專利名稱：4－[2－(芳基硫基)芐基]－1－芳基哌嗪衍生物及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抗抑郁活性的4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物的結(jié)構(gòu)及其制備方法和應(yīng)用，該技術(shù)屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種常見的精神疾病，屬情感性障礙，隨著生活節(jié)奏不斷加快，人們的精神壓力也逐漸增大，抑郁癥已成為現(xiàn)代社會的常見病、高發(fā)病，其發(fā)病率正在快速攀升據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全世界抑郁癥患者已占世界人口的3％一5％，幾乎見于各個(gè)年齡階段，其患病率在普通人群中約為3％，在綜合醫(yī)院保健服務(wù)的病人群體中約10％左右；而在慢性軀體疾病的病人(如心血管病、糖尿病)中，患抑郁障礙的可高達(dá)20％，不過，只有非常少比例的病人被識別出來。通過藥物治療，其中約2/3的患者可取得不同療效，如末及時(shí)識別和治療它們將會帶來較嚴(yán)重的后果(如自殺、殘疾、過多的醫(yī)療資源浪費(fèi)等)。世界衛(wèi)生組織預(yù)測到2020年，抑郁癥將成為導(dǎo)致殘疾的第2大起因。
1950年代出現(xiàn)了三環(huán)類抗抑郁藥(TCA，Anticholinergic)，1980年代出現(xiàn)了5-HT選擇性再攝取抑制劑類SSRI(Fluoxetine，Paroxetine，Sertaline，Citalopram，F(xiàn)luvoxamine)因其良好的抗抑郁性能，已逐漸取代了TCA而成為抗抑郁藥市場上的主導(dǎo)產(chǎn)品，然而由于SSRI間接作用于所有5-HT受體而有惡心，焦慮，失眠，性功能退減等副作用，而且在臨床使用上最大的弱點(diǎn)是滯后效應(yīng)，即一般在開始服藥的第2-6周后才能出現(xiàn)抗抑郁作用，因此為了尋找安全、快速起效、副作用小的抗抑郁藥，藥物學(xué)家們進(jìn)行了各種各樣的嘗試。
1990年代至今出現(xiàn)了一些新作用機(jī)制的抗抑郁藥如NE/5-HT再攝取抑制劑SNRI(Venlaxine，Milnacipran，Duloxetine，Nefezodone)，選擇性單胺氧化酶抑制劑MAOI(Moclobe mide，Toloxatone)，選擇性NE再攝取抑制劑NARI(Reboxetine)，NE能及特異性5-HT能抗抑郁劑NaSSa(Mirtazapine)，這些藥物雖然與SSRI類相比，在療效及快速起效上得到了改善，但是仍然有1-2周的滯后期，因此對更加快速起效的藥物研究刻不容緩。
1993年Artigas等首次報(bào)道將pindolol(混合的5-HT1A/β腎上腺素受體拮抗劑)與SSRIS抗抑郁藥物聯(lián)合用藥能夠顯著減小SSRIS的滯后期，增強(qiáng)抗抑郁效果，使病人癥狀得到顯著改善。隨后的研究結(jié)果表明，5-HT1A拮抗劑WAY100635與幾個(gè)SSRIS聯(lián)和用藥也能顯現(xiàn)出這種效果。對這種現(xiàn)象的一種假設(shè)認(rèn)為可能是前神經(jīng)突觸的5-HT1A自主受體的拮抗作用能夠阻斷前神經(jīng)突觸5-HT自主受體，因此增加了神經(jīng)突觸間隙間的5-HT濃度，從而提高療效，降低滯后期等。
在此基礎(chǔ)上，目前的研究焦點(diǎn)主要是將各種5-HT1A受體拮抗劑或激動(dòng)劑主要結(jié)構(gòu)與SSRIS的主要結(jié)構(gòu)組合在一個(gè)分子中使之對5-HT傳導(dǎo)體和5-HT1A受體都具有較高的親和性，從而發(fā)揮雙重抗抑郁作用，將此種想法進(jìn)一步延伸，就形成了所謂的SSRI‘plus’方法。在此方法的指導(dǎo)下，出現(xiàn)了一些新作用機(jī)制的化合物目前處于臨床研究階段，例如Flibanserin和Vilazodone，它們能夠在服用幾天后就出現(xiàn)抗抑郁作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物及制備方法和應(yīng)用，該類化合物同時(shí)具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制備抗抑郁癥藥物。
本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)的，一種4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下 其中Ar為 或 R1，R2為氫、C1-C3的烷基、五元脂肪環(huán)、六元脂肪環(huán)、含S、N、O的五元雜環(huán)、含S、N、O的六元雜環(huán)、苯基、取代苯基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；X、Y為C、S、N或O。
上述的R1，R2為氫、C1-C3的烷基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸及其衍生物、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種。
