專(zhuān)利名稱(chēng)：2-氰基-3-羥基丙烯酰胺類(lèi)化合物及其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2-氰基-3-羥基丙烯酰胺類(lèi)化合物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及它們作為藥物的用途。
本發(fā)明一方面提供了通式(Ⅰ)化合物及其堿加成鹽 其中A、B和E各自代表基團(tuán)＝CH-或氮原子，其條件是A、B或E中至少一個(gè)代表氮原子;
R代表含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基或含有2至6個(gè)碳原子的炔基;
R1代表氫原子或含有1至3個(gè)碳原子的烷基;
R2和R3可以相同或不同并各自代表氫原子、鹵原子、NO2基、氰基、含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、-CO-R4基團(tuán)(其中R4代表氫原子、含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基)或選自-(CH2)m-CX3、-O-(CH2)m-CX3、-S-(CH2)m-CX3、-O-(CX2)m-CX3和-S-(CX2)m-CX3的基團(tuán)(其中m代表0、1、2或3且X代表鹵原子)，或者R2和R3一起代表-O-CH2-O-基團(tuán)。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明延伸至式(Ⅰ)化合物的全部互變異構(gòu)體。
本文所述術(shù)語(yǔ)“含有1至3個(gè)碳原子的烷基”表示甲基、乙基、丙基或異丙基。
本文所述術(shù)語(yǔ)“含有1至6個(gè)碳原子的烷基”表示，例如，甲基、乙基、丙基或異丙基或表示直鏈或支鏈的丁基、戊基或己基。
本文所述術(shù)語(yǔ)“含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基”表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
本文所述術(shù)語(yǔ)“含有1至6個(gè)碳原子的烷氧基”表示，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基或表示直鏈或支鏈的丁氧基、戊氧基或己氧基。
本文所述術(shù)語(yǔ)“含有1至6個(gè)碳原子的烷硫基”表示，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基或異丙硫基或表示直鏈或支鏈的丁硫基、戊硫基己硫基。
本文所述術(shù)語(yǔ)“鹵原子”包括氟、氯、溴或碘原子且優(yōu)選指氟、氯或溴原子。
本文所述術(shù)語(yǔ)“含有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基”優(yōu)選代表下式基團(tuán)
本文所述術(shù)語(yǔ)“含有2至6個(gè)碳原子的炔基”優(yōu)選代表下式基團(tuán) 下述基團(tuán)可作為基團(tuán)-(CH2)m-CX3、-O-(CH2)m-CX3、-S-(CH2)m-CX3、-O-(CX2)m-CX3和-S-(CX2)m-CX3的實(shí)例-CF3，-(CH2)-CF3，-(CH2)2-CF3，-(CH2)3-CF3，-O-CF3，-O-(CH2)-CF3，-O-(CH2)2-CF3，-O-(CH2)3-CF3-S-CF3，-S-(CH2)-CF3，-S-(CH2)2-CF3，-S-(CH2)3-CF3-O-(CF2)-CF3，-S-CF2-CF3下式結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 包括，例如，下列基團(tuán)N-(2-氯吡啶-5-基)-、N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-、N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-、N-(5-氯吡啶-2-基)-、N-(5-溴吡啶-2-基)-、N-(5-硝基吡啶-2-基)-、N-(吡啶-4-基)-和N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-。
所述堿加成鹽可以為與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿所形成的鹽，例如與無(wú)機(jī)堿形成的鹽，如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂及銨的鹽，或與有機(jī)堿形成的鹽，所述有機(jī)堿有例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、嗎啉、芐胺、普魯卡因、賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨基及N-甲基葡糖胺。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為其中R代表環(huán)丙基或下式基團(tuán)的且A、B、E、R1、R2和R3如上定義的化合物， 進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物為其中R1代表氫原子或甲基的并且R、A、B、E、R2和R3如上定義的化合物。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物為如下定義的化合物，其中R1代表氫原子或甲基;
