專利名稱：：1h-吲哚-3-乙酰肼磷脂酶a2抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物，它們可用于抑制由sPLA2介導(dǎo)的花生四烯酸的釋放以治療如敗血性休克等癥狀。人的非胰腺分泌的磷脂酶A2(下文稱作“sPLA2”)的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)已經(jīng)在下列兩篇文獻(xiàn)中被充分描述過(guò)，即“CloningandRecombinantExpressionofPhospholipaseA2PresentinRheu-matoidArthriticSynovialFluid”，Seilhamer，JeffreyJ.;Pruzanski，Waldemar;VadasPeter;Plant，Shelley;Miller，JudyA.;Kloss，Jean;和Johnson，LorinK.;TheJournalofBiologicalChemistry，Vol.264，No.10，IssueofApril5，pp.5335-5338，1989;和“StructureandPropertiesofaHumanNonpancreaticPhospholipaseA2，Kramer，RuthM.;Hession，Catherine;Johansen，Berit;Hayes，Gretchen;McGray，Paula;Chow，E.Pingchang;Tizard，Richard;和Pepinsky，R.Blake;TheJournalofBiologicalChemistry，Vol.264，No.10，IssueofApril5，pp.5768-5775，1990;其中公開(kāi)的內(nèi)容在此可作為參考。sPLA2被認(rèn)為是一種在花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)(cascade)中的限速酶，其可水解膜磷脂。因此開(kāi)發(fā)可抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸類(如花生四烯酸)的釋放的化合物變得十分重要。此類化合物在對(duì)由sPLA2產(chǎn)生過(guò)多而誘導(dǎo)和/或延續(xù)的癥狀的一般治療中將是有價(jià)值的，所述癥狀為如敗血性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、外傷、支氣管性哮喘、過(guò)敏性鼻炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。具有乙醛酰胺官能團(tuán)的吲哚基3位取代的化合物被描述于美國(guó)專利2，825，734中。此項(xiàng)專利涉及一種將乙醛酰胺類化合物轉(zhuǎn)變成3-(2-氨基-1-羥乙基)吲哚類化合物的方法。美國(guó)專利3，271，416描述了作為防曬劑的吲哚基脂族酸類化合物以及中間體。這些酸可被-NH2取代(見(jiàn)權(quán)利要求1中M的定義)并需要在5-或6-位用氮或硫官能團(tuán)取代。美國(guó)專利2，890，223和文獻(xiàn)“TheSynthesisofTryp-taminesRelatedtoSerotaonin”，ElliottShaw，J.Am.Chem.Soc.，Vol.77，1955，pp.4319-4324描述了3-吲哚乙酸類化合物的幾種酰胺衍生物，這些化合物用于制備5-低級(jí)烷氧基色胺類化合物并指出其可用于影響與5-羥色胺有關(guān)的腦功能。某些吲哚類化合物可用于治療關(guān)節(jié)炎疾病在文獻(xiàn)中已有描述。美國(guó)專利3，196，162;3，242，162;3，242，163和3，242，193(見(jiàn)第3列，第55-60行，實(shí)施例56)描述了吲哚基脂族酸類以及其相關(guān)的鹽類、酯類和酰胺類。這些化合物與如消炎痛等化合物密切相關(guān)，它們?cè)?-位具有取代的芐基并且作為環(huán)氧合酶抑制劑同樣可以獲得有益的作用。文獻(xiàn)，“Recherchesenserieindolique.Ⅵsurtryptaminessubstituees”，MarcJulia，JeanIgolen和HanneIgolen，Bull.Soc.Chim.France，1962，pp.1060-1068，描述了某些吲哚-3-乙酰肼類化合物以及它們轉(zhuǎn)變成色胺衍生物的方法。因此需要開(kāi)發(fā)新的化合物并治療由sPLA2誘導(dǎo)的疾病。本發(fā)明涉及已知作為1H-吲哚-3-乙酰肼以抑制人類由sPLA2介導(dǎo)的花生四烯酸的釋放的一類化合物的新的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及作為人類sPLA2抑制劑具有有效的和選擇性作用的新的幾類1H-吲哚-3-乙酰肼。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的1H-吲哚-3-乙酰肼的藥物組合物。本發(fā)明還涉及用本發(fā)明的1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物預(yù)防和治療敗血性休克的方法?？捎糜谝种朴蓅PLA2介導(dǎo)的花生四烯酸的釋放的本發(fā)明化合物選自下列通式(A)的“1H-吲哚-3-酰肼類化合物”其中Z為下式所表示的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)并且在吲哚基環(huán)上未取代的位置可獨(dú)立地被氫或非干擾性有機(jī)基團(tuán)飽和。某些本發(fā)明的1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物是式(A)的優(yōu)選實(shí)施方案，對(duì)于這些化合物，在此使用了某些限定性術(shù)語(yǔ)。具體地講，術(shù)語(yǔ)“烷基”，其本身或作為其它取代基的一部分，除非另有限定，意指直鏈或支鏈一價(jià)烴基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基和正己基。單獨(dú)或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”意指具有所述碳原子數(shù)量范圍的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，典型的基團(tuán)如乙烯基、丙烯基、丁烯基、異戊烯基及各種丁烯基異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。術(shù)語(yǔ)“取代的或未取代的5-10元雜環(huán)”意指具有如吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、哌啶、吖庚因、吲哚、喹啉、咪唑、噁唑、噻唑、吡嗪和嘧啶環(huán)的化合物。術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”意指其成環(huán)原子僅為碳原子的有機(jī)環(huán)，例如由苯、萘、環(huán)戊烯、環(huán)己烷或雙環(huán)庚二烯衍生的環(huán)。術(shù)語(yǔ)“酸性基團(tuán)”意指當(dāng)經(jīng)適宜的連接原子(如亞烷基鏈)連于吲哚環(huán)時(shí)可作為能與氫鍵合的質(zhì)子給予體的有機(jī)基團(tuán)，“酸性基團(tuán)”的實(shí)例包括下列取代基-5-四唑基，-SO3H，其中R89為烷基。在本發(fā)明實(shí)施中有用的優(yōu)選的1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物為在2-位被非氫基團(tuán)所取代的此類化合物，此類化合物為下列式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽其中X為氧或硫;R1選自基團(tuán)(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)，其中(ⅰ)為C4-C20烷基、C4-C20鏈烯基、C4-C20鏈炔基、C4-C20鹵代烷基、C4-C20環(huán)烷基，或(ⅱ)為芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基，(ⅲ)為下式基團(tuán)其中y為1-8，R74獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基，和R75為芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氨基、羥氨基取代的芳基或?yàn)槿〈蛭慈〈?-8元雜環(huán);R2為鹵素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;R3各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵素;R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或所述R4、R5、R6和R7中任意兩個(gè)相鄰烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳環(huán);或?yàn)镃1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、-S(C1-C10烷基)、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N一起形成5-8元雜環(huán);或?yàn)橄率交鶊F(tuán)其中R75各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基、或兩個(gè)R76一起形成＝O;P為1-8;Z為一個(gè)鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH或-S-;和Q為-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中R86獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基。在本發(fā)明實(shí)施中有用的另一類優(yōu)選的乙酰肼為在1-位被非芐基基團(tuán)如烷基和芳基所取代的此類化合物。此類乙酰肼類化合物為下列式(Ⅱ)化合物及其可藥用鹽其中X為氧或硫;R11選自基團(tuán)(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)，其中(ⅰ)為C4-C20烷基、C4-C20鏈烯基、C4-C20鏈炔基、C4-C20鹵代烷基、C4-C20環(huán)烷基，或(ⅱ)為芳基或被鹵素、硝基、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基，和(ⅲ)為-(NH)-(R81)，其中R81為(ⅰ)或(ⅱ)中所述基團(tuán)之一;R12為氫、鹵素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;R13各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵素;R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或所述R14、R15、R16和R17中任意兩個(gè)相鄰的烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳環(huán);或?yàn)镃1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、-S(C1-C10烷基)、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或R82和R83與N一起形成5-8元雜環(huán);或?yàn)橄率交鶊F(tuán)其中R76各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或兩個(gè)R76一起形成＝O;P為1-8;Z為一個(gè)鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH或-S-;和Q為-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中R86獨(dú)立地為氫、金屬或C1-C10烷基。在本發(fā)明實(shí)施中有用的另一類優(yōu)選的乙酰肼為在5-或6-位被非甲氧基基團(tuán)如酸性基團(tuán)或此類酸性基團(tuán)的簡(jiǎn)單衍生物所取代的此類化合物。此類乙酰肼類化合物為下列式(Ⅲ)化合物及其可藥用鹽其中X為氧或硫;R21選自基團(tuán)(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)，其中(ⅰ)為C4-C20烷基、C4-C20鏈烯基、C4-C20鏈炔基、C4-C20鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基，或(ⅱ)為芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基，(ⅲ)為下式基團(tuán)其中y為1-8，R74獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基，和R75為芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氨基、羥氨基取代的芳基或?yàn)槿〈蛭慈〈?-8元雜環(huán);R22為氫、鹵素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;R23各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵素;R24、R25、R26和R27各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或所述R24、R25、R26和R27中任意兩個(gè)相鄰烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳環(huán);或?yàn)镃1-C10鹵代烷基、C2-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、-S(C1-C10烷基)、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N一起形成5-8元雜環(huán);或?yàn)橄率交鶊F(tuán)其中R76各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或兩個(gè)R76一起形成＝O;P為1-8;Z為一個(gè)鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH或-S-，和Q為-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中R86獨(dú)立地為氫、金屬或C1-C10烷基。最優(yōu)選的乙酰肼類化合物為下列式(V)的乙酰肼類化合物及其可藥用鹽其中X為氧;R51為下式基團(tuán)其中R84為氫或C1-C10烷基，和R87為芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基、羥氨基取代的芳基或?yàn)槿〈蛭慈〈?-8元雜環(huán);R52為鹵素、甲硫基或C1-C3烷基;R53各自為氫或鹵素;R54、R55、R56和R57各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或上述R54、R55、R56、和R57中任意兩個(gè)相鄰烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳環(huán);或?yàn)镃1-C10鹵代烷基、C2-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、-S(C1-C10烷基)、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基、或R82和R83與N一起形成5-8元雜環(huán);或?yàn)橄率交鶊F(tuán)其中R76各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或兩個(gè)R76一起形成＝O;P為1-8;Z為一個(gè)鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH或-S-;和Q為-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中R86獨(dú)立地為氫、金屬或C1-C10烷基。在本發(fā)明中具有效用的新的化合物的實(shí)例為下列化合物及其混合物5-環(huán)戊氧基-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，2-乙基-5-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，2-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，5-甲氧基-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，5-氯-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，5-羧基-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼。本發(fā)明還涉及上述式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ或上述所例舉的1H-吲哚-3-乙酰肼化合物的鹽。與母體化合物相比，許多所述鹽(由相應(yīng)的帶吲哚羧酸或酯官能團(tuán)的母體化合物制備)具有更好的水溶性且生理上更適用。在本發(fā)明范圍內(nèi)鹽的實(shí)例有堿性鹽如鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽以及由葡糖胺、嗎啉、膽堿或二乙胺衍生的有機(jī)胺鹽。結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物的合成可通過(guò)已知方法完成。下列反應(yīng)路線概括了用于合成本發(fā)明化合物的方法在第一條路線中，在堿存在下于溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中可用烷基鹵或芳烷基鹵將1H-吲哚-3-乙酸酯類容易地烷基化(反應(yīng)a)，以得到中間體1-烷基-1H-吲哚-3-乙酸酯類(Ⅲ)。特別適用的堿為例如叔丁醇鉀和氫化鈉。最好將吲哚(Ⅱ)與堿反應(yīng)以首先生成式(Ⅱ)化合物的鹽，然后再加入烷基化劑。絕大多數(shù)烷基化反應(yīng)均可在室溫下進(jìn)行。于乙醇中將1-烷基-1H-吲哚-3-乙酸酯(Ⅲ)用肼或水合肼處理(反應(yīng)b)可得到所期望的1-烷基-1H-吲哚-3-乙酰肼(Ⅰ)。此形成式(Ⅰ)化合物的縮合反應(yīng)通常在溶劑的回流溫度下進(jìn)行1-24小時(shí)。中間體1H-吲哚-3-乙酸酯(Ⅱ)可由路線2所述的幾種合成方法得到。在強(qiáng)酸如硫酸的存在下于醇如甲醇中，1H-吲哚-3-乙酸(Ⅳ)很容易地被酯化(反應(yīng)c)從而得到式(Ⅱ)化合物。通過(guò)公知的Fisher-吲哚合成法可使取代的苯肼(Ⅴ)與乙酰丙酸衍生物(Ⅵ)反應(yīng)(反應(yīng)d)以直接得到吲哚(Ⅱ)。參照R.B.Carlin和E.E.Fisher，J.Am.Chem.Soc.，1948，70，3421.通常在回流溫度下用乙醇作溶劑并用氯化氫作酸催化劑。3-位未被取代的吲哚(Ⅶ)可以通過(guò)首先形成式(Ⅶ)化合物的鋅鹽并將此鹽用2-溴代鏈烷酸烷基酯處理進(jìn)行烷基化(反應(yīng)e)從而得到式(Ⅱ)化合物。參照YoshihikoIto，HideakiSato，MasahiroMurakami，J.Org.Chem.，1991，56，4864-4867.式(Ⅶ)化合物的鋅鹽可通過(guò)首先用四氫呋喃作溶劑使吲哚(Ⅶ)與正丁基鋰反應(yīng)，然后于醚中與氯化鋅反應(yīng)來(lái)制備。通常通過(guò)在減壓下除去醚和THF溶劑并加入甲苯將此反應(yīng)的溶劑轉(zhuǎn)變成甲苯。許多中間體吲哚(Ⅶ)可從市場(chǎng)上獲得。其它式(Ⅶ)化合物的取代的衍生物可用路線3中的反應(yīng)制備。參照RobinD.Clark，JosephM.Muchowski，LawrenceE.FisherLeeA.Flippin，DavidB.Repke，MichelSouchet，Syn-thesis，1991，871-878.鄰硝基甲苯衍生物(Ⅷ)可用鈀/炭作催化劑進(jìn)行催化還原(反應(yīng)f)得到鄰甲基苯胺(Ⅸ)，將其于THF中在回流溫度下用連二碳酸二叔丁基酯處理(反應(yīng)g)得到N-叔丁氧羰基苯胺(X)。于THF中通過(guò)用二當(dāng)量仲丁基鋰處理可形成式(Ⅹ)化合物的二價(jià)陰離子，將其與一當(dāng)量N-甲氧基-N-甲基鏈烷酰胺反應(yīng)(反應(yīng)h)得到芳基酮(Ⅺ)。此類酮用三氟乙酸處理(反應(yīng)ⅰ)既可成環(huán)又可脫除氮上的保護(hù)基從而得到吲哚(Ⅶ)。5-位被硝基取代的吲哚(Ⅶ)可通過(guò)向事先溶于硫酸中的適宜的吲哚中加入硝酸鈉而得到(反應(yīng)j)。參照WaylandE.Noland，LowellR.Smith，和DonaldC.Johnson，J.Med.Chem.，1963，28，2262-2266.其中R4為1-(羥基苯基)甲基-的衍生物，可以通過(guò)將相應(yīng)的1-(芐氧基苯基)甲基衍生物氫解(反應(yīng)k)得到。其中R4為1-(氨基苯基)甲基-的衍生物可以很容易地由相應(yīng)的硝基化合物得到(反應(yīng)l)。為了合成其中R1取代基為羥基的化合物，可通過(guò)與BBr3反應(yīng)將甲氧基取代的吲哚-3-乙酸(Ⅻ)(可容易地通過(guò)水解Ⅲ得到)去甲基化(反應(yīng)m)得到式(ⅩⅢ)化合物，參照Tsung-YingShen和CharlesA.Winter，Adv.DrugRes.，1977，12，176.并用反應(yīng)c將其酯化從而得到式(ⅩⅣ)化合物。在碳酸鉀存在下通過(guò)用芳烷基鹵處理可將羥基衍生物(ⅩⅣ)烷基化(反應(yīng)n)生成其中R1為芳基甲氧基的中間體酯(Ⅲ)。在用BBr3的條件下可將甲氧基取代的1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物去甲基化(反應(yīng)o)直接生成羥基取代的1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物。在用氫化鈉作堿以及DMSO作溶劑的情況下用溴代鏈烷酸酯可將其直接烷基化(反應(yīng)w)生成酯酰肼。用反應(yīng)m可將酯酰肼水解成羧酸酰肼。其中R1為苯基的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅲ)化合物可以通過(guò)將其中R1為Br的中間體苯基化(反應(yīng)p)來(lái)制備。參照N.Miyura，T.Eshiyama，H.Sasaki，M.Ishikawa，M.Satoh和A.Suzuki，J.A.Chem.Soc.，1989，111，3124.此苯基化反應(yīng)可在適宜的溴代酯或溴代酰肼上進(jìn)行。其中R3為氯的中間體1H-吲哚-3-乙酸酯(Ⅲ)可通過(guò)將其中R3為氫原子的1H-吲哚-3-乙酸酯(Ⅲ)與N-氯代琥珀酰亞胺反應(yīng)(反應(yīng)q)來(lái)得到。同樣，用N-溴代琥珀酰亞胺(反應(yīng)r)或甲次磺酰(methanesulfenyl)氯(反應(yīng)s)處理可分別得到2-溴-和2-甲硫基吲哚。2-甲硫基吲哚可以用間氯過(guò)苯甲酸氧化成2-甲亞磺?；?吲哚(反應(yīng)t)。其中R1為羧基的中間體1H-吲哚-3-乙酸酯(Ⅲ)可通過(guò)選擇性地酯化二羧酸衍生物(用反應(yīng)u水解二酯進(jìn)行合成)從而生成1H-吲哚-3-乙酸單酯衍生物而得到。下面所述的本發(fā)明實(shí)施例僅用于說(shuō)明目的。這些實(shí)施例并非是要以任何方式限制本發(fā)明的范圍，事實(shí)上在權(quán)利要求書范圍內(nèi)的許多實(shí)施方案對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。實(shí)施例15-乙氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.4-乙氧基-2-甲基-1-硝基苯將15.3g(0.1mol)3-甲基-4-硝基苯酚、23.4g(0.15mol)碘乙烷和27.6g(0.2mol)K2CO3的250ml甲基乙基酮溶液加熱至回流并保持回流16小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入水中并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用水、1NNaOH、水洗滌，并用Na2SO4干燥。于減壓下除去溶劑后，得到16.8g(產(chǎn)率93%)4-乙氧基-2-甲基-1-硝基苯，熔點(diǎn)為41-43℃。元素分析計(jì)算值C9H11NO3C，59.66;H，6.12;N，7.73.實(shí)測(cè)值C，59.58;H，6.28;N，7.79.。B.4-乙氧基-2-甲基苯胺于60psi(4218g/cm2)的氫氣壓力下于135ml乙醇中用1.6gPd/C作催化劑將4-乙氧基-2-甲基-1-硝基苯(16.5g，0.091mol)氫化4小時(shí)。濾除催化劑并將產(chǎn)物于54-55℃/0.08mmHg下蒸餾，得到10.62g(產(chǎn)率78%)4-乙氧基-2-甲基苯胺。元素分析計(jì)算值C9H13NOC，71.49;H，8.67;N，9.26.實(shí)測(cè)值C，72.07;H，8.95;N，10.42.C.N-叔丁氧羰基-4-乙氧基-2-甲基苯胺將4-乙氧基-2-甲基苯胺(10.5g，0.0695mol)和15.5g(0.071mol)連二碳酸二叔丁基酯的200ml四氫呋喃溶液緩慢加熱至回流并保持回流2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物溶于EtOAc中。EtOAc溶液用1N檸檬酸溶液洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。殘余物于己烷中結(jié)晶，得到10.26g(產(chǎn)率59%)N-叔丁氧羰基-4-乙氧基-2-甲基苯胺，熔點(diǎn)為55-56℃。元素分析計(jì)算值C14H21NO3C，66.91;H，8.42;N，5.57.實(shí)測(cè)值C，66.69;H，8.23;N，5.52.D.5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚將1.3M的仲丁基鋰/環(huán)己烷溶液(105.7ml，0.137mol)緩慢加到于250mlTHF中的17.25g(0.0687mol)N-叔丁氧羰基-4-乙氧基-2-甲基苯胺中，同時(shí)用干冰-乙醇浴保持溫度低于-40℃。0.25小時(shí)后，滴加于等體積THF中的7.21g(0.07mol)N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，撤去冷卻浴并再攪拌1小時(shí)。然后將其傾入500ml乙醚和500ml1NHCl的混合液中，分出有機(jī)層，用水洗滌并用Na2SO4干燥。除去溶劑后，得到17.7g粗品1-(2-叔丁氧羰基氨基-5-乙氧基苯基)-2-丙酮。將此物和25g三氟乙酸于400mlCH2Cl2中于室溫下攪拌16小時(shí)?；旌衔镉盟?、飽和Na2CO3溶液洗滌2次并用Na2SO4干燥。除去溶劑后，產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用甲苯洗脫，得到4.95g(產(chǎn)率41%)5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚，熔點(diǎn)76-77℃。