專利名稱：作為雌激素激動(dòng)劑的苯并噻吩及其有關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雌激素激動(dòng)劑及其藥學(xué)用途。
天然雌激素及合成組合物的“雌激素樣”活性已用于治療用途。單獨(dú)的雌激素或與其它活性藥物聯(lián)合的常規(guī)治療性應(yīng)用包括經(jīng)；緩解機(jī)能障礙性子宮出血；有助于卵巢發(fā)育；治療痤瘡；減少口服避孕藥；緩解絕經(jīng)癥狀；防止致命的或習(xí)慣性流產(chǎn)；緩解痛婦女體毛的過(guò)度生長(zhǎng)(多毛癥)；防止心血管疾病；治療骨質(zhì)疏松癥；治療前列腺癌以及抑制產(chǎn)后泌乳[Goodman and Gilman，ThePharmacological Basis Of Therapeutics(Seventh Edition)MacmillanPublishing Company，1985，第1421-1423頁(yè)]。因此，對(duì)于具有雌激素樣作用(即在雌激素應(yīng)答組織可模仿雌激素的作用)的已知化合物來(lái)發(fā)現(xiàn)其新的合成組合物及新用途越來(lái)越引起人們的興趣。
對(duì)開(kāi)發(fā)用于治療人類疾病和特殊病理狀態(tài)的新藥感興趣的藥理學(xué)家認(rèn)為，獲得具有一些雌激素樣功能但沒(méi)有過(guò)多副作用的化合物是最重要的。這一觀點(diǎn)的實(shí)例為，通過(guò)使用足夠活性的雌激素可大大改善骨質(zhì)疏松癥(一種骨頭變得特別脆的疾病)；但是由于已確認(rèn)了長(zhǎng)期使用活性雌激素治療的患者會(huì)增加患子宮癌的危險(xiǎn)，臨床上并不建議用足夠活性的雌激素長(zhǎng)期治療婦女的骨質(zhì)疏松癥。因此，雌激素激動(dòng)劑就成為主要的興趣及焦點(diǎn)。
骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病，其特征是低骨質(zhì)和骨組織的退化，結(jié)果導(dǎo)致骨脆性增加，并且易于骨折。在美國(guó)，該疾病影響著逾2,500萬(wàn)人口，每年發(fā)生逾130萬(wàn)例骨折，其中包括500,000脊柱骨折、250,000髖骨折和240,000腕骨折。其花費(fèi)國(guó)家逾100億美元。髖骨折最為嚴(yán)重，一年中有5-20％的患者死亡，逾50％的幸存者但卻癱瘓。
老年人患骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)性最大，因此該問(wèn)題將隨人口的老化而顯著增加。預(yù)計(jì)在今后的60年，世界范圍的骨折發(fā)生率將增加3倍，一項(xiàng)研究估計(jì)2050年世界上將有450萬(wàn)例髖骨折。婦女患骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)性比男人高。在絕經(jīng)后的5年中，婦女的骨丟失會(huì)顯著增加。其它增加患病危險(xiǎn)性的因素包括吸煙、酗酒、久坐的生活方式以及低鈣的攝入。
雌激素在防止婦女骨質(zhì)疏松癥或絕經(jīng)后骨丟失中是首選藥物；其是毫無(wú)疑問(wèn)減少骨折的唯一治療。但是，雌激素可刺激子宮，并且其與增加患子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)有關(guān)。盡管認(rèn)為患子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性可以通過(guò)同時(shí)使用孕激素而降低，但是使用雌激素仍可能增加患乳腺癌的危險(xiǎn)性。
因此需要可對(duì)體內(nèi)不同組織發(fā)揮選擇性作用的改進(jìn)的雌激素激動(dòng)劑。它莫西芬(1-(4-β-二甲氨基乙氧苯基)-1，2-二苯基-1-丁烯)是一種抗雌激素藥，其對(duì)乳腺癌有緩解作用，但是有報(bào)道其在子宮內(nèi)有雌激素樣活性。
近來(lái)，報(bào)道了(Osteoporosis Conference Scrip No.1812/13 April16/20，1993，p29)雷洛昔芬(6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩)可模仿雌激素對(duì)骨及脂類的有利作用，但是與雌激素不同，其具有最低限度的子宮刺激效應(yīng)。(Breast Cancer Res.Treat.10(1).1987 p31-36 Jordan，V.C.et al.)雷洛昔芬及其醚和酯以及相關(guān)的化合物作為有效治療某些乳腺癌和前列腺癌的抗雌激素物和抗雄激素物已有描述。參見(jiàn)美國(guó)專利4,418,068及Charles D.Jones，et al.，J.Med.Chem.1884，27，1057-1066。
Johns等人在美國(guó)專利4,133,814中描述了2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩和2-苯基-3-芳?；讲⑧绶?1-氧化物的衍生物，其可用作抗受精藥，并可以抑制乳房瘤的生長(zhǎng)。
在美國(guó)專利5,075,321中也報(bào)道了相關(guān)的2-苯基-3-芳?；?苯并噻吩可調(diào)節(jié)包被在細(xì)胞上的抗體從哺乳動(dòng)物循環(huán)中的清除，因此提供了一種治療自身免疫疾病的方法。