R2和R3可以相同或不同各自代表氫、氯或溴原子，或氰基、硝基、甲基、環(huán)丙基、甲氧基或甲硫基、-CO-R4基團(tuán)(其中R4代表氫原子、甲基或環(huán)丙基)或基團(tuán)-(CH2)m-CF3、-O-(CH2)m-CF3、-S-(CH2)m-CF3、-O-(CF2)m-CF3或-S-(CF2)m-CF3(其中m代表0、1、2或3);或者R2和R3一起代表基團(tuán)-O-CH2-O-;并且A、B、E和R的定義同上。
更特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物為其中R代表環(huán)丙基，R1代表氫原子或甲基，R2和R3可以相同或不同并各自代表氫、氯或溴原子或甲基、硝基或三氟甲基，A、B和E定義同上的化合物。
尤其優(yōu)選的化合物為2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(2-氯吡啶-5-基)-2-丙烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-溴吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-硝基吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(吡啶-4-基)-2-丙烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;
及其堿加成鹽。
本發(fā)明化合物，例如，可按下述方法制備，這些方法構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
例如，如上定義的式(Ⅰ)化合物可按下述兩種方法之一制備a)使式(Ⅱ)化合物 (其中A、B、E、R1、R2和R3如上定義)與氫化鈉反應(yīng)(如果合適，在催化劑存在下進(jìn)行)，隨后將所得產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
(其中Hal代表鹵原子且R如上定義);或b)使如上定義的式(Ⅱ)化合物與式(ⅢA)化合物反應(yīng)， (其中Hal代表鹵原子且RA代表另外帶有保護(hù)基的如上定義的R基團(tuán))得到式(ⅠA)化合物， (其中RA、A、B、E、R1、R2和R3如上定義)，隨后脫去保護(hù)基得到其中R如上定義的式(Ⅰ)化合物。
其中R代表含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基而其它基團(tuán)如上定義的式(Ⅰ)化合物還可通過(guò)使式(Ⅳ)化合物與強(qiáng)堿反應(yīng)制備，
其中A、B、E、R1、R2、R3和R如上定義。
在上述方法的任一情況下，如果需要，由此所得的式(Ⅰ)化合物可隨后按常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成其加成鹽。
式(Ⅱ)化合物和氫化鈉之間的反應(yīng)最好在無(wú)水有機(jī)溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷存在下以及，如果合適，在能夠?qū)浠c溶劑化的催化劑例如咪唑的存在下進(jìn)行。
式(Ⅱ)化合物和氫化鈉的反應(yīng)產(chǎn)物與式(Ⅲ)或(ⅢA)之間的反應(yīng)最好在無(wú)水有機(jī)溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷存在下，于環(huán)境溫度或低溫下進(jìn)行。在某些情況下最佳溫度在25℃左右而在另外的情況下為0℃左右;在其它情況下最佳溫度在-80℃和-50℃之間。
式(Ⅲ)或(ⅢA)化合物優(yōu)選為?；然蝓；?。作為式(Ⅲ)化合物的實(shí)例可提及的有丙炔酰氟;此化合物可通過(guò)，例如，使丙炔酸與苯甲酰氟反應(yīng)制備并蒸餾到隨后的反應(yīng)混合物中。
當(dāng)RA代表另外帶有保護(hù)基的R基團(tuán)時(shí)，該保護(hù)基可以是，例如，芳硒基如苯硒基。這類(lèi)保護(hù)基的脫保護(hù)可通過(guò)例如利用過(guò)氧化物如過(guò)氧化氫，在無(wú)溶劑存在下或者在有機(jī)溶劑例如甲醇/二氯甲烷的混合物存在下氧化來(lái)完成。
式(Ⅳ)化合物與強(qiáng)堿之間的反應(yīng)最好在反應(yīng)媒介的回流溫度下進(jìn)行。
式(Ⅱ)化合物可按下述方法制備在二環(huán)己基碳二亞胺或五氯化磷存在下，在無(wú)水有機(jī)溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷存在下，使式(Ⅴ)化合物與氰基乙酸反應(yīng)，
其中A、B、E、R1、R2和R3如上定義。
在隨后的實(shí)施例描述部分中，上述二環(huán)己基碳二亞胺和無(wú)水四氫呋喃二者都存在的反應(yīng)表示為方法A;上述五氯化磷和無(wú)水二氯甲烷二者都存在的反應(yīng)在隨后的實(shí)施例描述部分中表示為方法B。