元素分析計(jì)算值C11H13NOC，75.40;H，7.48;N，7.99.實(shí)測(cè)值C，77.07;H，7.83;N，8.09.E.5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯向冷卻的4.85g(0.0277mol)5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚的40mlTHF溶液中加入17.3ml(0.0277mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液，同時(shí)用冰-乙醇浴保持溫度低于10℃。0.25小時(shí)后，加入27.7ml(0.0277mol)1MZnCl2的乙醚溶液，撤去冷卻浴并將混合物攪拌2小時(shí)，減壓濃縮至得一蠟狀物，將其溶于40ml甲苯中。向此溶液中加入2.62ml(0.0277mol)2-溴代乙酸甲酯，將混合物攪拌24小時(shí)并傾入100ml1NHCl和100mlEtOAc中。有機(jī)層用水洗滌兩次，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用5%EtOAc/甲苯洗脫，得到5.0g(73%)5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，其為一油狀物。元素分析計(jì)算值C14H17NO3C，68.00;H，6.93;N，5.66.實(shí)測(cè)值C，68.04;H，7.07;N，5.77.F.5-乙氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將80mg(2mmol)60%NaH/礦物油的懸浮液用己烷洗滌并置于8mlDMF中。在冰浴冷卻下，加入494mg(2mmol)5-乙氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯并攪拌1小時(shí)，然后加入0.24ml芐基溴，并保持?jǐn)嚢?.5小時(shí)?；旌衔镉盟♂?，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水/NaCl洗滌并干燥(MgSO4)。將溶液減壓濃縮，產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用25%EtOAc/己烷洗脫，得到372mg(產(chǎn)率55%)5-乙氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，將其靜置固化，熔點(diǎn)為82-85℃。元素分析計(jì)算值C21H23NO3C，74.75;H，6.87;N，4.15.實(shí)測(cè)值C，75.60;H，7.04;N，4.03.G.5-乙氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼將323mg(0.95mmol)5-乙氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯和1.5ml98%肼的5ml乙醇溶液加熱回流16小時(shí)。將混合物冷卻，用水稀釋并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用水/NaCl洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘余物于MeOH中結(jié)晶，得到77mg(產(chǎn)率23%)5-乙氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔點(diǎn)為145-148℃。元素分析計(jì)算值C20H23N3O2C，71.19;H，6.87;N，12.45.實(shí)測(cè)值C，71.49;H，6.94;N，12.38.實(shí)施例25-環(huán)戊氧基-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.4-環(huán)戊氧基-2-甲基-1-硝基苯用實(shí)施例1步驟A所述方法，將15.3g(0.1mol)3-甲基-4-硝基苯酚與16.1ml(0.15mol)溴代環(huán)戊烷和27.6g(0.2mol)K2CO3反應(yīng)，得到17.5g(產(chǎn)率79%)油狀的4-環(huán)戊氧基-2-甲基-1-硝基苯。B.4-環(huán)戊氧基-2-甲基苯胺用實(shí)施例1步驟B的方法將4-環(huán)戊氧基-2-甲基-1-硝基苯(17.5g，0.0792mol)氫化，得到10.3g(產(chǎn)率68%)4-環(huán)戊氧基-2-甲基苯胺，其沸點(diǎn)為100-110℃/0.07mmHg。元素分析計(jì)算值C12H17NOC，75.35;H，8.96;N，7.32.實(shí)測(cè)值C，75.50;H，9.10;N，7.57.C.N-叔丁氧羰基-4-環(huán)戊氧基-2-甲基苯胺按實(shí)施例1步驟C的方法，將10.3g(0.54mol)4-環(huán)戊氧基-2-甲基苯胺與12.24g(0.056mol)連二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)，于甲苯/己烷中結(jié)晶后，得到6.3g(產(chǎn)率40%)N-叔丁氧羰基-4-環(huán)戊氧基-2-甲基苯胺，熔點(diǎn)為75-77℃。元素分析計(jì)算值C17H25NO3C，70.07;H，8.65;N，4.81.實(shí)測(cè)值C，69.79;H，8.67;N，4.60.D.1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-環(huán)戊氧基苯基]-2-丁酮將1.3M仲丁基鋰/環(huán)己烷溶液(33.3ml，0.0433mol)緩慢加入于80mlTHF中的6.3g(0.0216mol)N-叔丁氧羰基-4-環(huán)戊氧基-2-甲基苯胺中，同時(shí)用干冰-乙醇浴保持溫度低于-40℃。除去冷卻浴，并令溫度升至-20℃，然后再置于冷卻浴中。在溫度冷至-60℃后，滴加于等體積THF中的2.57g(0.022mol)N-甲氧基-N-甲基丙酰胺。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，除去冷卻浴并再攪拌1小時(shí)。然后將其傾入200ml乙醚和200ml1NHCl的混合物中，分出有機(jī)層，用水洗滌并用Na2SO4干燥。除去溶劑后，殘余物于己烷中結(jié)晶，得到3.58g(產(chǎn)率48%)1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-環(huán)戊氧基苯基]-2-丁酮，熔點(diǎn)為71-73℃。元素分析計(jì)算值C20H29NO4C，69.14;H，8.41;N，4.03.實(shí)測(cè)值C，69.17;H，8.42;N，4.14.E.5-環(huán)戊氧基-2-乙基-1H-吲哚將1-[2-(叔丁氧羰基氨基-5-環(huán)戊氧基苯基)]-2-丁酮(6.45g，0.0186mol)于120mlCH2Cl2和20ml三氟乙酸中攪拌20小時(shí)，用水、NaHCO3溶液洗滌，產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行色譜法純化(用5%EtOAc/甲苯洗脫)，得到2.35g(產(chǎn)率50%)油狀5-環(huán)戊氧基-2-乙基-1H-吲哚。元素分析計(jì)算值C15H19NOC，78.56;H，8.35;N，6.11實(shí)測(cè)值C，78.84;H，8.41;N，6.19.F.5-環(huán)戊氧基-2-乙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯如實(shí)施例1步驟E所述，將2.33g(0.0102mol)5-環(huán)戊氧基-2-乙基-1H-吲哚用6.4ml(0.0102mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、10.2ml(0.0102mol)1MZnCl2的乙醚溶液和0.97ml(0.0102mol)2-溴代乙酸甲酯處理，經(jīng)硅膠色譜法(5%EtOAc/甲苯)純化后，得到1.8g(59%)油狀5-環(huán)戊氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。元素分析計(jì)算值C18H23NO3C，71.74;H，7.69;N，4.65實(shí)測(cè)值C，71.64;H，7.89;N，4.70.G.5-環(huán)戊氧基-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯按實(shí)施例1步驟F所述方法，將602mg(2mmol)5-環(huán)戊氧基-2-乙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯轉(zhuǎn)變成經(jīng)硅膠色譜法(33%EtOAc/己烷)純化了的427mg(產(chǎn)率55%，油狀物)5-環(huán)戊氧基-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。元素分析計(jì)算值C25H29NO3C，76.78;H，7.47;N，3.58實(shí)測(cè)值C，76.68;H，7.62;N，3.62.H.5-環(huán)戊氧基-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將417mg(1.07mmol)5-環(huán)戊氧基-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與1.2ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到163mg(產(chǎn)率39%)5-環(huán)戊氧基-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼(熔點(diǎn)為117-118℃)。元素分析計(jì)算值C24H29N3O2C，73.62;H，7.47;N，10.73.實(shí)測(cè)值C，73.52;H，7.61;N，10.55.實(shí)施例32-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺按照實(shí)施例1步驟C的方法，將13.7g(0.1mol)4-甲氧基-2-甲基苯胺與25g(0.1145mol)連二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)，于己烷中結(jié)晶后，得到17.25g(產(chǎn)率73%)N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺，熔點(diǎn)為80-82℃。元素分析計(jì)算值C13H19NO3C，65.80;H，8.07;N，5.90.實(shí)測(cè)值C，65.86;H，8.15;N，5.61.B.1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-2-丁酮用實(shí)施例2步驟D所述方法，將11.85g(0.05mol)N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺用1.3M仲丁基鋰/環(huán)己烷(81ml，0.105mol)和6.1g(0.052mol)N-甲氧基-N-甲基丙酰胺處理，經(jīng)硅膠色譜法(用5%EtOAc/甲苯洗脫)純化后，得到10.9g(產(chǎn)率74%)1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-2-丁酮，熔點(diǎn)為80-81℃。元素分析計(jì)算值C16H23NO4C，65.51;H，7.90;N，4.77.實(shí)測(cè)值C，65.69;H，7.89;N，4.90.C.2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚如實(shí)施例2步驟E所述，將1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-2-丁酮(7.33g，0.025mol)用20ml三氟乙酸處理，將產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用20%EtOAc/己烷洗脫，得到2.54g(產(chǎn)率58%)白色固體狀2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚，mp49-50℃。元素分析計(jì)算值C11H13NOC，75.40;N，7.99.實(shí)測(cè)值C，75.64H，7.61;N，8.04.D.2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯如實(shí)施例1步驟E所述，將3.5g(0.02mol)5-甲氧基-2-乙基-1H-吲哚用12.5ml(0.02mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、20ml(0.02mol)1MZnCl2的乙醚溶液和1.89ml(0.02mol)2-溴代乙酸甲酯處理，經(jīng)硅膠色譜法(甲苯→10%EtOAc/甲苯)純化后，得到3.32g(59%)油狀2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。元素分析計(jì)算值C14H17NO3C，67.99;H，6.93;N，5.66.實(shí)測(cè)值C，67.73;H，6.94;N，5.39.E.2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將2.47g(0.01mol)2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯的25mlDMF溶液用1.12g(0.01mol)叔丁醇鉀處理，攪拌0.5小時(shí)，加入1.15ml(0.01mol)芐基氯。72小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，然后將EtOAc溶液用水洗滌四次并用Na2SO4干燥。減壓濃縮后，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用梯度液甲苯→10%EtOAc/甲苯洗脫，得到1.5g(產(chǎn)率44%)油狀2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。元素分析計(jì)算值C21H23NO3C，74.75;H，6.87;N，4.15.實(shí)測(cè)值C，75.00;H，6.99;N，4.28.F.2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將748mg(2.2mmol)2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與2.2ml肼反應(yīng)，將反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻結(jié)晶后，得到析出的5.52mg(產(chǎn)率74%)2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼(熔點(diǎn)138-140℃)。元素分析計(jì)算值C20H23N3O2C，71.19;H，6.87;N，12.45.實(shí)測(cè)值C，71.13H，6.86;N，12.33.實(shí)施例41-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼A.1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用實(shí)施例1步驟F的方法，將483mg(2mmol)2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用48mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.37ml(2mmol)2-(溴甲基)-聯(lián)苯處理，經(jīng)硅膠色譜法(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到362mg(產(chǎn)率44%)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，為一油狀物。元素分析計(jì)算值C27H27NO3C，78.42;H，6.58;N，3.39.實(shí)測(cè)值C，78.70;H，6.59;N，3.43.B.1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟所述方法，將859mg(2.15mmol)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與2.5ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到300mg(產(chǎn)率36%)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp123-125℃。元素分析計(jì)算值C26H27N3O2C，75.52;H，6.58;N，10.16.實(shí)測(cè)值C，75.29H，6.65;N，9.95.實(shí)施例55-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-2-戊酮用實(shí)施例2步驟D所述方法，將15.17g(0.064mol)N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺用1.3M仲丁基鋰/環(huán)己烷(100ml，0.13mol)和8.4g(0.064mol)N-甲氧基-N-甲基丁酰胺處理，經(jīng)硅膠色譜法(用5%EtOAc/甲苯洗脫)純化后，得到14.31g(產(chǎn)率73%)1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-2-戊酮，熔點(diǎn)77-78℃。元素分析計(jì)算值C17H25NO4C，66.43;H，8.20;N，4.56.實(shí)測(cè)值C，66.42;H，8.09;N，4.71.B.5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚如實(shí)施例2步驟E所述，將1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-2-戊酮(14.27g，0.0465mol)用20ml三氟乙酸處理，產(chǎn)物于己烷中結(jié)晶，得到5.5g(產(chǎn)率58%)白色固體狀5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚，mp49-50℃。元素分析計(jì)算值C12H15NOC，76.16;H，7.99;N，7.40.實(shí)測(cè)值C，76.36H，8.07;N，7.52.C.5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯如實(shí)施例1步驟E所述，將5.125g(0.0271mol)5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚-用16.9ml(0.0271mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、2.7ml(0.0271mol)1MZnCl2的乙醚溶液和2.7ml(0.0271mol)2-溴代乙酸甲酯處理，經(jīng)硅膠色譜法(20%EtOAc/己烷)純化后，得到4.65g(66%)油狀5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。元素分析計(jì)算值C15H19NO3C，68.94;H，7.33;N，5.36.實(shí)測(cè)值C，68.69;H，7.36;N，5.63.D.5-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將522mg(2mmol)5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與48mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.24ml(2mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(25%EtOAc/己烷)純化后，得到501mg(71%)油狀5-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。E.5-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將480mg(1.37mmol)5-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與1.4ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到56mg(產(chǎn)率74%)5-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp140-141℃。元素分析計(jì)算值C21H25N3O2C，71.77;H，7.17;N，11.96.實(shí)測(cè)值C，71.98H，7.12;N，11.98.實(shí)施例62-乙基-5-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.N-叔丁氧羰基-2，4-二甲基苯胺按照實(shí)施例1步驟C的方法，將27.4g(0.2mol)2，4-二甲基苯胺與50g(0.229mol)連二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)，于己烷中結(jié)晶后，得到18.42g(產(chǎn)率76%)N-叔丁氧羰基-2，4-二甲基苯胺，熔點(diǎn)為90-91℃。元素分析計(jì)算值C13H19NO2C，70.56;H，8.65;N，6.33.實(shí)測(cè)值C，67.18;H，8.90;N，5.39.B.2-乙基-5-甲基-1H-吲哚用實(shí)施例1步驟D所述方法，將11.05g(0.05mol)N-叔丁氧羰基-2，4-二甲基苯胺與81ml1.3M仲丁基鋰和6.1g(0.05mol)N-甲氧基-N-甲基丙酰胺反應(yīng)，得到1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基苯基)-2-戊酮粗品。將其用三氟乙酸處理并于EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到1.82g(產(chǎn)率13%)2-乙基-5-甲基-1H-吲哚，mp77-78℃。元素分析計(jì)算值C11H13NC，82.97;H，8.23;N，8.80.實(shí)測(cè)值C，83.19;H，8.35;N，8.89.C.2-乙基-5-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯如實(shí)施例1步驟E所述，將3.18g(0.02mol)2-乙基-5-甲基-1H-吲哚用12.5ml(0.02mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、20ml(0.02mol)1MZnCl2的乙醚溶液和1.89ml(0.02mol)2-溴代乙酸甲酯處理，經(jīng)硅膠色譜法(甲苯→20%EtOAc/己烷)純化后，得到3.23g(70%)2-乙基-5-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，為一油狀物。元素分析計(jì)算值C14H17NO2C，72.70;H，7.41;N，6.06.實(shí)測(cè)值C，70.76;H，7.29;N，5.85.D.2-乙基-5-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用實(shí)施例3步驟E所述方法，將1.73g(0.0075mol)2-乙基-5-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與0.84g(0.0075mol)叔丁醇鉀和0.86ml(2mmol)芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(2%EtOAc/甲苯)純化后，得到1.74g(71%)油狀2-乙基-5-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。元素分析計(jì)算值C21H23NO2C，78.47;H，7.21;N，4.36.實(shí)測(cè)值C，78.68;H，7.30;N，4.42.E.2-乙基-5-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將1.4g(0.0044mol)2-乙基-5-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與2ml肼反應(yīng)，經(jīng)MeOH中結(jié)晶后，得到0.77g(產(chǎn)率55%)2-乙基-5-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp115-125℃。元素分析計(jì)算值C20H23N3OC，74.74;H，7.21;N，13.07.實(shí)測(cè)值C，74.73H，7.23;N，13.00.實(shí)施例72-乙基-5-氟-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.N-叔丁氧羰基-4-氟-2-甲基苯胺按照實(shí)施例1步驟C的方法，將44g(0.352mol)4-氟-2-甲基苯胺與80.75g(0.37mol)連二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)，于己烷中結(jié)晶后，得到60.1g(產(chǎn)率76%)N-叔丁氧羰基-4-氟-2-甲基苯胺，熔點(diǎn)為93-95℃。元素分析計(jì)算值C12H16FNO2C，63.98;H，7.16;N，6.22.實(shí)測(cè)值C，63.84;H，7.32;N，6.26.B.1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氟苯基)-2-戊酮用實(shí)施例2步驟D所述方法，將14.4g(0.064mol)N-叔丁氧羰基-4-氟-2-甲基苯胺與100ml1.3M仲丁基鋰和7.5g(0.064mol)N-甲氧基-N-甲基丙酰胺反應(yīng)，于己烷中結(jié)晶后，得到11.2g(產(chǎn)率62%)1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氟苯基)-2-戊酮，mp110-112℃。元素分析計(jì)算值C15H20FNO3C，64.04;H，7.17N，4.98.實(shí)測(cè)值C，63.02;H，7.29;N，4.93.C.2-乙基-5-氟-1H-吲哚如實(shí)施例2步驟E所述，將1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氟苯基)-2-戊酮(19.0g，0.0676mol)用25ml三氟乙酸處理，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用甲苯洗脫，得到8.89g(產(chǎn)率81%)白色固體狀2-乙基-5-氟-1H-吲哚，mp41-42℃。元素分析計(jì)算值C10H10FNC，73.60;H，6.18;N，8.58.