本發(fā)明提供了通式(1)化合物及其幾何和光學(xué)異構(gòu)體，藥用酯，醚和鹽 其中A，B和Z獨(dú)立地為(a)-CH＝，(b)-CR4＝，(c)＝N-；X是(a)-S-，(f)-CH2CH2CH2-，(b)-O-，(g)-CH2O-，(c)-NH-， (h)-OCH2-， (k)-SCH2-，(d)-NR2-，(i)-CH2S-，(e)-CH2CH2-，(l)-N＝CR2-，(m)-R2C＝N-；Y是(a)苯基，其可選擇性被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 (b)C1-C8烷基，所述烷基可選擇性被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自 (c)C3-C8環(huán)烷基，其可選擇性被1-2個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自-OH，-R1， (d)C3-C8環(huán)鏈烯基，其可選擇性被1-2個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自
(e)含有2個(gè)選自-O-、-NR2-和-S(O)n-雜原子的五元雜環(huán)，其可選擇性被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHOR1、-SO2NHR1、-NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和芳基；(f)含有2個(gè)選自-O-、-NR2-和-S(O)n-雜原子的六元雜環(huán)，其可選擇性被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHOR1、-SO2NHR1、-NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和芳基；(g)含有稠合到一個(gè)苯環(huán)上的五元或六元雜環(huán)的雙環(huán)體系，所述雜環(huán)含有2個(gè)選自-O-、-NR2-和-S(O)n-雜原子，其可選擇性被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHOR1、-SO2NHR1、-NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和芳基；D是
(a)-CO-，(b)-CR2R3-，(c)-CONH-，(d)-NHCO-，(e)-CR2(OH)-，(f)-CONR2-，(g)-NR2CO-， E是(a)單鍵；(b)苯基，或者用3個(gè)取代基取代的苯基，該取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHOR、-SO2NHR、-NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷氨基、-NHSO2R、-NHCOR1、-NO2和芳基；或者(c)5元或6元雜環(huán)，其可選擇性稠合到一個(gè)含有2個(gè)選自-O-、-NR2-和-S(O)n-雜原子的苯環(huán)上，其可選擇性被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHOR、-SO2NHR、-NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷氨基、-NHSO2R、-NHCOR1、-NO2和芳基；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-，(b)-O(CH2)pCR5R6-，(c)-O(CH2)pW(CH2)q；G是(a)-NR7R8， 其中n是0，1或2；m是1，2或3；Z2是-NH-，-O-，-S-或-CH2-；可選擇性稠合到一或兩個(gè)苯環(huán)上的相鄰碳原子上，并且可選擇性用一至三個(gè)取代基獨(dú)立地取代其碳原子，同時(shí)可選擇性地用以下化學(xué)上適當(dāng)?shù)娜〈?dú)立地取代其氮原子(1)-OR1，(2)-SO2NR2R3， (5)鹵素、 (13)-C≡CR1， (18)Ar-CH2-， (21)-(CF2)mCF3，
(e)含有2個(gè)選自-O-、-NR2-和-S(O)n-雜原子的5元或6元雜環(huán)，其可選擇性被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHOR、-SO2NHR、-NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷氨基、-NHSO2R、-NHCOR1、-NO2和芳基；所述雜環(huán)通過(guò)碳-碳鍵或碳-氮鍵結(jié)合到Z1上；(f)含有5至12個(gè)碳原子的雙環(huán)胺，橋接或稠合并且選擇性用1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHOR、-SO2NHR、-NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷氨基、-NHSO2R、-NHCOR1、-NO2和芳基；Z1和G結(jié)合為 Ar是苯基或萘基，其可選擇性被3個(gè)獨(dú)立地選自R4的取代基取代；W是 (a)-CH2-，(b)-CH＝CH-，(c)-O-，(d)-NR2-，(e)-S(O)n-， (g)-CR2(OH)-，(h)-CONR2-，(i)-NR2CO-， (k)-C≡C-；R是 (a)鹵素、(b)-NR3R2，(c)-NHCOR2，(d)-NHSO2R2，(e)-CR2R3OH，(f)-CONR2R3，(g)-SO2NR2R3，(h)羥基、(i)R1O-， R1是C1-C6烷基或苯基，其可選擇性被3個(gè)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基的取代基所取代；R2和R3獨(dú)立地為(a)氫，(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-4烷基，(d)C1-4烷氧基，(e)C1-4酰氧基，(f)C1-4硫代烷基，(g)C1-4烷基亞磺?；?h)C1-4烷基磺?；?i)羥基C1-4烷基，(j)芳基C1-4烷基，(k)-CO2H，(l)-CN，(m)-CONHOR，(n)-SO2NHR，(o)-NH2，(p)C1-4烷氨基，
