專利名稱：藥理活性的對(duì)映體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥理活性的對(duì)映體，其生理上可接受酸的鹽，制備它們的方法以及含有它們的藥物組合物。
PCT/EP93/00080公開(kāi)了一類下列通式的新化合物 其中僅R，R，R″和R之一為含有1-3個(gè)碳原子的烷基而其它的均為氫。
在上述申請(qǐng)中報(bào)導(dǎo)的藥理的數(shù)據(jù)顯示式(I)化合物具有類似于三唑酮(I，R＝R＇＝R″＝R＝H)的藥理性質(zhì)，但還有某些優(yōu)點(diǎn)，如降低了對(duì)腎上腺素能受體的親和力。
現(xiàn)在我們驚奇地發(fā)現(xiàn)式(I)化合物(其中R，R＇，R是氫而R″是含有1-3個(gè)碳原子的烷基)的(S)和(R)對(duì)映體與它們的外消旋體相比具有改善的止痛活性。
該發(fā)現(xiàn)更讓人驚奇的是與相應(yīng)的外消旋體相比兩種對(duì)映體都具有較低的抗α-腎上腺素能活性，進(jìn)而減小了副作用。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供下式化合物的(S)和(R)對(duì)映體及其與生理上可接受酸的加鹽式 其中Alk是含有1-3個(gè)碳原子的烷基，適宜酸的實(shí)例為氯化氫，溴化氫，磷酸，硫酸，乳酸，琥珀酸，乙酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，苯甲酸，2-萘磺酸，己二酸和庚二酸。
盡管(R)和(S)對(duì)映體都比相應(yīng)的外消旋體活性大，但是，(S)對(duì)映體比(R)對(duì)映體的活性還大。因此，(S)對(duì)映體是優(yōu)選的。
就Alk而言，甲基是優(yōu)選的。
因此，本發(fā)明優(yōu)選化合物是其中Alk是甲基的式(1A)(S)對(duì)映體。
本發(fā)明化合物的止痛活性已經(jīng)用苯基醌試驗(yàn)在小鼠身上經(jīng)過(guò)皮下給藥(Pharmacol.Exp.Ther.，125，pp237-240，1959)得到證明。用每一種產(chǎn)物處理30只動(dòng)物。驗(yàn)結(jié)果列于表1。
表1
表1說(shuō)明要獲得相同的止痛作用，對(duì)外消旋化合物需要較高的劑量。這就意味著外消旋化合物比單個(gè)對(duì)映體的止痛活性低。表1還說(shuō)明(S)對(duì)映體比(R)對(duì)映體的活性高。
因?yàn)閷?duì)腎上腺素能系統(tǒng)的干擾是副作用的一個(gè)標(biāo)志，所以測(cè)定了兩種對(duì)映體結(jié)合α-1腎上腺素能受體的能力，即IC50(表2)，和相同化合物的抗α-腎上腺素能活性(表3)。
就受體結(jié)合試驗(yàn)而言，參考了“Molecular Pharmacology″，20，295-301，(1981)。
再者，根據(jù)“Clinical and Experimental Pharmacology&Physiology″6，275-279，(1979)中所述技術(shù)在離體器官(大鼠的輸精管)上測(cè)定了抗α-腎上腺素能活性。
試驗(yàn)結(jié)果列于表2和表3。
表2
表3
在表2中，對(duì)α-1腎上腺素能受體親和力高即IC50值低，而在表3中，抗α-腎上腺素能活性高即PA2值高。因此，表2和表3的數(shù)據(jù)也是完全出人預(yù)料的，因?yàn)樗鼈兺瑫r(shí)顯示了擾腎上腺素能受體和抗α-腎上腺素能活性，因而(S)和(R)對(duì)映體的副作用比其外消旋體要小，而(S)對(duì)映體的抗α-腎上腺素能活性比(R)對(duì)映體要低。
因此，對(duì)式(IA)對(duì)映體和外消旋體來(lái)說(shuō)，止痛活性越高，不需要的抗α-腎上腺素能活性越低。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)使其光學(xué)活性酸的鹽分級(jí)結(jié)晶和通過(guò)立體有擇合成進(jìn)行制備。
已經(jīng)證明在第一種方法中，酒石酸的鹽是特別有用的。
因此，本發(fā)明第二個(gè)目的是提供一種制備式(IA)對(duì)映體的方法，其特征在于用(R，R或S，S)酒石酸將外消旋的式(IA)化合物鹽化，將所得的兩種非對(duì)映異構(gòu)體鹽用分級(jí)結(jié)晶法從適宜的溶劑中分離，并且，如果需要，將所得對(duì)映體與生理上可接受的酸成鹽。
適宜溶劑的實(shí)例為低級(jí)醇和水。