實(shí)測(cè)值C，73.37;H，6.39;N，8.31.D.2-乙基-5-氟-1H-吲哚-3-乙酸甲酯如實(shí)施例1步驟E所述，將8.8g(0.054mol)2-乙基-5-氟-1H-吲哚用34.4ml(0.055mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、55ml(0.055mol)1MZnCl2的乙醚溶液和5.21ml(0.055mol)2-溴代乙酸甲酯處理，經(jīng)硅膠色譜法(5%EtOAc/甲苯)純化后，得到6.9g(54%)油狀2-乙基-5-氟-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。元素分析計(jì)算值C13H14FNO2C，66.37;H，6.00;N，5.95.實(shí)測(cè)值C，66.47;H，6.15;N，5.97.E.2-乙基-5-氟-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用實(shí)施例3步驟E所述方法，將3.17g(0.0135mol)2-乙基-5-氟-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與1.5g(0.0135mol)叔丁醇鉀和1.55ml(0.0135mol)芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(5%EtOAc/甲苯)純化后，得到3.76g(71%)油狀2-乙基-5-氟-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。元素分析計(jì)算值C20H20FNO2C，73.83;H，6.20;N，4.30.實(shí)測(cè)值C，74.41;H，6.35;N，4.19.F.2-乙基-5-氟-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將3.7g(0.0114mol)2-乙基-5-氟-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與10ml肼反應(yīng)，于MeOH/水中結(jié)晶后，得到1.63g(產(chǎn)率44%)2-乙基-5-氟-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp127-128℃。元素分析計(jì)算值C19H20FN3OC，70.13;H，6.19;N，12.91.實(shí)測(cè)值C，70.26;H，6.17;N，12.71.實(shí)施例86-氯-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.N-叔丁氧羰基-4-氯-2-甲基苯胺按照實(shí)施例1步驟C的方法，將28.3g(0.2mol)5-氯-2-甲基苯胺與48.1g(0.22mol)連二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)，于己烷中結(jié)晶后，得到37.1g(產(chǎn)率77%)N-叔丁氧羰基-5-氯-2-甲基苯胺，熔點(diǎn)為100-102℃。元素分析計(jì)算值C12H16ClNO2C，59.63;H，6.67;N，5.79.實(shí)測(cè)值C，59.75;H，6.83;N，5.74.B.1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氯苯基]-2-丁酮用實(shí)施例2步驟D所述方法，將7.73g(0.032mol)N-叔丁氧羰基-4-氯-2-甲基苯胺與50ml(0.065mol)1.3M仲丁基鋰和3.3g(0.032mol)N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反應(yīng)，于己烷中結(jié)晶后，得到3.49g(產(chǎn)率38%)1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氯苯基]-2-丁酮，mp89-90℃。元素分析計(jì)算值C14H18ClNO3C，59.26;H，6.39N，4.94.實(shí)測(cè)值C，59.14;H，6.30;N，5.16.C.6-氯-2-甲基-1H-吲哚如實(shí)施例2步驟E所述，將1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氯苯基]-2-丁酮(3.49g，0.0123mol)用10ml三氟乙酸處理，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用梯度溶劑(甲苯→5%EtOAc/甲苯)洗脫，得到1.2g(產(chǎn)率59%)白色固體狀6-氯-2-甲基-1H-吲哚，mp120-122℃。元素分析計(jì)算值C9H8ClNC，65.23;H，4.87;N，8.46.實(shí)測(cè)值C，65.09;H，5.07;N，8.24.D.6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯如實(shí)施例1步驟E所述，將2.2g(0.0133mol)6-氯-2-甲基-1H-吲哚用8.3ml(0.0133mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、14ml(0.014mol)1MZnCl2的乙醚溶液和1.26ml(0.0133mol)2-溴代乙酸甲酯處理，經(jīng)硅膠色譜法(梯度液，甲苯→10%EtOAc/甲苯)純化后，得到2.1g(66%)油狀6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。元素分析計(jì)算值C12H12ClNO2C，60.64;H，5.09;N，5.89.實(shí)測(cè)值C，60.78;H，5.10;N，5.84.E.6-氯-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用實(shí)施例3步驟E所述方法，將1.0g(0.00421mol)6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與0.472g(0.00421mol)叔丁醇鉀和0.48ml(0.00421mol)芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(梯度液，甲苯→10%EtOAc/甲苯)純化后，得到0.97g(70%)6-氯-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp92-93℃。元素分析計(jì)算值C19H18ClNO2C，69.62;H，5.54;N，4.27.實(shí)測(cè)值C，69.84;H，5.49;N，4.55.F.6-氯-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將0.97g(2.96mmol)6-氯-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與3ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到0.4g(產(chǎn)率41%)6-氯-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp179-181℃。元素分析計(jì)算值C18H18ClN3OC，65.95;H，5.54;N，12.82.實(shí)測(cè)值C，65.54;H，5.47;N，12.21.實(shí)施例95-芐氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯如實(shí)施例1步驟E所述，將80g(0.358mol)5-芐氧基-1H-吲哚用222ml1.6M正丁基鋰的己烷溶液、360ml1MZnCl2的乙醚溶液和39.92ml2-溴代乙酸乙酯處理，經(jīng)硅膠色譜法(梯度液，甲苯→5%EtOAc/甲苯)純化后，得到30g(產(chǎn)率27%)5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp57-59℃。元素分析計(jì)算值C19H18NO3C，73.77;H，6.19;N，5.43.實(shí)測(cè)值C，73.75;H，6.34;N，4.50.B.5-芐氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例3步驟E所述方法，將6.18g(0.02mol)5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與2.24g(0.02mol)叔丁醇鉀和2.3ml(0.02mol)芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(梯度液，甲苯→6%EtOAc/甲苯)純化后，得到5.0g(63%)5-芐氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp107-109℃。元素分析計(jì)算值C26H25NO3C，78.17;H，6.31;N，3.51.實(shí)測(cè)值C，78.46;H，6.60;N，3.59.C.5-芐氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將2.0g(5mmol)5-芐氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與3ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到1.25g(產(chǎn)率62%)5-芐氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp149-150℃。元素分析計(jì)算值C24H23N3O2C，74.78;H，6.01;N，10.90.實(shí)測(cè)值C，74.91H，6.04;N，10.97.實(shí)施例102-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯向25g(0.132mol)2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸的500ml甲醇溶液中加入10ml甲磺酸并將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水、Na2CO3溶液和水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，減壓除去溶劑，得到26.62g(產(chǎn)率97%)油狀2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。元素分析計(jì)算值C12H13NO2C，70.92;H，6.45;N，6.89.實(shí)測(cè)值C，70.71H，6.48;N，7.08.B.2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用實(shí)施例3步驟E所述方法，將6.09g(0.03mol)2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與3.36g(0.03mol)叔丁醇鉀和3.45ml(0.03mol)芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(梯度液，甲苯→5%EtOAc/甲苯)純化后，得到6.0g(68%)2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp71-73℃。元素分析計(jì)算值C19H19NO2C，77.79;H，6.53;N，4.77.實(shí)測(cè)值C，78.00;H，6.51;N，5.06.C.2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將2.0g(6.83mmol)2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與5ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到1.2g(產(chǎn)率60%)2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp140-143℃。元素分析計(jì)算值C18H19N3OC，73.70;H，6.53;N，14.32.實(shí)測(cè)值C，73.95;H，6.76;N，14.60.實(shí)施例111-(2-甲氧基-1-萘甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-(2-甲氧基-1-萘甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用實(shí)施例3步驟E所述方法，將4.06g(0.02mol)2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與2.24g(0.03mol)叔丁醇鉀和4.13g(0.02mol)1-氯甲基-2-甲氧基萘反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(梯度液，甲苯→5%EtOAc/甲苯)純化后，得到4.95g(66%)1-(2-甲氧基-1-萘甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp120-123℃。元素分析計(jì)算值C24H23NO3C，77.19;H，6.21;N，3.75.實(shí)測(cè)值C，77.45;H，6.27;N，3.69.B.1-(2-甲氧基-1-萘甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將4.9g(0.0131mol)2-甲基-1-(2-甲氧基-1-萘甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與10ml肼反應(yīng)，于MeOH/CH2Cl2中結(jié)晶后，得到3.02g(產(chǎn)率62%)2-甲基-1-(2-甲氧基-1-萘甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp201-203℃。元素分析計(jì)算值C23H23N3O2C，73.97;H，6.21;N，11.52.實(shí)測(cè)值C，74.24;H，6.28;N，11.51.實(shí)施例121-([1，1’-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法將1.2g(5mmol)5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與200mg(5mmol)60%NaH/礦物油和0.9ml(5mmol)2-氯甲基聯(lián)苯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(20%EtOAc/己烷)純化后，得到1.15g(58%)油狀1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。元素分析計(jì)算值C26H25NO3C，78.17;H，6.31;N，3.51.實(shí)測(cè)值C，78.81;H，6.28;N，3.47.B.1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將859mg(2.15mmol)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與2.5ml肼反應(yīng)，于MeOH/己烷中結(jié)晶后，得到300mg(產(chǎn)率36%)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp123-125℃。元素分析計(jì)算值C24H23N3O2C，74.78;H，6.01;N，10.90.實(shí)測(cè)值C，75.01H，6.27;N，10.87.實(shí)施例135-甲氧基-2-甲基-1-(2-甲基-1-丙基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯在冰-水浴冷卻下將無(wú)水氯化氫吹入27.95g(0.16mol)4-甲氧基苯肼鹽酸鹽和19.72g(0.17mol)乙酰丙酸的500ml乙醇溶液中達(dá)0.5小時(shí)。除去冰-水浴并將反應(yīng)物緩慢加熱至回流，并保持回流20小時(shí)。冷卻后，將混合物傾入水中并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用碳酸氫鈉溶液洗滌并用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑后，殘余物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用5%EtOAc/甲苯洗脫，得到14.2g(產(chǎn)率36%)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp38-40℃。元素分析計(jì)算值C14H17NO3C，67.99;H，6.93;N，5.66.實(shí)測(cè)值C，68.24H，6.88;N，5.75.B.5-甲氧基-2-甲基-1-(2-甲基-1-丙基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯將2.06g(8.34mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯、3g碳酸鉀和3ml2-甲基-1-丙基碘的溶液在65℃加熱96小時(shí)后，將混合物傾入水中。產(chǎn)物用EtOAc萃取，將EtOAc溶液用水洗滌4次并用Na2SO4干燥。用硅膠色譜法純化，用梯度液(甲苯→10%EtOAc/甲苯)洗脫，得到0.26g(產(chǎn)率10%)油狀5-甲氧基-2-甲基-1-(2-甲基-1-丙基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。C.5-甲氧基-2-甲基-1-(2-甲基-1-丙基)-1H-吲哚-3-乙酰肼如實(shí)施例1步驟G所述，將230mg(0.76mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-(2-甲基-1-丙基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1ml肼反應(yīng)，于MeOH中重結(jié)晶，得到10mg(產(chǎn)率4.5%)5-甲氧基-2-甲基-1-(2-甲基-1-丙基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp113-116℃。元素分析計(jì)算值C16H23N3O2C，66.41;H，8.01;N，14.52.實(shí)測(cè)值C，65.79H，8.10;N，14.16.實(shí)施例141-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例3步驟E所述方法，將2.47g(0.01mol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.12g(0.01mol)叔丁醇鉀和2.07ml(0.01mol)癸基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(梯度液，甲苯→5%EtOAc/甲苯)純化后，得到2.16g(56%)油狀1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。元素分析計(jì)算值C24H37NO3C，74.38;H，9.62N，3.61.實(shí)測(cè)值C，74.53;H，9.38;N，3.57.B.1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼如實(shí)施例1步驟G所述，將2.1g(0.00545mol)1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與5ml肼反應(yīng)，于MeOH中重結(jié)晶，得到0.65g(產(chǎn)率32%)1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp129-131℃。元素分析計(jì)算值C22H35N3O2C，70.74;H，9.44;N，11.25.實(shí)測(cè)值C，70.79;H，9.60;N，11.13.實(shí)施例155-甲氧基-2-甲基-1-十八烷基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1-十八烷基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和667mg(2mmol)十八烷基溴反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到648mg(65%)5-甲氧基-2-甲基-1-十八烷基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp68-69℃。元素分析計(jì)算值C32H53NO3C，76.91;H，10.69;N，2.80.實(shí)測(cè)值C，76.71;H，10.50;N，2.99.B.5-甲氧基-2-甲基-1-十八烷基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將250mg(0.5mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-十八烷基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與0.5ml肼反應(yīng)，將反應(yīng)混合物結(jié)晶后，得到130mg(產(chǎn)率54%)5-甲氧基-2-甲基-1-十八烷基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp121-123℃。元素分析計(jì)算值C30H51N3O2C，74.18;H，10.58;N，8.65.實(shí)測(cè)值C，74.45H，10.64;N，8.63.實(shí)施例165-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例3步驟E所述方法，將4.07g(0.0165mol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.85g(0.0165mol)叔丁醇鉀和1.96ml(0.0165mol)芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(梯度液，甲苯→10%EtOAc/甲苯)純化后，得到3.78g(產(chǎn)率68%)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp63-64℃。元素分析計(jì)算值C21H23NO3C，74.75;H，6.87;N，4.15.實(shí)測(cè)值C，74.76;H，6.89;N，4.28.B.5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼將1.0g(2.96mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和5ml肼的50mlMeOH溶液加熱回流8小時(shí)，冷卻，用水稀釋并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。減壓蒸除溶劑，殘余物用乙醚研制，得到920mg(產(chǎn)率96%)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp161-162℃。元素分析計(jì)算值C19H21N3O2C，70.53;H，6.54;N，12.99.實(shí)測(cè)值C，70.41;H，6.58;N，12.93.實(shí)施例171-(2-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-(2-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.25ml(2mmol)鄰氯芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用30%EtOAc/己烷洗脫)純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到414mg(56%)1-(2-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp74-77℃。元素分析計(jì)算值C21H22ClNO3C，67.83;H，5.95;N，3.77.實(shí)測(cè)值C，67.88;H，6.09;N，3.84.B.1-(2-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將395mg(1.06mmol)1-(2-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到200mg(產(chǎn)率53%)1-(2-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp99-100.5℃。元素分析計(jì)算值C19H20ClN3O2C，63.77;H，5.63;N，11.74.實(shí)測(cè)值C，63.51H，5.77;N，11.45實(shí)施例181-(2-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-(3-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.25ml(2mmol)間氯芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用33%EtOAc/己烷洗脫)純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到409mg(55%)1-(3-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp79-81℃。元素分析計(jì)算值C21H22ClNO3C，67.83;H，5.95;N，3.77.實(shí)測(cè)值C，67.55;H，5.95;N，3.76.B.1-(3-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將395mg(1.06mmol)1-(3-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.01ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到257mg(產(chǎn)率68%)1-(3-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp139-140℃。元素分析計(jì)算值C19H20ClN3O2C，63.77;H，5.63;N，11.74.實(shí)測(cè)值C，63.79H，5.69;N，11.67.實(shí)施例191-(4-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-(4-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和322mg(2mmol)對(duì)氯芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用30%EtOAc/己烷洗脫)純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到348mg(47%)1-(4-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp98-100℃。元素分析計(jì)算值C21H22ClNO3C，67.83;H，5.95;N，3.77.