按類(lèi)似于/WO91/17748中所述的方法，式(Ⅳ)化合物可通過(guò)將如上定義的式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)?；确磻?yīng)而制得。
式(Ⅵ)的酰基氯可由相應(yīng)的酸制得。所述酸可根據(jù)例如文獻(xiàn)中所述方法制備，特別是按歐洲專(zhuān)利第326107號(hào)的方法制備。
式(Ⅰ)化合物其特征是酸性的。式(Ⅰ)化合物的堿加成鹽適宜通過(guò)按近似的化學(xué)計(jì)量比使無(wú)機(jī)或有機(jī)堿與式(Ⅰ)化合物反應(yīng)來(lái)制備。上述鹽可在不分離相應(yīng)的酸性化合物中間體的情況下制備。
本發(fā)明化合物具有十分有益的藥理性質(zhì)。特別值得注意的是它們顯著的抗炎活性。它們既可抑制由刺激劑引起的炎性反應(yīng)，又可通過(guò)阻滯由特異性抗原引起的免疫細(xì)胞激活而遲發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。
這些性質(zhì)在實(shí)施例部分進(jìn)一步說(shuō)明。
因此式(Ⅰ)化合物及其堿加成鹽可用作藥物。
本發(fā)明的另一方面是提供了如上定義的式(Ⅰ)化合物及其藥理上可接受的堿加成鹽作為藥物的用途。
優(yōu)選用作藥物的本發(fā)明化合物是其中R代表環(huán)丙基或下式基團(tuán)并且A、B、E、R1、R2和R3如上定義的化合物。
還優(yōu)選用作藥物的化合物是其中R1代表氫原子或甲基并且R、A、B、E、R2和R3如上定義的本發(fā)明化合物。
特別優(yōu)選用作藥物的是這樣的本發(fā)明化合物，其中R1代表氫原子或甲基;
R2和R3可以相同或不同且各自代表氫、氯或溴原子或氰基、硝基、甲基、環(huán)丙基、甲氧基或甲硫基、-CO-R4基團(tuán)(其中R4代表氫原子、甲基或環(huán)丙基)或基團(tuán)-(CH2)m-CF3、-O-(CH2)m-CF3、-S-(CH2)m-CF3、-O-(CF2)m-CF3或-S-(CF2)m-CF3(其中m代表0、1、2或3);或R2和R3一起代表基團(tuán)-O-CH2-O-;以及A、B、E和R如上定義。
更特別優(yōu)選用作藥物的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R代表環(huán)丙基，R1代表氫原子或甲基，R2和R3可以相同或不同并且各自代表氫、氯或溴原子或甲基、硝基或三氟甲基，A、B和E如上定義。
尤其優(yōu)選用作藥物的本發(fā)明化合物為下述化合物2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(2-氯吡啶-5-基)-2-丙烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-溴吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-硝基吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(吡啶-4-基)-2-丙烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;
及它們的堿加成鹽。
例如，這些藥物可用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，免疫和非免疫源的慢性炎癥疾病(如移植物抗宿主疾病，移植反應(yīng)，眼色素層炎)和癌。
通常劑量隨著所用化合物、需治療的患者以及所述病人的疾病不同而改變，對(duì)于口服途徑給藥的劑量可以為，例如，每天0.1mg至200mg。
本發(fā)明的又一方面是提供了藥物組合物，該組合物包括作為活性成分的至少一種如上定義的式(Ⅰ)化合物或其藥理上可接受的堿加成鹽以及與其相結(jié)合的一種或多種藥理上可接受的稀釋劑、載體和/或賦形劑。
對(duì)于用作藥物而言，式(Ⅰ)化合物及其堿加成鹽可結(jié)合到用于口服、直腸或腸胃外途徑給藥的藥物組合物中。
例如，這些藥物組合物可以為固體或液體并可以是人藥中通常所用的劑型，如普通片劑或包衣片劑、膠囊劑(包括明膠膠囊劑)、粒劑、栓劑、溶液劑如注射用溶液劑;它們可按常規(guī)方法制備。所述活性成分可與藥物組合物中通常所用的賦形劑混合，所述賦形劑有如滑石、阿拉伯樹(shù)膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、含水或不含水賦形劑、動(dòng)物或植物來(lái)源的脂肪物質(zhì)、鏈烷烴衍生物、甘醇類(lèi)、各種濕潤(rùn)劑、分散劑或乳化劑及防腐劑。
本發(fā)明的另一方面是提供了治療人或動(dòng)物體的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、免疫或非免疫源的慢性炎癥疾病的方法，該方法包括給以上所述患者施用有效量的如上定義的式(Ⅰ)化合物或其藥理上可接受的堿加成鹽。本發(fā)明由下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1-8所用原料的制備2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(2-氯吡啶-5-基)-2-丙烯酰胺(實(shí)施例1)的原料方法A于0℃將氰基乙酸(5.95g，70.0mmol)和二環(huán)己基碳二亞胺(14.44g，70.0mmol)加到攪拌著的5-氨基-2-氯吡啶(9.00g，70.0mmol)的無(wú)水四氫呋喃(150ml)溶液中。利用薄層色譜法監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待觀察到反應(yīng)完全后將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)至干。所得固體用無(wú)水二氯甲烷研制，過(guò)濾并真空干燥，得到N-(2-氯吡啶-5-基)-2-氰基乙酰胺(10.56g，77%)。