上述的4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物包括以下化合物4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(3-氯苯基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-苯基哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-吡啶基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(1-萘基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(3-氯苯基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-苯基哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-吡啶基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(1-萘基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(3-氯苯基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-苯基哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(2-吡啶基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(1-萘基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(3-氯苯基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-苯基哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(2-吡啶基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(1-萘基)哌嗪上述的4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物的制備方法，其制備通式為 aK2CO3，DMF，Cu；bLAH，THF；CSOCl2，CHCl3；d(1)芳基哌嗪，TEA，DMF，(2)HCle芳基哌嗪，TEA，CHCl3其特征在于包括以下過程方法之一包括以下過程以1摩爾的芳基硫酚與1～1.5摩爾的鄰氯苯甲酸在1～3摩爾的無水碳酸鉀或無水碳酸鈉以及0.1～1.0摩爾的銅粉或鹵化亞銅存在下于N，N二甲基甲酰胺(DMF)中于80～150℃進(jìn)行烏爾曼硫醚化反應(yīng)生成2-(2-芳基苯硫基)苯甲酸；以1摩爾的2-(2-芳基苯硫基)苯甲酸用0.5～2摩爾氫化鋁鋰或硼烷在四氫呋喃(THF)中于30～85℃還原為2-(2-芳基苯硫基)芐醇；以1摩爾的2-(2-芳基苯硫基)芐醇用1～5摩爾的氯化亞砜在氯仿中于室溫氯化為2-(2-芳基苯硫基)芐氯；以1摩爾的2-(2-芳基苯硫基)芐氯與1～3摩爾的芳基哌嗪在1～2摩爾三乙胺存在下于DMF中50～80℃反應(yīng)生成4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物。
方法之二包括以下過程以1摩爾的芳基硫酚與1～1.5摩爾的鄰氯苯甲酸在1～3摩爾的無水碳酸鉀或無水碳酸鈉以及0.1～1.0摩爾的銅粉或鹵化亞銅存在下于N，N二甲基甲酰胺(DMF)中于80～150℃進(jìn)行烏爾曼硫醚化反應(yīng)生成2-(2-芳基苯硫基)苯甲酸；以1摩爾的2-(2-芳基苯硫基)苯甲酸，用1～5摩爾的氯化亞砜在氯仿中于室溫氯化為2-(2-芳基苯硫基)苯甲酰氯；1摩爾的2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酰氯與1～3摩爾的芳基哌嗪在1～3摩爾的三乙胺存在下在0～50℃于氯仿中反應(yīng)生成4-[2-(2-芳基苯硫基)苯甲酰基]-1-芳基哌嗪；1摩爾的4-[2-(2-芳基苯硫基)苯甲?；鵠-1-芳基哌嗪用0.5～5摩爾的氫化鋁鋰或硼烷在四氫呋喃(THF)中于30～85℃還原為4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物。
上述的4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物的應(yīng)用，是以其游離堿或鹽的形式用于制備抗議郁癥的藥物，鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽等無機(jī)鹽，三氟醋酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽等有機(jī)鹽。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于其制備過程簡單、無高溫高壓操作、收率高。所制得的產(chǎn)物同時(shí)具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制備抗議郁癥的藥物。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例14-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽步驟一2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酸在鄰甲氧基苯硫酚(48mmol，6.72g)及DMF(120ml)的混合物中，加入無水碳酸鉀(144mmol，19.9g)，銅粉(12.6mmol，0.8g)，鄰氯苯甲酸(40mmol，6.26g)，反應(yīng)混合物升溫至100℃激烈攪拌反應(yīng)24h，冷卻，混合物中加入600ml蒸餾水，過濾，濾液活性炭脫色30min，過濾，濾液6mol/L鹽酸調(diào)pH7.0，過濾，濾液再調(diào)pH3.0，析出白色結(jié)晶，過濾，水洗(20ml×3)，真空干燥，得白色結(jié)晶(7.85g，75.5％)。
mp198.0～200.0℃.1H-NMR(CDCl3)δ8.14(d，1H)，7.58(d，2H)，7.57(t，1H)，7.28(m，2H)，7.17(t，3H)，7.04(m，2H)，6.82(d，2H)，3.80(s，3H).13H-NMRδ170.68，160.34，143.14，137.70，132.98，132.27，131.64，127.30，125.75，124.41，121.69，119.88，111.66，55.99.MS m/z260.0(M+，100)，200.0(18)，171.0(21)，137.0(40)，124.0(18)，82.9(20)，45.0(17).