(q)C1-4二烷基氨基，(r)-NHSO2R(s)-NO2，(t)芳基；R5和R6獨(dú)立地為C1-C8烷基或一起形成一個(gè)C3-C10碳環(huán)；R7和R8獨(dú)立地為(a)苯基，(b)飽和或不飽和C3-C10的碳環(huán)，(c)含有最多兩個(gè)選自-O-、-N-和-S-雜原子的C3-C10雜環(huán)，(d)H，(e)C1-C6烷基，(f)或者與R5或R6形成一個(gè)3至8員的含氮環(huán)；線型或環(huán)形式的R7或R8可選擇性被3個(gè)選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基及羧基的取代基取代；由R7和R8形成的環(huán)可選擇性稠合到苯環(huán)上；m是1，2或3；n是0，1或2；p是0，1，2或3；q是0，1，2或3；條件是當(dāng)A、B和Z為-CH＝，Y是4-羥苯基，X是硫，D是-CO-，E是1，4-二取代苯基，R是-OH，Z1是-OCH2CH2-時(shí)，G必須不為 或-N-(C1-4烷基)2；而且進(jìn)一步的條件是R是-C(C1-C4)烷基時(shí)，G必須不為 并且進(jìn)一步的條件是當(dāng)A、B和Z為-CH＝，X是S，Y是環(huán)烷基或環(huán)鏈烯基，D是-CO-，E是1，4-二取代苯基，Z1是亞甲基、O(CH2)m、亞乙基或亞丙基時(shí)，G必須不為 并且進(jìn)一步的條件是當(dāng)D是-CR2R3-，W是-CO-或-S(O)n-時(shí)，G必須不為a)-NR11R12其中R11和R12獨(dú)立地為氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基； 其中n是0，1或2；m是1，2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；并且進(jìn)一步的條件是當(dāng)A、B和Z為-CH＝，Y是4-羥苯基，X是-CH2-CH2-或-CH＝CH-，D是CO，E是1，4-二取代苯基，Z1是-OCH2CH2-時(shí)，G必須不為 本發(fā)明提供了通式1化合物優(yōu)選的基團(tuán)，其中1.R是-OH；2.A、B和Z獨(dú)立地選自為-CH＝和-CF＝；3.X是-S-；4.D是-CO-或CH2-；5.E是1，4-連接的苯基、吡啶基、嘧啶基、 6.Z1是-OCH2CH2-、-CH2CH2-、-CH2- 或者Z與G結(jié)合成 7.G是 8.R是-OH；A、B和Z是-CH-；X是S；Y是 D是 E是 Z1是-CH2-CH2-CH2- or 化合物更優(yōu)選的基團(tuán)是通式1中A、B和Z是-CH＝；X是-S-；Y是苯基、4-羥苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、 R是-OH-；D是-CO-或-CH2-；E是苯基或吡啶基；以及Z1是-OCH2CH2-，-C≡C-CH2-，-OCH2-，或-NHCH2CH2-上述基團(tuán)更優(yōu)選的是其中G為 其中a為0，1或2；m為1，2或3，和Z2為-NH-，-O-，-S-或-CH2-，的化合物；或者其中G為 的化合物；或者其中G為 的化合物。
本發(fā)明另一方面提供了通式為 的中間化合物，其中J，J1和J2獨(dú)立地為-H，-CH3，-SO2CH3或-SO2CF3；L是-J2， ，-C＝C-CH2OJ1， 或I；條件是J，J1和J2中只有兩個(gè)可為-H。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療哺乳動(dòng)物中與雌激素缺乏相關(guān)的骨丟失的方法，其包括將一定量的權(quán)利要求1化合物(其可有效治療所述骨丟失)給予需要該治療的哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明另一方面提供了藥用組合物，其包括一定量的權(quán)利要求1化合物(其可有效治療哺乳動(dòng)物的雌激素缺乏性骨丟失)及藥用惰性載體。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療或防止心血管疾病的方法，其包括將一定量的權(quán)利要求1化合物(其可有效治療或防止所述心血管疾病)給予需要該治療的哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療哺乳動(dòng)物乳房腫瘤的方法，其包括給予所述哺乳動(dòng)物一種乳房腫瘤抑制有效量的權(quán)利要求1化合物。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療或抑制哺乳動(dòng)物中由于雌激素缺乏引起的疾病或綜合癥的方法，其包括將一定量的權(quán)利要求1化合物(其可有效治療所述疾病或綜合癥)給予需要該治療的哺乳動(dòng)物。
本說(shuō)明書中，除非另外說(shuō)明，所有的測(cè)量值都以重量單位計(jì)，但是溶劑比例以體積單位計(jì)。
用于上述通式的一般性化學(xué)用語(yǔ)有其普遍的意義。例如，術(shù)語(yǔ)C1-C14烷基及C1-C4烷氧基包括諸如甲基、乙基、異丙基、丁基、仲丁基、十四烷基、十一烷基、新戊基、2，2-二甲基己基、3-乙基壬基、3-丁基庚基、十二烷基、甲氧基、丙氧基和異丁基。