實(shí)測(cè)值C，67.98;H，5.92;N，3.69.B.1-(4-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將333mg(0.9mmol)1-(4-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到251mg(產(chǎn)率78%)1-(4-氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp177-180℃。元素分析計(jì)算值C19H20ClN3O2C，63.77;H，5.63;N，11.74.實(shí)測(cè)值C，64.02H，5.77;N，11.45.實(shí)施例201-(2，5-二氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-(2，5-二氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和391mg(2mmol)(2，5-二氯苯基)甲基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化并于MeOH中結(jié)晶后，得236mg(29%)1-(2，5-二氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp146-148℃。元素分析計(jì)算值C21H21Cl2NO3C，62.08;H，5.21;N，3.45.實(shí)測(cè)值C，62.34;H，5.23;N，3.72.B.1-(2，5-二氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將221mg(0.54mmol)1-(2，5-二氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與0.6ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到135mg(產(chǎn)率64%)1-(2，5-二氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp168-170℃。元素分析計(jì)算值C19H19Cl2N3O2C，58.17;H，4.88;N，10.71.實(shí)測(cè)值C，58.46;H，4.94;N，10.73.實(shí)施例211-(2，6-二氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-(2，6-二氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和391mg(2mmol)(2，6-二氯苯基)甲基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得556mg(68%)1-(2，6-二氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp131-131℃。元素分析計(jì)算值C21H21Cl2NO3C，62.08;H，5.21;N，3.45.實(shí)測(cè)值C，61.79;H，5.23;N，3.751.B.1-(2，6-二氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將533mg(1.3mmol)1-(2，6-二氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.3ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到250mg(產(chǎn)率61%)1-(2，6-二氯苯基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp194-196℃。元素分析計(jì)算值C19H19Cl2N3O2C，58.17;H，4.88;N，10.71.實(shí)測(cè)值C，58.65;H，4.98;N，10.68.實(shí)施例225-甲氧基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.26ml(2mmol)間甲基芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到438mg(62%)5-甲氧基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，為一油狀物。元素分析計(jì)算值C22H25NO3C，75.19;H，7.17;N，3.99.實(shí)測(cè)值C，75.46;H，7.29;N，3.97.B.5-甲氧基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將409mg(1.17mmol)5-甲氧基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.2ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到157mg(產(chǎn)率40%)5-甲氧基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp133-135℃。元素分析計(jì)算值C20H23N3O2C，71.19H，6.87;N，12.45.實(shí)測(cè)值C，71.42;H，6.97;N，12.66.實(shí)施例235-甲氧基-2-甲基-1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和389mg(2mmol)間三氟甲基芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到410mg(51%)5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp95-97℃。元素分析計(jì)算值C22H22F3NO3C，65.18;H，5.47;N，3.46.實(shí)測(cè)值C，65.41;H，5.53N，3.60.B.5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將390mg(0.96mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.2ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到166mg(產(chǎn)率44%)5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp162-165℃。元素分析計(jì)算值C20H20F3N3O2C，61.38;H，5.15;N，10.74.實(shí)測(cè)值C，61.58;H，5.24;N，10.95.實(shí)施例241-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F的方法，將483mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.37ml(2mmol)2-(溴甲基)聯(lián)苯處理，硅膠色譜法(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到567mg(產(chǎn)率69%)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，為黃色油狀物。元素分析計(jì)算值C27H27NO3C，78.42;H，6.58;N，3.39.實(shí)測(cè)值C，78.12;H，6.47;N，3.03.B.1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將552mg(1.34mmol)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與2.0ml肼反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用EtOAc洗脫)純化后，得到150mg(產(chǎn)率28%)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼。元素分析計(jì)算值C25H25N3O2C，75.16;H，6.31;N，10.52.實(shí)測(cè)值C，75.01H，6.34;N，10.26.實(shí)施例251-([1，1′-聯(lián)苯]-3-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-([1，1′-聯(lián)苯]-3-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F的方法，將483mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和405mg(2mmol)3-(氯甲基)聯(lián)苯處理，經(jīng)硅膠色譜法(用33%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到510mg(產(chǎn)率62%)1-([1，1′-聯(lián)苯]-3-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，為黃色油狀物。B.1-([1，1′-聯(lián)苯]-3-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將490mg(1.2mmol)1-([1，1′-聯(lián)苯]-3-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.2ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到316mg(產(chǎn)率66%)1-([1，1′-聯(lián)苯]-3-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼。元素分析計(jì)算值C25H25N3O2C，75.16;H，6.31;N，10.52.實(shí)測(cè)值C，74.96H，6.32;N，10.28.實(shí)施例265-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸用實(shí)施例1步驟F所述方法，將2.0g(8.12mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與325mg(8.12mmol)60%NaH/礦物油和1.272g(8.12mmol)鄰甲氧基芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到1.74g(52%)油狀5-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。將此油狀物(1.74g)于30mlMeOH和15ml1NNaOH中加熱回流20小時(shí)?；旌衔镉盟♂?，用EtOAc萃取，然后將EtOAc溶液干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑，殘余物于MeOH中結(jié)晶，得到1.1g(產(chǎn)率68%)5-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，mp176-180℃。元素分析計(jì)算值C22H21NO4C，70.78;H，6.24;N，4.13.實(shí)測(cè)值C，70.98;H，6.42;N，4.19.B.5-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用實(shí)施例10步驟A所述方法，將848mg(2.5mmol)5-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸于20mlMeOH中用0.2ml甲磺酸處理，經(jīng)硅膠色譜法(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到655mg(74%)5-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp98-100℃。元素分析計(jì)算值C21H23NO4C，71.37;H，6.56;N，3.96.實(shí)測(cè)值C，71.59;H，6.74;N，3.81.C.5-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將640mg(1.8mmol)5-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與2.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到358mg(產(chǎn)率56%)5-甲氧基-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp140-143℃。元素分析計(jì)算值C20H23N3O3C，67.97H，6.56;N，11.89.實(shí)測(cè)值C，68.84;H，6.67;N，11.84.實(shí)施例275-甲氧基-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.3ml(2mmol)對(duì)甲氧基芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化后，于MeOH中結(jié)晶，得到424mg(58%)5-甲氧基-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp88-90℃。元素分析計(jì)算值C22H25NO4C，71.91;H，6.86;N3.81.實(shí)測(cè)值C，72.05;H，6.99;N，4.07.B.5-甲氧基-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將406mg(1.1mmol)5-甲氧基-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到240mg(產(chǎn)率62%)5-甲氧基-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp161-163℃。元素分析計(jì)算值C20H23N3O3C，67.97H，6.56;N，11.89.實(shí)測(cè)值C，68.00;H，6.61;N，12.02.實(shí)施例285-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.3ml(2mmol)對(duì)甲氧基芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到341mg(46%)5-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，為一油狀物。元素分析計(jì)算值C22H25NO4C，71.91;H，6.86;N，3.81.實(shí)測(cè)值C，72.62;H，6.75;N，3.41.B.5-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將317mg(0.86mmol)5-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到124mg(產(chǎn)率41%)5-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp161-163℃。元素分析計(jì)算值C20H23N3O3C，67.97H，6.56;N，11.89.實(shí)測(cè)值C，68.21;H，6.65;N，11.95.實(shí)施例291-[(3-癸氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-[(3-癸氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)間癸氧基芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到590mg(60%)1-[(3-癸氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，為一油狀物。元素分析計(jì)算值C31H43NO4C，75.42;H，8.78;N，2.84.實(shí)測(cè)值C，75.21;H，9.00;N，2.78.B.1-[(3-癸氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將571mg(1.16mmol)1-[(3-癸氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.5ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到188mg(產(chǎn)率34%)1-[(3-癸氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp66-76℃。元素分析計(jì)算值C29H41N3O3C，72.62H，8.62;N，8.76.實(shí)測(cè)值C，72.92;H，8.66;N，6.99.實(shí)施例301-[(3-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-[(3-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和465mg(2mmol)間芐氧基芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到376mg(42%)1-[(3-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp60-70℃。元素分析計(jì)算值C28H29NO4C，75.82;H，6.59;N，3.16.實(shí)測(cè)值C，76.06;H，6.56;N，3.35.B.1-[(3-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將369mg(0.83mmol)1-[(3-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與0.83ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到180mg(產(chǎn)率51%)1-[(3-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp130-132℃。元素分析計(jì)算值C26H27N3O3C，72.71H，6.34;N，9.78.實(shí)測(cè)值C，72.92;H，6.50;N，9.99.實(shí)施例311-[(3-羥苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-[(3-羥苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯將357mg(0.8mmol)1-[(3-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(實(shí)施例30，步驟A)的30ml1∶1四氫呋喃/EtOH溶液于60psi(4218g/cm2)氫氣壓下用90mgPd/BaSO4氫化16小時(shí)。濾除催化劑，將濾液減壓濃縮。殘余物溶于EtOAc中并用水和飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥后，將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用1∶1EtOAc∶己烷洗脫，然后用EtOAc洗脫，于MeOH中結(jié)晶后，得到100mg(產(chǎn)率35%)1-[(3-羥苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp114-116℃。元素分析計(jì)算值C21H23NO4C，71.37;H，6.56;N，3.96.實(shí)測(cè)值C，71.63;H，6.49;N，4.14.B.1-[(3-羥苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將76mg(0.22mmol)1-[(3-羥苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與0.22ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到35mg(產(chǎn)率47%)1-[(3-羥苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp201-203℃。元素分析計(jì)算值C19H21N3O3C，67.24H，6.24;N，12.38.實(shí)測(cè)值C，67.46;H，6.36;N，12.33.實(shí)施例321-[(4-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-[(4-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和465mg(2mmol)對(duì)芐氧基芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到347mg(39%)1-[(4-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp118-119℃。元素分析計(jì)算值C28H29NO4C，75.82;H，6.59;N，3.16.實(shí)測(cè)值C，75.94;H，6.60;N，2.96.B.1-[(4-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將315mg(0.7mmol)1-[(4-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到246mg(產(chǎn)率82%)1-[(4-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp179-180℃。元素分析計(jì)算值C26H27N3O3C，72.71H，6.34;N，9.78.實(shí)測(cè)值C，72.76;H，6.43;N，10.01.實(shí)施例331-[(4-羥苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-[(4-羥苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例31步驟A所述方法，將357mg(0.8mmol)1-[(4-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(實(shí)施例32，步驟A)氫化，經(jīng)硅膠色譜法(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到202mg(產(chǎn)率77%)1-[(4-羥苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp113-115℃。元素分析計(jì)算值C21H23NO4C，71.37;H，6.56;N，3.96.實(shí)測(cè)值C，71.08;H，6.57;N，4.18.B.1-[(4-羥苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將182mg(0.5mmol)1-[(4-羥苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到110mg(產(chǎn)率65%)1-[(4-羥苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp211-214℃。元素分析計(jì)算值C19H21N3O3C，67.24H，6.24;N，12.38.實(shí)測(cè)值C，67.74;H，6.32;N，11.83.實(shí)施例345-甲氧基-2-甲基-1-[(3-硝基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-硝基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和432mg(2mmol)間硝基芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到141mg(18%)5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-硝基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp105-106℃。元素分析計(jì)算值C21H22N2O5C，65.96;H，5.80;N，7.33.實(shí)測(cè)值C，65.84;H，5.86;N，7.36.B.5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-硝基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將115mg(0.3mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-硝基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與0.3ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到42mg(產(chǎn)率38%)5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-硝基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp177-179℃。元素分析計(jì)算值C19H20N4O4C，61.95H，5.47;N，15.21.實(shí)測(cè)值C，62.53;H，5.56;N，14.96.實(shí)施例351-[(3-氨基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-[(3-氨基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯將500mg(1.3mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-硝基苯基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯的50mlEtOH溶液于室溫60psi(4218g/cm2)氫氣壓下用0.1g5%Pd/C氫化16小時(shí)。濾除催化劑并將濾液減壓濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用25%EtOAc/己烷洗脫，得到234mg(產(chǎn)率51%)油狀1-[(3-氨基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。元素分析計(jì)算值C21H24N2O3C，71.57;H，6.86;N，7.95.實(shí)測(cè)值C，71.18;H，6.75;N，7.52.B.1-[(3-氨基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將197mg(0.54mmol)1-[(3-氨基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到73mg(產(chǎn)率40%)1-[(3-氨基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp154-156℃。元素分析計(jì)算值C19H22N4O2C，67.44;H，6.55;N，16.56.實(shí)測(cè)值C，67.47;H，6.49;N，16.46.實(shí)施例365-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.27ml(2mmol)(1-溴乙基)苯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到160mg(22%)5-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，為一油狀物。