專利名稱：：磷脂酶a2抑制劑1h-吲哚-3-乙酰胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用于抑制sPLA2介導(dǎo)的脂及酸釋放以治療某些疾病(如敗血性休克)的新的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物。人非胰腺分泌的磷脂醒酶A2(下文稱作“sPLA2")的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)在下述兩篇文獻(xiàn)中已充分描述過，所述文獻(xiàn)是“存在于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑液中的磷脂酶A2的克隆和重組表達(dá)”(Seilhamer，JeffreyJ.;Pruzanski，Waldemar;VadasPeter;Plant，Shelley;Miller，JudA.Kloss;Jean;和Johnson，LorinK.;TheJournalofBiologicalChemistry，第264卷，第10期，1989年4月5日發(fā)行，5335～5338頁);以及“人非胰腺分泌的磷脂酶A2的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)”(Kramer，RuthM.;Hession，Catherine;Johansen，Berit;Hayes，Gretchen;McGray，Paula;Chow，E.Pingchang;Tizard，Richard;和Pepinsky，R.BlakeTheJournalofBiologicalChemistry，第264卷，第10期，1989年4月5日發(fā)行，5768～5775頁)。上述文獻(xiàn)中公開的內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)并入本文。人們確信sPLA2是花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)的限速酶，該酶水解膜的磷脂威分。因此，開發(fā)能抑制sPLA2介導(dǎo)的脂及酸(例如花生四烯酸)釋放的化合物是十分重要的。這樣的化合物在由于sPLA2過度產(chǎn)生而誘發(fā)和/或維持的病癥的綜合治療中會具有重要價值;所述病癥是例如敗血性休克、成人呼吸窘迫綜合證、胰腺炎、損傷、支氣管哮喘、過敏性鼻炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。具有乙醛酰胺官能性的吲吶3位取代的化合物在美國專利2825734中已有描述，該篇專利涉及將乙醛酰胺類化合物轉(zhuǎn)化成3-(2-氨基-1-羥基乙基)吲哚類化合物的方法。美國專利3271416描述了用作防曬劑吲哚基脂族酸及其中間體。這些酸可以是-NH2取代的(見權(quán)利要求1中M的定義)并且要求在5或6位上有氮或硫官能基取代。美國專利2890223和ElliottShaw的文章“有關(guān)5-羥色胺的色胺類的合成”(J.Am.Chem.Soc..第77卷，1955，4319～4324頁)中描述了數(shù)種3-吲哚乙酸類的酰胺衍生物。這些化合物被用于制備5-低級烷氧基色胺，并且描述了它們可用于影響大腦中5-羥色胺有關(guān)的功能。另外，在MarcJulia，JeanIgolen和HanneIgolen的文章(“Recherchesenserieindolique.Ⅵsurtryptaminessubstituees，"Bull.Soc.Chim.France，1962，1060～1068)中描述了一些吲哚-3-乙酰胺類化合物及其向色胺衍生物的轉(zhuǎn)化。在治療關(guān)節(jié)炎疾病的文獻(xiàn)中已描述了選擇的吲哚基酰胺形化合物，因此，美國專利3196162、3242162、3242163和324193號(參見第3欄，55～60行，實(shí)施例56)描述了吲哚基脂族酸及其相應(yīng)的鹽、酯和酰胺。這些化合物與消炎痛類化合物極其相關(guān)，在其1位上具有取代的芐基，并且有可能獲得其環(huán)氧合酶抑制劑的有益作用。E.Walton等人的文章(“1-對氯芐基-5-甲基吲哚-3-乙酸的某些類似物”，J.Med.Chem.，第11卷，1968，1252～1255頁)中描述了異構(gòu)的3-(1-對氯芐基-5-甲氧基-3-甲基吲哚-2-基)丙酸甲酯的制備。E.Romeo等人的文章[“2-芳基-3-吲哚乙酰胺類(FGIN-1)一類新的線粒體DBI受體(MDR)的有效而特異的配位體”，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics，第262卷，第3期，第971～978頁]中描述了研究性應(yīng)用于哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些2-芳基-3-吲哚乙酰胺類化合物。開發(fā)新的化合物和對sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放。本發(fā)明涉及稱作1H-吲哚-3-乙酰胺這類化合物的新用途，以抑制人sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放。本發(fā)明還涉及作為人sPLA2抑制劑具有顯著性和選擇性作用的新的1H-吲哚-3-乙本利類化合物。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物防治敗血性休克的方法。本發(fā)明的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物采用的一些定義術(shù)語如下術(shù)語“烷基”其本身或作為其它取代基的一部分，除非另有說明，都是指直鏈或支鏈的單價烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基和正己基。單獨(dú)或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語“鏈烯基”是指具有所就可完成碳原子數(shù)目范圍的直鏈或支鏈的單價烴基，例如是乙烯基、丙烯基巴豆基、異戊烯基和各種丁烯基異構(gòu)體。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。術(shù)語“雜環(huán)基”是指具由有5～14個環(huán)原子并含有1～3選自氮、氧或硫原子的雜原子的單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和、取代或未取代的雜環(huán)母核所衍生的基團(tuán)，典型的雜環(huán)基是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯基咪唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、去甲哈爾滿基、吖吲哚基、苯并呋喃基、氧芴基、硫茚基、硫芴基、吲唑基、咪唑并[1.2A]吡啶基、苯并三唑基、氨茴內(nèi)酐基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、吡啶基、聯(lián)吡啶基、苯基吡啶基、芐基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基。術(shù)語“碳環(huán)基”是指由5～14個碳原子形成的飽和或不飽和、取代或未取代的有機(jī)母核所衍生的基團(tuán)。典型的碳環(huán)基是環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、去甲莰烷基、聯(lián)環(huán)庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、茚基、苊基以及蒽基。術(shù)語“非干擾取代基”是指適合在吲哚母核(如下文式I中所描述)的4、5、6和/或7位上取代的基團(tuán)和適合在上棕雜環(huán)基和碳環(huán)基上取代的基團(tuán)。非干擾取代基實(shí)例是C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、C1-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、C1-C5烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧烷基、C2-C12烷氧烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧氨基、C2-C12烷氧氨基羰基、C2-C12烷氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫羰基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C5鹵代烷基磺?；1-C5鹵代烷基、C1-C5羥基烷基、-C(O)O(C1-C5烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C5烷基)、芐氧基、苯氧基、苯硫基、(-CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲?；?、羧基、-(CH2)n-CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥氨基、碘、硝基、膦酰基、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基、三氟甲基和C1-C5酰基;基中n為1～8。術(shù)語“胺”包括伯胺、仲胺和叔胺。術(shù)語“烴基”是指僅含碳和氫的有機(jī)基團(tuán)。術(shù)語“酸性基團(tuán)”是指一種有機(jī)基團(tuán)，當(dāng)它經(jīng)合適的連接原子與吲哚核連接時，用作能與氫鍵合的質(zhì)子供體。以下是酸性基團(tuán)的實(shí)例-5-四唑基，其中n為1～8，R89為金屬或C1-C10烷基，并且R99為氫或C1-C10烷基?？捎糜谝种迫藄PLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放的本發(fā)明化合物選自通式(A)的“1H-吲哚-乙酰胺類”其中Z是由下式表示的二價有機(jī)基團(tuán)并且吲哚母核上所示未取代的位置上獨(dú)立地被氫或非干擾取代基取代。式(A)的吲哚氮原子優(yōu)選被-(CH2)1-8-碳環(huán)基或-(CH2)1-8-雜環(huán)基取代。本發(fā)明優(yōu)選的一組化合物是在吲哚氮原子上帶有芳基、烷基、鹵代烷基、鏈烯基或炔基并且在2位(吲哚氮原子的鄰位)上具有相對低級的(最多至3個碳原子或其相應(yīng)大小)基團(tuán)的那些化合物及其可藥用鹽。所就可完成的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物及其可藥用鹽用式(I)表示其中X是氧或硫;R1是選自下面(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)中的基團(tuán)(ⅰ)C6-C20烷基、C6-C20鏈烯基、C6-C20炔基、C6-C20鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基，或(ⅱ)苯基、萘基、茚基和聯(lián)苯基，所述基團(tuán)可被鹵素、-CN、-CHO、-OH、硝基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羥氨基取代，(ⅲ)-(CH2)n-(R80)或-(NH)-(R81)，其中n是1～8，并且R80是選自(ⅰ)中所述的基團(tuán)，R81是選自(ⅰ)或(ⅱ)中所述的基團(tuán);R2是氫、鹵素、C1-C3烷基、乙烯基、環(huán)丙基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO或-CN;每個R3獨(dú)立地是氫、鹵素或甲基;R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、或者R4、R5、R6和R7中任何兩個相鄰的烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成一個5元或6元取代或未取代的碳環(huán);或者是C1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83、和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地是氫、C1－C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N一起形成5～8元雜環(huán);或者是下式結(jié)構(gòu)的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-或-S-，和Q是-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中n為1～8，R86分別選自氫、金屬或C1-C10烷基，和R99選自氫或C1-C10烷基，本發(fā)明優(yōu)選的另外一組吲哚類化合物是在吲哚氮原子上帶有烷基、芳基、芐基或其衍生物的那些化合物及其可藥用的鹽，所述的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物及其可藥用鹽用式(Ⅱ)表示其中X是氧或硫;R11是選自下述的(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)中的基團(tuán)(ⅰ)C6-C20烷基、C6-C20鏈烯基、C6-C20炔基、C6-C20鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基，或(ⅱ)芳基或被鹵素、硝基、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基，(ⅲ)-(CH2)n-(R80)或-(NH)-(R81)，其中n是1～8，并且R80是(ⅰ)中所述的基團(tuán)，和R81是選自(ⅰ)或(ⅱ)中所述的基團(tuán)，(ⅳ)由下表示的基團(tuán)其中R87是氫或C1-C10烷基，R88選自下列基團(tuán)苯基、萘基、茚基和聯(lián)苯基，所述基團(tuán)可被鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、苯基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10鹵代烷基、羧基、氨基、羥氨基取代;或者R88是取代或未取代的5～8元雜環(huán);R12是鹵素、C1-C2烷硫基或C1-C2烷氧基;每個R13獨(dú)立地是氫、鹵素或甲基;R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基;或者R14、R15、R16和R17中任何兩個相鄰的烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成一個5元或6元取代或未取代的碳環(huán);或者是C1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N-起形成5～8元雜環(huán);或者是下式的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-或-S-，和Q是-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中n為1～8，R86分別選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基。本發(fā)明優(yōu)選的另外一組吲哚類化合物是具有兩種關(guān)鍵取代基的那些化合物及其可藥用的鹽，即(1)在4位或5位(即式Ⅲ中所示的(R24和R25)的其中一個或兩個位置上有酸性基團(tuán)，和(2)在吲哚氮原子上有芐基或取代的芐基。所述的1H吲哚-3-乙酰胺類化合物及其可藥用鹽用式(Ⅲ)表示其中X是氧或硫;R21是-(CH2)n-(R80)或-(NH)-(R80)，其中n是1～8，R80是芳基或被C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10炔基、C1-C10鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基、C1-C10羥烷基、羧羧基、鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或忱基取代的芳基;或者R80是取代或未取代的5～8元雜環(huán);R22是氫、鹵素、C1-C3烷基、乙烯基、環(huán)丙基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;、每個R23獨(dú)立地是氫、鹵素或甲基;R24和R25各自獨(dú)立地選自下述的(a)和(b)中的基團(tuán);(a)氫、鹵素、烷基或烷氧基，和(b)下式的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-或-S-，和Q是-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中n為1～8，R86獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基;條件是R24和R25中至少有一個必須選自(b)R26和27各自獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或者R26和R27基團(tuán)中相鄰的烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5元或6元取代或未取代的碳環(huán);或者是C1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N一起形成一個5～8元雜環(huán);或者是下式的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-或-S-，和Q是-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中n為1～8，R86獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基。本發(fā)明優(yōu)選的另外一組吲哚類化合物是具有兩種關(guān)鍵取代基的吲哚類化合物及其可藥用的鹽，即(1)在4位或5位(即式Ⅳ中所示的R34和R35)的一個或兩個位置上有酸性基團(tuán)，和(2)在吲哚環(huán)的2位(式Ⅳ的R32)上有含有鹵素、硫或氧原子的小取代基。所述的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物及其可藥用鹽用式(Ⅳ)表示其中X是氧或硫;R31是選自下述的(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)中的基團(tuán)(ⅰ)C6-C20烷基、C6-C20鏈烯基、C6-C20炔基、C6-C20鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基，或(ⅱ)芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基;(ⅲ)下式的基團(tuán)其中R84是氫或C1-C10烷基，R87選自下列基團(tuán)苯基、萘基、茚基和聯(lián)苯基，所述基團(tuán)可被鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基、氫氨基取代;或者R87是一個取代或未取代的5～8元雜環(huán);R32是鹵素、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基;每個R33獨(dú)立地是氫、鹵素或甲基;R34和R35各自獨(dú)立地選自下術(shù)的(a)和(b)中的基團(tuán)(a)氫、鹵素、烷基或烷氧基，和(b)下式的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)、-NH-或-S-，和Q是-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中n為1～8，R86獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基；條件是R34和R35中至少有一個必須選自(b)；R36和37各自獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基；或者R35和R37基團(tuán)中相鄰的烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5元或6元取代或未取代的碳環(huán);或者是C1-C10鹵代烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N一起形成一個5～8元雜環(huán);或者是下式的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-或-S-，和Q是-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中n為1～8，R86獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基。本發(fā)明最優(yōu)選的一組吲哚類化合物是式V中X為氧、吲哚環(huán)氮原子被芐基或聯(lián)苯基甲基取代，并且在吲哚環(huán)2位(即式V中R52)上被鹵素、甲硫基或C1-C3烷基取代的那些吲哚類化合物及其可藥用的鹽，這些1H-吲哚-3-乙酰胺化合物及其可藥用鹽用式(V)表示其中X是氧;R51是其中R84是氫或C1-C10烷基，和R87是-(CH2)m-苯基或-(CH2)m-聯(lián)苯基，其中m是0～2并且所述苯基或聯(lián)苯基可被鹵素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基、羥氨基取代，或者R87是取代或未取代的5～8元雜環(huán);R52是鹵素、甲硫基、環(huán)丙基或C1-C3烷基;每個R53是氫或鹵素;R54和R55各自獨(dú)立地是選自下述的(a)和(b)中的基團(tuán);其中(a)氫，和(b)下式的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-或-S-，并且Q是-5-四唑基、-SO3H、其中n為1～8，R85獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基;條件是R54和R55中至少一個必須選自(b);R56和R57各自獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、C1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基或下式的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)、-NH-或-S-，和Q是-5-四唑基、-SO3H、其中n為1～8，R86獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基。以下是本發(fā)明具有應(yīng)用價值的新的化合物的示例4-[[3-(2-氨基-2-氧化乙基)-2-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，即下式化合物2-[[3-(2-氨基-2-氧化乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，即下式化合物氧基]丙基]膦酸，即下式化合物4-[[3-(2-氨基-2-氧化乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，即下式化合物4-[[3-(2-氨基-2-氧化乙基)-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，即下式化合物5-(4-氨基-4-氧代丁氧基)-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，即下式化合物氧基]丁酸，即下式化合物2-乙基-5-(4-肼基-4-氧代丁氧基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，即下式化合物氧基]丙基]膦酸，即下式化合物[3-[[3-(2-氨基-2-氧化乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸單甲酯，即下式化合物[3-[[3-(2-氨基-2-氧化乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，即下式化合物-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]乙酸鈉鹽，即下式化合物[[3-(2-氨基-2-氧化乙基)-1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸鈉鹽，即下式化合物氧基]乙酸，即下式化合物2-[[3-(2-氨基-2-氧化乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，即下式化合物2-環(huán)丙基-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，即下式化合物[3-[[3-(2-氨基-2-氧化乙基)-2-環(huán)丙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，即下式化合物氧基]丙基]膦酸，即下式化合物4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，即下式化合物3-[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]磺酸，即下式化合物3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸單甲酯，即下式化合物2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，即下式化合物2-溴-6-氯-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，即下式化合物4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，即下式化合物3-[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，即下式化合物4-烯丙基-2-乙基-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-乙酰胺，即下式化合物2-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸，即下式化合物以及上述各個化合物可藥用鹽。本發(fā)明另一方面是涉及式A、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物以及上述命名的具體化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物具有酸性或堿性官能基團(tuán)時，可以開有形成各種鹽，所述鹽比其母體化合物具有更大的水溶性并且生理上更適用。具有代表性的可藥用鹽包括(但不限于)堿金屬鹽和堿土金屬鹽例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽等，使用常均由方法由游離酸可制備本發(fā)明的鹽，其方法為用堿處理該酸的溶液或者將該酸與離子交換樹脂接觸。包括在可藥用鹽定義范圍內(nèi)的是本發(fā)明化合物的相對無毒的無機(jī)或有機(jī)堿加成鹽，例如，由含氮的、堿性足以與本發(fā)明化合物成鹽的堿(如由葡糖胺、嗎啉、膽堿或二乙胺衍生的堿)衍生的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽(參見，例如S.M.Berge等人，“可藥用鹽”，J.Phar.Sci.,661～19(1977)。另外，本發(fā)明化合物的堿性基團(tuán)可以與合適有機(jī)或無機(jī)酸形成鹽，例如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物，樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、氫氯酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸鹽、乙磺酸鹽、氟化物、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、氫溴酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽(malseate)、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、硝酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽和戊酸鹽。本發(fā)明某些化合物可具有一個或多個手性中心，因此可以光學(xué)活性形式存在。同樣，當(dāng)本發(fā)明化合物含有鏈烯基或亞烯基時，可存在有本發(fā)明化合物的順式和反式異構(gòu)體形式。其R異構(gòu)體和S異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物以及順式和反式異構(gòu)體混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，不對稱碳原子還能存在于取代基(例如烷基)中，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。如果需要具體的立體異構(gòu)體，可以按本領(lǐng)域公知的方法，由含有不對稱中心并且已知被拆分的起原料通過立體專一性反性來制備，或者另外通過一些方法制備立體異構(gòu)體混合物，然后按公知方法拆分來制備。前藥是本發(fā)明化合物的衍生物，其具有化學(xué)方法或代謝過程可解離的基團(tuán)，通過溶劑化作用或者在生理?xiàng)l件下，前藥在體內(nèi)變成有藥理活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物的衍生物和其酸和堿衍生物形式均具有活性，但酸衍生物形式常常提供有利的溶解度、組織相容性或者在哺乳動物器官中延時釋放(參見Bundgard，H.，DesignofProdrugs，7～9頁，21～24，ElsevierAmsterdam1985)。前藥包括本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的酸衍生物，例如是母體酸性化合物與合適的醇反應(yīng)制得的酯類化合物，或者是由母體酸性化合物與合適的胺反應(yīng)制得的酰胺類化合物。優(yōu)選的前藥是本發(fā)明化合物酸性基團(tuán)衍生的簡單的脂族或芳族酯類化合物。在一些情況下需要制備二酯類前藥例如(酰氧基)烷基酯或[(烷氧羰基)氧基]烷基酯類化合物。按公知方法可合成本發(fā)明式(Ⅰ)的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物。下列反應(yīng)方案概述用于合成本發(fā)明化合物的有用的方法。反應(yīng)方案1在反應(yīng)方案1中在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在堿存在下，1H-吲哚-3-乙酸酯類化合物(Ⅱ)能夠容易地用烷基鹵或芳烷基鹵進(jìn)行烷基化(方法a)，得到中間體1-烷基-1H-吲哚-3-乙酸酯類化合物(Ⅲ)?？墒褂玫膲A例如是叔丁醇鉀或氫化鈉。有利的方法是首先使該吲哚化合物(Ⅱ)與堿反應(yīng)生成式Ⅱ的鹽，然后再加入烷基化試劑。在乙醇中用肼或水合肼處理1-烷基-1H-吲哚-3-乙酸酯(Ⅲ)(方法b)，得到所需的1-烷基-1H-吲哚-3-乙酰肼類化合物(Ⅳ)?？稍谌軇┗亓鞯臏囟缺３?～24小時進(jìn)行生成化合物(Ⅳ)的縮合反應(yīng)。在乙醇中使所述乙酰肼類化合物(Ⅳ)與阮內(nèi)鎳共熱氫化(方法c)，得到乙酰胺類化合物(Ⅰ)。也可以首先使中間體乙酸酯類化合物(Ⅲ)水解成乙酸衍生物(Ⅴ)(方法d)，然后依次用氯甲酸烷基酯和無水氨處理該乙酸衍生物，得到酰胺類化合物(Ⅰ)(方法e)。中間體1H-吲哚-3-乙酸酯類化合物(Ⅱ)可按反應(yīng)方案2所概述的幾個合成路線獲得。反應(yīng)方案2在醇如甲醇中，在強(qiáng)酸如硫酸存在下，1H-吲哚-3-乙酸類化合物(Ⅵ)容易被酯化(方法f)，得到化合物(Ⅱ)。取代的苯基肼類化合物(Ⅶ)可以與乙酰丙酸衍生物(Ⅷ)按公知的Fisher吲哚合成法(方法g)反應(yīng)，直接得到(參見B.Carlin和E.E.Fisher，J.Am.Chem.Soc.，1948，70，3421)吲哚化合物(Ⅱ)，一般使用乙醇作溶劑在回流溫度反應(yīng)，使用氯化氫作酸催化劑。3位未取代的吲哚類化合物(Ⅸ)可先經(jīng)烷基化形成鋅鹽(Ⅸ)，然后用2-溴烷酸烷基酯處理該鹽(參見YoshihikoIto，HideakiSato，MasahiroMurakami，J.Org.Chem.，1991，56，4864-4867)(方法h)，得到化合物(Ⅱ)。使吲哚類化合物(Ⅸ)與正丁基鋰在溶劑四氫呋喃中反應(yīng)，然后在乙醚中與氯化鋅反應(yīng)，可制得鋅鹽(Ⅸ)。在鋅鹽形成之后，該方法的溶劑通常換成甲苯，即減壓除去乙醚和四氫呋喃然后加入甲苯。采用反應(yīng)方案3的反應(yīng)方法再制備取代的衍生物(Ⅸ)(參見RobinD.Clark，JosephM.Muchowski，LawrenceE.Fisher，LeeA.Flippin，DavidB.Repke，MichelSouchet，Synthesis，1991，871～878)。反應(yīng)方案3在四氫呋喃中于回流溫度下用二碳酸二叔丁酯處理鄰甲苯胺類化合物(Ⅹ)(方法ⅰ)，得到N-叔丁氧羰基苯胺類化合物(Ⅺ)在四氫呋喃中用2相當(dāng)量的仲丁基鋰處理化合物(Ⅺ)便形成了化合物(Ⅺ)的二價陰離子，然后將其與1相當(dāng)量的N-甲氧基-N-甲基烷酰胺反應(yīng)(方法j)，得到了芳基酮(Ⅻ)。當(dāng)用三氟乙酸處理這些酮化合物(方法k)時，發(fā)生環(huán)合并脫去氮原子上的保護(hù)基，得到吲哚類化合物(Ⅸ)。通過向預(yù)先溶解在硫酸中的合適的吲哚化合物中加入硝酸鈉(方法1)，制得了在5位上有硝基取代的吲哚類化合物(Ⅸ)(參見，WaylandE.Noland，LowellR.Smith和DonaldC.Johnso，J.Org.Chem.，1963，28，2262～2266)。反應(yīng)方案4為得到其中R1取代基是5-羥基或烷氧基而不是甲氧基的衍生物(Ⅰ)，使用反應(yīng)方案5所描述的方法。5-甲氧基-吲哚-3-乙酸類化合物通過用BBr3處理很容易脫去甲基(方法m)(參見Tsung-YingShen和CharlesA.Winter，Adv.DrugRes.，1977，12，176)，得到5-羥基吲哚化合物(Ⅴ)，再按方案5方法將其加工成其中R1為羥基的化合物。反應(yīng)方案5其中R1為4-或5-或6-甲氧基的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物也可按照方法m直接去甲基化而轉(zhuǎn)化成化合物(Ⅰ)(R1＝羥基)，這些化合物然后進(jìn)行烷基化，得到式ⅩⅢ化合物。當(dāng)使用丙烯酸烷基酯時，得到其中Ⅹ為2的衍生物(ⅩⅢ);而用溴代乙酸酯類化合物和4-溴丁酸酯類化合物分別給出其中Ⅹ為1和3的式ⅩⅢ酯類化合物。使用芐基鹵得到苯甲基衍生物。其中R7含有酯基的所有化合物均可轉(zhuǎn)化成其羧酸相應(yīng)物(ⅩⅣ)。2-氯-1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物最好按反應(yīng)方案6所概述的反應(yīng)方法制備。用1-二甲氨基取代的化合物(ⅩⅤ)通過仲丁基鋰在其2位上直接鋰化，再用苯磺酰氯處理得到化合物(ⅩⅥ)，然后用無水HCl處理，除去其二甲氨基，得到2-氯-5-甲氧基-1H-吲哚。采用先前描述過的方法將該吲哚進(jìn)行反應(yīng)得到其2-氯代酯類化合物(Ⅲ)。使用試劑(CH3)2A1NH2可將該酯轉(zhuǎn)化成2-氯代酰胺類化合物Ⅰ(方法q)。這些化合物可按反應(yīng)方案5所述方法進(jìn)行O-去甲基化和酚類中間體再烷基化，得到其中R3為氯的式ⅩⅢ化合物。反應(yīng)方案6使其中R3為氫的酯化合物(Ⅲ)與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)(方法s)，制得中間體其中R3為溴的1H-吲哚-3-乙酸酯類化合物(Ⅲ)，以相似的方法，使用甲次磺酰氯得到3-甲硫基吲哚，Ⅲ，R3＝CH3S。通過使其中R1為Br的中間體進(jìn)行苯基化反應(yīng)(參見N.MiyauraT.Yamag，A，SuzwkSynth.Commun.1981，11，513～519)(方法t)，可制得其中R1為苯基的化合物(Ⅰ)。該苯基化反應(yīng)可在任何合適的溴取代的中間體上進(jìn)行。反應(yīng)方案7通過合適的二酯化合物(ⅩⅦ)可制備其中R1為氨基羰基的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物(Ⅰ)，按前述的方法將其轉(zhuǎn)化為最終的二酰胺化合物(Ⅰ)。其中R1取代基含有氮的酰胺類化合物(Ⅰ)以及其中氨基上取代基含有酯或羧酸的化合物(如化合物ⅩⅩⅠ和ⅩⅩⅡ)，可按照反應(yīng)方案8中概述的方法制備。首先將2-甲基-5-硝基-1H-吲哚進(jìn)行芐基化，得到N-取代的衍生物(ⅩⅤⅢ)，用草酰氯處理該吲哚(方法u)然后加入氣態(tài)氨得到相應(yīng)的草酰胺(ⅩⅨ)。分步進(jìn)行該化合物的還原反應(yīng)。用NaBH4處理化合物(ⅩⅠⅩ)(方法Ⅴ)得到羥基乙酰胺化合物(ⅩⅩ)。在三氟乙基中用三乙基甲硅烷還原該中間體(方法w)得到乙酰胺化合物(Ⅰ)(R1＝O2N)?？蓪⑵湎趸倌軋F(tuán)催化還原(方法Ⅹ)得到5-氨基酰胺化合物(Ⅰ，R1＝NH2)。用丙烯酸甲酯處理該氨基中間體得到酯酰胺化合物(ⅩⅪ)(在該反應(yīng)中也得到一些N，N-二取代的衍生物)。將該酯化合物用氫氧化鈉水解，得到羧酸酰胺化合物(ⅩⅫ)。相同的酯中間體(ⅩⅪ)與肼反應(yīng)得到肼基羰基衍生物(ⅩⅩⅢ)。按照反應(yīng)方案8前4步所概述的反應(yīng)方法順序，可將6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚轉(zhuǎn)化成6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺。反應(yīng)方案8以下是僅用于說明目的的本發(fā)明實(shí)施例部分。實(shí)施例不以任何形式限制本發(fā)明范圍，而僅使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能對權(quán)利要求范圍內(nèi)的各種實(shí)施方案明白理解。實(shí)施例實(shí)施例12，6-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.N-叔丁氧羰基-2，5-二甲基苯胺將2，5-二甲基苯胺(24.2g，0.2mol)和50.0g(0.229mol)二碳酸二叔丁基酯在200ml四氫呋喃中的溶液緩慢加熱至回流并維持回流2小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘?jiān)芙庠贓tOAc中。