術(shù)語(yǔ)C1-C3氯代烷基和C1-C3氟代烷基包括用氯或氟原子以任意所需取代度(從一個(gè)原子到全部取代)取代的甲基、乙基、丙基和異丙基。術(shù)語(yǔ)C5-C7環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
鹵素意指氯、溴、碘和氟。芳基(Ar)包括被1至3個(gè)選自上述R4取代基選擇性取代的苯基和萘基。DTT意指二硫蘇糖醇。DMSO意指二甲基亞砜。EDTA意指乙二胺四乙酸。
雌激素激動(dòng)劑在此定義為可結(jié)合到哺乳動(dòng)物組織中雌激素受體位點(diǎn)的化合物，并且其可在一個(gè)或多個(gè)組織中模仿雌激素的作用。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員會(huì)意識(shí)到本發(fā)明中的某些取代基可能在化學(xué)上相互不相容或者與化合物中的雜原子不相容，因此在選擇本發(fā)明化合物時(shí)會(huì)避免這種不相容性。
普通化學(xué)家會(huì)意識(shí)到本發(fā)明中某些化合物含有特殊旋光或立體構(gòu)象的原子。所有這些異構(gòu)體都包含在本發(fā)明內(nèi)。
類似地，化學(xué)家會(huì)意識(shí)到從本發(fā)明的某些化合物可制備各種藥用酯、醚和鹽。所有這些酯、醚和鹽都包含在本發(fā)明內(nèi)。
本發(fā)明化合物是有利用價(jià)值的雌激素激動(dòng)劑及藥物或中間體。雌激素激動(dòng)劑可用于口服避孕藥；緩解絕經(jīng)癥狀；防止致命的或習(xí)慣性流產(chǎn)；緩解痛經(jīng)；緩解機(jī)能障礙性子宮出血；有助于卵巢發(fā)育；治療痤瘡；減少婦女體毛的過(guò)度生長(zhǎng)(多毛癥)；防止心血管疾病；治療骨質(zhì)疏松癥；治療前列腺癌以及抑制產(chǎn)后泌乳。這些藥物也對(duì)血脂水平有有利作用。
本發(fā)明化合物是骨骼中的雌激素激動(dòng)劑，同時(shí)其也是乳房組織中的抗雌激素劑，因此可用于治療和防止乳腺癌。骨礦質(zhì)密度骨礦質(zhì)密度(一種骨礦質(zhì)含量的測(cè)定)占骨強(qiáng)度的80％還多。由于年老和/或疾病而丟失骨礦質(zhì)密度會(huì)降低骨強(qiáng)度，從而是其更易骨折。骨礦質(zhì)含量實(shí)際上是用雙x射線吸收測(cè)定法(DEXA)在人和動(dòng)物體中測(cè)量，因此可限定到1％小的變化。發(fā)明人利用DEXA評(píng)價(jià)由于施行卵巢切除術(shù)(手術(shù)切除卵巢)及用賦形劑、雌二醇(E2)、雷洛昔芬(ralocifen)或其它雌激素激動(dòng)劑治療后的雌激素缺乏而導(dǎo)致的骨礦質(zhì)密度改變。這些研究的目的是評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物防止雌激素缺乏性骨丟失(通過(guò)DEXA測(cè)量)的能力。
對(duì)4-6個(gè)月大的雌性(S-D)大鼠施行雙卵巢切除術(shù)或假手術(shù)，使其從麻醉狀態(tài)恢復(fù)。每日用10μg雌二醇或100μg化合物皮下注射大鼠28天。稱重所有的化合物并將其溶于10％乙醇的無(wú)菌鹽水中。28天后，處死大鼠，除去股骨并去肉。將股骨置于HologicQDR1000W(Hologic，Inc.Waltham，MA)上，在股骨末端距其1cm到2cm的位置用Hologic的高分辨軟件測(cè)定骨礦質(zhì)密度。通過(guò)用末端股骨的骨骼區(qū)將骨礦質(zhì)含量分段而確定骨礦質(zhì)的密度。每組有至少6只動(dòng)物。從每只動(dòng)物獲得平均骨礦質(zhì)密度，通過(guò)t檢驗(yàn)確定賦形劑處理的卵巢切除術(shù)組及假手術(shù)組的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＜0.05)。
體外雌激素受體結(jié)合測(cè)定體外雌激素受體結(jié)合測(cè)定(其可測(cè)量本發(fā)明化合物從人雌激素受體(通過(guò)酵母中的重組方法獲得)置換[3H]-雌二醇的能力)用于確定本發(fā)明化合物的雌激素受體結(jié)合能力。用于本測(cè)定的材料有(1)測(cè)定緩沖液，TD-0.3(含有10nM Tris，pH7.6，0.3M氯化鉀和5mM DTT，pH7.6)；(2)所用的放射配基為來(lái)自New EnglandNuclear的[3H]-雌二醇；(3)所用的冷配基為來(lái)自Sigma的雌二醇；(4)重組人雌激素受體hER。
待測(cè)定的化合物溶液在TD-0.3中用4％的DMSO和16％的乙醇制備。將氚標(biāo)記的雌二醇溶于TD-0.3中，這樣測(cè)定液的終濃度為5nM。hER也用TD-0.3稀釋，這樣每個(gè)測(cè)定池中有4-10μg的總蛋白。用微量滴定板在每個(gè)孵化器中放入50μl冷雌二醇(非特異性結(jié)合)或化合物溶液、20μ1氚標(biāo)記的雌二醇及30μl的hER溶液。每板含有三份總的結(jié)合及不同濃度的化合物。將板于4℃孵育過(guò)夜。然后加入并混合100ml 3％羥基磷灰石的10mM tris液(pH7.6)于4℃孵育15分鐘而終止結(jié)合反應(yīng)。離心混合液，用1％Triton-X100的10mM Tris(pH7.6)將沉淀物洗滌4次。將羥基磷灰石沉淀物懸浮在Ecoscint A中，用β閃爍照相法評(píng)定放射性。計(jì)算所有三份數(shù)據(jù)點(diǎn)(每分鐘計(jì)數(shù)，cmp′s)的平均值。特異性結(jié)合通過(guò)將非特異性結(jié)合cmp′s(定義為將含有重組受體、放射配基和過(guò)量未標(biāo)記配基的反應(yīng)混合物分離后的殘留計(jì)數(shù))從總結(jié)合量中減去而計(jì)算出?；衔锏哪芰νㄟ^(guò)測(cè)定IC50(抑制50％特異性氚標(biāo)記雌二醇總結(jié)合量所需的化合物濃度)而確定。測(cè)定不同濃度化合物存在下的特異性結(jié)合，并以特異性放射配基總結(jié)合量的特異性結(jié)合百分?jǐn)?shù)計(jì)算。以化合物百分抑制(直線標(biāo)度)對(duì)化合物濃度(對(duì)數(shù)標(biāo)度)描繪數(shù)據(jù)。本發(fā)明化合物的IC50值為或低于20μM。