步驟二2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲醇將氫化鋁鋰(0.044mol，1.67g)溶于四氫呋喃(80ml)中，回流溫度下(64℃)于30min內(nèi)滴加2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酸(0.02mol，5.2g)的四氫呋喃(100ml)溶液，滴畢回流反應(yīng)5h，冷至0℃，依次加入蒸餾水(2ml)，15％氫氧化鈉(2ml)，蒸餾水(6ml)，混合物激烈攪拌30min，過濾，濾液加入蒸餾水(120ml)，氯仿萃取(100ml×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得到黃色粘稠油狀物(4.52g，91.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.51(d，1H)，7.36(t，2H)，7.26(m，2H)，6.93(m，3H)，4.79(s，2H)，3.86(s，3H)，2.55(s，1H).13H-NMRδ156.86，142.88，134.32，131.74，130.45，128.69，124.28，121.34，110.89，63.77，55.84，29.66.MS m/z246.1(M+，100)，197.1(14)，171.1(7)，140.1(86)，77.0(61)，51.0(24).
步驟三2-(2-甲氧基苯硫基)芐氯將2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲醇(0.0184mol，4.55g)溶于氯仿(120ml)中，加入DMF 5滴，氯化亞砜(0.055mol，4ml)，室溫?cái)嚢?h，減壓蒸除溶劑及過量氯化亞砜，得黃色油狀物，冷卻固化成淺棕色固體(4.38g，89.5％)，產(chǎn)物不經(jīng)提純直接用于下一步反應(yīng)。
mp85-88℃.1H-NMR(CDCl3)δ7.52(t，2H)，7.33(m，2H)，7.26(m，2H)，6.91(m，3H)，4.81(s，2H)，3.85(s，3H).13H-NMRδ157.08，139.27，134.06，130.70，129.28，128.33，124.21，121.31，110.88，55.89，44.45，29.66.MS m/z264.0(M+，100)，227.1(34)，213.1(28)，184.1(17)，152.1(12)，125.0(39)，89.0(26)，63.0(34)，27.0(6).
步驟四4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽2-(2-甲氧基苯硫基)芐氯(0.00325mol，0.8g)溶于DMF(50ml)中，加入三乙胺(0.00465mol，0.71ml)，催化量無水碘化鈉，加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(0.00357mol，0.952g)升溫80℃反應(yīng)5h，反應(yīng)液冷至室溫，加入水(100ml)，氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×10)，氯仿液干燥(無水硫酸鈉)，通過硅膠過濾，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物(1.10g，73.8％)，將其溶于無水乙醚(60ml)中，滴加鹽酸乙醚溶液，析出白色固體，過濾，減壓干燥，得白色固體(0.83g，51.0％)。
mp213.0～214.0℃.1H-NMR(CDCl3)δ13.29(s，1H，)，8.18(d，1H)，7.68(s，1H)，7.61(d，1H)，7.53(t，1H)，7.45(m，2H)，7.36(t，2H)，7.27(m，2H)，6.93(m，3H)，4.58(s，2H)，4.36(m，2H)，3.81(s，3H)，3.73(s，2H)，3.62(d，4H).13H-NMRδ157.18，145.68，136.23，134.01，133.57，132.67，131.51，129.26，122.81，116.45，111.32，57.25，55.93，49.78，48.69.MS m/z458.1(M+，5)，230.1(26)，188.1(100)，145.0(14)，56.0(20)，29.0(9).