將該EtOAc溶液用1N檸檬酸溶液洗滌，用Na2SO4干燥，然后減壓濃縮。殘余物于己烷中結(jié)晶，得到24.0g(產(chǎn)率54%)N-叔丁氧羰基-2，5-二甲基苯胺，熔點(diǎn)103～104℃。元素分析C13H19NO2計(jì)算值C，70.56;H，8.65;N，6.32.實(shí)測值C，70.28;H，8.51;N，6.60.B.2，6-二甲基-1H-吲哚將1.3M仲丁基鋰/環(huán)己烷溶液(81.0ml，0.105mol)緩慢加到11.05g(0.05mol)N-叔丁氧羰基-4-乙氧基-2-甲基苯胺在150mlTHF中的溶液中，同時用干冰-乙醇浴保持溫度在-40℃以下。0.25小時后，滴加7.21g(0.07mol)N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在等體積THF中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，移去冷卻浴，再攪拌1小時。然后倒入500ml乙醚和500ml1NHCl的混合液中。分出有機(jī)層，用水洗滌，并用Na2SO4干燥。除去溶劑后得到12.5g1-(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基苯基)-2-丙酮粗品。將該粗品和15g三氟乙酸在250mlCH2Cl2中在室溫?cái)嚢?6小時。將混合物用水、飽和的Na2CO3溶液洗滌兩次，用NaSO4干燥。除去溶劑后，將產(chǎn)物在硅膠上用甲苯洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到3.2g(產(chǎn)率44%)2，6-二甲基-1H-吲哚，熔點(diǎn)74～76℃。元素分析C10H11N計(jì)算值C，82.72;H，7.64;N，9.65.實(shí)測值C，82.47;H，7.34;N，9.92.C.2，6-二甲基-1H-吲哚-乙酸甲酯向2.9g(0.02mol)2，6-二甲基-1H-吲哚在40mlTHF中的冷卻的溶液中加入12.5ml(0.02mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液，并用冰-乙醇浴保持溫度在10℃以下。0.25小時后，加入20.0ml(0.0277mol)1MZnCl2的乙醚溶液。移去冷卻浴，將混合物攪拌2小時，然后減壓濃縮成蠟狀物，并將其溶于40ml甲苯中。向該溶液中加入1.89ml(0.02mol)2-溴乙酸甲酯，將混合物攪拌24小時，然后倒入100ml1NHCl和100mlEtOAc的混合液中。將有機(jī)層用水洗兩次，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用10%EtOAc/甲苯洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到3.17g(73%)2，6-二甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯油狀物。元素分析C13H15NO2計(jì)算值C，71.87;H，6.96;N，6.45.實(shí)測值C，71.61;H，6.95;N，6.30.D.2，6-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將叔丁醇鉀(0.975g，0.0087mol)加到1.89g(0.0087mol)2，6-二甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯在25mlDMF中的溶液中，將混合物攪拌0.25小時，加入1.0ml芐基氯，再將混合物攪拌72小時。用水稀釋后，用EtOAc萃取該混合物，將EtOAc溶液用水洗滌4次并用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，將殘余物在硅膠上用甲苯洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到1.76g(產(chǎn)率66%)2，6-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯油狀物。元素分析C20H21NO2計(jì)算值C，78.15;H，6.89;N，4.56.實(shí)測值C，78.18;H，7.10;N，4.53.E.2，6-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸將1.7g(0.0055mol)2，6-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯和2ml5NNaOH在50mlMeOH中呈酸性。將混合物EtOAc萃取，EtOAc溶液用Na2SO4干燥，然后減壓濃縮。殘余物在甲苯中結(jié)晶，得到0.85g(產(chǎn)率58%)2，6-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸，熔點(diǎn)179～180℃。元素分析C19H19NO2計(jì)算值C，77.79;H，6.53;N，4.77.實(shí)測值C，78.01;H，6.60;N，4.80.F.2，6-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將0.48g(1.64mmol)2，6-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸在25ml四氫呋喃(THF)中的溶液用冰-水浴冷卻，加入0.45ml三乙胺，隨后加入0.13ml(1.7mmol)氯甲酸甲酯。0.5小時后，向反應(yīng)混合物中通入氣態(tài)NH30.5小時，移去冷卻浴，將混合物攪拌2小時。然后將其倒入水中，用EtOAc溶液用Na2CO3溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。殘余物于MeOH/水中結(jié)晶，得到0.19g(產(chǎn)率39%)2，6-二甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)160～163℃。元素分析C19H20N2O計(jì)算值C，78.05;H，6.89;N，9.58.實(shí)測值C，78.31;H，6.97;N，9.31.實(shí)施例25-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將12.2g(0.0557mol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸在150mlMeOH中的溶液和1ml硫酸加熱維持回流15小時。冷卻后，將混合物用碳酸氫鈉溶液稀釋并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用飽和的NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，得到13g5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯粗品。B.5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸將由A得到的5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯粗器(56mmol)溶解在250mlDMF中，并加入約10mlTHF和2.5g(62mmol)的60%NaH/礦物油。0.5小時后，加入8ml(67mmol)芐基溴，將該混合物攪拌0.75小時，然后用水稀釋，用EtOAc萃取。將產(chǎn)品在硅膠上(用20%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷梯度洗脫)進(jìn)行色譜法純化，得到10.1g5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸的甲酯和乙酯混合物。將此混合物溶于200mlEtOH和20ml5NNaOH的混合物液中，加熱維持回流20.75小時。冷卻后，混合物用5NHCl使之呈酸性，并用EtOAc萃取。將EtOAc溶液用NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到7.9g(產(chǎn)率46%)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸粗品。C.5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將3ml(30mmol)BBr3加到3.1g(10mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸在250mlCH2Cl2中的溶液中，并將該混合物攪拌17小時。與1NHCl攪拌后，加入一些EtOH，將有機(jī)層分離，用飽和的NaCl溶液洗滌，干燥并減壓濃縮，得到2.95g(產(chǎn)率100%)5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸粗品。將1.7g該產(chǎn)物的甲醇溶液按照A部分所述用硫酸進(jìn)行處理，并用硅膠進(jìn)行色譜法(30%乙醚/己烷→60%乙醚/己烷)純化后，得到1.5g5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。D.5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將750mg(2.4mmol)5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯和2ml肼在75ml乙醇中的溶液加熱維持回流72小時。冷卻后，小心地加入2g阮內(nèi)鎳，將混合物再加熱回流4小時。冷卻后，潷析溶劑，并通過潷析用EtOAc洗滌固體。將合并的溶劑通過硅藻土過濾，然后減壓濃縮。在EtOAc中將殘余物結(jié)晶，得到570mg(產(chǎn)率80%)5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)185～187℃。元素分析C18H18N2O2計(jì)算值C，73.45;H，6.16;N，9.52.實(shí)測值C，73.23;H，6.32;N，9.69.實(shí)施例35-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯如實(shí)施例1、C部分中所述，將29.44g(0.2mol)5-甲氧基-1H-吲哚用125ml(0.2mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、200ml(0.2mol)1MZnCl2的乙醚溶液和22.2ml(0.2mol)2-溴乙酸乙酯處理，并在硅膠上(用5%EtOAc/甲苯洗脫)進(jìn)行色譜法純化后，得到20g(產(chǎn)率43%)5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯油狀物。元素分析C13H15NO3計(jì)算值C，66.94;H，6.48;N，6.01.實(shí)測值C，66.72;H，6.53;N，5.91.B.5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1的D部分中所述方法，將3.15g(0.0135mol)5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.51g(0.0135mol)叔丁醇鉀和1.55ml(0.0135mol)芐基氯反應(yīng)，并經(jīng)硅膠色譜法(梯度洗脫，甲苯→5%EtOAc/甲苯)純化后，得到3.6g(83%)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯油狀物。元素分析C20H21NO3計(jì)算值C，74.28;H，6.55;N，4.33.實(shí)測值C，75.53;H，6.67;N，4.08.C.5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼將1.4g(4.33mmol)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和10ml肼在75mlEtOH中的溶液加熱維持回流16小時。反應(yīng)混合物一經(jīng)冷卻即形成沉淀，將其過濾得到1.33g(產(chǎn)率93%)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔點(diǎn)143～144℃。元素分析C18H19N3O2計(jì)算值C，69.88;H，6.19;N，13.58.實(shí)測值C，69.91;H，6.19;N，13.37.D.5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺向790mg(2.4mmol)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼在120mlEtOH中的溶液中加入1g阮內(nèi)鎳，將該混合物加熱回流2小時。濾除催化劑后，減壓濃縮濾液，殘余物用乙醚研制，得到675mg(產(chǎn)率89%)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)156～158℃。元素分析C18H18N2O2計(jì)算值C，73.45;H，6.16;N，9.52.實(shí)測值C，70.18;H，5.96;N，8.93.實(shí)施例41-環(huán)己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯向27.95g(0.16mol)4-甲氧基苯肼鹽酸鹽和19.72g(0.17mol)乙酰丙酸在500ml乙醇中的溶液通入干燥氯化氫氣0.5小時，同時用冰-水浴冷卻。移去外浴，將反應(yīng)物緩慢加熱至回流并維持回流20小時。冷卻后，將混合物倒入水中，用EtOAc萃取。EtOAc溶液用碳酸氫鈉溶液洗滌，并用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑后，將殘余物在硅膠上用5%EtOAc/甲苯洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到14.2g(產(chǎn)率36%)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔點(diǎn)38～40℃。元素分析C14H17NO3計(jì)算值C，67.99;H，6.93;N，5.66.實(shí)測值C，68.24;H，6.88;N，5.75.B.1-環(huán)己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1的D部分中所述方法，將4.7g(0.19mol)5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與2.13g(0.019mol)叔丁醇鉀和2.65ml(0.019mol)環(huán)己基甲基溴反應(yīng)，并經(jīng)硅膠色譜法(梯度洗脫，甲苯→5%EtOAc/甲苯))純化，得到3.16g(48%)1-環(huán)己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯油狀物。元素分析C21H29NO3計(jì)算值C，73.44;H，8.51;N，4.08.實(shí)測值C，73.68;H，8.64;N，4.14.C.1-環(huán)己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸用實(shí)施例1的E部分中所述方法，在50mlEtOH中將3.1g(9.0mmol)1-環(huán)己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和5ml5NNaOH進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)處理，并在甲苯中結(jié)晶后得到2.1g(產(chǎn)率74%)1-環(huán)己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，熔點(diǎn)173～175℃。元素分析C19H25NO3計(jì)算值C，72.35;H，7.99;N，4.44.實(shí)測值C，72.64;H，8.00;N，4.52.D.1-環(huán)己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺將0.63g(2.0mmol)1-環(huán)己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸和0.56ml(4mmol)三乙胺在25ml四氫呋喃(THF)中的溶液與0.162ml(2.1mmol)氯甲酸甲酸甲酯反應(yīng)，然后如實(shí)施例1的F部分所述，用氣態(tài)NH3處理，得到0.3g(產(chǎn)率48%)1-環(huán)己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)125～126℃。元素分析C19H26N2O2計(jì)算值C，72.58;H，8.33;N，8.91.實(shí)測值C，72.57;H，8.35;N，8.81.實(shí)施例55-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備。A.5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1的D部分中所述方法，將4.07g(0.0165mol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(實(shí)施例4，A部分)與1.85g(0.0165mol)芐基氯反應(yīng)，并經(jīng)硅膠色譜法(梯度洗脫，甲苯→10%EtOAc/甲苯)純化后，得到3.78g(產(chǎn)率68%)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔點(diǎn)63～64℃。元素分析C21H23NO3計(jì)算值C，74.75;H，6.87;N，4.15.實(shí)測值C，74.76;H，6.89;N，4.28.B.5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼將1.0g(2.96mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和5ml肼在50mlMeOH中的溶液如實(shí)施例3的C部分所述進(jìn)行反應(yīng)，并通過用乙醚研制，得到920mg(產(chǎn)率96%)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔點(diǎn)161～162℃。元素分析C19H21N3O2計(jì)算值C，70.53;H，6.54;N，12.99.實(shí)測值C，70.41;H，6.58;N，12.93.C.5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺用實(shí)施例3的D部分中所述方法，將945mg(2.9mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼在50mlEtOH中用1.5g阮內(nèi)鎳催化反應(yīng)。處理該反應(yīng)混合物得粗產(chǎn)品，將其通過硅膠過濾，用EtOAc洗脫，并在CH2Cl2/MeOH中結(jié)晶，得到225mg(產(chǎn)率25%)5-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)128～130℃。元素分析C19H20N2O2計(jì)算值C，74.00;H，6.54;N，9.08.實(shí)測值C，74.00;H，6.51;N，9.05.實(shí)施例61-(2，6-二氯苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.1-(2，6-二氯苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯將80mg(2mmol)60%NaH/礦物油的懸浮液用己烷洗滌，并加到8mlDMF中，在用冰浴冷卻的情況下，加入494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯并攪拌1小時，然后加入391mg(2mmol)α，2，6-三氯甲苯，再攪拌1.5小時。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，EtOAc溶液再用水/NaCl洗滌并干燥(MgSO4)。將溶液減壓濃縮，產(chǎn)品在硅膠上用25%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，放置后固化，得到556mg(產(chǎn)率68%)1-(2，6-二氯苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔點(diǎn)131～133℃。元素分析C21H21Cl2NO3計(jì)算值C，62.08;H，5.21;N，3.45.實(shí)測值C，61.79;H，5.23;N，3.51.B.1-(2，6-二氯苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼將肼(1.3ml)加到533mg(1.3mmol)1-(2，6-二氯苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯在10mlEtOH中的溶液中，并將混合物加熱維持回流6小時。冷卻后，將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。EtOAc溶液再用氯化鈉溶液洗滌，用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，殘余物在MeOH中結(jié)晶，得到250mg(產(chǎn)率61%)1-(2，6-二氯苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔點(diǎn)194～196℃。元素分析C19H19Cl2N3O2計(jì)算值C，58.17;H，4.88;N，10.71.實(shí)測值C，58.65;H，4.98;N，10.68.C.1-(2，6-二氯苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺將阮內(nèi)鎳加到168mg(0.43mmol)1-(2，6-二氯苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼在10mlEtOH中的溶液中，并將混合物在回流溫度下加熱3.5小時。冷卻后，從固體潷析出溶劑。固體用EtOAc洗滌幾次，將合并的溶劑減壓濃縮。殘余物通過硅膠過濾，用EtOAc洗脫，然后在MeOH中結(jié)晶，得到24mg(產(chǎn)率15%)1-(2，6-二氯苯甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)203～205℃。元素分析C19H18Cl2N2O2計(jì)算值C，60.49;H，4.81;N，7.42.實(shí)測值C，60.75;H，4.89;N，7.65.實(shí)施例71-[(4-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.1-[(4-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸用實(shí)施例6的A部分中所述方法，將2.0g(8.12mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯、0.325g(8.12mmol)60%NaH/礦物油和1.88g(8.12mmol)4-芐氧基-1-氯甲基苯反應(yīng)，經(jīng)處理得到800mg1-[(4-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯粗品。將該酯粗品在50mlMeOH和15ml1NNaOH中在回流溫度下加熱3小時，然后放置16小時。用水稀釋后，混合物用1NHCl使之呈酸性，并用EtOAc萃取，將EtOAc溶液用Na2SO4干燥，然后濃縮。殘余物在MeOH中結(jié)晶，得到280mg(產(chǎn)率32%)1-[(4-芐氧基苯基)甲基]5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，熔點(diǎn)175～179℃。元素分析C26H25NO4計(jì)算值C，75.16;H，6.06;N，3.37.實(shí)測值C，75.05;H，6.07;N，3.47.B.1-[(4-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺用實(shí)施例1的F部分中的方法，將170mg(0.41mmol)1-[(4-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸、0.1ml氯甲酸乙酯、1ml三乙胺及過量NH3進(jìn)行反應(yīng)，并在MeOH中結(jié)晶后得到60mg(產(chǎn)率35%)1-[(4-芐氧基苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)155～157℃。元素分析C26H26N2O3計(jì)算值C，75.34;H，6.32;N，6.76.實(shí)測值C，75.09;H，6.35;N，6.64.實(shí)施例85-甲氧基-2-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例6的A部分中所述方法，將494mg(2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與160mg(4mmol)60%NaH/礦物油和328mg(2mmol)2-皮考基氯鹽酸鹽反應(yīng)，并經(jīng)在硅膠上(用50%EtOAc/己烷洗脫)進(jìn)行色譜法純化后，得到510mg(75%)5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯油狀物。元素分析C20H22N2O3計(jì)算值C，70.99;H，6.55;N，8.28.實(shí)測值C，71.28;H，6.84;N，8.44.B.5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例6的B部分中所述方法，將480mg(1.4mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.4ml肼反應(yīng)，經(jīng)在MeOH中結(jié)晶得到304mg(產(chǎn)率67%)5-甲氧基-2-甲基)-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔點(diǎn)147～148℃。元素分析C18H20N4O2計(jì)算值C，66.65;H，6.22;N，17.27.實(shí)測值C，66.40;H，6.21;N，17.34。C.5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰胺用實(shí)施例6的C部分中的方法，在10mlEtOH中將200mg(0.62mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼和約1g的阮內(nèi)鎳進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)在硅膠上進(jìn)行兩次色譜法純化，依次用EtOAc和5%MeOH/EtOAc洗脫，得到54mg(產(chǎn)率28%)5-甲氧基-2-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，為半固體物質(zhì)。元素分析C18H19N3O2計(jì)算值C，69.88;H，6.19;N，13.58.實(shí)測值C，70.04;H，6.32;N，13.85.實(shí)施例92-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺按照實(shí)施例1的A部分中的方法，將13.7g(0.1mol)4-甲氧基-2-甲基苯胺與25g(0.1145mol)二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)，經(jīng)在己烷中結(jié)晶后，得到17.25g(產(chǎn)率73%)N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺，熔點(diǎn)80～82℃。元素分析C13H19NO3計(jì)算值C，65.80;H，8.07;N，5.90.實(shí)測值C，65.86;H，8.15;N，5.61.B.1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧苯基]-2-丁酮將1.3M仲丁基鋰/環(huán)己烷溶液(81ml，0.105mol)緩慢加到11.85g(0.05mol)N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺在80mlTHF中的溶液中，同時用干冰-乙醇浴保持溫度在-40℃以下。移去外浴，使溫度升至-20℃然后放回外浴。溫度冷到-60℃后，滴加6.1g(0.052mol)N-甲氧基-N-甲基丙酰胺在等體積THF中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，移去冷卻浴，再攪拌1小時。然后將其倒入200ml乙醚和200ml1NHCl的混合液中。將有機(jī)層分離，用水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮，經(jīng)在硅膠上用5%EtOAc/甲苯洗脫進(jìn)行色譜法純化后，得到10.9g(產(chǎn)率74%)1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧苯基]-2-丁酮，熔點(diǎn)80～81℃。元素分析C16H23NO4計(jì)算值C，65.51;H，7.90;N，4.77.實(shí)測值C，65.69;H，7.89;N，4.90.C.2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚將1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧苯基]-2-丁酮(7.33g，0.025mol)在120mlCH2Cl2中的溶液和20ml三氟乙酸攪拌20小時，然后用水、NaHCO3溶液洗滌，產(chǎn)物在硅膠上(用20%EtOAc/己烷洗脫)進(jìn)行色譜法純化，得到2.54g(產(chǎn)率58%)2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚，為白色固體，熔點(diǎn)49～50℃。元素分析C11H13NO計(jì)算值C，75.40;H，7.48;N，7.99.實(shí)測值C，75.64;H，7.61;N，8.04.D.2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯按照實(shí)施例1的C部分的方法，將3.5g(0.02mol)5-甲氧基-2-乙基-1H-吲哚用12.5ml(0.02mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、20ml(0.02mol)1MZnCl2的乙醚溶液以及1.89ml(0.02mol)2-溴乙酸甲酯處理，經(jīng)在硅膠上進(jìn)行色譜法純化(甲苯→10%EtOAc/甲苯)后，得到3.32g(產(chǎn)率59%)2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯油狀物。元素分析C14H17NO3計(jì)算值C，67.99;H，6.93;N，5.66.實(shí)測值C，67.73;H，6.94;N，5.39.E.2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將2.47g(0.01mol)2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯在25mlDMF中的溶液用1.12g(0.01mol)叔丁醇鉀處理，攪拌0.5小時后，加入1.15ml(0.01mol)芐基氯。72小時后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水洗滌4次，再用Na2SO4干燥，減壓濃縮后，將產(chǎn)物在硅膠上用甲苯→10%EtOAc/甲苯梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到1.5g(產(chǎn)率44%)2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯油狀物。元素分析C21H23NO3計(jì)算值C，74.75;H，6.87;N，4.15.實(shí)測值C，75.00;H，6.99;N，4.28.F.2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例3的C部分中所述方法，將748mg(2.2mmol)2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與2.2ml肼反應(yīng)，經(jīng)冷卻，從反應(yīng)混合物中結(jié)晶得到552mg(產(chǎn)率74%)2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼(熔點(diǎn)138～140℃)。元素分析C20H23N3O2計(jì)算值C，71.19;H，6.87;N，12.45.實(shí)測值C，71.13;H，6.86;N，12.33.G.2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺如實(shí)施例6的C部分中所述方法，將225mg(0.67mmol)2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的乙醇溶液與約1.5g阮內(nèi)鎳反應(yīng)，并將粗產(chǎn)物在硅膠上用50%EtOAc/己烷、EtOAc然后用5%MeOH/EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，在MeOH中結(jié)晶后得到46mg(產(chǎn)率21%)2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)161～166℃。元素分析C20H22N2O2計(jì)算值C，74.51;H，6.88;N，8.69.實(shí)測值C，74.77;H，6.94;N，8.81.實(shí)施例105-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧苯基]-2-戊酮用實(shí)施例9的B部分中所述方法，將15.17g(0.064mol)N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺(實(shí)施例9，A部分)用1.3M仲丁基鋰/環(huán)己烷(100ml，0.13mol)和8.4g(0.064mol)N-甲氧基-N-甲基丁酰胺處理，經(jīng)在硅膠上用5%EtOAc/甲苯洗脫進(jìn)行色譜法純化后，得到14.31g(產(chǎn)率73%)1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧苯基]-2-戊酮，熔點(diǎn)77～78℃。元素分析C17H25NO4計(jì)算值C，66.43;H，8.20;N，4.56.實(shí)測值C，66.42;H，8.09;N，4.71.B.5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚按照實(shí)施例9的C部分中所述方法，將1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧苯基]-2-戊酮(14.27g，0.0465mol)用20ml三氟乙酸處理，將產(chǎn)物在己烷中結(jié)晶，得到5.5g(產(chǎn)率58%)5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚，為白色固體，熔點(diǎn)49～50℃。元素分析C12H15NO計(jì)算值C，76.16;H，7.99;N，7.40.實(shí)測值C，76.36;H，8.07;N，7.52.C.5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯按照實(shí)施例1的C部分中的方法，將5.125g(0.027mol)5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚用16.9ml(0.0271mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、27.1ml(0.0271mol)1MZnCl2的乙醚溶液和2.7ml(0.0271mol)2-溴乙酸甲酯處理，經(jīng)在硅膠上進(jìn)行色譜法純化(20%EtOAc/己烷)后，得到4.65g(產(chǎn)率66%)5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯油狀物。元素分析C15H19NO3計(jì)算值C，68.94;H，7.33;N，5.36.實(shí)測值C，68.69;H，7.36;N，5.63.D.5-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用實(shí)施例1的D部分中所述方法，將522mg(2mmol)5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與80mg(2mmol)60%NaH礦物油和0.24ml(2mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(25%EtOAc/己烷)純化后，得到501mg(71%)5-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯油狀物。E.5-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例3的C部分中所述方法，將480mg(1.37mmol)5-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與1.4ml肼反應(yīng)，在MeOH中結(jié)晶后得到56mg(產(chǎn)率74%)5-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔點(diǎn)140～141℃。元素分析C21H25N3O2計(jì)算值C，71.77;H，7.17;N，11.96.