本發(fā)明對(duì)映體與(R，R或S，S)酒石酸形成的鹽也是新的因而構(gòu)成了本發(fā)明的第三個(gè)目的。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供式(IA)對(duì)映體及其生理上可接受的酸加成鹽的立體有擇合成方法，其特征在于式(III)化合物或其堿金屬鹽 與式(II)哌嗪化合物 其中Alk如上定義，及X為選自氯，溴和-O-SO2-Z(其中Z是烷基或芳基)的離去基因，而且化合物(II)具有絕對(duì)(R)或(S)構(gòu)型，在適宜的有機(jī)稀釋劑或有機(jī)稀釋劑的混合物存在下，在溫度介于40℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度間反應(yīng)，并且，如果需要，將所得對(duì)映體與生理上可接受的酸成鹽。
上述反應(yīng)主要是把仲氨基堿化，因此它可根據(jù)常規(guī)技術(shù)(J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd ed，J.Wiley&Sons，N.Y.Pages 364-365)進(jìn)行。
優(yōu)選地，式(III)化合物以堿的鹽例如US-A-3,381,009中所述的鈉鹽形式反應(yīng)。
Z的典型定義為甲基，苯基，甲苯基和對(duì)-溴-苯基。
該反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)式(III)化合物的鈉鹽與式(II)化合物在適宜的有機(jī)稀釋劑或有機(jī)稀釋劑的混合物存在下，在任溫度介于40℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度間反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。適宜的有機(jī)稀釋劑的實(shí)例為芳香烴，脂肪醇，酰胺及其混合物。
優(yōu)選芳香烴的實(shí)例為苯，甲苯和二甲苯。脂肪醇的實(shí)例為丁醇，叔丁醇，仲丁醇，異丁醇，戊醇和叔戊醇。優(yōu)選酰胺的典型實(shí)例是二甲基酰胺。
再者，或(II)化合物的立體有擇合成可如下進(jìn)行式(VIII)化合物 其中Alk如上定義，X為CH3-O-SO2-O-或鹵素，及Y為含有1-3碳原子的烷基，式(VIII)具有絕對(duì)(S)或(R)構(gòu)型，與式(VII)化合物反應(yīng) 產(chǎn)生式(VI)化合物 其中Y和Alk如上定義，當(dāng)化合物VIII具有(S)構(gòu)型時(shí)，化合物具有(R)絕結(jié)構(gòu)型，反之亦然。
化合物(VIII)和化合物(VII)反應(yīng)產(chǎn)生化合物(VI)優(yōu)選在酸受體和適宜溶劑的存在下進(jìn)行。
適宜酸受體的實(shí)例為三乙胺和吡啶。
適宜溶劑的實(shí)例為芳香烴如甲苯和二甲苯。
然后將化合物(VI)環(huán)化產(chǎn)生與化合物(VI)具有相同絕對(duì)構(gòu)型的式(V)化合物。 將化合物(VI)環(huán)化為化合物(V)不能用在PCT/EP93/00080所述有關(guān)相應(yīng)外消旋化合物的合成技術(shù)進(jìn)行，因?yàn)樗黾夹g(shù)引起完全外消旋化。當(dāng)進(jìn)行了導(dǎo)致外消旋化或未反應(yīng)的化合物(V1)的回收的許多不成功的嘗試后，意外地發(fā)現(xiàn)所需環(huán)化很容易進(jìn)行，即將化合物(VI)溶解在強(qiáng)酸的水溶液中，并且經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單加熱后通過(guò)堿化所得溶液來(lái)分離所需化合物(V)。
優(yōu)選強(qiáng)酸的典型這例為鹽酸。
然后將所得化合物(V)用類似上述專利申請(qǐng)PCT/EP93/00080中所述反應(yīng)流程3的方法進(jìn)行還原。
接著該制備用類似上述專利申請(qǐng)中所述有關(guān)反應(yīng)流程2的方式進(jìn)行。
在環(huán)化步驟(VI→V)和所有后續(xù)步驟中都沒(méi)有構(gòu)型轉(zhuǎn)化，因此所得最終式(IA)化合物與化合物(V)具有相同的絕對(duì)構(gòu)型。即使有可能的外消旋化也是極少的。
為了實(shí)際應(yīng)用，本發(fā)明化合物可以直接給藥但優(yōu)選以藥物組合物的形式給藥。
這些組合物為本發(fā)明的另一個(gè)目的并且該組合物含有至少一種治療量的(IA)的對(duì)映體或其生理上可接受酸的加成鹽，及液體或固體藥物載體。
本發(fā)明藥物組合物可以是固體如片劑，糖衣丸，膠囊，粉劑和控釋劑，或半液體，如乳膏和軟膏，或液體，如溶液，懸浮液和乳液。
除了常規(guī)載體外，本發(fā)明組合物可含有其它適宜的藥物添加劑，如防腐劑，穩(wěn)定劑，乳化劑，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，緩沖劑，著色劑和調(diào)味劑。