實(shí)施例24-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(3-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽本實(shí)施例的步驟一、步驟二、步驟三同實(shí)施例一。
步驟四4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(3-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽2-(2-甲氧基苯硫基)芐氯(0.004226mol，1.04g)溶于DMF(50ml)中，加入三乙胺(0.005071mol，0.71ml)，催化量無水碘化鈉，加入1-(3-氯苯基)哌嗪(0.004649mol，0.9144g)，升溫80℃反應(yīng)6.5h，反應(yīng)液冷至室溫，加入水(100ml)，氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×10)，氯仿液干燥(無水硫酸鈉)，通過硅膠過濾，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，將其溶于無水乙醚(60ml)中，滴加鹽酸乙醚溶液，析出白色固體，過濾，減壓干燥，得白色固體(1.55g，77.3％)。
mp215.0～217.0℃.1H-NMR(CDCl3)δ13.34(s，1H)，8.18(d，1H)，7.47(m，2H)，7.37(m，4H)，7.27(m，2H)，7.20(d，1H)，6.94(m，3H)，4.56(s，2H)，4.37(t，2H)，3.81(s，3H)，3.78(m，2H)，3.64(m，4H).13H-NMRδ157.23，145.81，136.28，135.92，134.07，133.58，131.56，129.30，126.81，122.38，121.51，120.00，117.63，111.35，57.32，55.97，49.64，48.92.MS m/z424.1(M+，43)，286.0(10)，229.0(41)，197.0(66)，154.0(34)，56.0(100)，36.0(53).
實(shí)施例34-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-苯基哌嗪鹽酸鹽本實(shí)施例的步驟一、步驟二、步驟三同實(shí)施例一。
步驟四4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-苯基哌嗪鹽酸鹽2-(2-甲氧基苯硫基)芐氯(0.002mol，0.5g)溶于DMF(50ml)中，加入三乙胺(0.0023mol，0.32ml)，催化量無水碘化鈉，加入1-苯基哌嗪(0.0022mol，0.357g)，升溫80℃反應(yīng)7.5h，反應(yīng)液冷至室溫，加入水(100ml)，氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×10)，氯仿液干燥(無水硫酸鈉)，通過硅膠過濾，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，將其溶于無水乙醚(60ml)中，滴加鹽酸乙醚溶液，析出白色固體，過濾，減壓干燥，得白色固體(0.214g，22.5％)。
mp234.0～236.0℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ11.82(s，1H)，10.99(s，1H)，8.10(d，1H)，7.48(m，2H)，7.33(m，4H)，7.09(d，2H)，7.01(d，1H)，6.99(d，2H)，6.93(m，3H)，4.56(s，2H)，3.79(s，3H)，3.76(bs，2H)，3.48(m，2H，)，3.38(t，2H)，3.27(d，2H).13H-NMRδ156.85，149.15，135.53，133.52，131.05，129.15，122.58，121.39，120.33，116.13，111.73，55.92，50.46，45.34，40.13，39.92，39.71，39.50，39.29，39.08，38.87.MS m/z390.1(M+，100)，282.1(9)，229.1(28)，197.0(45)，161.1(48)，56.1(30)，35.9(28).
實(shí)施例44-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-吡啶基)哌嗪鹽酸鹽本實(shí)施例的步驟一、步驟二、步驟三同實(shí)施例一。
步驟四4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-吡啶基)哌嗪鹽酸鹽2-(2-甲氧基苯硫基)芐氯(0.002mol，0.5g)溶于DMF(50ml)中，加入三乙胺(0.0023mol，0.32ml)，催化量無水碘化鈉，加入1-(2-吡啶基)哌嗪(0.0022mol，0.36g)升溫80℃反應(yīng)8.0h，反應(yīng)液冷至室溫，加入水(100ml)，氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×10)，氯仿液干燥(無水硫酸鈉)，通過硅膠過濾，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，將其溶于無水乙醚(60ml)中，滴加鹽酸乙醚溶液，析出白色固體，過濾，減壓干燥，得白色固體(0.397g，42.8％)。
mp213.0～214.5℃.1H-NMR(CDCl3)δ12.65(s，1H)，8.08(d，2H)，7.94(s，1H)，7.35(t，1H)，7.28(m，4H)，6.95(s，1H)，6.89(d，2H)，6.84(m，2H)，4.55(m，4H)，4.17(s，2H)，3.76(s，3H)，3.70(m，2H)，3.44(m，2H).13H-NMRδ157.24，151.98，144.96，137.91，136.30，133.43，131.83，131.01，129.35，129.03，128.44，121.93，121.45，114.43，112.68，111.24，57.00，56.00，50.57，44.27.MS m/z391.1(M+，7)，284.0(11)，229.1(45)，197.0(17)，146.0(24)，107.1(100)，35.9(13).