實(shí)測值C，71.98;H，7.12;N，11.98.F.5-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰胺按照實(shí)施例6的C部分中所述方法，將160mg(0.46mmol)5-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰肼的乙醇溶液與約1.0g阮內(nèi)鎳反應(yīng)，粗產(chǎn)物在硅膠上用EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，并在MeOH中結(jié)晶后，得到55mg(產(chǎn)率36%)5-甲氧基-1-(苯甲基)-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)154～156℃。元素分析C21H24N2O2計(jì)算值C，74.97;H，7.19;N，8.33.實(shí)測值C，75.05;H，7.21;N，8.29.實(shí)施例112-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的制備A.1-二甲氨基甲基-5-甲氧基-1H-吲哚將37%的甲醛水溶液(11g，0.176mol)滴加到10g(0.068mol)5-甲氧基-1H-吲哚和17ml(0.176mol)40%的二甲胺水溶液在100ml四氫呋喃中的溶液中，并將混合物加熱維持回流3小時。冷卻后加入水，混合物用EtOAc萃取。將EtOAc溶液用水洗滌2次，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到6.26g(產(chǎn)率45%)1-二甲氨基甲基-5-甲氧基-1H-吲哚油狀物。元素分析C12H16N2O計(jì)算值C，70.56;H，7.89;N，13.71.實(shí)測值C，70.79;H，7.92;N，13.64.B.2-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將20ml(0.026mol)1.3M仲丁基鋰/環(huán)己烷加到5.1g(0.025mol)1-二甲氨基甲基-5-甲氧基-1H-吲哚在100mlTHF中的溶液中，同時用干冰-乙醇浴冷卻以保持溫度在-50℃以下。移去冷卻浴，使溫度升至0℃，再將外浴放回。在-60℃時，加入3.32ml(0.026mol)苯磺酰氯在10mlTHF中的溶液，攪拌0.3小時，移去外浴，在1小時內(nèi)使溫度升到20℃。向該混合物中加入100ml1NHCl和50mlEtOAc，將混合物再攪拌20小時。用5NNaOH使之呈堿性后，將EtOAc層分離，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用甲苯洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到1.37g(產(chǎn)率29%)2-氯-5-甲氧基-1H-吲哚粗品。向含有該物質(zhì)(7.55mmol)的30mlTHF中加入4.7ml(7.55mmol)1.6M正丁基鋰/己烷，同時用乙醇-冰浴保持溫度在10℃以下。0.25小時后，加入7.55ml(7.55mmol)的1MZnCl2/乙醚，攪拌2小時，減壓濃縮，然后依次加入40ml甲苯和0.72ml(7.55mmol)2-溴乙酸甲酯。將該混合物攪拌16小時，在76℃溫?zé)?小時，冷卻，加入50ml1NHCl和40mlEtOAc。0.5小時后，將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用溶劑梯度洗脫(甲苯→20%EtOAc/甲苯)進(jìn)行色譜法純化，得到0.79g(產(chǎn)率41%)2-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯油狀物。元素分析C12H12ClNO3計(jì)算值C，56.82;H，4.77;N，5.52.實(shí)測值C，56.47;H，5.19;N，4.99.C.2-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺用實(shí)施例2的B部分中的方法，將660mg(2.6mmol)2-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯、140mg(3.5mmol)60%NaH/礦物油和0.5ml芐基溴反應(yīng)，并將得到的物質(zhì)在硅膠上(用5%乙醚/己烷→15%乙醚/己烷洗脫)進(jìn)行色譜法純化。將此中間體2-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯粗品稱重為710mg(產(chǎn)率79%)。取1mmol(344mg)該物質(zhì)溶于20ml苯中，加入5ml0.67M的(CH3)2AlNH2/苯，將混合物加熱維持回流2小時，再加入5ml鋁試劑，并繼續(xù)加熱1.5小時。用冰浴冷卻后，混合物用1NHCl分解，用EtOAc萃取，將EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。殘余物在硅膠上(用CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2洗脫)進(jìn)行色譜法純化，得到50mg起始原料(酯)和165mg(產(chǎn)率50%)2-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)166～168℃。元素分析C18H17ClN2O2計(jì)算值C，66.07;H，5.38;Cl，10.76;N，8.48.實(shí)測值C，65.75;H，5.21;Cl，10.78;N，8.52.實(shí)施例125-甲氧基-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備將磺酰氯(0.8ml，10mmol)加到用冰浴冷卻的1.0ml二甲基二硫化物的25ml二氯甲烷溶液中，移去冷卻浴，使混合物溫?zé)嶂潦覝亍?ml該溶液(含甲次磺酰氯)加到320mg(1.1mmol)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(實(shí)施例3)在100ml二氯甲烷中的溶液中，攪拌0.33小時，加入飽和的NaHCO3溶液，充分?jǐn)嚢?，然后將二氯甲烷溶液分離，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用40%EtOAc/己烷→100%EtOAc洗脫，得到115mg(產(chǎn)率31%)5-甲氧基-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)195～197℃。元素分析C19H20N2O2S計(jì)算值C，67.03;H，5.92;N，8.22;S，9.42.實(shí)測值C，66.57;H，5.93;N，7.92;S，9.88.實(shí)施例135-芐氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備將5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(400mg，1.4mmol)溶于50mlDMSO中，加入40mg(1.0mmol)60%NaH/礦物油，攪拌約0.5小時后，加入0.2ml芐基溴，并再攪拌2.5小時。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水和飽和的NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。殘余物在硅膠上(用CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2梯度洗脫)進(jìn)行色譜法純化，并在CH2Cl2/MeOH中結(jié)晶，得到440mg(產(chǎn)率82%)5-芐氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)118～120℃。元素分析C25H24N2O2計(jì)算值C，78.10;H，6.29;N，7.29.實(shí)測值C，77.56;H，6.33;N，7.16.實(shí)施例141-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1的D部分中所述方法，將2.47g(10.0mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與1.12g(10.0mmol)叔丁醇鉀和2.07ml(10.0mmol)癸基溴反應(yīng)，經(jīng)在硅膠上(用5%EtOAc/甲苯洗脫)進(jìn)行色譜法純化后，得到2.16g(產(chǎn)率56%)1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。元素分析C24H37NO3計(jì)算值C，74.38;H，9.62;N，3.61.實(shí)測值C，74.53;H，9.38;N，3.57.B.1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼將2.1g(5.4mmol)1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和5ml肼在40mlEtOH中的溶液加熱回流5小時，放置16小時，過濾沉淀，并在MeOH中結(jié)晶，得到0.65g(產(chǎn)率32%)1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔點(diǎn)129～131℃。元素分析C22H35N3O2計(jì)算值C，70.74;H，9.44;N，11.25.實(shí)測值C，70.79;H，9.60;N，11.13.C.1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺將約1.5g阮內(nèi)鎳加到1.5g(4.0mmol)1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼在250mlEtOH中的溶液中，并將混合物加熱回流3小時。冷卻后過濾混合物，將濾液減壓濃縮。殘余物在EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到0.987g(產(chǎn)率69%)1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)110～111℃。元素分析C22H34N2O2計(jì)算值C，73.70;H，9.56;N，7.81.實(shí)測值C，76.80;H，9.36;N，7.95.實(shí)施例155-氨基羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯向25g(0.1643mol)4-肼基苯甲酸和20.5ml(0.2mol)乙酰丙酸的溶液中通入干燥的氯化氫氣0.5小時，再將反應(yīng)混合物加熱回流20小時。冷卻后，將混合物減壓濃縮，加入水，混合物用EtOAc/乙醚萃取。干燥(Na2SO4)后，濃縮溶液，殘余物在硅膠上用溶劑梯度洗脫(甲苯→20%EtOAc/甲苯)進(jìn)行色譜法純化，在較后的級份中得到12g5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和中間體腙的混合物。將該混合物在250mlEtOH中再用干燥HCl氣處理并加熱回流16小時。冷卻后，將混合物例入水中用EtOAc萃取，EtOAc溶液用Na2CO3溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。經(jīng)硅膠色譜法純化(甲苯→20%EtOAc/甲苯)得到3.6g(產(chǎn)率7.6%)5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔點(diǎn)74～76℃。元素分析C16H19NO4計(jì)算值C，66.42;H，6.62;N，4.84.實(shí)測值C，66.54;H，5.00;N，10.39.B.5-乙氧羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例2的B部分中所述方法，將2.18g(7.5mmol)5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與320mg(8mmol)60%NaH/礦物油和1.0ml(8.4mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(25%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷)純化后，得到1.6g(56%)5-乙氧羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。C.5-羧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯將1.6g(4.2mmol)5-乙氧羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和4.2ml1NNaOH在75EtOH中的溶液攪拌2.25小時，加入10ml1NNaOH，再攪拌18.5小時。將反應(yīng)混合物用1NHCl酸化，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。殘余物在150mlEtOH中加熱4.5小時，在室溫放置96小時，減壓濃縮后，殘余物在硅膠上(25%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷)進(jìn)行色譜法純化，得到110mg(產(chǎn)率7.5%)5-羧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。D.5-肼基羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例3的C部分中所述方法，將110mg(0.31mmol)5-羧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與3ml肼反應(yīng)(總回流時間，78小時)，反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻得到40mg(產(chǎn)率38%)5-肼基羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔點(diǎn)＞255℃。元素分析C19H21N5O2計(jì)算值C，64.94;H，6.02;N，19.93.實(shí)測值C，65.15;H，6.14;N，19.82.E.5-氨基羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用實(shí)施例3的D部分中所述方法，在50mlEtOH中將40mg(0.11mmol)5-肼基羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼用約1g阮內(nèi)鎳進(jìn)行氫解，并經(jīng)在硅膠上(CH2Cl2→8%MeOH/CH2Cl2梯度洗脫)進(jìn)行色譜法純化后，得到17mg(產(chǎn)率50%)5-氨基羰基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺。元素分析C19H19N3O2計(jì)算值C，71.01;H，5.96;N，13.07.實(shí)測值C，67.21;H，5.76;N，12.66.實(shí)施例162-甲基-5-硝基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.2-甲基-5-硝基-1H-吲哚將17.0g(0.2mol)硝酸鈉在150ml硫酸中的溶液滴加到含有26.9g(0.205mol)2-甲基-1H-吲哚的150ml硫酸中，同時用乙醇-水浴保持溫度在-10至0℃。0.25小時后，將混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水和Na2CO3溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓濃縮后，將殘余物在EtOH中結(jié)晶，得到20.86g(產(chǎn)率59%)2-甲基-5-硝基-1H吲哚，熔點(diǎn)163～165℃。元素分析C9H8N2O2計(jì)算值C，61.36;H，4.58;N，15.90.實(shí)測值C，61.36;H，4.61;N，16.17.B.2-甲基-5-硝基-1-(苯甲基)-1H-吲哚用己烷洗滌80mg(2.0mmol)60%NaH/礦物油，然后依次加入6mlDMF和352mg(2.0mmol)2-甲基-5-硝基-1H-吲哚。0.33小時后，加入0.24ml(2.0mmol)芐基溴，攪拌0.5小時，用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取，EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并經(jīng)減壓濃縮形成晶體。將其用MeOH洗滌，得到400mg(產(chǎn)率75%)2-甲基-5-硝基-1-(苯甲基)-1H-吲哚，熔點(diǎn)150～152℃。元素分析C15H14N2O2計(jì)算值C，72.17;H，5.30;N，10.52.實(shí)測值C，72.37;H，5.24;N，10.53.C.2-甲基-5-硝基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-二羥乙酰胺向冷卻的380mg(1.4mmol)2-甲基-5-硝基-1-(苯甲基)-1H-吲哚的10ml二氯甲烷溶液中加入0.12ml草酰氯，移去冷卻浴，將反應(yīng)混合物攪拌3.0小時。減壓濃縮成固體后，將該物質(zhì)重新溶于10ml二氯甲烷中，并通入無水氨氣約5分鐘。減壓濃縮后，將殘余物溶于EtOAc中，用水和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物在MeOH中結(jié)晶，得到315mg(產(chǎn)率67%)2-甲基-5-硝基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-二羥乙酰胺，熔點(diǎn)204～206℃。元素分析C18H15N3O4計(jì)算值C，64.09;H，4.48;N，12.46.實(shí)測值C，64.32;H，4.38;N，12.44.D.2-甲基-5-硝基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-羥基乙酰胺向1.04g(3.1mmol)2-甲基-5-硝基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-二羥乙酰胺在30mlEtOH中的混合物中加入148mg(3.9mmol)NaBH4，將混合物攪拌1.0小時，然后減壓濃縮。用水和EtOAc與殘余物一起攪拌，過濾不溶物，得到1.05g(產(chǎn)率100%)2-甲基-5-硝基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-羥基乙酰胺，熔點(diǎn)120～124℃。元素分析C18H17N3O4計(jì)算值C，63.71;H，5.05;N，12.38.實(shí)測值C，64.88;H，5.38;N，12.17.E.2-甲基-5-硝基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將0.927g(2.7mmol)2-甲基-5-硝基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-羥基乙酰胺在15ml三氟乙酸中的溶液用10ml(6.0mmol)三乙基甲硅烷處理，并將混合物攪拌1.0小時。減壓濃縮后，殘余物在硅膠上(用EtOAc洗脫)進(jìn)行色譜法純化，并在MeOH/CH2Cl2中結(jié)晶，得到455mg(產(chǎn)率52%)2-甲基-5-硝基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)189～192℃。元素分析C18H17N3O3計(jì)算值C，66.86;H，5.30;N，12.99.實(shí)測值C，66.99;H，5.26;N，12.95.實(shí)施例175-氨基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備用0.1gPd/C作為催化劑，將205mg(0.634mmol)2-甲基-5-硝基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺在30ml2∶1THF/EtOH中的溶液在60psi(4218g/cm2)的氫氣壓下氫化4小時。濾出催化劑，將濾液減壓濃縮。殘余物在硅膠上依次用EtOAc和5%MeOH/EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到52mg(產(chǎn)率28%)5-氨基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)175～178℃。元素分析C18H19N3O計(jì)算值C，73.69;H，6.53;N，14.32.實(shí)測值C，73.90;H，6.57;N，14.25.實(shí)施例182-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]乙酸乙酯的制備A.5-(乙酯基甲氧基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸將590mg(2.0mmol)5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸(實(shí)施例2，B部分)在30mlTHF和10mlDMSO中的溶液用180mg(4.5mmol)60%NaH/礦物油處理，10分鐘后，加入0.25ml(2.25mmol)2-溴乙酸乙酯。將混合物攪拌0.5小時，用1NHCl酸化，用EtOAc萃取。將EtOAc溶液用水及飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。在硅膠上(用CH2Cl2→3%MeOH/CH2Cl2梯度洗脫)進(jìn)行色譜法純化后，得到590mg(產(chǎn)率77%)5-(乙酯基甲氧基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸。B.2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]乙酸乙酯在冷卻到-5℃時，將0.16ml(2.1mmol)氯甲酸甲酯加到630mg(1.6mmol)5-(乙酯基甲氧基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸和0.3ml(2.2mmol)三乙胺在30mlCH2Cl2中的混合物中，并攪拌10分鐘。向該反應(yīng)混合物通入無水氨氣0.5小時，將混合物用水及飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用梯度洗脫(CH2Cl2→3%MeOH/CH2Cl2)進(jìn)行色譜法純化，并在乙醚中結(jié)晶后，得到270mg(產(chǎn)率44%)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]乙酸乙酯，熔點(diǎn)160～161℃。元素分析C22H24N2O4計(jì)算值C，69.46;H，6.36;N，7.36.實(shí)測值C，69.69;H，6.38;N，7.18.實(shí)施例192-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]乙酸的制備將190mg(0.5mmol)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]乙酸乙酯和2ml5NNaOH在30mlEtOH和10mlTHF中的溶液攪拌約15小時，混合物用5NHCl使成酸性，并用EtOAc萃取。將EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，然后減壓濃縮。殘余物用乙醚洗滌，得到155mg(產(chǎn)率90%)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]乙酸，熔點(diǎn)196～198℃。元素分析C20H20N2O4計(jì)算值C，68.17;H，5.72;N，7.95.實(shí)測值C，68.35;H，5.73;N，7.73.實(shí)施例203-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙酸甲酯的制備將5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(550mg，1.8mmol)、550mg(4mmol)K2CO3和0.2ml丙烯酸甲酯在40ml丙酮中的溶液加熱維持回流100小時(在不同時間加入另外的丙烯酸甲酯)。冷卻后，將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。濃縮后，將殘余物在硅膠上(用CH2Cl2→1%MeOH/CH2Cl2洗脫)進(jìn)行色譜法純化，并在CH2Cl2/乙醚中結(jié)晶，得到375mg(產(chǎn)率55%)3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙酸甲酯，熔點(diǎn)113～115℃。元素分析C22H24N2O4計(jì)算值C，69.46;H，6.36;N，7.36.實(shí)測值C，69.52;H，6.38;N，7.33.實(shí)施例213-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]-丙酸A.3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]-丙酸芐酯用實(shí)施例21中所述方法，將270mg(0.92mmol)5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺、0.5g碳酸鉀和1ml丙烯酸芐酯在30ml甲乙酮(MEK)中反應(yīng)，得到130mg3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]-丙酸芐酯(在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用CH2Cl2→7%MeOH/CH2Cl2洗脫)。B.3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]-丙酸將130mg(0.29mmol)3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]-丙酸芐酯和0.2g10%Pd/C在40psi(2812g/cm2)的氫氣壓下氫化4.5小時。將混合物過濾，并濃縮直到產(chǎn)物結(jié)晶。將其用乙醚洗滌得到80mg(產(chǎn)率75%)3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]-丙酸，熔點(diǎn)201～203℃。元素分析C21H22N2O4計(jì)算值C，68.84;H，6.05;N，7.65.實(shí)測值C，65.88;H，6.32;N，6.68.實(shí)施例224-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸將430mg(1.5mmol)5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(實(shí)施例2，D部分)在50mlDMSO中的溶液依次用60mg(1.5mmol)60%NaH/礦物油和0.26ml(1.8mmol)芐基溴處理。將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時，在85℃攪拌1.5小時，再于室溫?cái)嚢?6小時。將其用水稀釋，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水及飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。殘余物在硅膠上(CH2Cl2→3%MeOH/CH2Cl2)進(jìn)行色譜法純化，得到315mg(產(chǎn)率51%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯。將該產(chǎn)物與1ml5NNaOH在15mlEtOH中攪拌20小時。將混合物用5NHCl酸化，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。EtOAc溶液經(jīng)濃縮形成沉淀，將其收集得到245mg(產(chǎn)率38%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔點(diǎn)218～221℃。元素分析C22H24N2O4計(jì)算值C，69.46;H，6.36;N，7.36.實(shí)測值C，68.35;H，6.36;N，7.00.實(shí)施例235-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]戊酸的制備如實(shí)施例23中所述，將125mg(0.43mmol)5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(實(shí)施例2)、30mg60%NaH/礦物油和0.1ml5-溴戊酸甲酯在15mlDMSO中反應(yīng)，在硅膠上(用CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2洗脫)進(jìn)行色譜法純化后，得到80mg5-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]戊酸甲酯。將此產(chǎn)物在5mlTHF和15mlEtOH中用2ml2NNaOH處理并將混合物攪拌18小時。用5NHCl酸化后，將混合物用EtOAc萃取，EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。將殘余物溶于MeOH/CH2Cl2中，濃縮。再用乙醚稀釋，得到80mg(產(chǎn)率100%)5-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]戊酸，熔點(diǎn)168～169℃。元素分析C23H26N2O4計(jì)算值C，70.03;H，6.64;N，7.10.實(shí)測值C，43.53;H，4.20;N，4.31.實(shí)施例244-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸將140mg(0.43mmol)2-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(實(shí)施例11)在20ml二氯甲烷中的溶液用2ml1MBBr3/CH2Cl2處理，攪拌1.5小時，再加入HCl水溶液攪拌，分離出CH2Cl2溶液，用水及飽和NaCl溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。經(jīng)減壓濃縮，得到140mg2-氯-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺粗品。將該產(chǎn)物溶于15mlDMSO中，加入20mg60%NaH/礦物油，5分鐘后，加入0.1ml4-溴丁酸乙酯。將反應(yīng)混合物用70℃的油浴加熱70分鐘。冷卻后，將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水及飽和NaCl溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。濃縮后，將得到的殘余物在硅膠上(用CH2Cl2→3%MeOH/CH2Cl2洗脫)進(jìn)行色譜法純化，得到105mg4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯。將該酯(105mg)溶于15mlEtOH中，加入1ml5NNaOH，并將溶液攪拌18小時。用5NHCl使混合物呈酸性，并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。將殘余物溶于MeOH/CH2Cl2中，濃縮該溶液，得到75mg(產(chǎn)率80%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔點(diǎn)198～200℃。元素分析C21H21ClN2O4計(jì)算值C，62.92;H，5.28;N，6.99.實(shí)測值C，58.94;H，4.97;N，6.41.實(shí)施例253-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基]丙酸甲酯的制備將147mg(0.5mmol)5-氨基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(實(shí)施例18)和2ml丙烯酸甲酯在5mlMeOH中攪拌65小時。然后減壓濃縮。將殘余物在硅膠上用EtOAc→5%MeOH/EtOAc梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到一較多產(chǎn)物和一較少產(chǎn)物(在較后級份里)。較多的產(chǎn)物是105mg(產(chǎn)率55%)3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基]丙酸甲酯。元素分析C22H25N3O3計(jì)算值C，69.64;H，6.64;N，11.07.實(shí)測值C，69.87;H，6.39;N，11.10.實(shí)施例263，3′-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]亞氨基]二(丙酸)二甲酯的制備在由實(shí)施例25中獲得的反應(yīng)產(chǎn)物的色譜法中，較后面的級份含有較少的產(chǎn)物3，3′-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]亞氨基]二(丙酸)二甲酯，干燥后稱重為52mg。實(shí)施例273-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基]丙酸的制備將1ml1NNaOH加到110mg(0.3mmol)3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基]丙酸甲酯(實(shí)施例25)在5mlMeOH中的溶液中，攪拌1.0小時，然后加入1ml1NNaOH，將混合物再攪拌0.5小時。加入水，再加2ml1NHCl，將混合物用EtOAc萃取。將該萃取液干燥(MgSO4)并減壓濃縮，得到21mg(產(chǎn)率20%)3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基]丙酸。實(shí)施例283-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基]丙酰肼的制備向151mg(0.4mmol)3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基]丙酸甲酯在5mlMeOH中的溶液加入肼，并將混合物加熱回流1.0小時，在室溫?cái)嚢?6小時。用水稀釋后，混合物用EtOAc萃取，EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。實(shí)施例296-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲氧苯基]-2-丙酮用實(shí)施例1的A部分中的方法，將12g(87mmol)5-甲氧基-2-甲基苯胺用19g(87mmol)二碳酸二叔丁基酯處理，經(jīng)濃縮得到含有16.4g(產(chǎn)率80%)N-叔丁氧羰基-5-甲氧基-2-甲基苯胺的反應(yīng)混合物。將該物質(zhì)(69mmol)依次與106ml1.3M仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液及7.1g(69mmol)N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反應(yīng)(如實(shí)施例9的B部分中所述)，在硅膠上用33%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化后，得到13.8g(產(chǎn)率72%)1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲氧苯基]-2-丙酮。元素分析C15H21N2O4計(jì)算值C，64.50;H，7.58;N，5.01.實(shí)測值C，63.80;H，7.32;N，5.48.B.6-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-二羥乙酰胺用實(shí)施例9的C部分中的方法，將13.7g(49mmol)1-[2-叔丁氧羰基氨基)-4-甲氧苯基]-2-丙酮與20ml三氟乙酸反應(yīng)，并將產(chǎn)物在硅膠上用20%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到4.8g(產(chǎn)率61%)6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚粗品。按照實(shí)施例6的A部分中的方法，將該物質(zhì)(30mmol)在DMF中用1.2g(30mmol)60%NaH/礦物油和3.6ml芐基溴處理，在硅膠上(用25%EtOAc/己烷洗脫)進(jìn)行色譜法純化后，得到4.77g(產(chǎn)率63%)6-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚。按照實(shí)施例16的C部分中的方法，將1.97g(8mmol)6-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚依次與0.73ml(8.4mmol)草酰氯和氨反應(yīng)，由EtOAc中得到0.875g(產(chǎn)率34%)6-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-二羥乙酰胺。熔點(diǎn)230～234℃。元素分析C19H18N2O3計(jì)算值C，70.79;H，5.63;N，8.69.實(shí)測值C，70.11;H，5.71;N，8.70.C.6-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-羥基乙酰胺以EtOH作溶劑，按照實(shí)施例17的A部分中的方法，將4.15g(12.9mmol)6-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-二羥乙酰胺(實(shí)施例29，B部分)與0.605g(16mmol)NaBH4反應(yīng)，并將粗產(chǎn)物用EtOAc和水洗滌，得到2.6134g(63%)6-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-羥基乙酰胺，熔點(diǎn)196～198℃。元素分析C19H20N2O2計(jì)算值C，70.35;H，6.22;N，8.64.