下述實(shí)施例的原料可由合適的取代的2-氨基吡啶按上述方法制備，同時(shí)作了如下指明的變化2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺(實(shí)施例2)的原料該產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化(Sorbsil C60二氧化硅，60%己烷/40%乙酸乙酯)，得到N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-氰基乙酰胺(51%)。
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺(實(shí)施例3)的原料利用氰基乙酸(1.2當(dāng)量)和二環(huán)己基碳二亞胺(1.2當(dāng)量)進(jìn)行上述反應(yīng)，得到N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-氰基乙酰胺(79%)。
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺(實(shí)施例4)的原料使用氰基乙酸(1當(dāng)量)和二環(huán)己基碳二亞胺(1.1當(dāng)量)在二氯甲烷中回流進(jìn)行該反應(yīng)。用乙酸乙酯研制，得到N-(5-氯吡啶-2-基)-2-氰基乙酰胺(90%)。
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-溴吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺(實(shí)施例5)的原料方法B在1分鐘內(nèi)將氰基乙酸(0.22g，2.60mmol)加到攪拌著的五氯化磷(0.54g，2.60mmol)的無(wú)水二氯甲烷(8ml)溶液中。將所得溶液回流30分鐘，然后將反應(yīng)器用氮?dú)鉀_洗。加入2-氨基-5-溴吡啶(0.30g，1.73mmol)并繼續(xù)回流。利用薄層色譜法監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)完全后將反應(yīng)混合物傾入水(4ml)中。攪拌30分鐘后，濾出N-(5-溴吡啶-2-基)-2-氰基乙酰胺并真空干燥(0.27g，65%)。
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-硝基吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺(實(shí)施例6)的原料利用方法B由2-氨基-5-硝基吡啶得到N-(5-硝基吡啶-2-基)-2-氰基乙酰胺(42%)。
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺(實(shí)施例8)的原料按照方法B由2-氨基-3，5-二氯吡啶制得N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-氰基乙酰胺(29%)。
實(shí)施例1-8的制備實(shí)施例12-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(2-氯吡啶-5-基)-2-丙烯酰胺方法C于0℃將氫化鈉(3.21g，80%的礦物油分散體，107.1mmol)分批加到攪拌著的N-(2-氯吡啶-5-基)-2-氰基乙酰胺(7.00g，35.7mmol)的無(wú)水四氫呋喃(200ml)溶液中。攪拌1小時(shí)后，加入環(huán)丙碳酰氯(48.6ml，53.6mmol)。繼之用薄層色譜法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完全后將反應(yīng)混合物傾入水中(1.25 l)，滴加35%鹽酸酸化至pH1，然后攪拌30分鐘。濾出所生成的沉淀并用水洗滌。然后將沉淀用乙酸乙酯研制，過(guò)濾并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(7.91g，83%)。
下列實(shí)施例按上述方法制備，并作了所標(biāo)明的變化
實(shí)施例22-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺由乙酸乙酯/己烷中得到結(jié)晶(87%)。
實(shí)施例32-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺由乙酸乙酯/40°-60℃石油醚中得到結(jié)晶(86%)。
實(shí)施例42-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺利用氫化鈉(2.4當(dāng)量)及催化的咪唑和環(huán)丙碳酰氯(1.2當(dāng)量)進(jìn)行該反應(yīng)。在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(91%)。