對(duì)總膽固醇水平的影響本發(fā)明化合物對(duì)血漿總膽固醇的影響由下述方法計(jì)算。將麻醉狀態(tài)的4-6個(gè)月大的雌性(S-D)大鼠(其施行了雙卵巢切除術(shù)并用化合物治療(100μg/天，皮下給藥28天或者同時(shí)用賦形劑)或者假手術(shù))經(jīng)心臟穿刺收集血樣。將血液置于一個(gè)含有30μL 5％EDTA(10μL EDTA/1ml血液)的試管中。在20℃于2500rpm離心10分鐘后，除去血漿，在-20℃測(cè)定室保存。用Sigma Diagnostics(Procedure No.352)標(biāo)準(zhǔn)酶測(cè)定箱檢測(cè)總膽固醇。本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括噻吩-3-基]-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯基}-甲酮；1-(2-{4-[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-羰基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-酮；{4-[2-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)-乙氧基]-苯基}-[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮；[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-{4-[2-(6-甲基-2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]-苯基}-甲酮；[4-(2-環(huán)丙氨基-乙氧基)-苯基]-[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮；{4-[2-(2-氮雜)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]-苯基}-[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮；[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(1-甲基-2-哌啶-1-基)-苯基]-甲酮；[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(1-甲基-哌啶-2-基-甲氧基)-苯基]-甲酮；[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[7-氟-6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮；[2-(4-氟苯基)-6-羥基-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮；{4-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-苯基}-[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮；
(2-苯并噻唑-6-基-6-羥基-苯并[b]噻吩-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮；[2-(4-氯苯基)-6-羥基-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮；[6-羥基-2-(四氫吡喃-4-基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮；[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[6-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-吡啶-3-基]-甲酮；(6-羥基-2-苯基-苯并[b]噻吩-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮；[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(3-哌啶-1-基-丙炔-1-基)-苯基]-甲酮；2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-苯并[b]噻吩-6-醇；[4-(2-環(huán)丁氨基-乙氧基)-苯基]-[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮；[4-(1-乙基-哌啶-2-基-甲氧基)-苯基]-[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮；本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