實(shí)測值C，70.49;H，6.23;N，8.85.D.6-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺用實(shí)施例17的B部分中的方法，將720mg(2.2mmol)6-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-羥基乙酰胺、0.4ml(2.5mmol)三乙基甲硅烷和10ml三氟乙酸反應(yīng)，將產(chǎn)物在硅膠上(用33%EtOAc/己烷洗脫)進(jìn)行色譜法純化并在二氯甲烷/MeOH中結(jié)晶后，得到164mg(產(chǎn)率24%)6-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)136～139℃。元素分析C19H20N2O3計(jì)算值C，74.00;H，6.54;N，9.08.實(shí)測值C，73.72;H，6.57;N，9.00.實(shí)施例306-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備向1.53g(5mmol)6-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的溶液中加入20ml(20mmol)1MBBr3在二氯甲烷中的溶液，并將混合物攪拌3小時。加入水，混合物用EtOAc萃取。將EtOAc溶液用NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，產(chǎn)物用5%MeOH/二氯甲烷洗脫，得到658mg(產(chǎn)率45%)6-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)174～179℃。元素分析C18H18N2O2計(jì)算值C，73.45;H，6.16;N，9.52.實(shí)測值C，72.43;H，6.08;N，9.92.實(shí)施例314-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-6-基]氧基]丁酸乙酯的制備將294mg(1mmol)6-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的溶液用40mg(1mmol)60%NaH/礦物油處理，1小時后，加入0.15ml(1mmol)4－溴丁酸乙酯。將混合物攪拌2小時，用水稀釋，用EtOAc萃取。將EtOAc溶液用NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到(在CH2Cl2/MeOH/己烷中結(jié)晶后)228mg(產(chǎn)率76%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-6-基]氧基]丁酸乙酯，熔點(diǎn)126～133℃。元素分析C24H28N2O4計(jì)算值C，70.57;H，6.91;N，6.86.實(shí)測值C，70.47;H，6.97;N，6.80.實(shí)施例324-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-6-基]氧基]丁酸的制備將100mg(0.245mmol)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-6-基]氧基]丁酸乙酯和2ml1NNaOH在5mlEtOH中的溶液攪拌1.5小時，然后用水稀釋，用EtOAc萃取。用1NHCl使水層呈酸性至pH6，并用EtOAc萃取，將EtOAc溶液干燥(MgSO4)，然后減壓濃縮。殘余物在MeOH/CH2Cl2中結(jié)晶，得到44mg(產(chǎn)率47%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-6-基]氧基]丁酸，熔點(diǎn)180～184℃。元素分析C22H24N2O4計(jì)算值C，69.46;H，6.36;N，7.36.實(shí)測值C，69.68;H，6.38;N，6.37.實(shí)施例335-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-6-基]氧基]戊酸乙酯的制備用實(shí)施例31中的方法，將147mg(0.5mmol)6-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺與20mg(0.5mmol)60%NaH/礦物油和0.08ml(0.05mmol)5-溴戊酸乙酯反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上(先用50%EtOAc/己烷，然后用EtOAc進(jìn)行洗脫)進(jìn)行色譜法純化并在MeOH/CH2Cl2中結(jié)晶后，得到150mg(產(chǎn)率71%)5-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-6-基]氧基]戊酸乙酯，熔點(diǎn)123～135℃。元素分析C25H30N2O4計(jì)算值C，71.07;H，7.16;N，6.63.實(shí)測值C，71.20;H，7.15;N，6.73.實(shí)施例345-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-6-基]氧基]戊酸的制備如實(shí)施例32所述，將100mg(0.24mmol)5-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-6-基]氧基]戊酸乙酯用2ml1NNaOH水解，在MeOH/CH2Cl2中結(jié)晶后得到53mg(產(chǎn)率56%)5-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-6-基]氧基]戊酸，熔點(diǎn)103～107℃。元素分析C23H26N2O4計(jì)算值C，70.03;H，6.64;N，7.10.實(shí)測值C，69.78;H，6.81;N，7.34.實(shí)施例354-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺按照實(shí)施例1的A部分中的方法，將25.8g(188mmol)3-甲氧基-2-甲基苯胺用41g(188mmol)二碳酸二叔丁基酯處理，經(jīng)在硅膠上(用25%EtOAc/己烷洗脫)進(jìn)行色譜法純化，得到16.4g(產(chǎn)率80%)N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺。元素分析C13H19NO3計(jì)算值C，65.80;H，8.07;N，5.90.實(shí)測值C，64.31;H，7.76;N，6.58.B.4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚按照實(shí)施例9的B部分中所述方法，將N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(43g，0.18mol)依次與280ml(0.36mol)1.3M仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液和18.5g(0.18mol)N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反應(yīng)，得到39.5g1-[2-(叔丁氧羰氨基)-6-甲氧苯基]-2-丙酮和起始的N-酰苯胺。將該混合物溶于100ml二氯甲烷和40ml三氟乙酸中，共攪拌26小時。將混合物用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用20%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，經(jīng)在CH2Cl2/己烷中結(jié)晶后，得到13.9g4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，熔點(diǎn)80～86℃。元素分析C10H11NO計(jì)算值C，74.51;H，6.88;N，8.69.實(shí)測值C，74.41;H，7.08;N，8.47.C.4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例1的C部分中的方法，將13.9g(86mmol)4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚、54ml(86mmol)1.6M正丁基鋰/己烷和86ml(86mmol)1MZnCl2/乙醚反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜法(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化后，得到11.2g(產(chǎn)率53%)4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔點(diǎn)117～121℃。元素分析C14H17NO3計(jì)算值C，68.00;H，6.93;N，5.66.實(shí)測值C，68.29;H，6.98;N，5.73.D.4-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例16的B部分中的方法，將7.4g(30mmol)4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯、1.2g(30mmol)60%NaH/礦物油和3.6ml(30mmol)芐基溴反應(yīng)，經(jīng)在硅膠上進(jìn)行色譜法純化和在MeOH/己烷中結(jié)晶后，得到6.16g(產(chǎn)率61%)4-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔點(diǎn)75～80℃。元素分析C21H23NO3計(jì)算值C，74.75;H，6.87;N，4.15.實(shí)測值C，74.93;H，6.66;N，4.02.E.4-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼將2.8g(8.3mmol)4-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和10ml肼在40mlEtOH中的溶液加熱維持回流16小時，用水稀釋并用EtOAc萃取。將EtOAc溶液用NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物在MeOH中結(jié)晶，得到2.0g(產(chǎn)率75%)4-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔點(diǎn)145～147℃。元素分析C19H21N3O2計(jì)算值C，70.56;H，6.55;N，12.99.實(shí)測值C，70.82;H，6.67;N，13.16.F.4-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將2.0g(6.2mmol)4-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼和約1g阮內(nèi)鎳在回流溫度下加熱1小時，冷卻，加入二氯甲烷并過濾。將濾液減壓濃縮，殘余物在硅膠上用5%MeOH/EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到1.5g(產(chǎn)率79%)4-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)145～146℃。元素分析C19H20N2O2計(jì)算值C，74.08;H，6.54;N，9.08.實(shí)測值C，75.09;H，6.48;N，9.20.實(shí)施例364-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備用實(shí)施例2的C部分中所述方法，將1.45g(4.7mmol)4-甲氧基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺與14.1ml(14.1mmol)1MBBr3在二氯甲烷中的溶液反應(yīng)，經(jīng)在硅膠上(依次用EtOAc/己烷和EtOAc洗脫)進(jìn)行色譜法純化后，得到908mg(產(chǎn)率66%)4-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)200～208℃。元素分析C18H18N2O2計(jì)算值C，73.45;H，6.16;N，9.52.實(shí)測值C，73.70;H，6.420;N，9.52.實(shí)施例374-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丁酸乙酯的制備將294mg(1mmol)4-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的溶液用40mg(1mmol)60%NaH/礦物油處理，1小時后，加入0.15ml(1mmol)4-溴丁酸乙酯。將混合物攪拌2小時，用水稀釋，用EtOAc萃取。將EtOAc溶液用NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓濃縮。殘余物在MeOH/己烷中結(jié)晶，共得到235mg(產(chǎn)率58%)的4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丁酸乙酯，熔點(diǎn)115～116℃。元素分析C24H28N2O4計(jì)算值C，70.57;H，6.91;N，6.86.實(shí)測值C，70.68;H，6.97;N，7.02.實(shí)施例384-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丁酸的制備將100mg(0.245mmol)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丁酸乙酯和2ml1NNaOH在5mlEtOH中的溶液攪拌3.0小時，用水稀釋劑，用EtOAc萃取，用1NHCl使水層呈酸性至pH6并用EtOAc萃取，將EtOAc溶液干燥(MgSO4)，經(jīng)減壓濃縮形成沉淀，將其分離并用MeOH洗滌，得到40mg(產(chǎn)率42%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丁酸，熔點(diǎn)192～193℃。元素分析C22H24N2O4計(jì)算值C，69.46;H，6.36;N，7.36.實(shí)測值C，68.17;H，6.05;N，6.99.實(shí)施例392-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制備用實(shí)施例37中的方法，將294mg(1mmol)4-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺用40mg(1mmol)60%NaH/礦物油和0.10ml(1mmol)2-溴乙酸甲酯處理，經(jīng)硅膠色譜法(依次用50%EtOAc/己烷、EtOAc、2%MeOH/EtOAc洗脫)純化后，得到278mg(產(chǎn)率76%)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，熔點(diǎn)206～208℃。元素分析C24H22N2O4計(jì)算值C，68.84;H，6.05;N，6.65.實(shí)測值C，769.06;H，5.87;N，7.40.實(shí)施例402-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制備將100mg(0.245mmol)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和2ml1NNaOH在5mlEtOH中的溶液攪拌2.0小時，用水稀釋，用EtOAc萃取，用1NHCl使水層呈酸性至pH6，并用EtOAc萃取，將EtOAc溶液干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物在MeOH中結(jié)晶得到54mg(產(chǎn)率57%)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，熔點(diǎn)225～227℃。元素分析C20H20N2O4計(jì)算值C，68.17;H，5.72;N，7.95.實(shí)測值C，68.35;H，5.79;N，7.94.實(shí)施例41[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸的制備A.[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯用實(shí)施例39中所述方法，將147mg(0.5mmol)5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺依次與20mg(0.5mmol)60%NaH/礦物油和80mg(0.35mmol)3-溴丙基膦酸二甲酯反應(yīng)，最終產(chǎn)物經(jīng)在MeOH/己烷中結(jié)晶得到126mg(產(chǎn)率57%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯，熔點(diǎn)136～138℃。元素分析C23H29N2O5P計(jì)算值C，62.15;H，6.58;N，6.30.實(shí)測值C，61.09;H，6.71;N，5.94.B.[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸將100mg(0.23mmol)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯和0.24ml(1.8mmol)溴代三甲基甲硅烷在2ml二氯甲烷中的溶液攪拌18小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。加入5mlMeOH，攪拌0.5小時，再濃縮。將殘余物在EtOAc/MeCN/HOAc/H2O中結(jié)晶得到40mg(產(chǎn)率42%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，熔點(diǎn)201～203℃。元素分析C21H25N2O5P計(jì)算值C，60.57;H，6.05;N，6.73.實(shí)測值C，60.53;H，6.08;N，6.74.實(shí)施例422-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸芐基酯將N-溴代琥珀酰亞胺(450mg，2.5mmol)加到910mg(2，5mmol)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸芐基酯在75ml四氯化碳的溶液中，并將混合物攪拌0.5小時。用Na2S2O3溶液、水和飽和NaCl溶液洗滌并干燥(Na2SO4)后，減壓除去CCl4。將殘余物在硅膠上(用二氯甲烷洗脫)進(jìn)行色譜法純化并在乙醚/己烷中結(jié)晶，得到765mg(產(chǎn)率67%)2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸芐基酯，熔點(diǎn)89～90℃。元素分析C25H22BrNO3計(jì)算值C，64.66;H，4.78;N，3.02.實(shí)測值C，64.43;H，4.75;N，2.96.B.2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將120mg(0.26mmol)2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸芐基酯和2ml0.67M(CH3)2AlNH2/苯在20ml苯中的溶液加熱23.5小時，其間定期加入另外的鋁試劑。將混合物倒入冰中，用1NHCl分解，用EtOAc萃取。萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到100mg(產(chǎn)率100%)2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)172～174℃。元素分析C18H17BrN2O2計(jì)算值C，57.92;H，4.59;N，7.50;Br，21.41.實(shí)測值C，57.71;H，4.56;N，7.42;Br，21.67.實(shí)施例434-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制備將600mg(1.6mmol)2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(被2，4-二溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺所污染)和10ml1MBBr3/CH2Cl2在100mlCH2Cl2中的溶液攪拌2.5小時，加入100ml1NHCl，充分?jǐn)嚢?，分離CH2Cl2層。洗滌并干燥(Na2SO4)后，減壓除去溶劑。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，用1%MeOH/CH2Cl2→4%MeOH/CH2Cl2梯度洗脫，在前面級份中得到2，4-二溴-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(115mg)，在后面級份中得到2-溴-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(115mg)。將由后面級份中得到的該物質(zhì)(100mg，0.28mmol)溶于20mlDMSO中，加入20mg60%NaH/礦物油，10分鐘后，加入0.1ml4-溴丁酸乙酯。在85℃加熱1.25小時后，將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水及飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上(用1%MeOH/CH2Cl2→3%MeOH/CH2Cl2洗脫)進(jìn)行色譜法純化，得到80mg4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，為油狀物。將該物質(zhì)溶于20mlEtOH中，加入1ml2NNaOH，并將混合物攪拌19小時。用1NHCl酸化后，混合物用EtOAc萃取，EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。殘余物在EtOH/乙醚中結(jié)晶得到80mg4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸。元素分析C21H21BrN2O4計(jì)算值C，56.64;H，4.75;N，6.29.實(shí)測值C，42.71;H，3.76;N，4.50.實(shí)施例445-羥基-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備用實(shí)施例2的C部分中所述方法，將600mg(1.6mmol)5-甲氧基-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(實(shí)施例12)的溶液與10ml1MBBr3/CH2Cl2反應(yīng)，得到作為粗產(chǎn)物的440mg(產(chǎn)率64%)5-羥基-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺。元素分析C18H18N2O2S計(jì)算值C，66.23;H，5.56;N，8.58;S，9.82.實(shí)測值C，66.45;H，5.55;N，8.29;S，9.72.實(shí)施例454-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯的制備用實(shí)施例43的方法，將465mg(1.4mmol)5-羥基-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(實(shí)施例44)、60mg(1.5mmol)60%NaH/礦物油和0.25ml(1.7mmol)4-溴丁酸乙酯的溶液進(jìn)行反應(yīng)。用EtOH/乙醚將粗產(chǎn)物洗滌后，得到510mg(產(chǎn)率83%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，熔點(diǎn)109～111℃。元素分析C24H28N2O4S計(jì)算值C，65.43;H，6.41;N，36;S，7.28.實(shí)測值C，65.24;H，6.44;N，6.12;S，7.30.實(shí)施例464-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制備用實(shí)施例43中所述方法，在5mlTHF和15mlEtOH中將245mg(0.56mmol)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯(實(shí)施例45)用1ml5NNaOH水解。粗產(chǎn)物用EtOH/乙醚洗滌，得到195mg(產(chǎn)率85%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(甲硫基)-1H-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔點(diǎn)187～188℃。元素分析C22H24N2O4S計(jì)算值C，64.05;H，5.86;N，6.79;S，7.77.實(shí)測值C，63.81;H，5.89;N，6.80;S，7.66.實(shí)施例475-(4-氨基-4-氧代丁氧基)-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備將10ml0.6M(CH3)2AlNH2/苯加到200mg(0.45mmol)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯(實(shí)施例45)在25ml苯中的溶液中，并將混合物在50℃加熱1.75小時。冷卻后，用冰和1NHCl使混合物分解。將混合物用EtOAc萃取，EtOAc溶液用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。殘余物在EtOH/CH2Cl2中結(jié)晶得到155mg(產(chǎn)率84%)5-(4-氨基-4-氧代丁氧基)-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)185℃。元素分析C22H25N3O3S計(jì)算值C，64.21;H，6.12;N，10.21;S，7.79.實(shí)測值C，64.42;H，6.54;N，8.97;S，7.11.實(shí)施例485-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例6的A部分中所述方法，將2.0g(8.12mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯與0.325g60%NaH/礦物油和1.84g(8.1mmol)十四烷基溴反應(yīng)，經(jīng)在硅膠上(用15%EtOAc/己烷洗脫)進(jìn)行色譜法純化后，得到1.66g(產(chǎn)率46%)5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。元素分析C28H45NO3計(jì)算值C，75.80;H，10.22;N，3.16.實(shí)測值C，75.93;H，10.32;N，3.28.B.5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酸將1.60g(3.6mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和10ml1NNaOH在25mlMeOH中的溶液攪拌16小時，用1NHCl使之呈酸性，過濾沉淀得到1.36g(產(chǎn)率90%)5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酸，熔點(diǎn)105～107℃。元素分析C26H41NO3計(jì)算值C，75.40;H，9.94;N，3.37.實(shí)測值C，76.96;H，10.37;N，3.57.C.5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酰胺將草酰氯(1ml)加到1.36g(3.2mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酸在50ml二氯甲烷和1滴DMF中的溶液中，攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘余物溶于50mlTHF中并通入無水氨氣0.5小時。用EtOAc稀釋后，將混合物用水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。殘余物在硅膠上用2%MeOH/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到0.42g(產(chǎn)率32%)5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)117～118℃。元素分析C26H42N2O3計(jì)算值C，75.32;H，10.21;N，6.76.實(shí)測值C，74.41;H，9.67;N，7.67.實(shí)施例494-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制備A.5-羥基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酰胺將300mg(0.75mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酰胺(實(shí)施例14，C部分)在30ml二氯甲烷中的溶液用2ml1NBBr3/CH2Cl2處理，并將混合物攪拌3小時。將混合物倒入水和100mlEtOAc中并分離有機(jī)層，用Na2CO3溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，然后減壓濃縮得到約300mg5-羥基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酰胺粗品。元素分析C25H40N2O2計(jì)算值C，74.96;H，10.06;N，6.99.實(shí)測值C，74.51;H，9.55;N，8.31.B.4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯將5-羥基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酰胺(300mg，0.75mmol)溶于10mlDMF中，加入40mg(1.0mmol)60%NaH/礦物油，并將混合物攪拌0.5小時，此后，加入0.143ml(1.0mmol)4-溴丁酸乙酯，將混合物攪拌20小時，然后用水稀釋，用EtOAc萃取。EtOAc溶液用水洗滌4次，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物在EtOH/水中結(jié)晶，得到0.12g(產(chǎn)率31%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，熔點(diǎn)77～78℃。元素分析C31H50N2O4計(jì)算值C，72.34;H，9.79;N，5.44.實(shí)測值C，72.13;H，9.63;N，5.17.C.4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸將120mg(0.233mmol)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯和1ml5NNaOH在20mlMeOH中的溶液加熱維持回流1小時，冷卻，將其倒入100ml水中，并用5NHCl使之呈酸性。將混合物用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)EtOAc溶液并減壓濃縮。殘余物在MeOH中結(jié)晶得到50mg(產(chǎn)率44%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔點(diǎn)159～161℃。元素分析C29H46N2O4計(jì)算值C，71.57;H，9.53;N，5.76.實(shí)測值C，71.44;H，9.39;N，5.70.實(shí)施例504-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制備A.1-己基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯將5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯溶于25mlDMF中，并加入0.3g(7.5mmol)60%NaH/礦物油。0.25小時后，加入1.1ml(7.5mmol)己基碘并攪拌該混合物16小時。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用水洗滌。干燥(Na2SO4)后，將溶液減壓濃縮，殘余物在硅膠上(用5%EtOAc/甲苯洗脫)進(jìn)行色譜法純化，得到1.01g(產(chǎn)率61%)1-己基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。元素分析C20H29NO3計(jì)算值C，74.75;H，5.96;N，4.36.實(shí)測值C，70.31;H，8.68;N，3.93.B.1-己基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺將2MAl(CH3)3/甲苯溶液(15ml，0.03mmol)加到1.61g(0.03mol)氯化銨中，同時用冰-水浴保持溫度在5～7℃。移去外浴，將混合物攪拌0.5小時，加入1.01g(3.05mmol)1-己基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。攪拌16小時后，小心加入10ml水，并將混合物加到1NHCl和大量的乙酸乙酯中。分離有機(jī)層，用水及碳酸氫鈉溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑后，殘余物在MeOH/水中結(jié)晶，得到0.37g(產(chǎn)率40%)1-己基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺。熔點(diǎn)120～121℃。元素分析C18H26N2O2計(jì)算值C，71.49;H，8.67;N，9.26.實(shí)測值C，71.64;H，8.54;N，9.21.C.1-己基-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺將1ml1MBBr3/二氯甲烷和0.24g(0.79mmol)1-己基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺在20ml二氯甲烷中的混合物攪拌16小時，用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌2次。將溶液干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑，得到0.23g1-己基-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺粗品。D.4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯將1-己基-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺(230mg，0.8mmol)溶于10mlDMF中，并加入26mg(0.8mmol)60%NaH/礦物油。將混合物攪拌1小時，加入0.115ml(0.8mmol)4-溴丁酸乙酯，繼續(xù)攪拌96小時。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用水洗滌并干燥(Na2SO4)。將該溶液減壓濃縮，殘余物在硅膠上(用3%MeOH/二氯甲烷洗脫)進(jìn)行色譜法純化，得到170mg(產(chǎn)率53%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，熔點(diǎn)69～71℃。元素分析C23H34N2O4計(jì)算值C，68.63;H，8.51;N，6.96.實(shí)測值C，68.90;H，8.59;N，6.80.E.4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸將170mg(0.42mmol)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯和1ml5NNaOH在20mlMeOH中的混合物加熱維持回流2.5小時、冷卻、倒入水中，并用5NHCl使之呈強(qiáng)酸性。將混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，并將殘余物在MeOH中結(jié)晶，得到37mg(產(chǎn)率24%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔點(diǎn)169～170℃。元素分析C21H30N2O4計(jì)算值C，67.35;H，8.07;N，7.48.實(shí)測值C，67.59;H，8.06;N，7.42.實(shí)施例515-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰胺A.5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯用實(shí)施例50的A部分中所述方法，將2.47g(0.01mol)5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯依次與0.48g(0.012mol)60%NaH/礦物油和2.17ml(0.012mol)碘辛烷反應(yīng)。產(chǎn)物在硅膠上用5%EtOAc/甲苯洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到1.85g(產(chǎn)率51%)5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯油狀物。元素分析C22H33NO3計(jì)算值C，73.50;H，9.25;N，3.90.實(shí)測值C，73.47;H，9.33;N，3.83.B.5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰肼將1.8g(5mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和3ml肼在125ml乙醇中的混合物加熱維持回流16小時。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑后，殘余物在EtOH/水中結(jié)晶，得到1.29g(產(chǎn)率75%)5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔點(diǎn)135～136℃。元素分析C20H31N3O2計(jì)算值C，69.53;H，9.04;N，12.16.