實(shí)施例54-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪鹽酸鹽本實(shí)施例的步驟一、步驟二、步驟三同實(shí)施例一。
步驟四4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪鹽酸鹽2-(2-甲氧基苯硫基)芐氯(0.002mol，0.5g)溶于DMF(50ml)中，加入三乙胺(0.0023mol，0.32ml)，催化量無水碘化鈉，加入1-(2-嘧啶基)哌嗪(0.0022mol，0.361g)升溫80℃反應(yīng)7.5h，反應(yīng)液冷至室溫，加入水(100ml)，氯仿萃取(50ml×3)，水洗(50ml×10)，氯仿液干燥(無水硫酸鈉)，通過硅膠過濾，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物，將其溶于無水乙醚(60ml)中，滴加鹽酸乙醚溶液，析出白色固體，過濾，減壓干燥，得白色固體(0.385g，41.4％)。
mp218.0～219.0℃.1H-NMR(CDCl3)δ13.62(s，1H)，8.57(d，2H)，8.23(d，1H)，7.47(t，1H)，7.37(m，2H)，7.25(t，1H)，6.93(m，4H)，5.16(d，2H)，4.51(s，2H)，3.82(s，3H)，3.72(m，4H)，3.60(m，2H).13H-NMRδ157.35，157.13，136.14，133.91，131.73，131.41，129.53，129.27，122.27，121.76，111.45，110.80，58.63，57.16，56.21，50.95，42.72.MS m/z392.0(M+，11)，284.0(16)，229.0(41)，197.0(15)，163.0(13)，56.1(31)，35.9(100).
實(shí)施例64-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽步驟一2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酰氯將2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酸(0.015mol，3.9g)溶于氯仿(60ml)中，加入DMF 5滴，室溫30min滴加氯化亞砜(0.024mol，1.8ml)氯仿溶液(30ml)，回流(61℃)攪拌反應(yīng)6h，減壓蒸除溶劑及過量氯化亞砜，得黃色結(jié)晶4.0g。產(chǎn)物不經(jīng)提純直接用于下一步反應(yīng)。
步驟二4-[2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲?；鵠-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酰氯(4.0g)加入氯仿(90ml)，三乙胺(30mmol，5.7ml)，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氫溴酸鹽(12mmol，3.3g)，室溫反應(yīng)4h，依次2mol/L氫氧化鈉(90ml×3)，水(90ml×3)洗，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，減壓蒸除溶劑，靜置冷卻，固化成黃色結(jié)晶，60％乙醇水溶液60ml重結(jié)晶，得白色結(jié)晶(3.47g，66.6％)。
mp135.0～137.0℃.1H-NMR(CDCl3)δ7.24(m，5H)，3.96(s，2H)，3.84(s，3H)，3.78(s，3H)，3.46(s，2H)，3.12(t，2H)，2.96(m，2H).13H-NMRδ168.44，158.00，152.38，140.95，138.33，133.14，132.72，131.71，129.44，129.15，127.11，127.02，123.53，122.76，121.39，121.12，118.58，111.46，111.23，55.90，55.53，50.99，50.69，47.30，41.95.MS m/z434.1(M+，47)，243.1(30)，191.1(29)，69.1(83)，41.0(37)步驟三4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽將氫化鋁鋰(4.5mmol，0.171g)溶于四氫呋喃(30ml)中，回流溫度下(64℃)于30min內(nèi)滴加4-[2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲?；鵠-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(1mmol，0.434g)的四氫呋喃(30ml)溶液，滴畢回流反應(yīng)8h，冷至0℃，依次加入蒸餾水(1ml)，15％氫氧化鈉(1ml)，蒸餾水(3ml)，混合物激烈攪拌30min，過濾，濾液加入蒸餾水(50ml)，氯仿萃取(50ml×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得到黃色粘稠油狀物。將其溶于無水乙醚(30ml)中，滴加鹽酸乙醚溶液，析出白色固體，過濾，減壓干燥，得白色固體(0.23g，46.6％)。
mp198.0～199.5℃.1H-NMR(CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.29(m，2H)，7.19(t，2H)，6.98(m，1H)，6.98-6.79(m，8H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.74(s，2H)，3.05(s，4H)，2.67(s，4H).13H-NMRδ157.02，152.32，133.60，130.66，129.95，127.62(d)，122.72，121.20，120.96，118.25，111.22，110.80，60.27，55.91，55.34，53.15，50.71，29.69.MS m/z420.2(M+，100)，284.2(13)，257.2(34)，191.2(55)，136.1(69)，56.1(85)，43.1(55).