實(shí)施例52-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-溴吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺利用氫化鈉(2.4當(dāng)量)及催化的咪唑和環(huán)丙碳酰氯(1.2當(dāng)量)在25℃進(jìn)行上述反應(yīng)。標(biāo)題化合物用乙醚研制，過(guò)濾并真空干燥(83%)。
實(shí)施例62-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-硝基吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺利用氫化鈉(2.4當(dāng)量)及催化的咪唑和環(huán)丙碳酰氯(1.2當(dāng)量)于25℃進(jìn)行上述反應(yīng)。標(biāo)題化合物用乙醚研制，過(guò)濾并真空干燥(89%)。
實(shí)施例72-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(吡啶-4-基)-2-丙烯酰胺方法D5-環(huán)丙基異噁唑-4-羧酸按文獻(xiàn)(EP 326 107A1)所述方法制得。
將5-環(huán)丙基異噁唑-4-羧酸(1.5g，9.75mmol)和亞硫酰氯(20ml)一起回流90分鐘。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘余物用甲苯共蒸發(fā)。將所生成的?；热苡跓o(wú)水二氯甲烷(10ml)中并加到懸浮在無(wú)水二氯甲烷(50ml)中的4-氨基吡啶(1.0g，6.5mmol)中。加入吡啶(0.77g，9.75mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。濾出固體產(chǎn)物并使之溶于甲醇(100ml)中，加入三乙胺(2ml)。將反應(yīng)混合物回流1小時(shí)然后傾入水(200ml)中，加入濃鹽酸酸化至pH1。于4℃放置16小時(shí)得到晶體狀固體標(biāo)題化合物，該固體用水洗并真空干燥(0.67g，45%)。
實(shí)施例82-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺按照方法C(如實(shí)施例1所述)，由N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-氰基乙酰胺制得此化合物(69%)。
本發(fā)明實(shí)施例化合物的光譜數(shù)據(jù)、產(chǎn)率、熔點(diǎn)及元素分析數(shù)據(jù)由表Ⅰ給出。



實(shí)施例9制備相應(yīng)于下列配方的片劑實(shí)施例1的化合物20mg每片中賦形劑最高至150mg(具體的賦形劑乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸鎂)。
實(shí)施例10制備相應(yīng)于下列配方的片劑實(shí)施例2的化合物20mg每片中賦形劑最高至150mg(具體的賦形劑乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸鎂)。
藥理活性生化試驗(yàn)方法試驗(yàn)1角叉菜膠大白鼠腳爪水腫(PO-R)對(duì)幾組大白鼠(n＝6-12，雄性CFHB，體重范圍160-180g)口服給藥試驗(yàn)化合物或?qū)φ蛰d體，一小時(shí)后，將溶在0.2ml生理鹽水的1mg角叉菜膠注射到大白鼠的右后足掌中。往對(duì)側(cè)的腳爪中注入對(duì)照生理鹽水。三小時(shí)后評(píng)估腳爪水腫反應(yīng)。
試驗(yàn)2遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)小白鼠腳爪水腫(DTH-M)通過(guò)皮下注射1mg甲基化牛血清白蛋白(MBSA)在0.2ml體積生理鹽水/弗羅因德完全佐劑(FCA)中的乳液將幾組小白鼠(n＝8-10，雄性CD-1，體重范圍25-30g)致敏。給陰性對(duì)照組小白鼠注射生理鹽水/FCA乳液。致敏后第七天用在0.5ml體積生理鹽水中的0.1mg MBSA刺激小白鼠的右后足掌，二十四小時(shí)后評(píng)估DTH腳爪水腫反應(yīng)。往對(duì)側(cè)腳爪中注射對(duì)照生理鹽水。試驗(yàn)化合物或?qū)φ蛰d體在第4、5、6天每天口服給藥一次，第七天給藥兩次，于MBSA刺激前一小時(shí)和刺激后6小時(shí)口服給藥。
試驗(yàn)3遲發(fā)型過(guò)敏性大白鼠腳爪水腫(DTH-R)。
通過(guò)尾端皮下注射0.1ml體積的FCA將幾組大白鼠(n＝8-12，雄性CFHB，體重范圍160-180g)致敏。給陰性對(duì)照組注射弗羅因德不完全佐劑。致敏后第七天用于0.2ml體積生理鹽水中的0.4mg結(jié)核分枝桿菌提取物抗原內(nèi)的0.1mg MBSA刺激大白鼠的右后足掌，24小時(shí)后評(píng)估DTH腳爪水腫反應(yīng)。往對(duì)側(cè)的腳爪中注射對(duì)照生理鹽水。試驗(yàn)化合物在第4、5、6天口服給藥一次，第7天給藥兩次，于抗原刺激前1小時(shí)和刺激后6小時(shí)口服給藥。