實(shí)測值C，69.69;H，9.07;N，11.89.C.5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰胺將1.27g(3.68mmol)5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰肼和1g阮內(nèi)鎳在60ml乙醇中的混合物加熱維持回流3小時，冷卻，將溶劑從沉降的催化劑中傾出，用助濾劑處理并過濾。濃縮濾液，得到1.03g(產(chǎn)率85%)5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)96～98℃。元素分析C20H30N2O2計(jì)算值C，72.69;H，9.15;N，8.48.實(shí)測值C，72.48;H，9.26;N，8.33.實(shí)施例524-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制備A.5-羥基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰胺將1.03g(3.1mmol)5-甲氧基-1-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰胺和5ml1MBBr3/二氯甲烷在50ml二氯甲烷中的溶液攪拌24小時，然后傾入水中并加入150ml乙酸乙酯。分離有機(jī)層，用NaHCO3溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用5%MeOH/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到316mg(產(chǎn)率32%)5-羥基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰胺。B.4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯按實(shí)施例50中D部分所述方法，將5-羥基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰胺(316mg，1.0mmol)與240mg(1.0mmol)60%NaH/礦物油然后與0.143ml(1mmol)4-溴丁酸乙酯反應(yīng)。產(chǎn)物在硅膠上用3%MeOH/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到230mg(產(chǎn)率53%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，熔點(diǎn)80～85℃。元素分析C26H38N2O4計(jì)算值C，69.74;H，8.90;N，6.51.實(shí)測值C，67.56;H，9.01;N，5.95.C.4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸按實(shí)施例1中E部分的方法，將230mg(0.53mmol)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯用2ml5NNaOH水解。在MeOH中結(jié)晶后得到97mg(產(chǎn)率45%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔點(diǎn)164～165℃。元素分析C23H34N2O4計(jì)算值C，68.63;H，8.51;N，6.96.實(shí)測值C，66.40;H，8.30;N，6.82.實(shí)施例534-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-癸基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制備A.1-癸基-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺按實(shí)施例50中C部分所述方法，使5ml1MBBr3/二氯甲烷和0.98g(2.73mmol)1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺在40ml二氯甲烷中的混合物反應(yīng)，得到0.81g(產(chǎn)率60%)1-癸基-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺粗品。B.4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-癸基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯按實(shí)施例50中D部分所述方法，使1-癸基-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺(810mg，3.35mmol)與96mg(2.4mmol)60%NaH/礦物油然后與0.32ml(2.4mmol)4-溴丁酸乙酯反應(yīng)，所得產(chǎn)物在硅膠上用3%MeOH/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到590mg(產(chǎn)率55%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-癸基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，熔點(diǎn)93～95℃。元素分析C27H42N2O4計(jì)算值C，70.71;H，9.23;N，6.11.實(shí)測值C，70.57;H，9.03;N，6.17.C.4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1癸基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸將590mg(1.3mmol)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-癸基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯和1.5ml5NNaOH在20mlMeOH中的混合物加熱回流2.5小時，冷卻，傾入水中，用5NHCl使之呈強(qiáng)酸性。過濾沉淀，并在MeOH中重結(jié)晶，得到430mg(產(chǎn)率77%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-癸基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔點(diǎn)163～165℃。元素分析C25H38N2O4計(jì)算值C，69.74;H，8.90;N，6.51.實(shí)測值C，70.63;H，8.83;N，6.98.實(shí)施例544-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-環(huán)己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制備A.1-環(huán)己基-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺按實(shí)施例50中C部分所述方法，使2ml1MBBr3/二氯甲烷和330mg(1.05mmol)1-環(huán)己基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺在25ml二氯甲烷中的混合物反應(yīng)，得到300mg1-環(huán)己基-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺粗品。元素分析C18H24N2O2計(jì)算值C，71.97;H，8.05;N，9.33.實(shí)測值C，69.14;H，7.60;N，8.69.B.4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-環(huán)己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯按實(shí)施例50中D部分所述方法，使1-環(huán)己基-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺(300mg，1.0mmol)與40mg(1.0mmol)60%NaH/礦物油然后與0.143ml(1.0mmol)4-溴丁酸乙酯反應(yīng)，所得產(chǎn)物在硅膠上用2%MeOH/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到190mg(產(chǎn)率46%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-環(huán)己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，熔點(diǎn)92～94℃。元素分析C24H34N2O4計(jì)算值C，69.54;H，8.27;N，6.76.實(shí)測值C，69.72;H，8.33;N，6.70.C.4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-環(huán)己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸將190mg(0.46mmol)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-環(huán)己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯和2ml5NNaOH在20mlMeOH中的混合物加熱維持回流2.5小時，冷卻，傾入水中并用5NHCl使之呈強(qiáng)酸性。將沉淀過濾并在MeOH中重結(jié)晶，得到50mg(產(chǎn)率28%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-環(huán)己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，溶點(diǎn)212～214℃。元素分析C22H30N2O4計(jì)算值C，68.37;H，7.82;N，7.25.實(shí)測值C，68.19;H，7.54;N，7.02.實(shí)施例55[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸的制備A.1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯將5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(988mg，4mmol)加到160mg(4mmol)NaH/礦物油(用己烷預(yù)先洗滌過)中，將混合物攪拌0.5小時并加入0.74ml(4mmol)2-(溴甲基)聯(lián)苯。2小時后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物在硅膠上用20%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到1.18g(產(chǎn)率72%)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，是一種油狀物。B.1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺將1.18g(2.86mmol)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和3ml肼在20ml乙醇中的混合物加熱維持回流16小時。冷卻后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并濃縮，得到1.02g1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼。將576mg(1.44mmol)上述產(chǎn)物與300mg阮內(nèi)鎳在20ml乙醇中的混合物加熱維持回流3小時。冷卻后潷析溶劑，并用二氯甲烷將阮內(nèi)鎳洗滌兩次。減壓濃縮合并的有機(jī)溶液，殘余物在硅膠上用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到369mg(產(chǎn)率67%)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺。C.1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺將369mg(0.96mmol)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺和4ml1MBBr3/二氯甲烷在20ml二氯甲烷中的溶液攪拌6小時。將混合物減壓濃縮，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。減壓濃縮后，殘余物在硅膠上用EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到295mg(產(chǎn)率85%)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺。D.[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯將1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺(295mg，0.8mmol)加到在10mlDMF中的32mg(0.8mmol)(3-溴丙基)膦酸二甲酯并維持?jǐn)嚢?.5小時。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物在硅膠上用EtOAc→10MeOH/EtOAc梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到140mg(產(chǎn)率34%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯。E.[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸將[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯(130mg，0.25mmol)和0.3ml(3mmol)三甲基甲硅烷基溴在2ml二氯甲烷中攪拌16小時，加入5mlMeOH，攪拌0.75小時并減壓濃縮。殘余物在EtOAc/MeCN/HOAc/水中結(jié)晶，得到41mg(產(chǎn)率33%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，熔點(diǎn)200～202℃。元素分析C27H29N2O5P計(jì)算值C，65.84;H，5.94;N，5.69.實(shí)測值C，65.56;H，5.85;N，5.74.實(shí)施例562-乙基-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備按實(shí)施例55中C部分所述方法，使2-乙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(5.05g，15.7mmol)和47ml1MBBr3在100ml二氯甲烷中反應(yīng)，所得的產(chǎn)物在硅膠上用EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到3.64g(產(chǎn)率75%)黃色泡沫狀的2-乙基-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺。元素分析C19H20N2O2計(jì)算值C，74.00;H，6.54;N，9.08.實(shí)測值C，73.55;H，6.40;N，8.73.實(shí)施例574-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯的制備按實(shí)施例55中D部分所述方法，使2-乙基-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(308mg，1mmol)與40mg(1mmol)60%NaH/礦物油然后與0.15mg(1mmol)4-溴丁酸乙酯反應(yīng)，所得產(chǎn)物在硅膠上用50%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到231mg(產(chǎn)率55%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯。元素分析C25H30N2O4計(jì)算值C，71.07;H，7.16;N，6.63.實(shí)測值C，71.21;H，7.24;N，6.53.實(shí)施例584-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制備將200mg(0.5mmol)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯和4ml1NNaOH在10mlEtOH中的混合物攪拌1.5小時，用水稀釋并用EtOAc萃取。用1NHCl使水層呈酸性至pH5，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌該EtOAc溶液干燥(MgSO4)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物與乙醚/MeOH攪拌并過濾不溶物質(zhì)，得到120mg(產(chǎn)率61%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔點(diǎn)196～199℃。元素分析C23H26N2O4計(jì)算值C，70.03;H，6.64;N，7.10.實(shí)測值C，69.96;H，6.78;N，6.85.實(shí)施例592-乙基-5-(4-肼基-4-氧代丁氧基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備將211mg(0.05mmol)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯和1ml肼在5ml乙醇中的混合物加熱維持回流5小時。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物與MeOH攪拌并過濾不溶物，得到177mg(產(chǎn)率87%)2-乙基-5-(4-肼基-4-氧代丁氧基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)176～179℃。元素分析C23H28N4O3計(jì)算值C，67.63;H，6.91;N，13.72.實(shí)測值C，67.58;H，7.01;N，13.95.實(shí)施例605-(4-氨基-4-氧代丁氧基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備將150mg(0.37mmol)2-乙基-5-(4-肼基-4-氧代丁氧基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺和200mg阮內(nèi)鎳在15ml乙醇中的混合物加熱維持回流2小時。冷卻后，傾出EtOH并將阮內(nèi)鎳用二氯甲烷洗滌兩次。過濾合并的洗滌物，減壓濃縮并將殘余物在硅膠上依次用EtOAc、10%MeOH/EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到69mg(產(chǎn)率47%)5-(4-氨基-4-氧代丁氧基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)176～179℃。元素分析C23H27N3O3計(jì)算值C，70.20;H，6.92;N，10.68.實(shí)測值C，69.92;H，7.13;N，10.64.實(shí)施例61[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯的制備將5-羥基-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(308mg，1.0mmol)加入到在4mlDMF中的40mg(1.0mmol)NaH/礦物油(用己烷洗滌過)中，攪拌0.5小時，加入196mg(0.85mmol)(3-溴丙基)膦酸二甲酯并維持?jǐn)嚢?.5小時?；旌衔镉盟♂專靡宜嵋阴ポ腿?，該乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物在硅膠上依次用EtOAc、5%MeOH/EtOAc再用10%MeOH/EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到269mg(產(chǎn)率59%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯。元素分析C24H31N2O5P計(jì)算值C，62.89;H，6.82;N，6.11.實(shí)測值C，62.72;H，6.97;N，6.29.實(shí)施例62[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸的制備將[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯(150mg，0.33mmol)和0.35ml(2.6mmol)三甲基甲硅烷基溴在2ml二氯甲烷中攪拌16小時，加入5mlMeOH，攪拌1.0小時并減壓濃縮。殘余物在EtOAc/MeCN/HOAc/水中結(jié)晶，得到138mg(產(chǎn)率97%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，熔點(diǎn)194～196℃。元素分析C22H27N2O5P計(jì)算值C，61.39;H，6.32;N，6.51.實(shí)測值C，61.35;H，6.38;N，6.35.實(shí)施例63[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸單甲酯的制備將162mg(0.35mmol)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯和5ml1NNaOH在10mlMeOH中的混合物加熱維持回流5小時，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用1NHCl使水層呈酸性至pH2～3并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮，得到120mg(產(chǎn)率77%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸單甲酯。元素分析C23H29N2O5P計(jì)算值C，62.15;H，6.58;N，6.30.實(shí)測值C，63.15;H，6.45;N，4.81.實(shí)施例64[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸的制備A.1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯將2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(1.82g，7.4mmol)加到296mg(7.4mmol)NaH/礦物油(預(yù)先用己烷洗滌過)中，將混合物攪拌0.5小時并加入0.93ml(7.4mmol)3-氯芐基氯。21小時后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。該乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用20%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到2.13g(產(chǎn)率75%)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，是一種油狀物。元素分析C22H24ClNO3計(jì)算值C，68.48;H，6.27;N，6.63.實(shí)測值C，68.25;H，6.52;N，3.45.B.1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼將1.93g(5mmol)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和5ml肼在20ml乙醇中的混合物加熱維持回流19小時。冷卻后加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并濃縮，得到1.144g(產(chǎn)率62%)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼。元素分析C20H22ClN3O2計(jì)算值C，64.60;H，5.96;N，11.30.實(shí)測值C，64.37;H，6.13;N，11.18.C.1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰胺將340mg(0.92mmol)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼和200mg阮內(nèi)鎳在20ml乙醇中的混合物加熱維持回流2.5小時。冷卻后潷析溶劑，將阮內(nèi)鎳用二氯甲烷洗滌兩次。過濾合并的有機(jī)溶液，減壓濃縮，并將殘余物在硅膠上用乙酸乙酯洗滌進(jìn)行色譜法純化，得到244mg(產(chǎn)率74%)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰胺。D.1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-羥基-1H-吲哚-3-乙酰胺將226mg(0.63mmol)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰胺和2.5ml1MBBr3/二氯甲烷在15ml二氯甲烷中的溶液攪拌6小時。減壓濃縮該混合物，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。減壓濃縮后，殘余物在硅膠上用EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到174mg(產(chǎn)率81%)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-羥基-1H-吲哚-3-乙酰胺。E.[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯將1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-5-羥基-1H-吲哚-3-乙酰胺(170mg，0.5mmol)加到在10mlDMF(二甲基甲酰胺)中的20mg(0.5mmol)NaH/礦物油中，攪拌1小時，加入121mg(0.8mmol)(3-溴丙基)膦酸二甲酯并維持?jǐn)嚢?小時。用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物在硅膠上依次用EtOAc、10%MeOH/EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到99mg(產(chǎn)率40%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯。F.[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸將[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯(99mg，0.2mmol)和0.21ml(1.6mmol)三甲基甲硅烷基溴在2ml二氯甲烷中攪拌16小時，加入5mlMeOH，攪拌0.75小時并減壓濃縮。殘余物在EtOAc/MeCN/HOAc/水中結(jié)晶，得到60mg(產(chǎn)率65%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，熔點(diǎn)203～205℃。元素分析C22H26ClN2O5P計(jì)算值C，56.84;H，5.64;N，6.03.實(shí)測值C，56.80;H，5.68;N，5.96.實(shí)施例654-(2-肼基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備將484mg(1.3mmol)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯(實(shí)施例39)和2ml肼在10ml乙醇中加熱維持回流16小時，加入10ml乙醇，再加熱4小時然后冷卻。加入乙酸乙酯和水，過濾出不溶物。分離乙酸乙酯溶液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物與上述沉淀合并，得到435mg(產(chǎn)率91%)4-(2-肼基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)207～210℃。元素分析C20H22N4O3計(jì)算值C，65.56;H，6.05;N，15.29.實(shí)測值C，65.57;H，6.14;N，15.40.實(shí)施例664-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備將230mg(0.63mmol)4-(2-肼基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺和300mg阮內(nèi)鎳在40ml乙醇中的混合物加熱維持回流4小時。冷卻混合物，將EtOH由催化劑中傾析出，并用二氯甲烷將催化劑洗滌兩次，過濾合并的溶液，濃縮，殘余物在硅膠上用10%MeOH/EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到25mg(產(chǎn)率11%)4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)190～207℃。元素分析C20H21N3O3計(jì)算值C，68.36;H，6.02;N，11.96.實(shí)測值C，68.08;H，6.55;N，13.28.實(shí)施例67[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]膦酸二乙酯的制備將4-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(294mg，1mmol)加到2mlDMF中的40mg(1mmol)60%NaH/礦物油(預(yù)先用己烷洗滌過)中，攪拌0.33小時，加入1.1g(4mmol)碘甲基膦酸二乙酯，攪拌72小時，加入1.1g(4mmol)磺甲基膦酸二乙酯并繼續(xù)攪拌24小時。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上依次用乙酸乙酯和10%MeOH/EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到206mg(產(chǎn)率46%)[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]膦酸二乙酯。實(shí)施例68[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]膦酸的制備將[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]膦酸二乙酯(206mg，0.46mmol)和0.49ml(3.7mmol)三甲基甲硅烷基溴基2ml二氯甲烷中攪拌16小時，加入5mlMeOH，攪拌1.0小時并減壓濃縮。殘余物在EtOAc/MeCN/HOAc/水中結(jié)晶，得到52mg(產(chǎn)率29%)[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]膦酸，熔點(diǎn)195～198℃。元素分析C18H21ClN2O5P計(jì)算值C，58.76;H，5.45;N，7.21.實(shí)測值C，58.52;H，5.32;N，7.26.實(shí)施例691-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯采用實(shí)施例64中A部分所述方法，將741mg(3mmol)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(實(shí)施例6，C部分)依次與120mg(3mmol)60%NaH/礦物油和0.38ml(3mmol)3-氯芐基氯反應(yīng)，得到的產(chǎn)物在硅膠上用20%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到790mg(產(chǎn)率70%)1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔點(diǎn)113～115℃。元素分析C21H22ClNO3計(jì)算值C，67.83;H，5.96;N，3.77.實(shí)測值C，70.39;H，6.31;N，3.82.B.1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼將780mg(2mmol)1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和2ml肼在10ml乙醇中的混合物加熱維持回流16小時，將混合物傾入乙酸乙酯/水中并分離該乙酸乙酯溶液，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。濃縮后，殘余物用MeOH攪拌并過濾不溶物，得到698mg(產(chǎn)率98%)1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔點(diǎn)160～162℃。元素分析C19H20ClN3O2計(jì)算值C，63.77;H，5.63;N，11.74.實(shí)測值C，63.97;H，5.70;N，11.56.C.1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺將675mg(1.9mmol)1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼和500mg阮內(nèi)鎳在25ml乙醇中的混合物加熱維持回流3.5小時，然后冷卻至室溫。潷析乙醇并將阮內(nèi)鎳用二氯甲烷洗滌兩次。過濾合并的溶液，減壓濃縮，殘余物在硅膠上用EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到503mg(產(chǎn)率77%)1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)171～173℃。元素分析C19H19ClN2O2計(jì)算值C，66.57;H，5.59;N，8.17.實(shí)測值C，66.79;H，5.73;N，8.17.實(shí)施例701-[(3-氯苯基)甲基]-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備將483mg(1.4mmol)1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺和5.6ml1MBBr3/二氯甲烷在20ml二氯甲烷中的溶液攪拌5小時，加入2ml1MBBr3/二氯甲烷并攪拌16小時。將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用50%EtOAc/己烷→EtOAc梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到155mg起始原料1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺和220mg(產(chǎn)率48%)1-[(3-氯苯基)甲基]-5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)173～177℃。元素分析C18H17ClN2O2計(jì)算值C，65.75;H，5.21;N，8.52.實(shí)測值C，65.93;H，5.32;N，8.46.實(shí)施例71[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸乙酯的制備將1-[(3-氯苯基)甲基]-4-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺(206mg，0.63mmol)加到在6mlDMF中的25mg(0.63mmol)60%NaH/礦物油(預(yù)先用己烷洗滌過)中，攪拌0.5小時，加入0.06ml(0.63mmol)2-溴乙酸甲酯并攪拌2.5小時。混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘余物用MeOH攪拌并過濾不溶物，得到184mg(產(chǎn)率73%)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸乙酯，熔點(diǎn)180～183℃。元素分析C21H21ClN2O4計(jì)算值C，62.92;H，5.28;N，6.99.實(shí)測值C，63.06;H，5.29;N，6.93.實(shí)施例72[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]乙酸鈉鹽的制備將155mg(0.39mmol)[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸乙酯和4ml1NNaOH在10ml乙醇中的混合物加熱0.5小時，使其冷卻后過濾沉淀，得到140mg(產(chǎn)率88%)[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸鈉鹽，熔點(diǎn)＞250℃。元素分析C20H18ClN2O4Na計(jì)算值C，58.76;H，4.44;N，6.85.實(shí)測值C，59.01;H，4.55;N，6.75.實(shí)施例73[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸鈉鹽的制備A.1-([1，1’-聯(lián)苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯將5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(1g，4mmol)加到160mg(4mmol)NaH/礦物油(預(yù)先用己烷洗滌過)中，將混合物攪拌1.0小時并加入0.13ml(4mmol)2-(溴甲基)聯(lián)苯。3小時后加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用20%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到1.18g(產(chǎn)率71%)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，是一種油狀物。