括{4-[2-(2-氮雜)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]-苯基}-[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮；[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(1-甲基-哌啶-2-基-甲氧基)-苯基]-甲酮；噻吩-3-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮；[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(3-哌啶-1-基-丙炔-1-基)-苯基]-甲酮；2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-苯并[b]噻吩-6-醇；[4-(2-環(huán)丁氨基-乙氧基)-苯基]-[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮；[4-(1-乙基-哌啶-2-基-甲氧基)-苯基]-[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮；[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-{4-[2-(6-甲基-2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]-苯基}-甲酮；中間體化合物包括[4-(3-羥基-丙炔-1-基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮；甲磺酸3-{4-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩-3-羰基]-苯基}-丙炔-2-基酯；(4-碘苯基)-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮；[6-羥基-2-(4-羥基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-(4-(哌啶-2-基甲氧基)-苯基)-甲酮；[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-(4-羥基-苯基)-甲酮；3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩；三氟甲磺酸2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲?；鵠-苯并[b]噻吩-6-基酯。
藥物化學(xué)家易于理解到具有活性羥基的生理活性化合物經(jīng)常以藥用酯或醚的形式給藥。涉及這種化合物(例如雌二醇)的文獻(xiàn)提供了大量酯和醚的實(shí)例。本發(fā)明化合物在此方面不是例外，正如藥物化學(xué)領(lǐng)域的專業(yè)人員所期望的，其可作為一種醚或酯(在羥基上形成)有效地給藥。盡管尚未研究其機(jī)理，但是認(rèn)為醚和酯在體內(nèi)可被代謝分解，因此實(shí)際的藥物(其以此形式給藥)是羥基化合物本身。正如藥物化學(xué)領(lǐng)域中已知的那樣，通過(guò)適當(dāng)選擇酯基或醚基可以調(diào)節(jié)化合物的速率和作用時(shí)間。例如，已知環(huán)烷基醚可增加許多含有羥基的生理活性化合物的作用時(shí)間。
某些醚和酯作為本發(fā)明化合物的優(yōu)選組分。通式1化合物以及其藥用酸加成鹽可以在上述各種位置含有酯基或醚基，這些基團(tuán)被表示為-COOR9和-OR10；R9是C1-C14烷基，C1-C3氯烷基，C1-C3氟烷基，C5-C7環(huán)烷基，C1-C4烷氧基，苯基或者是用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一取代或二取代的苯基；R10是C1-C4烷基，C5-C7環(huán)烷基或芐基。
本發(fā)明化合物的藥用酸加成鹽可從化合物本身或者其任一酯或醚形成，并且包括常用于藥物化學(xué)中的藥用鹽。例如，可以與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磺酸(包括萘磺酸、甲磺酸和苯甲磺酸)、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、苯二甲酸、乳酸等形成鹽，更優(yōu)選的是與鹽酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、乙酸和丙酸形成鹽。通常優(yōu)選將本發(fā)明化合物以一種酸加成鹽的形式給藥，其在含有堿性基團(tuán)如哌啶子基環(huán)的藥物給藥中更常見(jiàn)。
當(dāng)欲制備含有一個(gè)或多個(gè)醚基的本發(fā)明通式1化合物時(shí)，通過(guò)將R10以常用于制備醚的方式連接到一個(gè)或多個(gè)羥基上而制備醚。例如，R10可通過(guò)與適當(dāng)?shù)闹氐衔?如重氮甲烷、苯基重氮甲烷或三甲基硅重氮甲烷)反應(yīng)而加上(見(jiàn)Hashimoto et al.，Tet.Let.，4619-22(1980))。可以在含有酯(如乙酸乙酯)的溶劑、鹵化溶劑(包括二氯甲烷和氯仿)及醚(包括乙醚和四氫呋喃)中有效進(jìn)行這些反應(yīng)。甲醇和三氟化硼用作催化劑，通常在約-45℃至約0℃的低溫下進(jìn)行反應(yīng)。