如果為了治療需要，本發(fā)明組合物還可以含有同時(shí)給藥時(shí)對(duì)治療是有用的其它配伍有效成分。
為了治療目的，欲給藥的式(IA)對(duì)映體的有效量可依據(jù)諸多因素如具體治療需要，藥物組合物，給藥方法和所用本發(fā)明具體對(duì)映體的有效性而在很寬范圍內(nèi)變化。然而，用簡(jiǎn)單的常規(guī)方法可以選擇最佳有效量。
一般來(lái)說(shuō)，式(IA)對(duì)映體的每日劑量?jī)?yōu)選范圍是0.1～10mg/kg。
本發(fā)明藥物組合物可根據(jù)藥物化學(xué)中已知的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行制備，這些技術(shù)包括混合，成粒和擠壓，如果需要，劇烈混合和溶解成分則可獲得適合需要的新產(chǎn)品。
下列實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，然而并不以任何方式限定本發(fā)明。
實(shí)施例1將12.5g(0.032moles)外消旋體(I，RR＇＝R＝H；R″＝CH3)(作為堿)和4.8g(0.032moles)天然存在的(R，R)酒石酸的125ml絕對(duì)乙醇的混合物在接近沸點(diǎn)溫度下短暫加熱至完全溶解。
將冷卻分離的固體用過(guò)濾法收集并從絕對(duì)乙醇中重結(jié)晶直到得到恒定的熔點(diǎn)。
m.p.151-152℃，[α]D20＝+13.2±0.3(1％的水溶液)。
通過(guò)將鹽懸浮在水中并在攪拌下用粉末碳酸鉀堿化獲得相應(yīng)的堿。
用二氯甲烷萃取的殘余物熔點(diǎn)為63-65℃(己烷)，[α]D20＝+32.0±0.3(1％的絕對(duì)乙醇溶液)。
鹽酸鹽，m.p.122-124℃(從乙醇，吸濕的)；硫酸鹽，m.p.204-205℃；馬來(lái)酸鹽，m.p.142-143℃。
從濾液中回收(R)堿，[(S)，(R，R)鹽已經(jīng)在前面被分離]，并溶解在絕對(duì)乙醇中。
將等摩爾量的(S，S)酒石酸加到該溶液中。經(jīng)冷卻分離(R)(S，S)鹽。該鹽與(S)(R，R)鹽具有相同熔點(diǎn)(151-152℃)，[α]D20＝-13.2±0.3。
相應(yīng)的堿的熔點(diǎn)為63-65℃；[α]D20＝-32.0±0.3(1％的乙醇的溶液)。
鹽酸鹽，m.p.122-124℃(吸濕的)。
實(shí)施例2
a)(R)-1-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(式V，Alk＝CH3)將18.4g(0.108moles)N-(3-氯苯基)乙二胺(J.Med.Chem.，G，858-860(1966)，19.3ml(0.119moles)(S)-甲磺酰-乳酸乙酯和22.8ml(0.163moles)三乙胺的200ml甲苯溶液煮沸并回流過(guò)夜。
將反應(yīng)混合物用水洗滌并用1N鹽酸溶液萃取，用粉末碳酸鉀堿化水相并用二氯甲烷萃取，用快速色譜法(硅膠，己烷-乙酸乙酯1∶1)純化所得堿將蒸發(fā)溶劑后所得油狀殘余物溶在10份(重量)2N鹽酸中并將所得溶液煮沸直到起始原料消失(TLC)。
通過(guò)用堿金屬碳酸鹽(鈉或鉀)堿化來(lái)分離所需產(chǎn)物[α]D20＝+50.0。
b)(R)-2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-(2-甲基)-哌嗪基]丙基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]-吡啶-3(2H)-酮(式IA，Alk＝CH3)用類似專利申請(qǐng)PCT/EP93/00080中所述方法，以前面步驟(a)制備的化合物起始原料制備標(biāo)題化合物。
堿，[α]D20＝-31.8(1％的乙醇溶液)。
鹽酸鹽，m.p.122-124℃(還與根據(jù)實(shí)施例1制備的樣品混合)。
(R)-1-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪中間體(式IV，Alk＝CH3)具有旋光本領(lǐng)[α]D20＝+15.0(1％的乙醇溶液)。
實(shí)施例3
(S)-2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-(2-甲基)-哌嗪基]-丙基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]-吡啶-3(2H)-酮(式IA，Alk＝CH3)用類似實(shí)施例2所述方法制備標(biāo)題化合物，只是用等摩爾量的(R)-2-溴-丙酸乙酯代替(S)-甲磺酰-乳酸乙酯。
堿，m.p.63-65℃，[α]D20＝+32.0±0.3(1％的乙醇溶液)。
權(quán)利要求