B.1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼將1.18g(2.9mmol)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和3ml肼在20ml乙醇中的混合物加熱維持回流15小時。冷卻后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物在硅膠上用EtOAc然后用10%MeOH/EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到646mg(產(chǎn)率56%)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔點(diǎn)148～150℃。元素分析C25H25N3O2計(jì)算值C，75.16;H，6.31;N，10.52.實(shí)測值C，75.14;H，6.40;N，10.63.C.1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺將576mg(1.44mmol)上述產(chǎn)物和300mg阮內(nèi)鎳在20ml乙醇中的混合物加熱維持回流3小時。冷卻后潷析溶劑并將阮內(nèi)鎳用二氯甲烷洗滌兩次。過濾合并的有機(jī)溶液并減壓濃縮，將殘余物重新溶解在EtOAc中并用水洗滌。干燥(MgSO4)后，減壓除去乙酸乙酯，所得殘余物是重437mg(產(chǎn)率71%)的1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)173～175℃。元素分析C25H24N2O2計(jì)算值C，78.10;H，6.29;N，7.29.實(shí)測值C，78.94;H，6.27;N，7.35.D.1-([1，1’-聯(lián)苯]-2-基甲基)-4-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺將430mg(1.1mmol)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺和4.4ml1MBBr3/二氯甲烷在10ml二氯甲烷中的溶液攪拌5.5小時。減壓濃縮混合物，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。減壓濃縮后，將殘余物在硅膠上用EtOAc洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到400mg(產(chǎn)率98%)1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-4-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺。E.[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯將1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-4-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺(400mg，1.08mmol)加到在5mlDMF中的43mg(1.08mmol)NaH/礦物油中，攪拌1小時，加入0.1ml(1.08mmol)2-溴乙酸甲酯并維持?jǐn)嚢?9小時。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌該乙酸乙酯，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物在硅膠上用50%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到319mg(產(chǎn)率67%)[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。F.[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸鈉鹽將[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯(319mg，0.72mmol)和5ml1NNaOH在15mlMeOH中加熱回流0.5小時，將混合物加到乙酸乙酯/水中并過濾不溶物，得到244mg(產(chǎn)率75%)[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-([1，1′-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸鈉鹽，熔點(diǎn)＞250℃。元素分析C26H23N2O4Na計(jì)算值C，69.35;H，5.15;N，6.22.實(shí)測值C，69.10;H，5.36;N，5.94.實(shí)施例74[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制備A.N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺將44.4g(344mmol)3-甲氧基-2-甲基苯胺和75g(344mmol)二碳酸二叔丁基酯在400mlTHF中的溶液加熱維持回流4小時。減壓濃縮后，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用1N檸檬酸、水洗滌并干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑后，將殘余物在己烷中結(jié)晶，得到64.5g(產(chǎn)率84%)N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺，熔點(diǎn)56～57℃。元素分析C13H19NO3計(jì)算值C，65.80;H，8.07;N，5.90.實(shí)測值C，63.32;H，7.83;N，5.56.B.2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚用干冰-乙醇浴保持溫度低于-40℃，向在250mlTHF中的N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(21.3g，0.09mol)中慢慢加入140ml(0.18mol)1.3M仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液。移去該浴并使溫度升至0℃，然后再用該浴冷卻，待溫度冷至-60℃后，滴加在等體積THF中的18.5g(0.18mol)N-甲氧基-N-甲基丙酰胺。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，移去冷卻浴并再攪拌18小時。然后將混合物傾入到300ml乙醚和400ml0.5NHCl的混合物中。分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥并減壓濃縮，得到25.5g1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基苯基]-2-丁酮粗品。將該物質(zhì)溶于250ml二氯甲烷和50ml三氟乙酸中，共攪拌17小時。減壓濃縮混合物，向殘余油狀物中加入乙酸乙酯和水。分離該乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物在硅膠上用20%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行3次色譜法純化，得到13.9g2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚。元素分析C11H13NO計(jì)算值C，75.40;H，7.48;N，7.99.實(shí)測值C，74.41;H，7.64;N，7.97.C.2-乙基-4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚將2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚(4.2g，24mmol)溶解在30mlDMF中，然后加入960mg(24mmol)60%NaH/礦物油。1.5小時后，加入2.9ml(24mmol)芐基溴。4小時后，用水稀釋混合物并用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用20%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到3.1g(產(chǎn)率49%)2-乙基-4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚。D.2-乙基-4-甲氧基-α-氧代-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將草酰氯(0.87ml，10mmol)加到在25ml二氯甲烷中的2.6g(9.8mmol)2-乙基-4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚中，將混合物攪拌3小時然后減壓濃縮。將殘余物重新溶解在25ml二氯甲烷中，通入無水氨達(dá)0.25小時然后濃縮混合物。將殘余物用乙酸乙酯/水?dāng)嚢璨⑦^濾不溶物質(zhì)。用鹽水洗滌乙酸乙酯濾液，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物用乙醚洗滌并與上述已過濾的物質(zhì)合并，得到1.19g(產(chǎn)率36%)2-乙基-4-甲氧基-α-氧代-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)193～199℃。元素分析C20H20N2O3計(jì)算值C，71.41;H，5.99;N，8.33.實(shí)測值C，66.22;H，6.16;N，10.42.E.2-乙基-4-甲氧基-α-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將1g(3mmol)2-乙基-4-甲氧基-α-氧代-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺和142mg(3.75mmol)硼氫化鈉和100ml乙醇的混合物攪拌20小時，然后減壓蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯和水中，分離該乙酸乙酯溶液并用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。減壓濃縮該溶液并用乙醚攪拌該殘余物。過濾不溶物質(zhì)，得到893mg(產(chǎn)率88%)2-乙基-4-甲氧基-α-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)160～162℃。元素分析C20H22N2O3計(jì)算值C，70.99;H，6.55;N，8.28.實(shí)測值C，70.76;H，6.55;N，8.11.F.2-乙基-4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將875mg(2.6mmol)2-乙基-4-甲氧基-α-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺和0.51ml(3.23mmol)三乙基甲硅烷在10ml三氟乙酸中的溶液攪拌16小時然后減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯和水中，分離該乙酸乙酯溶液，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。將殘余物在硅膠上先用50%乙酸乙酯/己烷然后用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到521mg(產(chǎn)率62%)2-乙基-4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)152～154℃。元素分析C20H22N2O2計(jì)算值C，74.51;H，6.88;N，8.69.實(shí)測值C，74.24;H，6.90;N，8.72.G.2-乙基-4-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺按實(shí)施例56中C部分所述方法，將2-乙基-4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(483mg，1.5mmol)與6mlBBr3反應(yīng)，在硅膠上用乙酸乙酸乙酯洗脫進(jìn)行色譜法純化后，得到156mg(產(chǎn)率34%)2-乙基-4-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺。元素分析C19H20N2O2計(jì)算值C，74.00;H，6.54;N，9.08.實(shí)測值C，69.23;H，6.09;N，8.24.H.2-[[(3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯將2-乙基-4-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(135mg，0.44mmol)加到在5mlDMF中的17.6mg(0.44mmol)NaH/礦物油(用己烷洗滌過)中，攪拌0.5小時，加入0.04ml(0.44mmol)2-溴乙酸甲酯并維持?jǐn)嚢?小時。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取。有些物質(zhì)是不溶的，將其濾出。用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物與已過濾的物質(zhì)合并，得到119mg(產(chǎn)率71%)2-[[(3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。元素分析C22H24N2O4計(jì)算值C，69.46;H，6.36;N，7.36.實(shí)測值C，69.65;H，6.41;N，7.35.I.2-[[(3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸將100mg(0.26mmol)2-[[(3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和2ml1NNaOH在6mlMeOH中的混合物加熱以使所有物質(zhì)溶解，然后在室溫?cái)嚢?小時。加入水和乙酸乙酯并分離水層，用1NHCl使之呈酸性至pH3，加入乙酸乙酯。濾出不溶物質(zhì)。用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物與上述已過濾的物質(zhì)合并，得到90mg(產(chǎn)率95%)2-[[(3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，熔點(diǎn)220～222℃。元素分析C21H22N2O4計(jì)算值C，68.84;H，6.05;N，7.65.實(shí)測值C，67.52;H，5.67;N，8.46.實(shí)施例752-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制備A.1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚將2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚(7.65g，44mmol)溶解在50mlDMF中并加入1.76g(44mmol)60%NaH/礦物油。0.75小時后，加入5.6ml(24mmol)3-氯芐基氯。18小時后，將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物在硅膠上用20%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到1.61g(產(chǎn)率12%)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚。B.1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺按實(shí)施例74中D部分所述方法，將草酰氯(0.5ml，5.3mmol)與1.6g(5.3mmol)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚和氨在20ml二氯甲烷中反應(yīng)，然后進(jìn)行處理，即在硅膠上用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到1.47g(產(chǎn)率75%)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)124～129℃。元素分析C20H19ClN2O3計(jì)算值C，64.78;H，5.16;N，7.55.實(shí)測值C，64.72;H，5.16;N，7.66.C.1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-α-羥基-1H-吲哚-3-乙酰胺按實(shí)施例74中E部分所述方法，將750mg(2mmol)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺與95mg(2.5mmol)硼氫化鈉在50ml乙醇中反應(yīng)，用二氯甲烷洗滌后得到290mg(39%)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-α-羥基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)134～136℃。元素分析C20H21ClN2O3計(jì)算值C，64.43;H，5.68;N，7.51.實(shí)測值C，65.61;H，5.81;N，11.24.D.1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰胺按實(shí)施例74中F部分所述方法，將280mg(0.75mmol)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-α-羥基-1H-吲哚-3-乙酰胺用0.21ml(0.75mmol)三乙基甲硅烷在2ml三氟乙酸中還原，經(jīng)在硅膠上用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到125mg(產(chǎn)率48%)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰胺。E.1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-羥基-1H-吲哚-3-乙酰胺按實(shí)施例56中C部分所述方法，將1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰胺(123mg，0.35mmol)與1.4mlBBr3反應(yīng)，在硅膠上用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行色譜法純化后，得到156mg(產(chǎn)率34%)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰胺。F.2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯如實(shí)施例74中H部分所述，將1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-羥基-1H-吲哚-3-乙酰胺(91mg，0.3mmol)與12mg(0.3mmol)NaH/礦物油(已用己烷洗滌過)在10mlDMF中反應(yīng)，然后與0.03ml(0.3mmol)2-溴乙酸甲酯反應(yīng)。在硅膠上用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行色譜法純化后，得到80mg(產(chǎn)率71%)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。G.2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸將80mg(0.19mmol)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和1ml1NNaOH在3mlMeOH中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入水和乙酸乙酯并分離水層，用1NHCl使之呈酸性至pH3。過濾不溶物質(zhì)，用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯攪拌并過濾，將所得物質(zhì)與上述已過濾的物質(zhì)合并，得到61mg(產(chǎn)率80%)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，熔點(diǎn)216～217℃。元素分析C21H21ClN2O4計(jì)算值C，62.92;H，5.28;N，6.99.實(shí)測值C，63.09;H，5.41;N，6.99.實(shí)施例762-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制備A.4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚將4-甲氧基-1H-吲哚(1.5g，10mmol)溶解在20mlDMF中并加入400mg(10mmol)60%NaH/礦物油。1小時后，加入1.2ml(10mmol)芐基溴。3.5小時后，用水稀釋混合物并用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物在硅膠上用20%EtOAc/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到1.77g(產(chǎn)率75%)4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚。元素分析C16H15NO計(jì)算值C，81.98;H，6.37;N，5.90.實(shí)測值C，80.71;H，6.24;N，6.09.B.4-甲氧基-α-氧代-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將草酰氯(0.63ml，7.2mmol)加到在20ml二氯甲烷中的1.7g(7.2mmol)4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚中，將混合物攪拌1小時并減壓濃縮。將殘余物重新溶解在25ml二氯甲烷中，往其中通入0.25小時無水氨并濃縮混合物。將殘余物與乙酸乙酯攪拌并過濾不溶物質(zhì)，得到1.42g2-乙基-4-甲氧基-α-氧代-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺和氯化銨的混合物。C.4-甲氧基-α-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將1.4g(4.5mmol)4-甲氧基-α-氧代-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺和213mg(5.6mmol)硼氫化鈉和50ml乙醇的混合物攪拌20小時，加入213mg(5.6mmol)硼氫化鈉并再攪拌20小時，過濾混合物并減壓蒸發(fā)。將殘余物用乙酸乙酯和水?dāng)嚢?，過濾不溶物質(zhì)得到600mg(43%)4-甲氧基-α-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)179～182℃。元素分析C18H18N2O3計(jì)算值C，69.66;H，5.85;N，9.03.實(shí)測值C，69.52;H，5.76;N，8.86.D.4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將600mg(1.9mmol)4-甲氧基-α-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺和0.32ml(2mmol)三乙基甲硅烷在5ml三氟乙酸中的溶液攪拌16小時并減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯和水中，分離乙酸乙酯溶液，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。將殘余物在硅膠上依次用50%乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯洗脫進(jìn)行色譜法純化，在MeOH中結(jié)晶后得到262mg(產(chǎn)率47%)4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)184～187℃。元素分析C18H18N2O2計(jì)算值C，73.45;H，6.16;N，9.52.實(shí)測值C，77.20;H，6.80;N，9.13.E.4-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺按實(shí)施例56中C部分所述方法，將4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(236mg，0.8mmol)和3.2mlBBr3反應(yīng)，在硅膠上用50%乙酸乙酯/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化后，得到78mg(產(chǎn)率35%)4-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺。F.2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯將2-乙基-4-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(135mg，0.44mmol)加到在5mlDMF中的17.6mg(0.44mmol)NaH/礦物油(用己烷洗滌過)中，攪拌1.5小時，加入0.04ml(0.44mmol)2-溴乙酸乙酯并維持?jǐn)嚢?小時。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取、用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物在硅膠上用2%MeOH/乙酸乙酯洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到34mg(產(chǎn)率34%)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。G.2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸將100mg(0.26mmol)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和2ml1NNaOH在6mlMeOH中的混合物在室溫?cái)嚢?小時。加入水和乙酸乙酯并分離水層，用1NHCl使之呈酸性至pH3并加入乙酸乙酯。用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物與二氯甲烷攪拌并過濾得到17mg(產(chǎn)率56%)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，熔點(diǎn)207～208℃。元素分析C19H18N2O4計(jì)算值C，67.45;H，5.36;N，8.28.實(shí)測值C，67.64;H，5.42;N，8.05.實(shí)施例772-環(huán)丙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺A.1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧苯基]環(huán)丙基酮將1.3M仲丁基鋰/環(huán)己烷溶液(100ml，0.13mol)慢慢加到在230mlTHF中的15.17g(0.065mol)N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺中，同時用干冰-乙醇浴保持溫度低于-40℃。移去冷卻浴并使溫度升至-20℃然后重新用浴冷卻。待溫度冷卻至-55℃后，滴加在20mlTHF中的8.4g(0.065mol)N-甲氧基-N-甲基環(huán)丙基甲酰胺。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，移去冷卻浴并再攪拌2小時。然后將混合物傾入500ml水中。分離有機(jī)層，用水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。將殘余物在己烷中結(jié)晶，得到15.22g(產(chǎn)率77%)[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧苯基]環(huán)丙基酮，熔點(diǎn)96～97℃。元素分析C17H23NO4計(jì)算值C，66.86;H，7.59;N，4.59.實(shí)測值C，66.67;H，7.39;N，4.45.B.2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1H-吲哚將[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧苯基]環(huán)丙基酮(13g，43mmol)與25ml三氟乙酸在250mlCH2Cl2中攪拌4小時，用水、NaHCO3溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。將殘余物在硅膠上(用甲苯→20%EtOAc/己烷梯度洗脫)進(jìn)行色譜法純化，得到4.15g(產(chǎn)率49%)油狀的2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1H-吲哚。元素分析C12H13NO計(jì)算值C，76.98;H，6.99;N，7.48.實(shí)測值C，74.46;H，6.73;N，7.55.C.2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯按實(shí)施例1中C部分所述方法，將4.46g(0.024mol)2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1H-吲哚用15ml(0.024mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、24ml(0.024mol)1MZnCl2的乙醚溶液和12.27ml(0.024mol)2-溴乙酸甲酯處理，在硅膠上(用5%EtOAc/甲苯→15%EtOAc/甲苯梯度洗脫)進(jìn)行色譜法純化，得到3.81g(61%)油狀的2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。元素分析C15H17NO3計(jì)算值C，69.48;H，6.61;N，5.40.實(shí)測值C，65.59;H，6.71;N，4.85.D.2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將3.8g(146mmol)2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯在50mlDMF的溶液用0.59g(0.146mol)60%NaH/礦物油處理，攪拌0.5小時，加入1.69ml(146mmol)芐基氯。20小時后，用水稀釋反應(yīng)混合物，用EtOAc萃取，將該EtOAc溶液用水洗滌4次并用Na2SO4干燥。減壓濃縮后，將產(chǎn)物在硅膠上用5%EtOAc/甲苯→15%EtOAc/甲苯梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到2.05g(產(chǎn)率40%)油狀的2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。元素分析C22H23NO3計(jì)算值C，75.62;H，6.63;N，4.01.實(shí)測值C，75.42;H，6.66;N，4.11.E.2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼按實(shí)施例3中C部分所述方法，將2.0g(5.73mmol)2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯與3ml肼反應(yīng)，在乙醇中結(jié)晶后，得到1.48g(產(chǎn)率74%)2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔點(diǎn)173～174℃。元素分析C21H23N3O2計(jì)算值C，72.18;H，6.63;N，12.02.實(shí)測值C，71.89;H，6.66;N，11.95.F.2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺按實(shí)施例6中C部分所述方法，將1.0g(2.86mmol)2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰肼的乙醇溶液與大約3g阮內(nèi)鎳反應(yīng)，將粗產(chǎn)物在乙醇/水中結(jié)晶，得到0.47g(產(chǎn)率49%)2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)156～158℃。元素分析C21H22N2O2計(jì)算值C，75.42;H，6.63;N，8.38.實(shí)測值C，75.68;H，6.79;N，8.46.實(shí)施例782-環(huán)丙基-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備將400mg(1.2mmol)2-環(huán)丙基-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺和2ml1MBBr3/二氯甲烷在130ml二氯甲烷中的溶液在用冰-水浴冷卻的情況下攪拌1小時并在室溫?cái)嚢?小時。將混合物倒入水中，加入200ml乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓濃縮后，將殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶得到300mg(產(chǎn)率79%)2-環(huán)丙基-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)174～175℃。元素分析C20H20N2O2計(jì)算值C，74.58;H，4.29;N，8.74.實(shí)測值C，75.16;H，4.45;N，8.72.實(shí)施例79[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-環(huán)丙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸的制備A.[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-環(huán)丙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯將2-環(huán)丙基-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(295mg，0.9mmol)溶解在10mlTHF中并加入40mlDMF和45mg(1.1mmol)60%NaH/礦物油。0.17小時后，加入250mg(1.1mmol)(3-溴丙基)膦酸二甲酯并維持?jǐn)嚢?.5小時。用水和乙酸乙酯稀釋混合物，分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶液并將殘余物在硅膠上用1%MeOH/二氯甲烷→5%MeOH/二氯甲烷梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到280mg(產(chǎn)率71%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-環(huán)丙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯。B.[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-環(huán)丙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸將280mg(0.6mmol)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-環(huán)丙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯和1ml(7.6mmol)三甲基甲硅烷基溴在20ml二氯甲烷中的溶液攪拌19小時并減壓濃縮。將殘余物溶解在10mlMeOH中，攪拌2小時并濃縮。將該濃縮物在乙腈/乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶，得到250mg(產(chǎn)率94%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-環(huán)丙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸。元素分析C23H27N2O5P計(jì)算值C，62.44;H，6.15;N，6.33.實(shí)測值C，51.19;H，5.37;N，5.09.實(shí)施例80[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸的制備A.5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯按實(shí)施例1中C部分所述方法，將80g(0.358mol)5-甲氧基-1H-吲哚用222ml(0.36mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液、360ml(0.36mol)1MZnCl2的乙醚溶液和39.92ml(0.36mol)2-溴乙酸乙酯處理，在硅膠上(用甲苯→5%EtOAc/甲苯梯度洗脫)進(jìn)行色譜法純化后得到30g(27%)5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔點(diǎn)57～59℃。元素分析C19H19NO3計(jì)算值C，73.77;H，6.19;N，5.43.實(shí)測值C，73.75;H，6.34;N，4.50.B.5-羥基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯在大約40psi(2.76×105帕)的氫氣氛下，將在乙醇中的5-芐氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(8.1g，20.3mmol)用在150ml乙醇中的3g阮內(nèi)鎳氫化。將催化劑濾出并減壓濃縮濾液。