實(shí)施例74-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(4-甲氧基苯基)嗪鹽酸鹽步驟一同實(shí)施例6的步驟一。
步驟二4-[2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲?；鵠-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酰氯(2.6g)加入氯仿(60ml)，三乙胺(20mmol，3.8ml)，1-(4-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(8mmol，2.2g)，室溫反應(yīng)4h，依次2mol/NaOH氫氧化鈉(50ml×3)，水(50ml×3)洗，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，減壓蒸除溶劑，靜置冷卻，固化成黃色結(jié)晶，60％乙醇水溶液50ml重結(jié)晶，得白色結(jié)晶(2.84g，81.7％)。
mp120.0～121.5℃.1H-NMR(CDCl3)δ7.27(m，5H)，7.16(m，1H)，6.89-6.79(m，6H)，3.94(t，2H)，3.76(s，3H)，3.74(s，3H)，3.41(s，2H)，3.12(s，2H)，2.97(s，2H).13H-NMRδ168.20，157.85，154.28，145.23，137.83，133.12，132.61，131.37，129.32，129.10，126.89，126.80，122.29，121.19，118.88，114.41，111.08，55.70，55.45，51.11，50.85，46.85.MS m/z434.1(M+，69)，281.0(19)，243.0(42)，191.1(26)，162.1(100)，56.0(61)，39.0(6).
步驟三4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽將氫化鋁鋰(4.5mmol，0.171g)溶于四氫呋喃(30ml)中，回流溫度下(64℃)于30min內(nèi)滴加4-[2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲?；鵠-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(1mmol，0.434g)的四氫呋喃(30ml)溶液，滴畢回流反應(yīng)8h，冷至0℃，依次加入蒸餾水(1ml)，15％氫氧化鈉(1ml)，蒸餾水(3ml)，混合物激烈攪拌30min，過濾，濾液加入蒸餾水(50ml)，氯仿萃取(50ml×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得到黃色粘稠油狀物。將其溶于無水乙醚(30ml)中，滴加鹽酸乙醚溶液，析出白色固體，過濾，減壓干燥，得白色固體(0.25g，50.7％)。
mp231.0～233.0℃.1H-NMR(CDCl3)δ13.50(bs，1H)，8.11(d，1H)，7.79(d，2H)，7.44(d，1H)，7.36(d，2H)，7.25(m，1H)，7.00-6.85(m，5H)，4.73(s，2H)，4.58(s，2H)，4.27(s，2H)，3.83-3.83(t，6H)，3.59-3.45(m，4H).13H-NMRδ157.00，153.77，145.67，134.04，133.55，130.66，130.16，127.97(t)，124.95，121.20，118.25(d)，114.38，110.81，59.80，55.86，55.52，53.40，52.86，50.41，49.38，29.65.MS m/z420.1(M+，12)，228.2(24)，185.1(20)，129.0(36)，73.0(86)，43.0(100).
實(shí)施例84-[2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲?；鵠-1-(2，3-二甲基苯基哌嗪鹽酸鹽步驟一同實(shí)施例6的步驟一。
步驟二4-[2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲?；鵠-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酰氯(2.6g)加入氯仿(60ml)，三乙胺(30mmol，5.7ml)，1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(8mmol，1.81g)，室溫反應(yīng)3h，依次2mol/NaOH氫氧化鈉(50ml×3)，水(50ml×3)洗，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，減壓蒸除溶劑，靜置冷卻，固化成黃色結(jié)晶，60％乙醇水溶液50ml重結(jié)晶，得白色結(jié)晶(2.56g，59.5％)。
mp97.0～99.0℃.1H-NMR(CDCl3)δ7.31-7.24(m.，5H)，7.22(d，1H)，7.17(m，1H)，6.93(m，3H)，6.85(d，1H)，3.97(bs，2H)，3.79(s，3H)，3.45(s，2H)，2.94(s，2H)，2.82(s，2H)，2.27-2.24(d，6H).13H-NMRδ168.31，157.88，150.89，137.94，133.22，132.61，131.20，129.21，126.80，125.75，125.33，122.26，121.17，116.73，111.05，55.67，52.19，51.98，47.34，41.98，20.48，13.75.MS m/z432.2(M+，23)，285.1(8)，243.1(29)，189.1(24)，160.1(100)，56.0(38)，28.0(5).