另外，可以用R10X(其中X＝Br I，甲磺酸鹽(-OMs))和堿(氫氧化鈉或碳酸鉀)在偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲亞砜于室溫或較高溫度進(jìn)行烷基化反應(yīng)。
優(yōu)選用單醚形式的最終起始化合物來(lái)制備單醚，并且在合成中將醚基作為保護(hù)基保護(hù)其它帶有芳基或磺?；牧u基。
當(dāng)需要含有一個(gè)或多個(gè)酯基的化合物時(shí)，用一個(gè)保護(hù)基而不是所需的酯基來(lái)制備化合物通常最方便，然后在合成末期水解掉保護(hù)基并將其中一個(gè)或兩個(gè)羥基再?；?。如下在討論-COOR2基團(tuán)作為保護(hù)基的描述中進(jìn)行這種?；磻?yīng)。最后?；饔锰貏e優(yōu)選的條件是使用四氫呋喃作為溶劑，碳酸鉀作為酸清除劑，?；噭?如乙酸酐、苯甲酰氯。氯甲酸乙酯等)。
如上所述的本發(fā)明化合物常以酸加成鹽的形式給藥。通過(guò)將本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)乃?如上所述)反應(yīng)即可方便地形成鹽，這在有機(jī)化學(xué)中很普通。該鹽在中等溫度下以高產(chǎn)率迅速形成，并且通常在合成的最后階段僅將化合物從適當(dāng)?shù)乃嵯匆褐蟹蛛x即可制備得。將成鹽的酸溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中或含水有機(jī)溶劑如鏈烷醇、酮或酯中。另一方面，如果希望本發(fā)明化合物為游離堿形式，則按常規(guī)實(shí)踐將其從最后的堿性洗液中分離。制備鹽酸鹽優(yōu)選的技術(shù)是將游離堿溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲校瑥氐赘稍锶芤?，在通氯化氫氣體前過(guò)分子篩。
本發(fā)明化合物給予人體的劑量可以有很大不同，可根據(jù)主治醫(yī)師的判斷而定。需說(shuō)明的是，當(dāng)其以鹽(如月桂酸鹽)的形式給藥時(shí)，必須調(diào)整化合物的劑量，因?yàn)槌甥}部分具有相當(dāng)?shù)姆肿恿??；衔镉行Ыo藥率的總范圍為約0.05mg/kg/天至50mg/kg/天。優(yōu)選的給藥率范圍是1mg/kg/天至10mg/kg/天。當(dāng)然，實(shí)際上通常是將化合物的每日劑量在一天的不同時(shí)間分批給藥。但是，在任何情況下，化合物的給藥量取決于活性成分的溶解度、所用的劑型和給藥途徑等因素。
本發(fā)明化合物的給藥途徑并不重要。已知該化合物可從消化道吸收，因此為方便起見(jiàn)，通常優(yōu)選將化合物口服給藥。但是，如果需要的話，將化合物經(jīng)皮給藥或者作為栓劑經(jīng)直腸吸收也同樣有效。
本發(fā)明化合物通常以藥用組合物的形式給藥，該藥用組合物因?yàn)榇嬖诒景l(fā)明化合物而成為本發(fā)明重要的并且是新的組成部分?？梢允褂盟谐Ｒ?jiàn)的組合物類型，包括片劑、咀嚼片、膠囊、溶液劑、非腸道溶液劑、錠劑、栓劑和懸浮液。將組合物制成含有日劑量或日劑量適當(dāng)成分的劑量單位，其可以是單一的片或膠囊或者是適當(dāng)體積的液體。
任何的該化合物都可制成片劑、膠囊等；優(yōu)選從水溶性鹽如鹽酸鹽中制備溶液劑。
總之，所有的組合物都按照藥物化學(xué)中常用的方法制備。
膠囊劑是通過(guò)將化合物與適當(dāng)稀釋劑混合，然后將適量的混合物填充到膠囊中而制備。常用的稀釋劑包括惰性粉末物質(zhì)，如各種淀粉、纖維素粉(特別是結(jié)晶纖維素和微晶纖維素)、糖(如果糖、甘露糖醇和蔗糖)、面粉及類似的食用粉。
片劑可通過(guò)直接壓片、濕成?；蚋沙闪６苽?。其配方中通常含有稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑及化合物。典型的稀釋劑包括，如各種淀粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無(wú)機(jī)鹽如氯化鈉以及糖粉。也可使用纖維素粉衍生物。典型的片劑粘合劑為淀粉、明膠和糖(如乳糖、果糖、葡萄糖等)。也可使用天然的或合成膠，其包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟也可用作粘合劑。
在片劑制備中必須使用潤(rùn)滑劑以防止片和沖粘在沖模中。潤(rùn)滑劑選自潤(rùn)滑固體如滑石粉、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸及氫化植物油。
片劑崩解劑是一些濕潤(rùn)時(shí)即可膨脹的物質(zhì)，其可以使片劑破裂而釋放化合物。其包括淀粉、粘土、纖維素、藻酸銨和膠。更具體地，例如可使用玉米和馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、瓊脂、硼潤(rùn)土、木纖維素、天然海綿粉、陰離子交換樹(shù)脂、藻酸、瓜耳膠、柑桔漿和羧甲基纖維素以及月桂酰硫酸鈉。
片劑通常用可作為矯味劑和防滲漏劑的糖包衣，或者用成膜保護(hù)劑包衣以改良片劑的溶解性質(zhì)。也可通過(guò)在配方中使用大量口感良好的物質(zhì)(如甘露糖醇)將化合物制成咀嚼片，其在本領(lǐng)域中以熟知。
當(dāng)需要將化合物作為栓劑給藥時(shí)，可使用普通的基質(zhì)?？煽芍浅Ｒ?guī)的栓劑基質(zhì)，可通過(guò)添加蠟質(zhì)而稍升高其的熔點(diǎn)。含有各種分子量聚乙二醇的水可混溶栓劑基質(zhì)被廣泛應(yīng)用。