元素分析計(jì)算值C22H25NO3C，75.19;H，7.17;N，3.99.實(shí)測(cè)值C，75.45;H，7.45;N，4.40.B.5-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將143mg(0.4mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與0.5ml肼反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用50%EtOAc洗脫)純化后，得到80mg(產(chǎn)率59%)5-甲氧基-2-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，為一白色泡沫體。元素分析計(jì)算值C20H23N3O2C，71.19;H，6.87;N，12.45.實(shí)測(cè)值C，71.41;H，7.07;N，12.53.實(shí)施例375-甲氧基-2-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與160mg(4mmol)60%NaH/礦物油和328mg(2mmol)2-吡啶甲基氯鹽酸鹽反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用50%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到510mg(75%)5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，為一油狀物。元素分析計(jì)算值C20H22N2O3C，70.99;H，6.55;N，8.28.實(shí)測(cè)值C，71.28;H，6.84;N，8.44.B.5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將480mg(1.4mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.4ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到304mg(產(chǎn)率67%)5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp147-148℃。元素分析計(jì)算值C18H20N4O2C，66.65H，6.22;N，17.27.實(shí)測(cè)值C，66.40;H，6.21;N，17.34.實(shí)施例385-甲氧基-2-甲基-1-[(3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯向247mg(1mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯的5mlDMSO溶液中加入154mg85%KOH，混合物用冰-水浴冷卻并加入164mg(1mmol)3-吡啶甲基氯鹽酸鹽。除去冷卻浴并將混合物攪拌4小時(shí)。用水稀釋后，用EtOAc萃取產(chǎn)物，EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用50%EtOAc/己烷洗脫，然后于MeOH中結(jié)晶，得到75mg(產(chǎn)率22%)5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp109-111℃。元素分析計(jì)算值C20H22N2O3C，70.99;H，6.55;N，8.28.實(shí)測(cè)值C，71.05;H，6.66;N，8.20.B.5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將340mg(1.0mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到54mg(產(chǎn)率17%)5-甲氧基-2-甲基-1-[(3-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp153-154.5℃。元素分析計(jì)算值C218H20N4O2C，66.65H，6.22;N，17.27.實(shí)測(cè)值C，66.84;H，6.36;N，17.17.實(shí)施例395-甲氧基-2-甲基-1-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與160mg(4mmol)60%NaH/礦物油和328mg(2mmol)4-吡啶甲基氯鹽酸鹽反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用50%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到480mg(71%)5-甲氧基-2-甲基-1-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，為一油狀物，將其靜置固化。B.5-甲氧基-2-甲基-1-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將410mg(1.2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.2ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到148mg(產(chǎn)率38%)5-甲氧基-2-甲基-1-[(4-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp192-193.5℃。元素分析計(jì)算值C18H20N4O2C，66.65H，6.22;N，17.27.實(shí)測(cè)值C，66.54;H，6.27;N，17.10.實(shí)施例405-甲氧基-2-甲基-1-[(2-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將525mg(2.1mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與168mg(4.2mmol)60%NaH/礦物油和450mg(2.1mmol)2-氯甲基喹啉鹽酸鹽反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到466mg(57%)5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，為一油狀物。B.5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將446mg(1.15mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到238mg(產(chǎn)率55%)5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp173-175℃。元素分析計(jì)算值C22H22N4O2C，70.57H，5.92;N，14.96.實(shí)測(cè)值C，70.37;H，6.02;N，14.93.實(shí)施例415-甲氧基-2-甲基-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.3ml(2mmol)1-溴-3-苯基丙烷反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到424mg(58%)5-甲氧基-2-甲基-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，為一油狀物。元素分析計(jì)算值C23H27NO3C，75.59;H，7.45;N，3.83.實(shí)測(cè)值C，75.71;H，7.70;N，3.90.B.5-甲氧基-2-甲基-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將308mg(0.84mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與0.9ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到93mg(產(chǎn)率31%)5-甲氧基-2-甲基-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp133-135℃。元素分析計(jì)算值C21H25N3O2C，71.77;H，7.17;N，11.96.實(shí)測(cè)值C，72.02;H，7.38;N，11.98.實(shí)施例425-甲氧基-2-甲基-1-(4-苯基丁基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1-(4-苯基丁基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和337mg(2mmol)4-氯丁基苯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到234mg(15%)5-甲氧基-2-甲基-1-(4-苯基丁基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，為一油狀物。元素分析計(jì)算值C24H29NO3C，75.96;H，7.70;N，3.69.FoundC，76.18;H，7.73;N，3.79.B.5-甲氧基-2-甲基-1-(4-苯基丁基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將215mg(0.57mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-(4-苯基丁基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與0.6ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到62mg(產(chǎn)率30%)5-甲氧基-2-甲基-1-(4-苯基丁基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp133-135℃。元素分析計(jì)算值C22H27N3O2C，72.30;H，7.45;N，11.50.實(shí)測(cè)值C，72.32;H，7.45;N，11.35.實(shí)施例432-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯將2.0g(10mmol)5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸的100mlDMF溶液分批用1.0g(25mmol)60%NaH/礦物油處理，10分鐘后，加入3ml芐基溴。22小時(shí)后，混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水、飽和NaCl溶液洗滌并用Na2SO4干燥。減壓濃縮后，殘余物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用CH2Cl2洗脫，得到3.7g(產(chǎn)率96%)油狀5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯(結(jié)構(gòu)經(jīng)nmr確證)。B.2-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯于-5℃冷卻下，將0.6ml(4.9mmol)醚合三氟化硼加到在100mlCH2Cl2中的770mg(2mmol)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯中，隨后加入0.24ml(3mmol)SO2Cl2。10分鐘后，加入NaHCO3水溶液，分出CH2Cl2層，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用梯度液(15%乙醚/己烷→100%乙醚)洗脫，得到100mg(產(chǎn)率12%)2-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯(結(jié)構(gòu)經(jīng)nmr確證)。C.2-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼將100mg(0.238mmol)2-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯和5ml水合肼的40mlEtOAc溶液加熱回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌并Na2SO4干燥。減壓濃縮后，殘余物用乙醚研制并干燥，得到90mg(產(chǎn)率100%)2-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp186-187℃。元素分析計(jì)算值C18H18ClN3O2C，62.88;H，5.28;Cl，10.31;N，12.22.實(shí)測(cè)值C，62.31;H，5.62;Cl，10.63;N，11.30.實(shí)施例442-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯在攪拌下將450mg(2.5mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加到于75mlCCl4中的910mg(2.4mmol)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯(實(shí)施例43，步驟A)中。15分鐘后，反應(yīng)混合物用Na2S2O4水溶液、水和飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥。減壓濃縮后，殘余物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用CH2Cl2洗脫并于乙醚/己烷中結(jié)晶，得到420mg(產(chǎn)率69%)2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯，mp89-90℃。元素分析計(jì)算值C25H22BrNO3C，64.66;H，4.78;N，3.02.實(shí)測(cè)值C，64.43;H，4.75;N，2.96.B.2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼將340mg(0.732mmol)2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯和5ml水合肼的50mlEtOH溶液加熱回流2.75小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌并用Na2SO4干燥。減壓濃縮后，殘余物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用乙醚、然后用EtOAc洗脫，得到200mg(產(chǎn)率71%)2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp178-180℃。元素分析計(jì)算值C18H18BrN3O2C，55.68;H，4.67;Br，20.58;N，10.82.實(shí)測(cè)值C，54.02;H，4.52;Br，23.17;N，10.69.實(shí)施例455-甲氧基-2-甲硫基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲硫基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯將1.0ml(11mmol)二甲基二硫化物的25mlCH2Cl2溶液冷至-25℃，加入0.8ml(10mmol)SO2Cl2，除去冷卻浴，將混合物攪拌并令其溫?zé)嶂潦覝?。?ml此溶液加入于100mlCH2Cl2中的770mg(2mmol)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯(實(shí)施例44，步驟A)中。0.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用Na2CO3水溶液、飽和NaCl溶液洗滌并用Na2SO4干燥。減壓濃縮后，將殘余物進(jìn)行色譜法純化(用梯度液20%)乙醚/己烷→30%乙醚/己烷洗脫)并于乙醚/己烷中結(jié)晶，得到600mg(產(chǎn)率70%)5-甲氧基-2-甲硫基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯，mp89-90℃。元素分析計(jì)算值C26H25NO3SC，72.36;H，5.84;N，3.25;S，7.75.實(shí)測(cè)值C，72.43;H，5.87;N，3.30;S，7.60.B.5-甲氧基-2-甲硫基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例44步驟B所述方法，將240mg(0.555mmol)5-甲氧基-2-甲硫基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯和5ml水合肼在40mlEtOH中轉(zhuǎn)變成205mg(產(chǎn)率100%)5-甲氧基-2-甲硫基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp181-182℃。元素分析計(jì)算值C19H21N3O2SC，64.20;H，5.95;N，11.82;S，9.02.實(shí)測(cè)值C，64.05;H，5.99;N，11.53;S，8.75.實(shí)施例465-甲氧基-2-甲基亞磺?；?1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基亞磺酰基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯向460mg(1mmol)5-甲氧基-2-甲硫基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯的50mlCH2Cl2溶液中加入200mg(1.0mmol)間氯過(guò)苯甲酸(純度為80-85%)并將混合物攪拌0.75小時(shí)。反應(yīng)混合物用Na2CO3溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮，所得殘余物進(jìn)行硅膠色譜法純化(用CH2Cl2，然后用乙醚洗脫)并于EtOH中結(jié)晶，得到424mg(產(chǎn)率95%)固體狀5-甲氧基-2-甲基亞磺?；?1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯。元素分析計(jì)算值C26H25NO4SC，69.78;H，5.63;N，3.13;S，7.16.實(shí)測(cè)值C，69.99;H，5.76;N，3.24;S，7.11.B.5-甲氧基-2-甲基亞磺?；?1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例45步驟B所述方法，將380mg(0.85mmol)5-甲氧基-2-甲基亞磺酰基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸苯甲酯與3ml水合肼于30mlEtOH中反應(yīng)，產(chǎn)物于EtOAc中結(jié)晶，得到270mg(產(chǎn)率85%)5-甲氧基-2-甲基亞磺酰基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp172-174℃。元素分析計(jì)算值C19H21N3O3SC，61.44;H，5.70;N，11.31;S，8.42.實(shí)測(cè)值C，61.34;H，5.67;N，11.20;S，8.63.實(shí)施例475-氟-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯如實(shí)施例14步驟A所述，將27.95g(0.16mol)4-氟苯肼鹽酸鹽與19.72g(0.17mol)乙酰丙酸反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(5%EtOAc/甲苯)純化后，得到油狀5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。元素分析計(jì)算值C13H14FNO2C，66.37;H，6.00;N，5.95.實(shí)測(cè)值C，66.12;H，6.08;N，5.87.B.5-氟-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將470mg(2mmol)5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.24ml(2mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到499mg(77%)5-氟-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp79-81℃。元素分析計(jì)算值C20H20FNO2C，73.83;H，6.20;N，4.30.實(shí)測(cè)值C，74.12;H，6.30;N，4.31.C.5-氟-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將450mg(1.4mmol)5-氟-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與2.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到170mg(產(chǎn)率39%)5-氟-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp167-169℃。元素分析計(jì)算值C18H18FN3OC，69.44;H，5.83;N，13.50.實(shí)測(cè)值C，69.70;H，5.87;N，13.67.實(shí)施例485-氯-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯如實(shí)施例13步驟A所述，將16.01g(0.089mol)4-氯苯肼鹽酸鹽和10.65g(0.092mol)乙酰丙酸于EtOH中用無(wú)水HCl處理，經(jīng)硅膠色譜法(用15%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到11.5g(產(chǎn)率51%)油狀5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。元素分析計(jì)算值C13H14ClNO2C，62.03;H，5.61;N，5.57.實(shí)測(cè)值C，61.97;H，5.58;N，5.85.B.5-氯-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將503mg(2mmol)5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.24ml(2mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到357mg(52%)5-氯-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，為一油狀物。元素分析計(jì)算值C20H20ClNO2C，70.27;H，5.90;N，4.10.實(shí)測(cè)值C，70.48;H，5.80;N，3.99.C.5-氯-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將324mg(0.95mmol)5-氯-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與2.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到76mg(產(chǎn)率24%)5-氯-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp167-169℃。元素分析計(jì)算值C18H18ClN3OC，66.95;H，5.53;N，12.82.實(shí)測(cè)值C，66.25;H，5.59;N，12.79.實(shí)施例495-氯-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-氯-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將503mg(2mmol)5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(實(shí)施例48，步驟A)與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.25ml(2mmol)間氯芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到325mg(43%)5-氯-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp97-106℃。元素分析計(jì)算值C20H19Cl2NO2C，63.84;H，5.09;N，3.72.實(shí)測(cè)值C，64.07;H，5.10;N，3.63.B.5-氯-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將315mg(0.83mmol)5-氯-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與0.9ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到119mg(產(chǎn)率40%)5-氯-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp168-170℃元素分析計(jì)算值C18H17Cl2N3OC，59.68;H，4.73;N，11.60.實(shí)測(cè)值C，59.79;H，4.86;N，11.83.實(shí)施例505-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯如實(shí)施例14步驟A所述，將32.3g(0.144mol)4-溴苯肼鹽酸鹽和15.36ml(0.15mol)乙酰丙酸于300mlEtOH中用無(wú)水HCl處理，經(jīng)硅膠色譜法(5%EtOAc/甲苯洗脫)純化后，得到35.72g(產(chǎn)率83%)5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，經(jīng)靜置固化，mp65-68℃。元素分析計(jì)算值C13H14BrNO2C，52.72;H，4.77;N，4.73.實(shí)測(cè)值C，52.94;H，4.77;N，4.95.B.5-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將592mg(2mmol)5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.24ml(2mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用33%EtOAc/己烷洗脫)純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到330mg(42%)5-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp83-84℃。元素分析計(jì)算值C20H20BrNO2C，62.19;H，5.22;N，3.63.