步驟三4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽將氫化鋁鋰(4.5mmol，0.171g)溶于四氫呋喃(30ml)中，回流溫度下(64℃)于30min內(nèi)滴加4-[2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酰基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪(1mmol，0.432g)的四氫呋喃(30ml)溶液，滴畢回流反應(yīng)8h，冷至0℃，依次加入蒸餾水(1ml)，15％氫氧化鈉(1ml)，蒸餾水(3ml)，混合物激烈攪拌30min，過濾，濾液加入蒸餾水(50ml)，氯仿萃取(50ml×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得到黃色粘稠油狀物。將其溶于無水乙醚(30ml)中，滴加鹽酸乙醚溶液，析出白色固體，過濾，減壓干燥，得白色固體(0.31g，68.1％)。
mp180.0～184.0℃.1H-NMR(CDCl3)δ12.89(bs，1H)，8.33(d，1H)，7.45(s，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.27(t，1H)，7.10(m，2H)，7.01(t，1H)，6.91-6.84(m，3H)，4.56(s，2H)，3.95(br，2H)，3.84(s，3H)，3.45(s，4H)，3.17(d，2H)，2.27(d，6H).13H-NMRδ157.26，138.91，135.94，134.47，133.99，131.42，131.18，130.26，129.58，129.24，127.78，126.76，123.09，121.74，117.94，111.43，57.26，56.15，51.48，49.51，20.78，14.50.MS m/z418.1(M+，70)，284.0(8)，229.0(34)，189.1(49)，132.0(75)，56.0(1 00)，39.0(25).
實(shí)施例94-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽步驟一同實(shí)施例6的步驟一步驟二4-[2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲?；鵠-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酰氯(2.6g)加入氯仿(60ml)，三乙胺(30mmol，5.7ml)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(8mmol，2.14g)，室溫反應(yīng)4.5h，依次2mol/NaOH氫氧化鈉(50ml×3)，水(50ml×3)洗，干燥(無水硫酸鈉)，過濾，減壓蒸除溶劑，靜置冷卻，固化成黃色結(jié)晶，60％乙醇水溶液70ml重結(jié)晶，得白色結(jié)晶(3.0g，63.4％)。
mp170.0～171.0℃.1H-NMR(CDCl3)δ7.29-7.23(m，5H)，7.17-7.10(m，3H)，6.91-6.86(m，3H)，3.97(br s，2H)，3.77(s，3H)，3.47(s，2H)，3.10(d，2H)，2.95(s，2H).13H-NMRδ168.31，157.88，150.58，137.60，133.94，133.30，132.66，131.05，129.29(d)，127.53(d)，126.80(d)，124.93，122.04，121.19，118.71，111.07，55.67，51.49，50.95，47.03，41.64.MS m/z472.1(M+，11)，285.0(17)，243.0(100)，200.0(42)，123.1(23)，56.0(83)，29.0(9).
步驟三4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽將氫化鋁鋰(4.5mmol，0.171g)溶于四氫呋喃(30ml)中，回流溫度下(64℃)于30min內(nèi)滴加4-[2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲?；鵠-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(1mmol，0.434g)的四氫呋喃(30ml)溶液，滴畢回流反應(yīng)8h，冷至0℃，依次加入蒸餾水(1ml)，15％氫氧化鈉(1ml)，蒸餾水(3ml)，混合物激烈攪拌30min，過濾，濾液加入蒸餾水(50ml)，氯仿萃取(50ml×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸除溶劑，得到黃色粘稠油狀物。將其溶于無水乙醚(30ml)中，滴加鹽酸乙醚溶液，析出白色固體，過濾，減壓干燥，得白色固體(0.33g，66.6％)。
mp223.0～225.0℃.1H-NMR(CDCl3)δ12.88(s，lH)，8.35(d，1H)，7.47(t，1H)，7.40(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.21(d，1H)，7.16(t，1H)，6.70(d，1H)，6.92(m，3H)，4.56(d，2H)，3.84(s，3H)，3.72(q，2H)，3.50(d，2H)，3.31(d，2H)，3.20(q，2H).13H-NMRδ156.90，148.98，135.53，134.28，134.09，133.74，130.98(d)，130.09，129.36，128.97，127.77，127.48，126.00，122.80，121.49，119.24，111.15，56.90，55.86，51.73，47.85.MS m/z458.1(M+，30)，350.1(6)，284.0(7)，229.0(52)，197.0(48)，150.0(23)，56.0(100)，42.0(14).