將殘余物在硅膠上用30%乙酸乙酯/己烷→50%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到5.7g(產(chǎn)率90%)5-羥基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。C.[3-[[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯將5-羥基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(560mg，1.8mmol)溶解在25mlTHF和75mlDMF中并加入80mg(2.0mmol)60%NaH/礦物油。0.17小時后，加入465mg(2.0mmol)(3-溴丙基)膦酸二甲酯并維持?jǐn)嚢?.0小時。用水和乙酸乙酯稀釋混合物，分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶液并將殘余物在硅酸鎂載體上用1%MeOH/二氯甲烷→3%MeOH/二氯甲烷梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到590mg(產(chǎn)率71%)[3-[[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯。D.[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯將[3-[[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯(590mg，1.3mmol)溶解在40ml甲苯中并加入10ml0.67M(CH3)2AlNH2的苯/甲苯溶液。將混合物在50℃加熱3.25小時并加入水和1NHCl。將混合物用大量乙酸乙酯萃取并用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。將殘余物在硅膠上用1%MeOH/二氯甲烷→4%MeOH/二氯甲烷梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到450mg(產(chǎn)率80%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯E.[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸將450mg(1.0mmol)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲脂和1.5ml(11mmol)三甲基甲硅烷基溴在25ml二氯甲烷中的溶液攪拌16小時并減壓濃縮。將殘余物溶解在10mlMeOH中，攪拌2小時并濃縮。將該濃縮物在乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到325mg(產(chǎn)率81%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸。元素分析C20H23N2O5P計(jì)算值C，59.70;H，5.76;N，6.96.實(shí)測值C，58.06;H，5.67;N，6.41.實(shí)施例81[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二鈉鹽的制備A.[[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二甲酯將5-羥基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(730mg，2.4mmol)溶解在20mlTHF和75mlDMF中并加入115mg(2.8mmol)60%NaH/礦物油。0.17小時后，加入1.1g(4.0mmol)(碘甲基)膦酸二甲酯并維持?jǐn)嚢?.5小時。將混合物用水和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)層，用水，鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶液并將殘余物在硅膠上用乙醚洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到150mg(產(chǎn)率14%)[[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二甲酯B.[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二甲酯將[[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二甲酯(150mg，0.3mmol)溶解在25ml甲苯中并加入10ml0.67M(CH3)2AlNH2的苯/甲苯溶液。將混合物在50℃加熱1.25小時并加入水和1NHCl。將混合物用大量乙酸乙酯萃取并用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。將殘余物在硅膠上用1%MeOH/二氯甲烷→3%MeOH/二氯甲烷梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到120mg(產(chǎn)率93%)[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二甲酯。C.[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二鈉鹽將120mg(0.28mmol)[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二甲酯和0.5ml三甲基甲硅烷基溴在20ml二氯甲烷中的溶液攪拌17小時并減壓濃縮。將殘余物溶解在10mlMeOH中，攪拌2小時并濃縮。將該濃縮物在C18反相柱上用80%MeOH/(5%HOAc)洗脫進(jìn)行色譜法純化，將此級份溶于0.05NNaOH中并在HP-20柱上用10%乙腈/水然后用50%乙腈/水洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到15mg(產(chǎn)率14%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二鈉鹽。實(shí)施例825-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備將375mg(1.23mmol)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(實(shí)施例3)和5ml1MBBr3/二氯甲烷在75ml二氯甲烷中的溶液攪拌1.25小時，并傾入1NHCl中。分離二氯甲烷層，用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)減壓除去溶劑得到作為殘余物的310mg(產(chǎn)率90%)5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)158～160℃。元素分析C17H16N2O2計(jì)算值C，70.55;H，5.70;N，9.51.實(shí)測值C，72.84;H，5.75;N，9.99.實(shí)施例834-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制備A.4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯將280mg(1.0mmol)5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺在30mlDMSO和10mlTHF中的溶液用45mg(1.1mmol)60%NaH/礦物油并然后用0.16ml(1.1mmol)4-溴丁酸乙酯處理。將混合物在60℃的油浴中加熱2.25小時。用水稀釋混合物，用EtOAc萃取，用水、飽和NaCl溶液洗滌EtOAc溶液，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。將殘余物在硅膠上(用CH2Cl2→3%MeOH/CH2Cl2梯度洗脫)進(jìn)行色譜法純化，得到260mg(產(chǎn)率66%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯。B.4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸將4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯(260mg，0.66mmol)和2ml2NNaOH在25mlEtOH和5mlTHF中攪拌18小時。將混合物用5NHCl酸化，用EtOAc萃取，用飽和NaCl溶液洗滌EtOAc溶液并干燥(Na2SO4)。濃縮后，將殘余物在二氯甲烷/乙醇中結(jié)晶，得到110mg(產(chǎn)率46%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔點(diǎn)160～163℃。元素分析C21H22N2O4計(jì)算值C，68.84;H，6.05;N，7.65.實(shí)測值C，68.98;H，5.89;N，7.82.實(shí)施例843-[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]磺酸的制備將5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(實(shí)施例2，300mg，1.0mmol)溶解在50mlTHF中，加入40mg(1.0mmol)60%NaH/礦物油，攪拌0.25小時，加入125mg(1.0mmol)磺內(nèi)酯(sultone)并將混合物攪拌24小時。用5NHCl使混合物呈酸性并減壓濃縮。將殘余物在乙醇/水中結(jié)晶，得到145mg(產(chǎn)率35%)3-[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]磺酸，熔點(diǎn)218～222℃。元素分析C21H24N2O45S計(jì)算值C，60.56;H，5.81;N，6.73;S，7.70.實(shí)測值C，53.36;H，5.66;N，5.44;S，3.30;殘余物15.32.實(shí)施例853-[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]磺酸的制備將5-羥基-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(310mg，1.0mmol)溶解在50mlTHF中，加入50mg(1.2mmol)60%NaH/礦物油，攪拌0.25小時，加入150mg(1.2mmol)磺內(nèi)酯并將混合物攪拌24小時。將混合物用1.5ml1NHCl酸化并減壓濃縮。將殘余物在C-18反相柱上(用10%(5%HOAc)/MeOH洗脫)進(jìn)行色譜法純化，得到260mg(產(chǎn)率60%)3-[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]磺酸。元素分析C22H26N2O5S計(jì)算值C，61.38;H，6.09;N，6.51;S，7.45.實(shí)測值C，56.00;H，5.79;N，5.52;S，3.85;殘余物，11.60.實(shí)施例86[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯A.5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯將5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(10.1g，41mmol)溶解在50mlTHF和200mlDMF中并在冷卻下分批加入1.8g(45mmol)60%NaH/礦物油。0.17小時后，加入5ml(42mmol)芐基溴并維持?jǐn)嚢?.5小時。將混合物用水和乙酸乙酯稀釋，分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶液并將殘余物在硅膠上用25%乙酸乙酯/己烷→40%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到10.8g(產(chǎn)率82%)5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。B.2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯將5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯(10.8g，32mmol)和6.3g(35mmol)N-溴化琥珀酰亞胺在250ml四氯化碳中的混合物攪拌1.5小時，用Na2S2O3溶液、水、鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)。減壓濃縮后，將殘余物在硅膠上用25%乙醚/己烷→40%乙醚/己烷梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到5.5g(產(chǎn)率43%)2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。從上述色譜法中得到6.4g另一級份。按上述方法將該物質(zhì)與6.3gNBS反應(yīng)并再在硅膠上用30%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到5.4g2，4-二溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。在二氯甲烷中結(jié)晶后該物質(zhì)的熔點(diǎn)為138～140℃。元素分析C20H19Br2NO3計(jì)算值C，49.92;H，3.98;N，2.91;Br，33.21.實(shí)測值C，49.95;H，4.15;N，2.89;Br，33.52.C.2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將4g(10mmol)2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和50ml0.67M(CH3)2AlNH2/苯/甲苯在100ml甲苯中的混合物在50℃加熱7.5小時，冷卻，加入冰和稀HCl使混合物分解。用乙酸乙酯萃取混合物并用鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮，得到2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的殘余物，重4.0g。D.2-溴-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將4g(11mmol)2-溴-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺和35mlBBr3/二氯甲烷在200二氯甲烷中的溶液攪拌1小時，將其傾入冰水中，用碳酸氫鈉使之呈堿性并用二氯甲烷萃取。將該溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘余物在硅膠上用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到13.5g(產(chǎn)率33%)2-溴-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺。E.[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯按實(shí)施例81中A部分的方法，將1.35g(3.8mmol)2-溴-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺與170mg(4.2mmol)NaH/礦物油然后與970mg(4.2mmol)(3-溴丙基)膦酸二甲酯反應(yīng)，所得產(chǎn)物在硅膠上(用1%MeOH/二氯甲烷→3%MeOH/二氯甲烷梯度洗脫)進(jìn)行色譜法純化，得到520g(產(chǎn)率27%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯，從二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶后熔點(diǎn)約為100℃。元素分析C22H26BrN2O5P計(jì)算值C，51.88;H，5.15;N，5.50;Br，15.69.實(shí)測值C，47.83;H，4.83;N，4.85;Br，20.07.實(shí)施例87[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸單甲酯的制備將255mg(0.5mmol)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯和2ml2NNaOH在20mlMeOH中的混合物加熱保持回流23小時，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用5NHCl使水層呈酸性并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，得到210mg(產(chǎn)率84%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸單甲酯。元素分析C21H24BrN2O5P計(jì)算值C，50.92;H，4.58;N，5.66;Br，16.09.實(shí)測值C，50.08;H，4.68;N，4.18;Br，17.33.實(shí)施例88[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二鈉鹽的制備將750mg(1.5mmol)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯和2ml(15mmol)三甲基甲硅烷基溴在75ml二氯甲烷中的溶液攪拌18.5小時，然后減壓濃縮。將殘余物溶于75ml甲醇中攪拌1.5小時，并濃縮。將殘余物在乙酸乙酯/乙醇/二氯甲烷中結(jié)晶，得到285mg(產(chǎn)率39%)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸。熔點(diǎn)188-190℃。元素分析C20H22BrN2O5P計(jì)算值C，49.91;H，4.61;N，5.82;Br，15.53.實(shí)測值C，47.99;H，4.73;N，5.37;Br，17.80.將由上面結(jié)晶后所得的濾液減壓濃縮，殘余物在C-18反相柱上用5%(5%HOAc)/MeOH洗脫進(jìn)行色譜法純化。將該級份溶于0.05NNaOH中并于中壓HP-20柱上用10%乙腈/水→50%乙腈/水洗脫，得到195mg[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二鈉鹽。元素分析C20H20BrN2O5PNa2計(jì)算值C，46.51;H，3.90;N，4.83;Br，14.00.實(shí)測值C，45.73;H，3.84;N，5.33;Br，15.16.實(shí)施例892-溴-6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備A.6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯用實(shí)施例1的部分中的方法，將5.2g(28.6mmol)6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚與18.13ml(29mmol)正丁基鋰和29ml1NZnCl2/乙醚然后與2.75ml2-溴乙酸甲酯反應(yīng)，得到的產(chǎn)物在硅膠上(用5%EtOAc/甲苯→10%EtOAc/甲苯洗脫)進(jìn)行色譜法純化。得到4.66g(產(chǎn)率64%)6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，為油狀物。元素分析C12H12ClNO3計(jì)算值C，56.82;H，4.77;N，5.52.實(shí)測值C，56.61;H，4.81;N，5.52.B.6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(2.0g，8mmol)溶于75mlDMF和20mlTHF中，加入340mg(8.5mmol)60%NaH/礦物油，攪拌0.17小時，加入1.1ml(9.2mmol)芐基溴。0.75小時后，將混合物加到水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用水及鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用20%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，在乙醚/己烷中結(jié)晶后得到1.8g(產(chǎn)率67%)6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，熔點(diǎn)64～66℃。元素分析C19H18ClNO3計(jì)算值C，66.38;H，5.08;N，4.07;CL，10.31.實(shí)測值C，66.37;H，5.25;N，4.13;Cl，10.07.C.2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將1.0g(3.0mmol)6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯和600mg(3.3mmol)N-溴代琥珀酰亞胺在100ml四氯化碳中的混合物攪拌30小時。將該混合物用Na2S2O3溶液及鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。將殘余物在硅膠上用20%乙醚/己烷→100%乙醚梯度洗脫進(jìn)行色譜法純化，在二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶后得到1.0g(產(chǎn)率79%)2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，熔點(diǎn)133～134℃。元素分析C19H17BrClNO3計(jì)算值C，53.99;H，4.05;N，3.31;Br，18.90;Cl，8.40.實(shí)測值C，54.70;H，4.11;N，3.38;Br，16.04;Cl，9.97.D.2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將950mg(2.18mmol)2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯和20ml0.67M(CH3)2AlNH2/苯/甲苯在75ml苯中的混合物在50℃加熱1.5小時，冷卻，加入冰和稀HCl使之分解。將混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物在乙醇/二氯甲烷中結(jié)晶，得到580mg(產(chǎn)率65%)2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)205℃(分解)元素分析C18H16BrClN2O2計(jì)算值C，53.03;H，3.96;N，6.87;Br，19.60;Cl，8.70.實(shí)測值C，53.72;H，4.42;N，6.97;Br，19.26;Cl，9.36.實(shí)施例902-溴-6-氯-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備將730mg(1.8mmol)2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺和10ml1NBBr3/二氯甲烷在75ml二氯甲烷中的溶液攪拌2.5小時，加入1NHCl并攪拌。將有機(jī)溶液分離，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用2%MeOH/二氯甲烷→4%MeOH/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到280mg(產(chǎn)率45%)2-溴-6-氯-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔點(diǎn)195℃(分解)。元素分析C17H14BrClN2O2計(jì)算值C，51.87;H，3.59;N，7.17;Br，20.30;Cl，9.01.實(shí)測值C，50.96;H，3.66;N，6.69;Br，19.48;Cl，9.49.實(shí)施例914-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制備A.4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯用實(shí)施例83的A部分中的方法，將235mg(0.6mmol)2-溴-6-氯-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺依次用25mg(0.6mmol)60%NaH/礦物油和0.1ml(0.7mmol)4-溴丁酸乙酯處理，得到的產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，使用二氯甲烷→2%MeOH/二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，得到210mg(產(chǎn)率69%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯B.4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸將210mg(0.41mmol)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯和2ml2NNaOH在5mlTHF和25ml乙醇中的混合物攪拌10.5小時，用5NHCl使混合物呈酸性，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物在二氯甲烷/乙醇中結(jié)晶得到60mg(產(chǎn)率31%)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔點(diǎn)220℃(分解)。元素分析C21H20BrClN2O4計(jì)算值C，52.57;H，4.20;N，5.84;Br，16.65;Cl，7.39.實(shí)測值C，54.03;H，4.45;N，5.80;Br，11.57;Cl，8.96;殘余物，1.35.實(shí)施例923-[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸的制備A.6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸胺用實(shí)施例89的D部分中的方法，將1.1g(3.2mmol)6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(實(shí)施例89，B部分)和20ml(CH3)2AlNH2/苯/甲苯在40ml苯中反應(yīng)，得到970mg(產(chǎn)率88%)6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺。B.6-氯-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺將970(2.8mmol)6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺和10ml1NBBr3/二氯甲烷100ml二氯甲烷中的溶液攪拌5小時，加入1NHCl，攪拌。將有機(jī)溶液分離，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用1%MeOH/二氯甲烷→3%MeOH/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到470mg(產(chǎn)率53%)6-氯-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺。C.3-[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯用實(shí)施例80的C部分中的方法，將470mg(1.5mmol)6-氯-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺與75mg(1.8mmol)60%NaH/礦物油和415mg(1.8mmol)(3-溴丙基)膦酸二甲酯反應(yīng)，得到的產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化。用1%MeOH/二氯甲烷→4%MeOH/二氯甲烷洗脫，得到400mg(產(chǎn)率57%)3-[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯。D.3-[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸用實(shí)施例80的E部分中的方法，將3-[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯(400mg，0.86mmol)在30ml二氯甲烷中用1ml三甲基甲硅烷基溴處理，并在乙腈/乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶后，得到235mg(產(chǎn)率63%)3-[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸。元素分析C20H22ClN2O5P計(jì)算值C，54.99;H，5.08;N，6.41;Cl，8.12.實(shí)測值C，49.82;H，5.03;N，7.71;Cl，9.86.實(shí)施例934-烯丙基-2-乙基-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-乙酰胺的制備A.5-烯丙氧基-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-乙酰胺將2-乙基-5-羥基-1-(苯甲基)-1-吲哚-乙酰胺(620mg，2.0mmol，實(shí)施例9)溶于10mlTHF和40mlDMF中，加入90mg(2.2mmol)60%NaH/礦物油，攪拌0.17小時后，加入0.2ml(2.3mmol)烯丙基溴。2小時后，將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上(用1%MeOH/二氯甲烷→3%MeOH/二氯甲烷洗脫)進(jìn)行色譜法純化，得到770mg5-烯丙氧基-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-乙酰胺。B.4-烯丙基-2-乙基-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-乙酰胺將5-烯丙氧基-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-乙酰胺(770mg，2.21mmol)在20mlN，N-二甲基苯胺中用190℃的油浴加熱20小時。將混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用1NHCl及鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用1%MeOH/二氯甲烷→3%MeOH/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到295mg(產(chǎn)率38%)4-烯丙基-2-乙基-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-乙酰胺。元素分析C22H24N2O2計(jì)算值C，75.83;H，6.74;N，8.04.實(shí)測值C，75.70;H，7.05;N，8.06.實(shí)施例94[3-[[4-烯丙基-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二鈉鹽的制備A.[3-[[4-烯丙基-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯用實(shí)施例80的C部分中的方法，將265mg(0.8mmol)4-烯丙基-2-乙基-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-乙酰胺與40mg(1.0mmol)60%NaH/礦物油和230mg(1.0mmol)(3-溴丙基)膦酸二甲酯反應(yīng)，得到的產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，經(jīng)用1%MeOH/二氯甲烷→4%MeOH/二氯甲烷洗脫，得到310mg(產(chǎn)率78%)[3-[[4-烯丙基-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯。B.[3-[[4-烯丙基-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二鈉鹽將310mg(0.62mmol)[3-[[4-烯丙基-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯和1.0ml(7.6mmol)三甲基甲硅烷基溴在20ml二氯甲烷中的溶液攪拌18.5小時，減壓濃縮。將殘余物溶于20mlMeOH中，攪拌2.5小時，濃縮。殘余物在C18反相柱上用10%(5%HOAc)/MeOH洗脫進(jìn)行色譜法純化。將從該柱得到的物質(zhì)溶于1NNaOH中并在HP20柱上再進(jìn)行色譜法純化。產(chǎn)物依次用10%乙腈/水及25%乙腈/水洗脫，得到165mg(產(chǎn)率52%)[3-[[4-烯丙基-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二鈉鹽。元素分析C25H29N2O5PNa23H2O計(jì)算值C，52.82;H，6.21;N，4.93.實(shí)測值C，52.15;H，5.50;N，4.65.實(shí)施例952-甲基-5-苯氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制備將5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺(1.2g，4.1mmol)溶于40ml吡啶中，加入90mg(2.2mmol)60%NaH/礦物油，攪拌0.17小時，加入315mgCuO，再攪拌0.17小時，并加入0.5ml(4.1mmol)碘苯。將混合物加熱維持回流24小時，冷卻，用乙酸乙酯和1NHCl稀釋。將混合物通過硅藻土墊板過濾，將有機(jī)物質(zhì)分離，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物在硅膠上用1%MeOH/二氯甲烷→3%MeOH/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜法純化，得到40mg(產(chǎn)率3%)2-甲基-5-苯氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺。實(shí)施例962-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯的制備用實(shí)施例83的A部分中的方法，將300mg(1.0mmol)5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺依次用45mg(1.1mmol)60%NaH/礦物油和250mg(1.1mmol)2-(溴甲基)苯甲酸甲酯處理，得到的產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，使用二氯甲烷→2%MeOH/二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，得到270mg(產(chǎn)率69%)2-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯，熔點(diǎn)178～180℃。元素分析C27H26N2O4計(jì)算值C，73.28;H，5.92;N，6.33.實(shí)測值C，72.29;H，5.93;N，6.03.實(shí)施例972-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸的制備將195mg(0.44mmol)2-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯和2ml2NNaOH在10mlTHF和35ml乙醇中的混合物攪拌17.5小時，將該混合物用5NHCl使之呈酸性，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘余物在二氯甲烷中結(jié)晶，得到110mg(產(chǎn)率59%)2-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸，熔點(diǎn)173～176℃。元素分析C26H24N2O4計(jì)算值C，72.88;H，5.65;N，6.54.實(shí)測值C，71.90;H，5.63;N，6.13.實(shí)施例982-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯的制備用實(shí)施例83的A部分中的方法，將620mg(2.0mmol)5-羥基-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺依次用90mg(2.2mmol)60%NaH/礦物油和505mg(2.2mmol)2-(溴甲基)苯甲酸甲酯處理。得到的產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化，使用1%MeOH/二氯甲烷→2%MeOH/二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，得到160mg(產(chǎn)率18%)2-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯，熔點(diǎn)132～134℃。元素分析C28H28N2O4計(jì)算值C，73.66;H，6.18;N，6.14.實(shí)測值C，74.36;H，6.20;N，5.82.實(shí)施例992-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸的制備將495mg(1.08mmol)2-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯和2ml5NNaOH在25ml乙醇中的混合物攪拌17小時，用5NHCl使混合物呈酸性，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物在二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶，得到440mg(產(chǎn)率92%)2-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸，熔點(diǎn)約100℃。