實(shí)測(cè)值C，62.44;H，5.29;N，3.59.C.5-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將312mg(0.81mmol)5-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與0.81ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到130mg(產(chǎn)率43%)5-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp181-182℃。元素分析計(jì)算值C18H18BrN3OC，58.08;H，4.87;N，11.29.實(shí)測(cè)值C，58.37;H，4.87;N，11.27.實(shí)施例511-([1，1′-聯(lián)苯]-3-基甲基)-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-([1，1′-聯(lián)苯]-3-基甲基)-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將592mg(2mmol)5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(實(shí)施例50，步驟A)與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和405mg(2mmol)3-氯甲基聯(lián)苯反應(yīng)，反應(yīng)混合物經(jīng)后處理并進(jìn)行硅膠色譜法(用33%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到690mg(75%)黃色油狀1-([1，1′-聯(lián)苯]-3-基甲基)-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。元素分析計(jì)算值C26H24BrNO2C，67.54;H，5.23;N，3.03.實(shí)測(cè)值C，67.73;H，5.46;N，2.74.B.1-([1，1′-聯(lián)苯]-3-基甲基)-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將550mg(1.2mmol)1-([1，1′-聯(lián)苯]-3-基甲基)-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.2ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到290mg(產(chǎn)率54%)1-([1，1′-聯(lián)苯]-3-基甲基)-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp162-164℃。元素分析計(jì)算值C24H22BrN3OC，64.29;H，4.94;N，9.37.實(shí)測(cè)值C，64.52;H，5.05;N，9.16.實(shí)施例521-[(3-芐氧基苯基)甲基]-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-[(3-芐氧基苯基)甲基]-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將592mg(2mmol)5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(實(shí)施例50，步驟A)與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和465mg(2mmol)3-芐氧基芐基氯反應(yīng)，處理反應(yīng)混合物并進(jìn)行硅膠色譜法(用33%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到592mg(60%)1-[(3-芐氧基苯基)甲基]-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，為一油狀物。B.1-[(3-芐氧基苯基)甲基]-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將565mg(1.15mmol)1-[(3-芐氧基苯基)甲基]-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.2ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到318mg(產(chǎn)率60%)1-[(3-芐氧基苯基)甲基]-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp163-164℃。元素分析計(jì)算值C25H24BrN3O2C，62.77;H，5.06;N，8.78.實(shí)測(cè)值C，62.69;H，5.21;N，8.75.實(shí)施例534-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.4-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯如實(shí)施例14步驟A所述，將25.0g(0.112mol)3-溴苯肼鹽酸鹽和12.28ml(0.12mol)乙酰丙酸于300mlEtOH中用無(wú)水HCl處理，處理反應(yīng)物得一油狀物。用15%EtOAc/甲苯洗脫進(jìn)行硅膠色譜法純化，于最初級(jí)分中得到11.84g(產(chǎn)率36%)6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，將其靜置固化，mp95-98℃。元素分析計(jì)算值C13H14BrNO2C，52.72;H，4.77;N，4.73.實(shí)測(cè)值C，53.59;H，4.89;N，4.31.由上述色譜較后的級(jí)分中得一油狀物，將其與環(huán)己烷研制，得到1.8g(產(chǎn)率5.5%)4-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp74-84℃。元素分析計(jì)算值C13H14BrNO2C，52.72;H，4.77;N，4.73.實(shí)測(cè)值C，52.97;H，4.78;N，4.66.B.4-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將1.18g(4mmol)4-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與160mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.48ml(4mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到1.2g(78%)4-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp133-135℃。元素分析計(jì)算值C20H20BrNO2C，62.19;H，5.22;N，3.63.實(shí)測(cè)值C，62.46;H，5.31;N，3.64.C.4-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將386mg(1.0mmol)4-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到214mg(產(chǎn)率58%)4-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp182-183℃。元素分析計(jì)算值C18H18BrN3OC，58.08;H，4.87;N，11.29.實(shí)測(cè)值C，58.11;H，4.90;N，11.49.實(shí)施例546-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.6-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將1.18g(4mmol)6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(實(shí)施例53，步驟A)與160mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.48ml(4mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用25%EtOAc/乙烷洗脫)純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到776mg(50%)6-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp99-100℃。元素分析計(jì)算值C20H20BrNO2C，62.19;H，5.22;N，3.63.實(shí)測(cè)值C，62.18;H，5.29;N，3.59.B.6-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將360mg(0.93mmol)6-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到178mg(產(chǎn)率51%)6-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp183-184℃。元素分析計(jì)算值C18H18BrN3OC，58.08;H，4.87;N，11.29.實(shí)測(cè)值C，58.33;H，4.96;N，11.28.實(shí)施例552-甲基-4-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.2-甲基-4-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯向25mlEtOH中加入386mg(1.0mmol)4-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(實(shí)施例53，步驟B)、139mg(0.12mmol)Pd[P(C6H5)3]4和4.5ml2MNa2CO3溶液。向此溶液中加入281mg(2.3mmol)苯基硼酸的5mlEtOH溶液并將所得混合物加熱回流16小時(shí)。冷卻后，混合物用EtOAc稀釋并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。濾液用水和飽和NaCl溶液洗滌、干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用25%EtOAc/己烷洗脫然后于MeOH中重結(jié)晶兩次，得到142mg(產(chǎn)率37%)2-甲基-4-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp115-117℃。元素分析計(jì)算值C26H25NO2C，81.43;H，6.57;N，3.65.實(shí)測(cè)值C，81.15;H，6.70;N，3.71.B.2-甲基-4-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將127mg(0.33mmol)2-甲基-4-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與0.35ml肼反應(yīng)，于MeOH/己烷中結(jié)晶后，得到40mg(產(chǎn)率32%)2-甲基-4-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp73-77℃。元素分析計(jì)算值C24H23N3OC，78.02;H，6.27;N，11.37.實(shí)測(cè)值C，78.10;H，6.35;N，11.44.實(shí)施例562-甲基-5-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.2-甲基-5-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例55步驟A所述方法，將266mg(0.7mmol)5-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(實(shí)施例50，步驟B)、194mg(0.168mmol)Pd[P(C6H5)3]4、3.2ml2MNa2CO3溶液和196mg(1.6mmol)苯基硼酸反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到95mg(產(chǎn)率35%)2-甲基-5-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp116-119℃。元素分析計(jì)算值C26H25NO2C，81.43;H，6.57;N，3.65.實(shí)測(cè)值C，81.41;H，6.64;N，3.85.B.2-甲基-5-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將80mg(0.2mmol)2-甲基-5-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與0.5ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到26mg(產(chǎn)率35%)2-甲基-5-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp154-156℃。元素分析計(jì)算值C24H23N3OC，78.02;H，6.27;N，11.37.實(shí)測(cè)值C，78.26;H，6.28;N，11.34.實(shí)施例572-甲基-6-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.2-甲基-6-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例56步驟A所述方法，將386mg(1.0mmol)6-溴-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(實(shí)施例54，步驟A)、139mg(0.12mmol)Pd[P(C6H5)3]4、4.5ml2MNa2CO3溶液和281mg(2.3mmol)苯基硼酸反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法純化并于MeOH中結(jié)晶后，得到198mg(產(chǎn)率52%)2-甲基-6-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp90-93℃。元素分析計(jì)算值C26H25NO2C，81.43;H，6.57;N，3.65.實(shí)測(cè)值C，81.20;H，6.73;N，3.70.B.2-甲基-6-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將170mg(0.2mmol)2-甲基-6-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與0.45ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到66mg(產(chǎn)率41%)2-甲基-6-苯基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp146-147℃。元素分析計(jì)算值C24H23N3OC，78.02;H，6.27;N，11.37.FoundC，78.24;H，6.26;N，11.27.實(shí)施例581-[(3-芐氧基苯基)甲基]-2-甲基-5-苯基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備用實(shí)施例56步驟A所述方法，將95.6mg(0.02mmol)1-[(3-芐氧基苯基)甲基]-5-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼(實(shí)施例52，步驟B)、28mg(0.024mmol)[P(C6H5)3]4、0.9ml2MNa2CO3溶液和56.12mg(0.46mmol)苯基硼酸反應(yīng)，所得產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法純化。色譜柱先用25%EtOAc/己烷、EtOAc/洗脫，然后用2%MeOH/EtOAc洗脫，于MeOH中結(jié)晶后，得到22mg(產(chǎn)率23%)1-[(3-芐氧基苯基)甲基]-2-甲基-5-苯基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp114-121℃。元素分析計(jì)算值C31H29N3O2C，78.29;H，6.15;N，8.84.實(shí)測(cè)值C，78.37;H，6.20;N，9.06.實(shí)施例592，5-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.2，5-二甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯如實(shí)施例13步驟A所述，將25g(0.158mol)4-甲基苯肼鹽酸鹽和18.3g(0.158mol)乙酰丙酸于500mlEtOH中用無(wú)水HCl處理，經(jīng)硅膠色譜法(用5%EtOAc/甲苯洗脫)純化后，得到30.3g(產(chǎn)率77%)2，5-二甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，將其靜置固化，mp40-42℃。元素分析計(jì)算值C14H17NO2C，72.70;H，7.41;N，6.06.實(shí)測(cè)值C，72.53;H，7.54;N，6.00.B.2，5-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述，將464mg(2mmol)2，5-二甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.24ml(2mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用33%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到330mg(42%)2，5-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酸，mp66-69℃。元素分析計(jì)算值C21H23NO2C，78.47;H，7.21;N，4.36.實(shí)測(cè)值C，78.27;H，7.13;N，4.36.C.2，5-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將375mg(1.2mmol)2，5-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與2.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到144mg(產(chǎn)率39%)2，5-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp165-166℃。元素分析計(jì)算值C19H21N3OC，74.24;H，6.89;N，13.67.實(shí)測(cè)值C，74.49;H，6.81;N，13.77.實(shí)施例605-叔丁基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-叔丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯如實(shí)施例13步驟A所述，將10g(0.05mol)4-叔丁基苯肼鹽酸鹽和5.8g(0.05mol)乙酰丙酸于200mlEtOH中用無(wú)水HCl處理，經(jīng)硅膠色譜法(用5%EtOAc/甲苯洗脫)純化后，得到448mg(62%)5-叔丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。元素分析計(jì)算值C17H23NO2C，74.69;H，8.48;N，3.85.實(shí)測(cè)值C，72.40;H，8.14;N，4.04.B.5-叔丁基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將546mg(2mmol)5-叔丁基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.24ml(2mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用33%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到448mg(62%)5-叔丁基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp102-105℃。元素分析計(jì)算值C24H29NO2C，79.30;H，8.04;N，3.85.實(shí)測(cè)值C，79.40;H，8.14;N，4.04.C.5-叔丁基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將396mg(1.1mmol)5-叔丁基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與2.0ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到89mg(產(chǎn)率23%)5-叔丁基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp149-151℃。元素分析計(jì)算值C22H27N3OC，75.61;H，7.79;N，12.04.實(shí)測(cè)值C，75.41;H，7.76;N，12.30.實(shí)施例615-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備向165mg(0.51mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼(實(shí)施例17，步驟B)的30mlCH2Cl2溶液中加入1.0ml1MBBr3的CH2Cl2溶液，并將混合物攪拌1.5小時(shí)，然后再加入0.5mlBBr3溶液。1.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用Na2CO3溶液洗滌、干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用2%MeOH/CH2Cl2→5%MeOH/CH2Cl2洗脫，得到60mg(產(chǎn)率39%)5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp216-219℃。元素分析計(jì)算值C18H19N3O2C，69.88;H，6.19;N，13.58.實(shí)測(cè)值C，69.65;H，6.25;N，13.46.實(shí)施例622-甲基-1-(苯甲基)-5-[(2-喹啉基)甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將12.2g(0.0557mol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸的150mlMeOH和1ml硫酸溶液加熱回流15小時(shí)。冷卻后，混合物用碳酸氫鈉溶液稀釋，用EtOAc萃取。EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，得到13g5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯粗品。B.5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸將由步驟A所得的5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯粗品(56mmol)溶于250mlDMF和約10mlTHF中，并加入2.5g(62mmol)60%NaH/礦物油。0.5小時(shí)后，加入8ml(67mmol)芐基溴并將混合物攪拌0.75小時(shí)，用水稀釋，用EtOAc萃取。產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法(用20%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷洗脫)純化，得到10.1g5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯和乙酯的混合物。將此混合物溶于200mlEtOH和20ml5NNaOH中，并加熱回流20.75小時(shí)。冷卻后，混合物用5NHCl使之呈酸性，并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用HaCl洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮，得到7.9g(產(chǎn)率46%)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸粗品。C.5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將3ml(30mmol)BBr3加到3.1g(10mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸的250mlCH2Cl2溶液中并將混合物攪拌17小時(shí)。與1NHCl一起攪拌后，加入一些EtOH，分出有機(jī)層，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥并減壓濃縮，得到2.95g(產(chǎn)率100%)5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸粗品。如步驟A所述，將1.7g此產(chǎn)物的甲醇溶液用硫酸處理，經(jīng)硅膠色譜法(用30%乙醚/己烷→60%乙醚/己烷洗脫)純化后，得到1.5g5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。D.2-甲基-1-(苯甲基)-5-[(2-喹啉基)甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將750mg(2.4mmol)5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯、100mg(92.5mmol)60%NaH/礦物油和500mg(2.8mmol)2-氯甲基喹啉反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2洗脫)純化后，得到1.1g(產(chǎn)率65%)2-甲基-1-(苯甲基)-5-[(2-喹啉基)甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp113-114℃。元素分析計(jì)算值C29H26N2O3C，77.31;H，5.82;N，6.22.實(shí)測(cè)值C，77.41;H，5.89;N，6.09.E.2-甲基-1-(苯甲基)-5-[(2-喹啉基)甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G的方法，將700mg(1.55mmol)2-甲基-1-(苯甲基)-5-[(2-喹啉基)甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與3ml肼反應(yīng)，將反應(yīng)混合物冷卻并過(guò)濾后，得到450mg(產(chǎn)率64%)2-甲基-1-(苯甲基)-5-[(2-喹啉基)甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp195-197℃。元素分析計(jì)算值C28H26N4O2C，74.65;H，5.82;N，12.43.