1.下式化合物的(S)或(R)對(duì)映體及其生理上可接受的酸加成鹽 其中ALK為含有1-3個(gè)碳原子的烷基。
2.(R)-2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-(2-甲基)哌嗪基]-丙基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]-吡啶-3(2H)-酮及其生理上可接受的酸加成鹽。
3.(S)-2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-(2-甲基)-哌嗪基]-丙基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]-吡啶-3(2H)-酮及其生理上可接受的酸加成鹽。
4.一種制備式(IA)對(duì)映體或其生理上可接受的酸加成鹽的方法 其中Alk為含有1-3個(gè)碳原子的烷基，其特征在于(a)用(R，R或S，S)酒石酸鹽化式(IA)的外消旋化合物，(b)用分級(jí)結(jié)晶法從適宜溶劑中分離所得兩種非對(duì)映體鹽，及如果需要，(c)用生理上可接受的酸鹽化所得對(duì)映體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于在步驟(b)中所用溶劑為低級(jí)醇或水。
6.(R)-2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-(2-甲基)-哌嗪基]-丙基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]-哌啶-3(2H)-酮(S，S)酒石酸鹽。
7.(S)-2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-(2-甲基-哌嗪基]-丙基]-1，2，4-三唑并[4，3-a]-哌啶-3(2H)-酮(R，R)酒石酸鹽。
8.一種制備式(IA)對(duì)映體或其生理上可接受的酸加成鹽的方法 其中Alk為含有1-3個(gè)碳原子的烷基，其特征在于(a)式III化合物或其堿金屬鹽 與式(II)的派嗪化合物 其中ALK如上述定義，及X為選自氯，溴和-O-SO3-Z(其中乙為烷基或芳基)的離去基團(tuán)，并且化合物(II)具有絕對(duì)(R)或(S)構(gòu)型在適宜的有機(jī)稀釋劑或有機(jī)稀釋劑的混合物存在下及在溫度介于40℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)間反應(yīng)，并且，如果需要，用生理上可接受的酸鹽化所得對(duì)映體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于乙為甲基，苯基，甲苯基和對(duì)-溴-苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其特征在于適宜有機(jī)稀釋劑為芳香烴，脂肪醇或酰胺。
11.根據(jù)一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求8-10中的方法，其特征在于芳香烴為苯，甲苯或二甲苯。
12.根據(jù)一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求8-11中的方法，其特征在于脂肪醇為丁醇，叔丁醇，仲丁醇，異丁醇，戊醇和叔戊醇。
13.根據(jù)一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求8-10中的方法，其特征在于酰胺為二甲基酰胺。
14.一種環(huán)化下式化合物 其中Y和Alk相同或不同，并且為含有1-3個(gè)碳原子的烷基，化合物具有(R)或(S)構(gòu)型產(chǎn)生與化合物(V1)具有相同絕對(duì)構(gòu)型的下式化合物 的方法，其特征在于環(huán)化反應(yīng)是在強(qiáng)酸水溶液存在下進(jìn)行并經(jīng)簡(jiǎn)單加熱后堿化所得器液得到所需化合物(V)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于強(qiáng)酸為鹽酸。
16.式(V)的(S)或(R)中間體化合物 其中Alk為含有1-3個(gè)碳原子的烷基。
全文摘要
下式化合物的(S)或(R)對(duì)映體及其生理上可接受的酸加成鹽其中ALK為含有1-3個(gè)碳原子的烷基。
文檔編號(hào)A61P25/24GK1129939SQ94193226
公開(kāi)日1996年8月28日 申請(qǐng)日期1994年6月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月1日
發(fā)明者L·拜奧奇, V·西奧里 申請(qǐng)人:安格里尼里瑟奇公司索塞塔康索蒂爾