實(shí)施例1003-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯的制備用實(shí)施例83的A部分的方法，將910mg(3.0mmol)5-羥基-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺依次用135mg(3.3mmol)60%NaH/礦物油和760mg(3.3mmol)3-(溴甲基)苯甲酸甲酯處理，得到的產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜法純化。用1%MeOH/二氯甲烷→3%MeOH/二氯甲烷對產(chǎn)物梯度洗脫并使之在二氯甲烷/乙醇中重結(jié)晶，得到885mg(產(chǎn)率69%)3-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯，熔點(diǎn)147～149℃。元素分析C27H26N2O4計(jì)算值C，73.28;H，5.92;N，6.33.實(shí)測值C，73.03;H，5.86;N，6.22.實(shí)施例1013-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸的制備將470mg(1.06mmol)3-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯和2ml2NNaOH在10mlTHF和40ml乙醇中的混合物攪拌7.5小時，用5NHCl使混合物呈酸性，并用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮，將殘余物在二氯甲烷/乙醇中結(jié)晶，得到330mg(產(chǎn)率72%)3-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸，熔點(diǎn)176～179℃。元素分析C26H24N2O4計(jì)算值C，72.88;H，5.65;N，6.54.實(shí)測值C，70.01;H，5.55;N，6.11.本文所述1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物的試驗(yàn)表明本發(fā)明1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物達(dá)到其有益的治療作用主要是通過直接抑制人sPLA2來實(shí)現(xiàn)的，而不是作為花生四烯酸的拮抗劑，也不是作為花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)中花生四烯酸以下的其它活性劑例如5-脂氧化酶、環(huán)氧合酶等。本發(fā)明抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放的方法包括使sPLA2與治療有效量的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物或其可藥用鹽接觸。本發(fā)明優(yōu)選的方法包括使sPLA2與治療有效量的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物或其可藥用鹽接觸，其中所述乙酰胺化合物或其可藥用鹽在其4位和/或5位上取代有-氧基烷基酸、-氧基烷基酯-氧基烷基胺、-氧基芐基(其中芐基的苯基部分被酸基、酯基、胺基或其合適的鹽取代);并且在其1位上取代有芐基或聯(lián)苯基。本發(fā)明另一優(yōu)選的方法包括使sPLA2與治療有效量的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物或其可藥用鹽接觸，其中所述乙酰胺化合物在其4位和/或5位上取代有酸性基團(tuán)，并且在其2位上取代有含氧、氮或硫原子的基團(tuán)。本發(fā)明優(yōu)選的新的化合物最好用于實(shí)施本發(fā)明的方法，即抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放。該方法包括使sPLA2與治療有效量的式(Ⅵ)1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物或其可藥用鹽接觸其中X是氧或硫，R61選自下述的(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)中的基團(tuán)(ⅰ)C6-C20烷基、C6-C20鏈烯基、C6-C20炔基、C6-C20鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基，(ⅱ)芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基，(ⅲ)下式的基團(tuán)其中R84是氫或C1-C10烷基，和R85選自下列基團(tuán)苯基、萘基、茚基和聯(lián)苯基，它們可被鹵素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、氨基、羥氨基取代，或者R85是取代或未取代的5～8元雜環(huán);R62是氫、鹵素C1-C3烷基、乙烯基、環(huán)丙基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;每個R63獨(dú)立地是氫或鹵素;R64、R65、R66和R67各自獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或者R64、R65、R66和R67中任何兩個相鄰的烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5元或6元取代或未取代的碳環(huán);或者是C1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CH、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N一起形成5～8元雜環(huán);或者是下式的基團(tuán)其中，R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-或-S-，和Q是-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H，其中n是1～8，R86獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基。本發(fā)明另一方面涉及治療人敗血性休克的方法，它包括給人施用治療有效量的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物或其可藥用鹽。治療敗血性休克的優(yōu)選方法是給人施用(1)在4位和/或5位取代的和在1位取代有苯基或聯(lián)苯基的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物(或其可藥用鹽);或者(2)在4位和/或5位取代的和在2位取代有鹵素、氧、氮或硫基團(tuán)的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物;或者(3)在4位和/或5位取代的和在2位取代有1～3個碳原子的烷基的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物。當(dāng)在1H-吲哚-3-乙酰胺母核的4位取代時，其優(yōu)選的取代基選自下列基團(tuán)-O-CH2-R98，-S-CH2-R98，-NH-CH2-R98和-CH2-CH2-R98;其中酸性基團(tuán)R98選自-CO2H-SO3H-P(O)(OH)2或該酸性基團(tuán)的鹽和酯衍生物。當(dāng)在1H-吲哚-3-乙酰胺母核5位取代時，其優(yōu)選的取代基選自下列基團(tuán)其中酸性基團(tuán)R98選自-CO2H-SO3H-P(O)(OH)2或該酸性基團(tuán)的鹽和酯衍生物。如上所述，本發(fā)明化合物可用于抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放如花生四烯酸。術(shù)語“抑制”是指通過本發(fā)明化合物預(yù)防或治療上顯著減少上顯著減少由sPLA2誘發(fā)的脂肪酸的釋放。為了達(dá)到防治效果所施用的本發(fā)明化合物的具體劑量當(dāng)然將取決于具體情況，例如包括所給予的化合物、給藥方式和需治療的病情。日劑量一般為約0.01～約50mg/kg體重?zé)o毒劑量水平的本發(fā)明活性化合物。本發(fā)明化合物可通過各種方式給藥，包括口服、噴霧、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。通過將治療有效量的本發(fā)明化合物與其可藥用載體或稀釋劑結(jié)合(如混合)，制備本發(fā)明的藥物制劑。優(yōu)選在給藥前將本發(fā)明化合物配制成制劑。在此類制劑中，活性成分占制劑重量的0.1%～99.9%?！翱伤幱谩笔侵篙d體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中其它成分相容并且對接受者無害。本發(fā)明藥物制劑可按公知的方法采用公知且容易得到的各種成分制備。制備本發(fā)明組合物時，通常將活性成分與載體混合，或者用載體稀釋，或者包裹在載體中，所述載體可以是膠囊、小藥囊、紙或其它容器形式。當(dāng)載體用作稀釋劑時，它可以是作為載體的固體、半固體或液體材料，或者可以配制成含有例如多至10%重量的活性化合物的片劑、丸劑、粉劑、錠劑、酏劑、懸浮液劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(固體形式或在液體介質(zhì)中)或軟膏劑。制劑1用下列成分制備片劑用量(mg/片)活性成分250微晶纖維素400發(fā)煙二氧化硅10硬脂酸5將各組分混合并壓制成片劑，每片重665mg。制劑2含有下列組分的氣霧劑溶液的制備活性成分0.25乙醇25.75一氯二氟甲烷推進(jìn)劑74.00將活性成分與乙醇混合，并將混合物加到部分推進(jìn)劑中，將其冷卻至-30℃，并轉(zhuǎn)移至裝填裝置。向不銹鋼容器中裝入所需量，并用剩余的推進(jìn)劑稀釋。然后在容器上裝上閥。測定實(shí)施例測定實(shí)施例1用下述色原測定法鑒定并評價人體分泌的磷脂酶A2的重組體抑制劑。本文所述測定法適用于用96孔微滴度板進(jìn)行大體積的篩選。此測定法的一般性描述見于下列文獻(xiàn)“AnalysisofHumanSynovialFluidPhospholipaseA2onShortChainPhosphatidylcholine-MixedMicellesDevelopmentofaSpectrophotometricAssaySuitableforaMicrotiterplateReader”，LaureJ.Reynolds，LoriL.Hughes，和EdwardADennisAnalyticalBiochemistry，204，pp.001-008，1992。試劑反應(yīng)緩沖液-CaCl2·2H2O(1.47g/L)KCl(7.455g/L)牛血清白蛋白(游離脂肪酸)(lg/L)(SigmaA-7030，SigmaChemicalCo.St.LouisMo，USA的產(chǎn)品)TRISHCl(3.94g/L)pH7.5(用NaOH調(diào)節(jié))酶緩沖液-0.05NaOAc.3H2O，pH4.50.2NaCl用乙酸將pH調(diào)至4.5DTNB-5，5″-聯(lián)硫雙-2-硝基苯甲酸外消旋二庚酰硫基-PC外消旋1，2-雙(庚酰硫基)-1，2-二脫氧-sn-甘油基-3-磷酰膽堿TRITONX-100TM在反應(yīng)緩沖液中由濃度為6.249mg/ml制成10μm。反應(yīng)混合物-將測定體積的以濃度為100mg/ml提供的外消旋二庚酰硫基PC的氯仿溶液干燥并再溶于10mMTRITONX-100TM非離子型去污劑水溶液中。將反應(yīng)緩沖液加到所述溶液中，然后加入DTNB，得到反應(yīng)混合物。如此所得反應(yīng)混合物在pH為7.5的緩沖水溶液中含有1mM二庚酰硫基-PC底物、0.29mMTritonX-100TM去污劑和0.12mMDTNB。測定方法1.向所有孔中加入0.2ml反應(yīng)混合物;2.向適宜的孔中加入10μl試驗(yàn)化合物(或空白溶劑)，混合20秒;3.向適宜的孔中加入50毫微克sPLA2(10毫升);4.將板于40℃培養(yǎng)30分鐘;5.用自動板讀出器讀出于405nm處孔的吸光度。所有化合物均試驗(yàn)三次。一般地將所述化合物在最終濃度5μg/ml時進(jìn)行試驗(yàn)。在405nm處測定時，與無抑制作用的對照反應(yīng)相比，當(dāng)化合物具有40%抑制作用或更大的抑制作用時，認(rèn)為化合物是有活性的。于405nm處不顯色表明有抑制作用。對最初發(fā)現(xiàn)有活性的化合物進(jìn)行重復(fù)測定以確證其活性，如果有足夠的活性，則測定其IC50值。通常，IC50值可通過連續(xù)兩倍稀釋試驗(yàn)化合物使得它在反應(yīng)物中的最終濃度為45μg/ml至0.35μg/ml來測定。更有效的抑制劑需要更多次的稀釋。在各種情況下，測定由含有抑制劑的酶反應(yīng)物產(chǎn)生的在405nm處測定的相對于無抑制的對照反應(yīng)物的百分抑制率。對每一試樣滴定三次，所得數(shù)值取平均值作圖并計(jì)算IC50值。通過將對數(shù)濃度對在10～90%抑制率范圍內(nèi)的抑制率值作圖確定IC50值。對于每一試驗(yàn)化合物的IC50值測定三次。測定實(shí)施例2方法用頸脫位法將雄性Hartley種豚鼠(500-700g)處死，完整地取出其心臟和肺并置于充氣的(95%O2∶5%CO2)Krebs緩沖液中。由平行于下肺葉外緣切出的全主質(zhì)切片(8×4×25mm)切割出背側(cè)胸膜帶(4×1×25mm)。將由一個肺葉得到的并作為一個組織試樣的兩個相鄰胸膜帶在兩端結(jié)扎并分別連接到金屬支撐桿上，其中一個支撐桿與Grass力-位移換能器(GrassForce-displacementtransducer)(FT03C型，GrassMedicalInstrumentsCo.，Quincy，MA，USA生產(chǎn))相連。等長張力的變化顯示于監(jiān)測器和熱記錄儀(ModularInstruments，Malvern，PA生產(chǎn))上。將所有組織置于保持在37℃的10ml加套組織浴中，將組織浴連續(xù)充氣并使其含有由下列組分(mM)組成的改良的Krebs溶液NaCl，118.2;KCl，4.6;CaCl2·2H2O，2.5;MgSO4·7H2O，1.2;NaHCO3，24.8;KH2PO4，1.0;和葡萄糖，10.0。對側(cè)肺葉上的胸膜帶用于另一相同試驗(yàn)中。張力/應(yīng)答曲線所得的初步數(shù)據(jù)表明，最佳靜止張力為800mg。當(dāng)周期性變換組織浴液時，令組織平衡45分鐘。累積濃度-應(yīng)答曲線首先，將組織用KCl(40mM)刺激3次以試驗(yàn)組織活力并得到一致的應(yīng)答。記錄對KCl的最大應(yīng)答后，將組織洗滌并于下次刺激前令其恢復(fù)到基線。在組織所接觸的濃度保持在先前濃度的情況下，通過增大半數(shù)-log10值提高組織浴中激動劑濃度(sPLA2)從而得到胸膜帶的累積濃度-應(yīng)答曲線(上述參考文獻(xiàn)1)。在達(dá)到在先濃度激發(fā)的收縮平穩(wěn)后，增加激動劑濃度。由每一組織得到一條濃度-應(yīng)答曲線。為了將由不同動物所得的組織間的差異減至最小，將收縮應(yīng)答表示為占最終KCl刺激所得的最大應(yīng)答的百分比。在研究各種藥物對sPLA2的收縮作用的效果時，應(yīng)在開始記錄sPLA2濃度-應(yīng)答曲線之前30分鐘向組織中加入本發(fā)明化合物及其各自的載體。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析將從各個不同試驗(yàn)所得的數(shù)據(jù)匯總并以占最大KCl應(yīng)答的百分比的形式表示(平均值±S.E.)。為了評價濃度應(yīng)答曲線中藥物引起的右移，使用與Waud(1976)，Equation26，p.163(參考文獻(xiàn)2)所述相似的統(tǒng)計(jì)學(xué)非線性模型法同時分析濃度應(yīng)答曲線。該模型包括四個參數(shù)最大組織應(yīng)答，假定各曲線的最大組織應(yīng)答均相同;對照曲線的ED50;曲線的斜率和pA2;需要增加兩倍激動劑以實(shí)現(xiàn)平衡應(yīng)答的拮抗劑的濃度。用與Waud(1976)，Equation27，p.164(參考文獻(xiàn)2)所述相似的統(tǒng)計(jì)學(xué)非線性模型法，測定Schild斜率為1。Schild斜率為1時，表明該模型與競爭性拮抗劑的假設(shè)相一致;因此，pA2可解釋為表觀KB，即抑制劑的離解常數(shù)。為了評價藥物引起的對最大應(yīng)答的抑制作用，應(yīng)測定無藥物存在和有藥物存在下的sPLA2應(yīng)答(10μg/ml)，并計(jì)算每對組織的百分抑制率。將有抑制活性的具代表性的實(shí)施例列于表2中。參考文獻(xiàn)1-vanRossum，J.M.Cumulativedose-responsecurves.Ⅱ.Techniqueforthemakingofdose-responsecurvesinisolatedorgansandtheevaluationofdrugparameters.Arch.Int.pharmacodyn.Ther.143299-330，1963.參考文獻(xiàn)2-Waud，D.Analysisofdose-responserelationships.inAdvancesinGeneralandCellularPharmacoloqvedsNarahashi，Bianchi1∶145-178，1976.表2組織試驗(yàn)(sPLA2)化合物的表觀KB百分抑制率(30μM)3實(shí)施例編號(μM)(10μM^)4422.54±3.9110.5±23.153.43±0.8874.9±4.295.91±0.9749.2±9.4127.93±3.5230.3±15.2164.92±0.6051.7±4.2181.98±0.3574.1±4.0232.38±0.5983.3±2.7注3化合物濃度為30μM時sPLA2收縮的百分抑制率。4化合物濃度為10μM時sPLA2收縮的百分抑制率。盡管本發(fā)明已通過某些特定的實(shí)施方案加以說明，但這些特定實(shí)施例并非用于限制本申請權(quán)利要求書中所述的本發(fā)明的范圍。權(quán)利要求1.式(Ⅰ)所代表的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物及其可藥用鹽其中X是氧或硫；R1選自下述的(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)中的基團(tuán)(ⅰ)C5-C20烷基、C5-C20鏈烯基、C6-C20炔基、C6-C20鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基，或(ⅱ)芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、硝基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基，(ⅲ)-(CH2)n-(R80)或-(NH)-(R81)，其中n是1～8，并且R80是選自(ⅰ)中所述的基團(tuán)，R81是選自(ⅰ)或(ⅱ)中所述的基團(tuán)R2是氫、鹵素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO或-CN；每個R3獨(dú)立地是氫、鹵素或甲基；R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或者R4、R5、R6和R7中任何兩個相鄰的烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成一個5元或6元取代或未取代的碳環(huán)；或者是C1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83、和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N一起形成5～8元雜環(huán)；或者是下式的基團(tuán)，其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R85一起是=O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-或-S-，和Q是-CON(R82R85)、-5-四唑基、-SO3H、其中n為1～8，R85獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基。2.式(Ⅱ)所代表的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物及其可藥用鹽和其前藥衍生物其中X是氧或硫R11是選自下述的(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)和(ⅳ)中的基團(tuán)(ⅰ)C6-C20烷基、C6-C20鏈烯基、C6-C20炔基、C6-C20鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基，或(ⅱ)芳基或被鹵素、硝基、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基，(ⅲ)-(CH2)n-(R80)或-(NH)-(R81)，其中n是1～8，R80是(ⅰ)中所述的基團(tuán)，和R81是選自(ⅰ)或(ⅱ)中所述的基團(tuán)，(ⅳ)由下式表示的基團(tuán)其中R87是氫或C1-C10烷基，R88選自下列基團(tuán)苯基、萘基、茚基和聯(lián)苯基，所述基團(tuán)可被鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、苯基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10鹵代烷基、羧基、氨基、羥氨基取代;或者R88是取代或未取代的5～8元雜環(huán)R12是鹵素、C1-C2烷硫基或C1-C2烷氧基;每個R13獨(dú)立地是氫、鹵素或甲基R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基;或者R14、R15、R16和R17中任何兩個相鄰的烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成一個5元或6元取代或未取代的碳環(huán);或者是C1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N一起形成5～8元雜環(huán);或者是下式的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基、或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-或-S-，和Q是-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中n是1～8，R86獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基。3.式(Ⅲ)所代表的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物及其可藥用鹽和其前藥衍生物其中X是氧或硫;R21是-(CH2)n-(R80)或-(NH)-(R80)，其中n是1～8，R80是芳基或被C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基、C1-C10羥烷基、羧基、鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基;或者R80是取代或未取代的5～8元雜環(huán);R22是氫、鹵素、C1-C3烷基、乙烯基、環(huán)丙基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;、每個R23獨(dú)立地是氫、鹵素或甲基;R24和25各自獨(dú)立地選自下述的(a)和(b)中的基團(tuán);(a)氫、鹵素、烷基或烷氧基，和(b)下式的基團(tuán)其中R84和R84各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R54一起是＝O，P中1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-或-S-，和Q是-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中n是1～8，R86獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基;條件是R24和R25中至少有一個必須選自(b)R26和27各自獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C1-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或者R26和R27基團(tuán)中相鄰的烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5元或6元取代或未取代的碳環(huán);或者是C1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N一起形成一個5～8元雜環(huán);或者是下式的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基、或者R84和R85一起形成＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-或-S-，和Q是-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中n是1～8，R86獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基。4.式(Ⅳ)所代表的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物及其可藥用鹽和其前藥衍生物其中X是氧或硫;R31是選自下述的(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)中的基團(tuán)(ⅰ)C6-C20烷基、C6-C20鏈烯基、C6-C20炔基、C6-C20鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基，或(ⅱ)芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基;(ⅲ)下式的基團(tuán)其中R84是氫或C1-C10烷基，R87選自下列基團(tuán)苯基、萘基、茚基和聯(lián)苯基，所述基團(tuán)可被鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基、羥氨基取代或者R87是一個取代或未取代的5～8元雜環(huán)；R32是鹵素、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基每個R33獨(dú)立地是氫、鹵素或甲基;R34和R35各自獨(dú)立地選自下述的(a)和(b)中的基團(tuán)(a)氫、鹵素、烷基或烷氧基，和(b)下式的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)、-NH-或-S-，和Q是-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中n是1～8，R86獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基條件是R34和R35中至少有一個必須選自(b)；R36和37各自獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或者R36和R37基團(tuán)中相鄰的烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5元或6元取代或未取代的碳環(huán);或者是C1-C10鹵代烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N一起形成一個5～8元雜環(huán);或者是下式的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)、-NH-或-S-，和Q是-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中n是1～8，R86獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基。5.式(V)所代表的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物及其可藥用鹽和其前藥衍生物其中X是氧;R51是其中R84是氫或C1-C10烷基，和R87是-(CH2)m-苯基或-(CH2)m-聯(lián)苯基，其中m是0～2并且所述苯基或聯(lián)苯基可被鹵素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基＝羥氨基取代，或者R87是取代或未取代的5～8元雜環(huán);R52是鹵素、甲硫基、環(huán)丙基或C1-C3烷基;每個R53是氫或鹵素；R54和R55各自獨(dú)立地是選自下述的(a)和(b)中的基團(tuán);其中(a)氫，和(b)下式的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)－、-NH-或-S-，并且Q是-5-四唑基、-SO3H、其中n是1～8，R86獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基；條件是R54和R55中至少一個必須選自(b);R55和R57各自獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、C1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基或下式的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基，或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)、-NH-或-S-，和Q是-5-四唑基、-SO3H、其中n是1～8，R86是氫、金屬或C1-C10烷基，和R99選自氫或C1-C10烷基。6.一種藥物制劑，它含有權(quán)利要求1～5中任一權(quán)項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽作為活性成分，并含有與之混合的一種或多種可藥用載體。7.用于抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放的式(Ⅵ)化合物或其可藥用鹽或其前藥衍生物，所述抑制方法包括使sPLA2與所述化合物或其鹽或衍生物接觸，式(Ⅵ)是X是氧或硫；R51選自下述的(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)中的基團(tuán)(ⅰ)C6-C20烷基、C6-C20鏈烯基、C6-C20炔基、C6-C20鹵代烷基、C4-C12環(huán)烷基，(ⅱ)芳基或被鹵素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羥氨基取代的芳基，(ⅲ)下式的基團(tuán)其中R84是氫或C1-C10烷基，和R85選自下列基團(tuán)苯基、萘基、茚基和聯(lián)苯基，它們可被鹵素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、氨基、羥氨基取代，或者R85是取代或未取代的5～8元雜環(huán)，或者R84和R85一起是＝O;R62是氫、鹵素C1-C3烷基、乙烯基、環(huán)丙基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;每個R63獨(dú)立地是氫或鹵素;R64、R65、R66和R67各自獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基，或者R64、R65、R66和R67中任何兩個相鄰的烴基與它們所連接的環(huán)碳原子一起形成5元或6元取代或未取代的碳環(huán);或者是C1-C10鹵代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10鹵代氧基、C4-C8環(huán)烷氧基、苯氧基、鹵素、羥基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫縮醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C(O)NR82R83，其中R82和R83獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、C1-C10羥烷基，或者R82和R83與N-起形成5～8元雜環(huán);或者是下式的基團(tuán)其中R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、羥基、或者R84和R85一起是＝O，P是1～5，Z是一個鍵、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-或-S-，和Q是-CON(R82R83)、-5-四唑基、-SO3H、其中n是1～8，R85獨(dú)立地選自氫、金屬或C1-C10烷基，并且R99選自氫或C1-C10烷基。8.權(quán)利要求7中式(Ⅵ)化合物在制備治療人敗血性休克的藥物方面的用途。9.用于治療人敗血性休克的權(quán)利要求7中的式(Ⅵ化合物或其或藥用鹽或前藥，其中所述的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物(ⅰ)在1位上取代有-(CH2)-碳化基或-(CH2)-雜環(huán)基，和(ⅱ)在4位或5位取代有酸性基團(tuán);條件是當(dāng)1H-吲哚-3-乙酰胺母核在4位被取代時，所述酸性基團(tuán)選自下列基團(tuán)-o-CH2-R98，-s-CH2-R98，-NH-CH2-R98和-CH2-CH2-R98;并且當(dāng)1H-吲哚-3-乙酰胺母核在5位被取代時，所述酸性基團(tuán)選自下列基團(tuán)-o-(CH2)2-4-R98-S-(CH2)2-4-R98-NH-(CH2)2-4-R98-CH2-(CH2)2-4-R98其中酸性基團(tuán)R98選自-CO2H-SO3H-P(O)(OH)2或該酸性基團(tuán)的鹽和酯衍生物。10.下列(A)～(AA)的化合物及其中每個化合物或藥用鹽和前藥衍生物(A)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，(B)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(C)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基］丙基]膦酸，(D)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，(E)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，(F)5-(4-氨基-4-氧代丁氧基)-2-(甲硫基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，(G)[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，(H)2-乙基-5-(4－肼基-4-氧代丁氧基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，(I)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，(J)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸單甲酯，(K)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，(L)[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]乙酸鈉鹽，(M)[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-([1，1’-聯(lián)苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸鈉鹽，(N)[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(O)2-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(P)2-環(huán)丙基-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，(Q)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-環(huán)丙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，(R)[3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，(S)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，(T)3-[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]磺酸，(U)3-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸單甲酯，(V)2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，(W)2-溴-6-氯-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，(X)4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-溴-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，(Y)3-[4-[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氯-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，(Z)4-烯丙基-2-乙基)-5-羥基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-乙酰胺，(AA)2-[[[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸。全文摘要本發(fā)明公開了一類新的1H-吲哚-3-乙酰胺類化合物以及該類化合物用于抑制SPLA文檔編號A61K31/44GK1098715SQ9410443公開日1995年2月15日申請日期1994年4月15日優(yōu)先權(quán)日1993年4月16日發(fā)明者N·J·巴哈,R·D·迪拉德,S·E·德拉海姆,R·B·赫爾曼,R·W·謝維茨申請人:伊萊利利公司