實(shí)測(cè)值C，74.69;H，5.82;N，12.33.實(shí)施例631-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲基-5-[(2-喹啉基)甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸用實(shí)施例62步驟B的方法，將1.35g(5.5mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與240mg(6mmol)60%NaH/礦物油和970mg(6mmol)對(duì)氯芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用20%乙醚/己烷→35%乙醚/己烷洗脫)純化，得到1.4g1-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。將此酯用3ml5NNaOH水解，得到1.23g1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸粗品。B.1-[(4-氯苯基)甲基]-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用實(shí)施例62步驟C的方法，將1.2g(3.5mmol)1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸用15ml1MBBr3的CH2Cl2溶液處理，得到1-[(4-氯苯基)甲基]-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸粗品，將其于MeOH中用硫酸處理，得到1.2g1-[(4-氯苯基)甲基]-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。C.1-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲基-5-[(2-喹啉基)甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將750mg(2.1mmol)1-[(4-氯苯基)甲基]-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯、100mg(2.5mmol)60%NaH/礦物油和500mg(2.8mmol)2-氯甲基喹啉反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2洗脫)純化并于乙醚/己烷中結(jié)晶后，得到565mg(產(chǎn)率57%)1-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲基-5-[(2-喹啉基)甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp101-103℃。元素分析計(jì)算值C29H25ClN2O3C，71.82;H，5.20;N，5.78;Cl，7.31.實(shí)測(cè)值C，72.03;H，5.29;N，5.65;Cl，7.59.D.1-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲基-5-[(2-喹啉基)甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G的方法，將680mg(1.4mmol)1-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲基-5-[(2-喹啉基)甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與3ml肼反應(yīng)，于EtOH中結(jié)晶后，得到440mg(產(chǎn)率65%)1-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲基-5-[(2-喹啉基)甲氧基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp191-193℃。元素分析計(jì)算值C28H25ClN4O2C，69.34;H，5.20;N，11.55;Cl，7.31.實(shí)測(cè)值C，68.77;H，5.20;N，11.42;Cl，7.87.實(shí)施例645-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丙酰肼的制備A.5-甲氧基-1H-吲哚-3-丙酸甲酯如實(shí)施例1步驟E所述，將8.83g(0.06mol)5-甲氧基-1H-吲哚用37.5ml(0.06mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、60ml(0.06mol)1MZnCl2的乙醚溶液和6.7ml(0.06mol)2-溴代丙酸甲酯處理，經(jīng)硅膠色譜法(10%EtOAc/己烷)純化后，得到7.0g(50%)油狀5-甲氧基-1H-吲哚-3-丙酸甲酯。元素分析計(jì)算值C13H15NO3C，66.94;H，6.48;N，6.00.實(shí)測(cè)值C，67.20;H，6.69;N，6.08.B.5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丙酸甲酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將466mg(2mmol)5-甲氧基-1H-吲哚-3-丙酸甲酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.24ml(2mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(25%EtOAc/己烷)純化后，得到469mg(73%)油狀5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丙酸甲酯。元素分析計(jì)算值C20H21NO3C，74.28;H，6.54;N，4.33.實(shí)測(cè)值C，74.49;H，6.80;N，4.32.C.5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將444mg(1.4mmol)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丙酸甲酯與1.4ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到279mg(產(chǎn)率62%)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丙酰肼，mp152-156℃。元素分析計(jì)算值C19H21N3O2C，70.57;H，6.55;N，12.99.實(shí)測(cè)值C，70.41;H，6.62;N，13.11.實(shí)施例655-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丙酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-丙酸甲酯如實(shí)施例1步驟E所述，將9.67g(0.06mol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚用37.5ml(0.06mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、60ml(0.06mol)1MZnCl2的乙醚溶液和6.7ml(0.06mol)2-溴代丙酸甲酯處理，經(jīng)硅膠色譜法(10%EtOAc/己烷)純化后，得到8.7g(59%)油狀5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-丙酸甲酯。元素分析計(jì)算值C14H17NO3C，68.00;H，6.93;N，5.60.實(shí)測(cè)值C，67.73;H，6.92;N，5.72.B.5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丙酸甲酯將2.47g(0.01mol)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丙酸甲酯的40mlDMF溶液用1.12g(0.01mol)叔丁醇鉀處理，攪拌0.5小時(shí)，加入1.15ml(0.01mol)芐基氯。72小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水洗滌4次并用Na2SO4干燥。減壓濃縮后，產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用梯度液(甲基→10%EtOAc/甲苯)洗脫，得到2.03g(產(chǎn)率61%)油狀5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丙酸甲酯。元素分析計(jì)算值C21H23NO3C，74.75;H，6.87;N，4.15.實(shí)測(cè)值C，74.69;H，7.05;N，4.29.C.5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將2.0g(0.054mol)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丙酸甲酯與5ml肼反應(yīng)，經(jīng)色譜法(用CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2洗脫)純化后，得到0.8g(產(chǎn)率40%)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丙酰肼，為一蠟狀物。元素分析計(jì)算值C20H23N3O2C，71.19;H，6.87;N，12.45.實(shí)測(cè)值C，71.09;H，7.07;N，12.15.實(shí)施例665-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丁酰肼的制備A.5-甲氧基-1H-吲哚-3-丁酸乙酯如實(shí)施例1步驟E所述，將8.83g(0.06mol)5-甲氧基-1H-吲哚用37.5ml(0.06mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、60ml(0.06mol)1MZnCl2的乙醚溶液和8.86ml(0.06mol)2-溴代丁酸乙酯處理，經(jīng)硅膠色譜法(用梯度液甲苯→10%EtOAc/甲苯洗脫)純化后，得到7.8g(50%)油狀5-甲氧基-1H-吲哚-3-丁酸乙酯。元素分析計(jì)算值C15H19NO3C，68.94;H，7.33;N，5.36.實(shí)測(cè)值C，68.84;H，7.50;N，5.50.B.5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丁酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將496mg(1.9mmol)5-甲氧基-1H-吲哚-3-丁酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.24ml(2mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(25%EtOAc/己烷)純化后，得到526mg(79%)油狀5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丁酸乙酯。元素分析計(jì)算值C22H25NO3C，75.19;H，7.17;N，3.99.實(shí)測(cè)值C，74.99;H，7.13;N，4.28.C.5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丁酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將525mg(1.4mmol)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丁酸乙酯與1.4ml肼反應(yīng)，于MeOH中結(jié)晶后，得到232mg(產(chǎn)率51%)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丁酰肼，mp140-141℃。元素分析計(jì)算值C20H23N3O2C，71.19;H，6.87;N，12.45.實(shí)測(cè)值C，70.95;H，6.82;N，12.46.實(shí)施例675-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丁酰肼的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-丁酸乙酯如實(shí)施例1步驟E所述，將9.67g(0.06mol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚用37.5ml(0.06mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、60mol(0.06mmol)1MZnCl2的乙醚溶液和8.86ml(0.06mol)2-溴代丁酸乙酯處理，經(jīng)硅膠色譜法(用梯度液甲苯→10%EtOAc/甲苯洗脫)純化后，得到9.3g(56%)油狀5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-丁酸乙酯。元素分析計(jì)算值C16H21NO3C，69.79;H，7.69;N，5.09.實(shí)測(cè)值C，69.51;H，7.71;N，5.39.B.5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丁酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將522mg(1.9mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-丁酸乙酯與80mg(2mmol)60%NaH/礦物油和0.24ml(2mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(25%EtOAc/己烷)純化后，得到550mg(79%)油狀5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丁酸乙酯。元素分析計(jì)算值C23H27NO3C，75.59;H，7.45;N，3.83.實(shí)測(cè)值C，75.72;H，7.68;N，3.82.C.5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丁酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將525mg(1.4mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丁酸乙酯與1.4ml肼反應(yīng)，經(jīng)色譜法(用50%EtOAc/己烷，然后用EtOAc洗脫)純化后，得到172mg(產(chǎn)率35%)油狀5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-丁酰肼。元素分析計(jì)算值C21H25N3O2C，71.77;H，7.17;N，11.96.實(shí)測(cè)值C，71.99;H，7.44;N，12.16.實(shí)施例685-羧基-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯將無(wú)水氯化氫吹入25g(0.1643mol)4-肼基苯甲酸和20.5ml(0.2mol)乙酰丙酸溶液中達(dá)0.5小時(shí)，并將反應(yīng)混合物加熱回流20小時(shí)。冷卻后，將混合物減壓濃縮，加入水，混合物用EtOAc/乙醚萃取。干燥(Na2SO4)后，將溶液濃縮，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用梯度溶劑(甲苯→20%EtOAc/甲苯)洗脫，于較后的級(jí)分中得到12g5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和中間體腙的混合物。將此混合物于250mlEtOH中再次用無(wú)水HCl處理，并加熱回流16小時(shí)。冷卻后，將混合物傾入水中并用EtOAc萃取，EtOAc溶液用Na2CO3溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。經(jīng)硅膠色譜法(甲苯→20%EtOAc/甲苯)純化得到3.6g(產(chǎn)率7.6%)5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp74-76℃。元素分析計(jì)算值C16H19NO4C，66.42;H，6.62;N，4.84.實(shí)測(cè)值C，66.54;H，5.00;N，10.39.B.1-[(3-氯苯基)甲基]-5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例3步驟1所述方法，將1.1g(0.0038mol)5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與0.43g(0.0038mol)叔丁醇鉀和0.482ml(0.0038mol)3-氯芐基氯反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(梯度液，甲苯→20%EtOAc/甲苯)純化得到0.54g(34%)1-[(3-氯苯基)甲基]-5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，mp100-102℃。元素分析計(jì)算值C23H24ClNO4C，66.74;H，5.85;N，3.38.實(shí)測(cè)值C，66.68;H，5.93;N，3.20.C.5-羧基-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將0.27g(0.65mmol)1-[(3-氯苯基)甲基]-5-乙氧羰基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和2ml5NNaOH于40mlEtOH中加熱回流4小時(shí)。冷卻后，混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。將含有部分沉淀的EtOAc溶液減壓濃縮，殘余物于MeOH中結(jié)晶，得到100mg(產(chǎn)率43%)5-羧基-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，mp216-217℃。元素分析計(jì)算值C20H18ClNO4C，64.60;H，4.88;N，3.77.實(shí)測(cè)值C，64.49;H，5.00;N，3.10.D.5-羧基-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將660mg(1.6mmol)5-羧基-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與1.0ml肼反應(yīng)，于EtOH中結(jié)晶后，得到10mg(產(chǎn)率10%)5-羧基-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp216-217℃。元素分析計(jì)算值C19H18ClN3O3C，61.37;H，4.88;N，11.30.實(shí)測(cè)值C，61.16;H，5.07;N，11.54.實(shí)施例691-[(3-氯苯基)甲基]-5-肼基羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備用實(shí)施例1步驟G所述方法，將270mg(0.65mmol)1-[(3-氯苯基)甲基]-5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(實(shí)施例68，步驟B)與2ml肼反應(yīng)，于EtOH中結(jié)晶后，得到130mg(產(chǎn)率52%)1-[(3-氯苯基)甲基]-5-肼基羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp245-246℃。元素分析計(jì)算值C19H20ClN5O2C，59.14;H，5.23;N，18.15.實(shí)測(cè)值C，59.13;H，5.30;N，17.93.實(shí)施例705-肼基羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.5-乙氧羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1步驟F所述方法，將2.18g(7.5mmol)5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與320mg(8mmol)60%NaH/礦物油和1.0ml(8.4mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(25%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷)純化得到1.6g(56%)5-乙氧羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。B.5-羧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯將1.6g(4.2mmol)5-乙氧羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和4.2ml1NNaOH的75mlEtOH溶液攪拌2.25小時(shí)，加入10ml1NNaOH，再攪拌18.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用1NHCl酸化，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。將殘余物于150mlEtOH中加熱4.5小時(shí)，并于室溫放置96小時(shí)。減壓濃縮后，殘余物進(jìn)行硅膠色譜法(25%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷)純化，得到110mg(產(chǎn)率7.5%)5-羧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。C.5-肼基羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例1步驟G所述方法，將110mg(0.31mmol)5-羧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與3ml肼反應(yīng)(總回流時(shí)間為78小時(shí))，將反應(yīng)混合物冷卻后，得到40mg(產(chǎn)率38%)5-肼基羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，mp＞255℃。元素分析計(jì)算值C19H21N5O2C，64.94;H，6.02;N，19.93.實(shí)測(cè)值C，65.15;H，6.14;N，19.82.實(shí)施例714-[[3-(2-肼基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制備將310mg(1mmol)5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼(實(shí)施例62)的25mlDMSO溶液用45mg(1.1mmol)60%NaH/礦物油處理，0.25小時(shí)后，加入0.16ml(1.1mmol)4-溴代丁酸乙酯。將混合物攪拌4小時(shí)，用水稀釋并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜法純化，用CH2Cl2→4%MeOH/CH2Cl2洗脫，得到290mg(產(chǎn)率68%)4-[[3-(2-肼基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯。將此酯(0.685mmol)和2ml2NNaOH于25mlEtOH和5mlTHF中攪拌22.5小時(shí)。混合物用水稀釋，用1NHCl酸化至pH值為6，并用EtOH萃取，將EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物溶于EtOH中并用乙醚使其沉淀，得到50mg(產(chǎn)率47%)4-[[3-(2-肼基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，mp160℃(分解)。元素分析計(jì)算值C22H25N3O4C，66.82;H，6.37;N，10.63.實(shí)測(cè)值C，66.19;H，6.23;N，9.32.本文所述1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物的試驗(yàn)表明，它們主要通過(guò)直接抑制人體sPLA2，而不是通過(guò)作為花生四烯酸的拮抗劑，也不是作為在花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)中在花生四烯酸以下的其它活性劑如5-脂氧合酶、環(huán)氧合酶(cyclooxygenases)等來(lái)獲得有益的治療作用的。本發(fā)明用于抑制由sPLA2介導(dǎo)的花生四烯酸的釋放的方法包含將sPLA2與治療有效量的1H-吲哚-3-乙酰肼及其可藥用鹽接觸。抑制由sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸的釋放的優(yōu)選方法包含將sPLA2與治療有效量的其中所述酰肼為在1-位被芐基或取代的芐基所取代的1H-吲哚-3-乙酰肼及其可藥用鹽接觸。更普遍地，由sPLA2介導(dǎo)的花生四烯酸的釋放可通過(guò)下述方法抑制，此方法包含將sPLA2與治療有效量的下列式(I′)的1H-吲哚-3-乙酰肼及其可藥用鹽接觸，其中X為氧或硫;R61選自基團(tuán)(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)，其中(ⅰ)為C4-C20烷基、C4-C20鏈烯基、C4-C20鏈炔基、C4-C20鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基，或(ⅱ)為芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基，(ⅲ)為下式基團(tuán)其中y為1-8，R74獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基，和R75為芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氨基、羥氨基取代的芳基，或?yàn)槿〈蛭慈〈?-8元雜環(huán)，或者兩個(gè)R74一起形成＝O;R62為氫、鹵素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;R63各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵素;R64、R65、R66和R67各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或所述R64、R65、R66和R67中任意兩個(gè)相鄰烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳環(huán);或?yàn)镃1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、-S(C1-C10烷基)、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或R82和R83與N一起形成5-8元雜環(huán);或?yàn)橄率交鶊F(tuán)其中R76各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或兩個(gè)R76一起形成＝O;P為1-5;Z為一個(gè)鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH或-S-;和Q為-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中R86獨(dú)立地為氫、金屬或C1-C10烷基。