或具有雙重活性，即同時(shí)作為PAF受體拮抗劑和5-脂肪氧合酶的抑制劑。本發(fā)明也公開了由PAF或白細(xì)胞三烯介導(dǎo)的疾病的治療方法。
文檔編號A61K31/385GK1093705SQ9311927
公開日1994年10月19日 申請日期1993年9月14日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月14日
發(fā)明者T·Y·沈, D·M·戈德斯坦 申請人:創(chuàng)新技術(shù)中心