表Ⅱ中給出了這些試驗(yàn)的結(jié)果，其中給出了水腫形成的百分抑制率。所給劑量以mg/kg口服為單位。表Ⅱ表Ⅱ
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其堿加成鹽 其中A、B和E各自代表基團(tuán)=CH-或氮原子，其條件是A、B或E中至少一個(gè)代表氮原子；R代表含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基或含有2至6個(gè)碳原子的炔基；R1代表氫原子或含有1至3個(gè)碳原子的烷基；R2和R3可以相同或不同并各自代表氫原子、鹵原子、NO2基、氰基、含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、-CO-R4基團(tuán)(其中R4代表氫原子、含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基)或選自-(CH2)m-CX3、-O-(CH2)m-CX3、-S-(CH2)m-CX3、-O-(CX2)m-CX3和-S-(CX2)m-CX3的基團(tuán)(其中m代表0、1、2或3且X代表鹵原子)，或者R2和R3一起代表-O-CH2-O-基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所要求的化合物，其中R代表環(huán)丙基或下式基團(tuán) 并且A、B、E、R1、R2和R3的定義同權(quán)利要求1。
3.如權(quán)利要求1或2所要求的化合物，其中R1代表氫原子或甲基，且R、A、B、E、R2和R3的定義同權(quán)利要求1。
4.如權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)所要求的化合物，其中R1代表氫原子或甲基;R2和R3可以相同或不同，且各自代表氫、氯或溴原子，或氰基、硝基、甲基、環(huán)丙基、甲氧基或甲硫基、-CO-R4基團(tuán)(其中R4代表氫原子、甲基或環(huán)丙基)或基團(tuán)-(CH2)m-CF3、-O-(CH2)m-CF3、-S-(CH2)m-CF3、-O-(CF2)m-CF3或-S-(CF2)m-CF3(其中m代表0、1、2或3);或者R2和R3一起代表基團(tuán)-O-CH2-O-;以及R、A、B和E的定義同權(quán)利要求1。
5.如權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所要求的化合物，其中R代表環(huán)丙基;R1代表氫原子或甲基;R2和R3可以相同或不同，各自代表氫、氯或溴原子或甲基、硝基或三氟甲基;A、B和E的定義同權(quán)利要求1。
6.如權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所要求的化合物，選自2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(2-氯吡啶-5-基)-2-丙烯酰胺;2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-溴吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(5-硝基吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(吡啶-4-基)-2-丙烯酰胺;2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-2-丙烯酰胺;及其堿加成鹽。
7.如權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)所要求的、本文具體描述的化合物。
8.如權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)所要求的、本文任一實(shí)施例所具體描述的化合物。
9.如權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)所要求的式(Ⅰ)化合物的制備方法，該方法包括a)使式(Ⅱ)化合物 (其中A、B、E、R1、R2和R3的定義同權(quán)利要求1)與氫化鈉反應(yīng)(如果合適在催化劑存在下進(jìn)行)，隨后將所得產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng) (其中Hal代表鹵原子，R的定義同權(quán)利要求1);或者b)將如上定義的式(Ⅱ)化合物與式(ⅢA)化合物反應(yīng)， (其中Hal代表鹵原子且RA代表另外帶有保護(hù)基的如上定義的R基團(tuán))，得到式(ⅠA)化合物， (其中RA、A、B、E、R1、R2和R3如上定義)，隨后脫后保護(hù)基得到其中R如上定義的式(Ⅰ)化合物。
10.如權(quán)利要求9所要求的方法，其中式(Ⅱ)化合物與氫化鈉的反應(yīng)產(chǎn)物與式(Ⅲ)或(ⅢA)化合物之間的反應(yīng)在無(wú)水四氫呋喃或二氯甲烷存在下于環(huán)境溫度或低溫下進(jìn)行。
11.如權(quán)利要求9或10所要求的方法，其中式(Ⅱ)化合物與氫化鈉之間的反應(yīng)在無(wú)水四氫呋喃或二氯甲烷存在下以及在有作為催化劑的咪唑存在下進(jìn)行。