本發(fā)明用于抑制由sPLA2介導(dǎo)的花生四烯酸的釋放的方法可具體應(yīng)用于治療人類敗血性休克。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法，通過(guò)對(duì)人體給藥治療有效劑量的1H-吲哚-3-乙酰肼及其可藥用鹽可以治療敗血性休克。治療敗血性休克的優(yōu)選方法包含對(duì)人體給藥治療有效劑量的在1-位被芐基或取代的芐基所取代的1H-吲哚-3-乙酰肼及其可藥用鹽。另一更優(yōu)選的治療敗血性休克的方法包含對(duì)人體給藥治療有效劑量的在2-位被含有鹵素、氧、氮或硫的基團(tuán)所取代的1H-吲哚-3-乙酰肼及其可藥用鹽。如前所述，本發(fā)明化合物可用于抑制由sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸如花生四烯酸的釋放。術(shù)語(yǔ)“抑制”意指本發(fā)明化合物可預(yù)防或在治療上顯著減少由sPLA2誘發(fā)的脂肪酸的釋放。為了達(dá)到治療預(yù)防效果，本發(fā)明給藥化合物的具體劑量當(dāng)然取決于當(dāng)時(shí)的各種具體情況，包括例如給藥化合物、給藥途徑以及所治療的癥狀等。典型的日劑量含有無(wú)毒性劑量水平的本發(fā)明活性化合物，約為0.01mg/kg至約50mg/kg體重。本發(fā)明化合物可以通過(guò)各種途徑給藥，包括口服、氣霧劑、直腸、經(jīng)皮膚、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。本發(fā)明藥物制劑可通過(guò)將治療有效量的本發(fā)明1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物與可藥用的載體或稀釋劑結(jié)合(例如混合)來(lái)制備。優(yōu)選在給藥前將本發(fā)明化合物配制成制劑。在此類制劑中，活性成分應(yīng)占制劑重量的0.1%-99.9%。“可藥用的”意指載體、稀釋劑或賦形劑必須能與制劑中的其它成分相容且對(duì)其受者無(wú)害。本發(fā)明藥物制劑可用公知的以及容易獲得的成分經(jīng)已知方法制備。在制備本發(fā)明組合物時(shí)，通常是將活性成分與載體混合，或者用載體稀釋，或者包容于可以是膠囊、小藥囊(sachet)、紙或其它容器形式的載體中。當(dāng)所用載體用作稀釋劑時(shí)，其可以是用作載體的固體、半固體或液體材料，或者可以配制成含有例如至多10%(重量)活性化合物的片劑、丸劑、粉劑、錠劑、酏劑、懸浮液劑、乳劑、溶液劑、糖漿、氣霧劑(作為固體或于液體介質(zhì)中)或軟膏劑形式?？诜瑒┛珊羞m宜的賦形劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣，以及崩解劑如玉蜀黍、淀粉或藻酸，和/或粘合劑如明膠或阿拉伯膠，和潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。下列制劑實(shí)施例僅用于說(shuō)明而對(duì)本發(fā)明范圍無(wú)任何限定作用。術(shù)語(yǔ)“活性成分”意指本發(fā)明1H-吲哚-3-乙酰肼化合物或其可藥用鹽。制劑1用下列成分制備片劑用量(mg/片)活性成分250微晶纖維素400發(fā)煙二氧化硅10硬脂酸5將各組分混合并壓制成片劑，每片重665mg。制劑2含有下列組分的氣霧劑溶液的制備重量(g)活性成分0.25乙醇25.75一氯二氟甲烷推進(jìn)劑70.00將活性成分與乙醇混合，并將混合物加到部分推進(jìn)劑中，將其冷卻至-30℃，并轉(zhuǎn)移至裝填裝置。向不銹鋼容器中裝入所需量，并用剩余的推進(jìn)劑稀釋。然后在容器上裝上閥。測(cè)定實(shí)施例測(cè)定實(shí)施例1用下述色原測(cè)定法鑒定并評(píng)價(jià)人體分泌的磷脂酶A2的重組體抑制劑。本文所述測(cè)定法適用于用96孔微滴度板進(jìn)行大體積的篩選。此測(cè)定法的一般性描述見(jiàn)于下列文獻(xiàn)“AnalysisofHumanSynovialFluidPhospholipaseA2onShartChainPhosphatidylcholine-MixedMicellesDevelopmentofaSpectrophotometricAssaySuitableforaMicrotiterplateReader”，LaureJ.Reynolds，LoriL.Hughes，和EdwardADennisAnalyticalBiochemistry，204，pp.001-008，1992。此文獻(xiàn)中公開(kāi)的內(nèi)容在此做為參考。試劑反應(yīng)緩沖液-CaCl2·2H2O(1.47g/L)KCl(7.455g/L)牛血清白蛋白(游離脂肪酸)(lg/L)(SigmaA-7030，SigmaChemicalCo.St.LouisMo，USA的產(chǎn)品)TRISHCl(3.94g/L)pH7.5(用NaOH調(diào)節(jié))酶緩沖液-0.05NaOAc.3H2O，pH4.50.2NaCl用乙酸將pH調(diào)至4.5DTNB-5，5″-聯(lián)硫雙-2-硝基苯甲酸外消旋二庚酰硫基-PC外消旋1，2-雙(庚酰硫基)-1，2-二脫氧-sn-甘油基-3-磷酰膽堿TRITONX-100TM在反應(yīng)緩沖液中由濃度為6.249mg/ml制成10μM。反應(yīng)混合物-將測(cè)定體積的以濃度為100mg/ml提供的外消旋二庚酰硫基PC的氯仿溶液干燥并再溶于10mMTRITONX-100TM非離子型去污劑水溶液中。將反應(yīng)緩沖液加到所述溶液中，然后加入DTNB，得到反應(yīng)混合物。如此所得反應(yīng)混合物在pH為7.5的緩沖水溶液中含有1mM二庚酰硫基-PC底物、0.29mMTritonX-100TM去污劑和0.12mMDTNB。測(cè)定方法1.向所有孔中加入0.2ml反應(yīng)混合物;2.向適宜的孔中加入10μl試驗(yàn)化合物(或空白溶劑)，混合20秒;3.向適宜的孔中加入50毫微克sPLA2(10毫升);4.將板于40℃培養(yǎng)30分鐘;5.用自動(dòng)板讀出器讀出于405nm處孔的吸光度。所有化合物均試驗(yàn)三次。一般地將所述化合物在最終濃度為5μg/ml時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)。在405nm處測(cè)定時(shí)，與無(wú)抑制作用的對(duì)照反應(yīng)相比，當(dāng)化合物具有40%抑制作用或更大的抑制作用時(shí)，認(rèn)為化合物是有活性的。于405nm處不顯色表明有抑制作用。對(duì)最初發(fā)現(xiàn)有活性的化合物進(jìn)行重復(fù)測(cè)定以確證其活性，如果有足夠的活性，則測(cè)定諸IC50值。通常，IC50值可通過(guò)連續(xù)兩倍稀釋試驗(yàn)化合物使得它在反應(yīng)物中的最終濃度為45μg/ml至0.35μg/ml來(lái)測(cè)定。更有效的抑制劑需要更多次的稀釋。在各種情況下，測(cè)定由含有抑制劑的酶反應(yīng)物產(chǎn)生的在405nm測(cè)定的相對(duì)于無(wú)抑制的對(duì)照反應(yīng)物的百分抑制率。對(duì)每一試樣滴定三次，所得數(shù)值取平均值做圖并計(jì)算諸IC50值。通過(guò)將濃度對(duì)數(shù)對(duì)在10-90%抑制率范圍內(nèi)的抑制率對(duì)數(shù)值做圖確定諸IC50值。對(duì)于每一試驗(yàn)化合物的IC50值至少測(cè)定三次，這些測(cè)定結(jié)果的平均值列于下表中人體分泌的磷脂酶A2抑制作用的結(jié)果人體分泌的PLA2的抑制作用IC50±平均偏差實(shí)施例(3-5次試驗(yàn))10.80±0.25uM20.47±0.15uM30.42±0.19uM45.17±6.71uM570.52±2.89uM60.67±0.24uM71.52±0.56uM81.14±0.44uM92.31±0.65uM102.36±0.50uM1111.05±1.80uM125.49±4.29uM139.88±3.41uM147.08±1.61uM15>100uM160.86±0.12uM171.71±0.24uM181.02±0.18uM199.28±2.06uM209.39±2.30uM210.64±0.19uM221.54±0.67uM230.89±0.52uM240.26±0.08uM250.94±0.33uM263.26±1.74uM272.18±0.51uM2811.67±4.04uM290.84±0.31uM300.61±0.22uM313.00±1.40uM322.28±0.57uM335.96±2.03uM3415.22±0.77uM357.12±4.89uM365.32±1.93uM3727.18±7.89uM3884.19±19.35uM3945.85±13.05uM408.15±3.27uM4116.76±2.89uM4216.49±3.58uM430.39±0.03uM440.43±0.03uM450.60±0.13uM4646.05±24.68uM471.49±0.34uM480.74±0.15uM491.63±0.74uM501.02±0.43uM511.34±0.44uM520.71±0.34uM532.06±0.94uM541.02±0.26uM552.06±0.94uM560.86±0.20uM570.93±0.55uM582.21±1.16uM590.76±0.35uM601.02±0.35uM611.39±0.69uM620.36±0.17uM638.46±5.45uM645.90±2.99uM6532.64uM669.96±5.61uM6724.25±10.71uM680.36±0.03uM692.70±0.38uM702.47±0.64uM710.86uM測(cè)定實(shí)施例2方法用頸脫位法將雄性Hartley種豚鼠(500-700g)處死，完整地取出其心臟和肺并置于充氣的(95%O2∶5%CO2)Krebs緩沖液中。由平行于下肺葉外緣切出的全主質(zhì)切片(8×4×25mm)切割出背側(cè)胸膜帶(4×1×25mm)。將由一個(gè)肺葉得到的并作為一個(gè)組織試樣的兩個(gè)相鄰胸膜帶在兩端結(jié)扎并分別連接到金屬支撐桿上，其中一個(gè)支撐桿與Grass力一位移換能器(Grassforce-displacementtransducer)(FT03C型，GrassMedicalInstrumentsCo.，Quincy，MA，USA生產(chǎn))相連。等長(zhǎng)張力的變化顯示于監(jiān)測(cè)器和熱記錄儀(ModularInstruments，Malvern，PA生產(chǎn))上。將所有組織置于保持在37℃的10ml加套組織浴中，將組織浴連續(xù)充氣并使其含有由下列組分(mM)組成的改良的Krebs溶液NaCl，118.2;KCl，4.6;CaCl2·2H2O，2.5;MgSO4·7H2O，1.2;NaHCO3，24.8;KH2PO4，1.0;和葡萄糖，10.0。對(duì)側(cè)肺葉上的胸膜帶用于另一相同試驗(yàn)中。張力/應(yīng)答曲線所得的初步數(shù)據(jù)表明，最佳靜止張力為800mg。當(dāng)周期性變換組織浴液時(shí)，令組織平衡45分鐘。累積濃度-應(yīng)答曲線首先，將組織用KCl(40mM)刺激3次以試驗(yàn)組織活力并得到一致的應(yīng)答。記錄對(duì)KCl的最大應(yīng)答后，將組織洗滌并于下次刺激前令其恢復(fù)到基線。在組織所接觸的濃度保持在先前濃度的情況下，通過(guò)增大半數(shù)-log10值提高組織浴中激動(dòng)劑濃度(sPLA2)從而得到胸膜帶的累積濃度-應(yīng)答曲線(上述參考文獻(xiàn)1)。在達(dá)到在先濃度激發(fā)的收縮平穩(wěn)后，增加激動(dòng)劑濃度。由每一組織得到一條濃度-應(yīng)答曲線。為了將由不同動(dòng)物所得的組織間的差異減至最小，將收縮應(yīng)答表示為占最終KCl刺激所得的最大應(yīng)答的百分比。在研究各種藥物對(duì)sPLA2的收縮作用的效果時(shí)，應(yīng)在開(kāi)始記錄sPLA2濃度-應(yīng)答曲線之前30分鐘向組織中加入本發(fā)明化合物及其各自的載體。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析將從各個(gè)不同試驗(yàn)所得的數(shù)據(jù)匯總并以占最大KCl應(yīng)答的百分比的形式表示(平均值±S.E.)。為了評(píng)價(jià)濃度應(yīng)答曲線中藥物引起的右移，使用與Waud(1976)，Equation26，p.163(參考文獻(xiàn)2)所述相似的統(tǒng)計(jì)學(xué)非線性模型法同時(shí)分析濃度應(yīng)答曲線。該模型包括四個(gè)參數(shù)最大組織應(yīng)答，假定各曲線的最大組織應(yīng)答均相同;對(duì)照曲線的ED50;曲線的斜率和pA2;需要增加兩倍激動(dòng)劑以實(shí)現(xiàn)平衡應(yīng)答的拮抗劑的濃度。用與Waud(1976)，Equation27，p.164(參考文獻(xiàn)2)所述相似的統(tǒng)計(jì)學(xué)非線性模型法，測(cè)定Schild斜率為1。Schild斜率為1時(shí)，表明該模型與競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的假設(shè)相一致;因此，pA2可解釋為表觀KB，即抑制劑的離解常數(shù)。為了評(píng)價(jià)藥物引起的對(duì)最大應(yīng)答的抑制作用，應(yīng)測(cè)定無(wú)藥物存在和有藥物存在下的sPLA2應(yīng)答(10μg/ml)，并計(jì)算每對(duì)組織的百分抑制率。將有抑制活性的具代表性的實(shí)施例列于表2中。參考文獻(xiàn)1-vanRossum，J.M.Cumulativedose-responsecurves.II.Techniqueforthemakingofdose-responsecurvesinisolatedorgansandtheevaluationofdrugparameters.Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.143299-330，1963.參考文獻(xiàn)2-Waud，D.Analysisofdose-responserelationships.inAdvancesinGeneralandCellularPharmacoloavedsNarahashi，Bianchi1145-178，1976.表2化合物的組織試驗(yàn)實(shí)施例編號(hào)(sPLA2)表觀KB抑制率(%)(30uM)3(uM)(10uM^)423.21±0.4460.5±12.832.04±0.25*77.9±4.2430.10±4.7111.0±10.3527.13±7.0421.2±12.5161.57±0.2383.9±3.255.2±6.6^181.13±0.25*98.0±1.570.7±6.4^24130.85±238-4.2±6.22522.62±5.437.3±9.9303.86±0.3560.9±9.721.417.5^315.96±0.9147.5±13.4430.85±0.2691.3±6.0^440.76±0.1887.4±9.3522.81±0.3029.1±7.037.8±15.5^572.54±0.2266.3±5.9612.39±0.8072.3±4.5681.39±0.2148.0±7.0^41.2±3.8^705.94±0.8345.1±6.8注3化合物濃度為30μM時(shí)sPLA2收縮的百分抑制率。4化合物濃度為10μM時(shí)sPLA2收縮的百分抑制率。(＊)表示試驗(yàn)過(guò)程中組織的瞬時(shí)收縮。盡管本發(fā)明已通過(guò)某些特定的實(shí)施方案加以說(shuō)明，但這些特定實(shí)施例并非用于限制本申請(qǐng)權(quán)利要求書中所述的本發(fā)明的范圍。權(quán)利要求1.式(Ⅰ)的1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物及其可藥用鹽其中X為氧或硫；R1選自基團(tuán)(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)，其中(ⅰ)為C4-C20烷基、C4-C20鏈烯基、C4-C20鏈炔基、C4-C20鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基，或(ⅱ)為芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基，(ⅲ)為下式基團(tuán)其中y為1-8，R74獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基，和R75為芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氨基、羥氨基取代的芳基或?yàn)槿〈蛭慈〈?-8元雜環(huán)；R2為鹵素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN；R3各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵素；R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或所述R4、R5、R6和R7中任意兩個(gè)相鄰烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳環(huán)；或?yàn)镃1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、-S(C1-C10烷基)、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N一起形成5-8元雜環(huán)；或?yàn)橄率交鶊F(tuán)其中R76各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基、或兩個(gè)R76一起形成=O；p為1-8；Z為一個(gè)鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH或-S-；和Q為-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中R85獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基。2.式(Ⅱ)的1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物及其可藥用鹽其中X為氧或硫;R11選自基團(tuán)(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)，其中(ⅰ)為C4-C20烷基、C4-C20鏈烯基、C4-C20鏈炔基、C4-C20鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基，或(ⅱ)為芳基或被鹵素、硝基、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基;和(ⅲ)為-(NH)-(R81)，其中R81為(ⅰ)或(ⅱ)中所述基團(tuán)之一;R12為氫、鹵素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;R13各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵素;R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或所述R14、R15、R16和R17中任意兩個(gè)相鄰的烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳環(huán);或?yàn)镃1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、-S(C1-C10烷基)、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基，C1-C10羥烷基，或R82和R83與N一起形成5-8元雜環(huán);或?yàn)橄率交鶊F(tuán)其中R76各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或兩個(gè)R76一起形成＝O;p為1-8;Z為一個(gè)鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH或-S-;和Q為-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中R86獨(dú)立地為氫、金屬或C1-C10烷基。3.式(Ⅲ)的1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物及其可藥用鹽其中X為氧或硫;R21選自基團(tuán)(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)，其中(ⅰ)為C4-C20烷基、C4-C20鏈烯基、C4-C20鏈炔基、C4-C20鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基，或(ⅱ)為芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基，(ⅲ)為下式基團(tuán)其中y為1-8，R74獨(dú)立地為氫、或C1-C10烷基，和R75為芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氨基、羥氨基取代的芳基或?yàn)槿〈蛭慈〈?-8元雜環(huán);R22為氫、鹵素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;R23各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵素;R24、R25、R26和R27各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或所述R24、R25、R26和R27中任意兩個(gè)相鄰烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳環(huán);或?yàn)镃1-C10鹵代烷基、C2-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、-S(C1-C10烷基)、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N一起形成5-8元雜環(huán);或?yàn)橄率交鶊F(tuán)其中R76各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或兩個(gè)R76一起形成＝O;P為1-8;Z為一個(gè)鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH或-S-;和Q為-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中R86獨(dú)立地為氫、金屬或C1-C10烷基。4.式(V)的1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物及其可藥用鹽其中X為氧;R51為下式基團(tuán)其中R84為氫或C1-C10烷基，和R87為芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基、羥氨基取代的芳基或?yàn)槿〈蛭慈〈?-8元雜環(huán);R52為鹵素、甲硫基或C1-C3烷基;R53各自為氫或鹵素;R54、R55、R56和R57各自獨(dú)立地選自(a)和(b)，其中(a)為氫，和(b)為下式基團(tuán)其中R76各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或兩個(gè)R76一起形成＝O;P為1-8;Z為一個(gè)鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH或-S-;和Q為-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中R86獨(dú)立地為氫、金屬或C1-C10烷基。5.一種藥物制劑，其包含作為活性成分的權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物和與其混合的一種或多種可藥用載體。6.式(Ⅰ′)化合物及其可藥用鹽在抑制由sPLA2介導(dǎo)的花生四烯酸的釋放方面的應(yīng)用，其中X為氧或硫;R61選自基團(tuán)(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)，其中(ⅰ)為C4-C20烷基、C4-C20鏈烯基、C4-C20鏈炔基、C4-C20鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基，或(ⅱ)為芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基，(ⅲ)為下式基團(tuán)其中y為1-8，R74獨(dú)立地為氫、或C1-C10烷基，和R75為芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氨基、羥氨基取代的芳基或?yàn)槿〈蛭慈〈?-8元雜環(huán);R62為氫、鹵素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;R63各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵素;R64、R65、R66和R67各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或上述R64、R65、R66和R67中任意兩個(gè)相鄰烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5或6元取代或未取代的碳環(huán);或?yàn)镃1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、-S(C1-C10烷基)、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N一起形成5-8元雜環(huán);或?yàn)橄率交鶊F(tuán)其中R76各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或兩個(gè)R76一起形成＝O;P為1-5;Z為一個(gè)鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH或-S-;和Q為-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中R86獨(dú)立地為氫、金屬或C1-C10烷基。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一類新的1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物以及此類吲哚化合物在治療如敗血性休克等癥狀中抑制由SPLA文檔編號(hào)A61P29/00GK1098714SQ9410443公開(kāi)日1995年2月15日申請(qǐng)日期1994年4月15日優(yōu)先權(quán)日1993年4月16日發(fā)明者N·J·巴哈,R·D·迪拉德,S·E·德拉海姆,R·B·赫爾曼,R·W·謝維茨申請(qǐng)人:伊萊利利公司