權(quán)利要求
1.一種4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下 其中Ar為 或 R1，R2為氫、C1-C3的烷基、五元脂肪環(huán)、六元脂肪環(huán)、含S、N、O的五元雜環(huán)、含S、N、O的六元雜環(huán)、苯基、取代苯基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；X、Y為C、S、N或O。
2.按權(quán)利要求1所述的4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物，其特征在于R1，R2為氫、C1-C3的烷基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸及其衍生物、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種。
3.按權(quán)利要求1所述的4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物，其特征在于衍生物包括以下化合物4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(3-氯苯基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-苯基哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-吡啶基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪；4-[2-(2-甲氧苯硫基)芐基]-1-(1-萘基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(3-氯苯基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-苯基哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-吡啶基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪；4-[2-(3-甲氧苯硫基)芐基]-1-(1-萘基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(3-氯苯基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-苯基哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(2-吡啶基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪；4-[2-(2-氨基苯硫基)芐基]-1-(1-萘基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(3-氯苯基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-苯基哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(2-吡啶基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(2-嘧啶基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪；4-[2-(2-羥甲基苯硫基)芐基]-1-(1-萘基)哌嗪
4.一種按權(quán)利要求1所述的4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物的制備方法，其特征在于制備通式為 aK2CO3，DMF，Cu；bLAH，THF；cSOCl2，CHCl3；d(1)芳基哌嗪，TEA，DMF，(2)HCl制備過程包括以1摩爾的鄰甲氧基苯硫酚與1～1.5摩爾的鄰氯苯甲酸在1～3摩爾的無水碳酸鉀或無水碳酸鈉以及0.1～1.0摩爾的銅粉或鹵化亞銅存在下于N，N二甲基甲酰胺(DMF)中于80～150℃進(jìn)行烏爾曼硫醚化反應(yīng)生成2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酸；以1摩爾的2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酸用0.5～2摩爾氫化鋁鋰或硼烷在四氫呋喃(THF)中于30～85℃還原為2-(2-甲氧基苯硫基)芐醇；以1摩爾的2-(2-甲氧基苯硫基)芐醇用1～5摩爾的氯化亞砜在氯仿中于室溫氯化為2-(2-甲氧基苯硫基)芐氯；以1摩爾的2-(2-甲氧基苯硫基)芐氯與1～3摩爾的芳基哌嗪在1～2摩爾三乙胺存在下于DMF中50～80℃反應(yīng)生成4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物。
5.一種按權(quán)利要求1所述的4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物的制備方法，其特征在制備通式為 aK2CO3，DMF，Cu；bSOCl2，CHCl3；c芳基哌嗪，TEA，CHCl3，dLAH，THF制備過程包括以1摩爾的鄰甲氧基苯硫酚與1～1.5摩爾的鄰氯苯甲酸在1～3摩爾的無水碳酸鉀或無水碳酸鈉以及0.1～1.0摩爾的銅粉或鹵化亞銅存在下于N，N二甲基甲酰胺(DMF)中于80～150℃進(jìn)行烏爾曼硫醚化反應(yīng)生成2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酸；以1摩爾的2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酸，用1～5摩爾的氯化亞砜在氯仿中于室溫氯化為2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酰氯；1摩爾的2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲酰氯與1～3摩爾的芳基哌嗪在1～3摩爾的三乙胺存在下在0～50℃于氯仿中反應(yīng)生成4-[2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲?；鵠-1-芳基哌嗪；1摩爾的4-[2-(2-甲氧基苯硫基)苯甲?；鵠-1-芳基哌嗪用0.5～5摩爾的氫化鋁鋰或硼烷在四氫呋喃(THF)中于30～85℃還原為4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物。
6.權(quán)利要求1所述的4-[2-(芳基硫基)芐基]-1-芳基哌嗪衍生物的應(yīng)用，其特征在于是以其游離堿或鹽的形式用于制備抗議郁癥的藥物，鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有抗抑郁活性的4－[2－(芳基硫基)芐基]－1－芳基哌嗪衍生物的結(jié)構(gòu)及其制備方法和應(yīng)用，該技術(shù)屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。所述化合物特征在于結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)，其中Ar為式(Ⅱ)，該類化合物的制備過程包括鄰甲氧基苯硫酚與鄰氯苯甲酸進(jìn)行烏爾曼硫醚化反應(yīng)生成硫醚，然后經(jīng)過還原、氯化、N－烷基化生成目標(biāo)化合物；或硫醚經(jīng)氯化、酰胺化、還原生成目標(biāo)化合物。該類化合物以其游離堿或鹽的形式用于制備抗議郁癥的藥物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于其制備過程簡單、無高溫高壓操作、收率高。
文檔編號C07D295/00GK1696121SQ20051001352
公開日2005年11月16日 申請日期2005年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月19日
發(fā)明者李愛軍, 劉東志, 周雪琴 申請人:天津大學(xué)