12.如權(quán)利要求9或11任意一項(xiàng)所要求的方法，其中當(dāng)RA代表另外帶有保護(hù)基的R基團(tuán)時(shí)，該保護(hù)基為芳硒基如苯硒基。
13.如權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)所要求的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中R代表含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，該方法包括使式(Ⅳ)化合物與強(qiáng)堿反應(yīng)， 其中A、B、E、R1、R2和R3的定義同權(quán)利要求1且R的定義同上。
14.如權(quán)利要求9至12任意一項(xiàng)所要求的方法，其中式(Ⅱ)化合物通過(guò)使式(Ⅴ)化合物與氰基乙酸反應(yīng)制備， 其中，A、B、E、R1、R2和R3的定義同權(quán)利要求1。
15.如權(quán)利要求14所要求的方法，其中式(Ⅴ)化合物與氰基乙酸的反應(yīng)在二環(huán)己基碳二亞胺或五氯化磷存在下以及在無(wú)水四氫呋喃或二氯甲烷存在下進(jìn)行。
16.如權(quán)利要求13所要求的方法，其中式(Ⅳ)化合物通過(guò)使如權(quán)利要求14所定義的式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)酰基氯反應(yīng)制備， 其中R的定義同權(quán)利要求13。
17.如權(quán)利要求9至16任意一項(xiàng)所要求的方法，其中將由此所得的式(Ⅰ)化合物隨即按常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成其堿加成鹽。
18.如權(quán)利要求17所要求的方法，其中通過(guò)按近似的化學(xué)計(jì)量比使無(wú)機(jī)或有機(jī)堿與式(Ⅰ)化合物反應(yīng)制備式(Ⅰ)化合物的堿加成鹽。
19.如權(quán)利要求9至18任意一項(xiàng)所要求的、大體上如本文所述的方法。
20.如權(quán)利要求9至18任意一項(xiàng)所要求的、大體上如本文中任一實(shí)施例所述的方法。
21.無(wú)論什么時(shí)候通過(guò)如權(quán)利要求9至20任意一項(xiàng)所述方法制備的如權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)所要求的式(Ⅰ)化合物或其堿加成鹽。
22.治療上使用的如權(quán)利要求1至8或21任意一項(xiàng)所要求的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的堿加成鹽。
23.用作藥物的如權(quán)利要求1至8或21任意一項(xiàng)所要求的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的堿加成鹽。
24.如權(quán)利要求1至8或21任意一項(xiàng)所要求的式(Ⅰ)化合物或可藥用的堿加成鹽作為藥物的用途。
25.如權(quán)利要求1至8或21任意一項(xiàng)所要求的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的堿加成鹽在治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、免疫或非免疫源的慢性炎癥疾病和癌方面的用途。
26.藥物組合物，該組合物含有作為活性成分的至少一種如權(quán)利要求1至8或21任意一項(xiàng)所要求的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的堿加成鹽以及與其相結(jié)合的一種或多種可藥用的稀釋劑、載體和/或賦形劑。
27.如權(quán)利要求26所要求的、大體上如本文所述的組合物。
28.如權(quán)利要求26所要求的、大體上如本文任一實(shí)施例所述的組合物。
29.一種治療人或動(dòng)物體的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、免疫或非免疫源的慢性炎癥疾病和癌的方法，包括對(duì)所述人或動(dòng)物體施用有效量的如權(quán)利要求1至8或21任意一項(xiàng)所要求的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的堿加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的2-氰基-3-羥基丙烯酰胺類(lèi)化合物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及它們作為藥物的用途，特別是在治療人或動(dòng)物的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、免疫或非免疫源的慢性炎癥疾病和癌方面的用途。其中R、R
文檔編號(hào)A61K31/44GK1097005SQ9410018
公開(kāi)日1995年1月4日 申請(qǐng)日期1994年1月4日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月5日
發(fā)明者E·A·郭 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司