通過(guò)適當(dāng)配方可延緩或延長(zhǎng)化合物的作用。例如，可以在片劑或膠囊劑中制得緩慢溶解的化合物小丸。通過(guò)使藥丸具備不同的溶解速度并用藥丸的混合物填充膠囊而改進(jìn)該項(xiàng)技術(shù)。片劑和膠囊可以用在預(yù)定時(shí)間內(nèi)抗溶解的薄膜包衣。即使是非腸道給藥的制劑也可通過(guò)將化合物溶解或懸浮在油性或乳狀賦形劑(其使化合物在血清中緩慢分散)中而制成長(zhǎng)效劑。
下述典型的配方可進(jìn)一步幫助配劑師。
膠囊通式1化合物100mg微晶纖維素 400mg預(yù)凝膠淀粉 95mg硅膠液 2mg通式1化合物150mg預(yù)凝膠淀粉 106mg淀粉 52mg硅膠液 1.6mg通式1化合物150mg預(yù)凝膠淀粉 200mg片劑通式1化合物 100mg微晶纖維素 240mg淀粉45mg硬脂酸 6mg硬脂酸鎂3mg通式1化合物 150mg微晶纖維素 128mg乳糖25mg預(yù)凝膠淀粉 10mg硬脂酸 8mg硬脂酸鎂3mg膠態(tài)二氧化硅2mg通式1化合物 250mg磷酸鈣 58mg乳糖54mg微晶纖維素 31mg制備通式1化合物的一般方法第1部所述的方法闡述了通式1雌激素激動(dòng)劑的合成。
第1部反應(yīng)路線闡述了制備化合物1的一般途徑。用乙醇鈉在回流乙醇中將4-羥基苯甲酸甲基酯與1-溴-2-氯乙烷進(jìn)行烷基化反應(yīng)得到1-1。堿水解后用亞硫酰氯處理得?；?-3(用作粗品)。如Journal of Medicinal Chemistry 27，1984，1057制備苯并噻吩1-4，用triflic acid在回流二氯甲烷中將其與1-3進(jìn)行?；?-5的氯化物。在回流丙酮中用碘化鈉處理得1-6的碘化物。不同胺與1-6的烷基化反應(yīng)一般用碳酸鎂或碳酸銫在DMF中進(jìn)行。芳雜環(huán)用1-6進(jìn)行N-烷基化，首先將用氫化鈉在DMF中將其轉(zhuǎn)化成鈉鹽。用氫氧化鈉或碳酸鎂將1-7進(jìn)行堿性水解得到通式1化合物。表1列出了通過(guò)這種方法制備得的一些化合物。也可使用其它保護(hù)酚類的基團(tuán)，如甲基醚，其可以用乙硫醇和三氯化鋁或三溴化硼脫保護(hù)。胺可以市售得到或通過(guò)已知途徑制備得?；衔?-8通過(guò)間-CPBA的二氯甲烷溶液氧化1-6的碘化物而制備，隨后進(jìn)行堿水解。
第2部第2部的方法闡述了通式II化合物的制備。制備這些化合物的一種普通方法是通過(guò)Lewis酸催化?；磻?yīng)將Z基團(tuán)連接到C-3的一個(gè)適當(dāng)保護(hù)起來(lái)的苯并噻吩2-1上(反應(yīng)路線2)。所得的酮可用氫化鋁鋰或氫化鋁鋰-三氯化鋰分別還原成醇或亞甲基類似物2-3，2-4。將2-2，2-3，2-4脫保護(hù)基即可得通式II化合物。
類似地，如方法3所闡述，一個(gè)被適當(dāng)保護(hù)的苯并噻吩2-1衍生物可以溴化(與用醋酸鈉緩沖的溴或N-溴琥珀酰亞胺的氯化溶劑)得3-1，其可在-78℃用叔丁基鋰鋰化，然后用醛終止反應(yīng)得3-2，其可用活性二氧化錳氧化脫保護(hù)基得到通式II化合物?；衔?-2也可與氫硼化鈉和三氟乙酸反應(yīng)還原成亞甲基化合物。
方法4描述了化合物4-3的制備途徑。2-1與不同含有雜環(huán)?；鹊穆却蜾宕釉谌然X或其它Lewis酸催化作用下于二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中進(jìn)行?；?-1。將4-1與不同胺、碘化鉀和碳酸氫鈉或醇鈉的極性溶劑(如DMF)加熱而得4-2?；蛘邔?-1與不同的醇在相轉(zhuǎn)移條件下，如甲苯、氫氧化鈉和18-冠醚-6反應(yīng)而得4-2。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可通過(guò)已知的方法將4-2脫保護(hù)基而得4-3。
用三氯化鋁將2-1與4-乙酰氧基苯甲酰氯進(jìn)行酰化作用，堿水解乙酸酯后得5a-1。(反應(yīng)路線5a)一種合成化合物5a-1的優(yōu)選方法是將2-1與對(duì)甲氧苯甲酰氯進(jìn)行?；饔?，然后選擇性用乙硫醇鋰的極性非質(zhì)子傳遞溶劑(如二甲基甲酰胺)在50至80℃將羰基對(duì)位的甲氧基進(jìn)行脫甲基作用。酚5a-1可以與堿(如碳酸鉀的丙酮或二甲基甲酰胺溶液及不同的烷基鹵或甲磺酰酯)或不同的醇在Mitsonobu條件下(三苯膦和重氮二羧酸二乙酯的四氫呋喃溶液)進(jìn)行烷基化作用而得化合物5a-2，脫保護(hù)基后即得5a-3。方法5b闡述了制備通式III化合物的一般途徑。所需的起始醇5b-1來(lái)自市售的游離胺，或者其可通過(guò)還原相應(yīng)的酸或酯而制備。也可以從酰胺5c-1獲得(通過(guò)有機(jī)金屬加成，隨后還原并脫保護(hù)基得5b-1)(見(jiàn)反應(yīng)路線5C)。Mitsonobu偶聯(lián)到5a-1上而得5b-2，其可與氫在Pd/C催化下于含有乙酸的醇溶劑中脫芐基而得5b-3。與不同醛或酮的還原性胺化作用可得5b-4，然后脫保護(hù)基而得通式III化合物。
由三氯化鋁將2-1與4-碘苯甲酰氯酰化而制備的6a-1碘化物是一個(gè)有用的中間體。(反應(yīng)路線6)6a-1與不同鏈烯的Heck反應(yīng)可得反式鏈烯6a-2，將其脫保護(hù)基得6a-3。Heck反應(yīng)的一般條件是乙酸鈀、三鄰甲苯膦、三丁基胺的N-甲基吡咯烷酮，溫度從室溫到120℃不等。將6a-2在鈀碳的催化下加氫可得飽和的類似物6a4，將其脫保護(hù)基而得6a-5。炔丙醇及其它炔醇可以在碘化亞銅和聯(lián)三苯膦二氯化鈀的三乙胺存在下于室溫偶聯(lián)到6a-1上而得6a-6，與甲磺酰氯和一個(gè)叔胺堿進(jìn)行甲磺酰作用而得6a-7。將不同的胺進(jìn)行烷基化作用可得6a-8。加氫而得順式鏈烯6a-9、反式6a-10，脫保護(hù)基后得飽和的化合物6a-5。在乙烯基叔丁基錫和聯(lián)三苯膦二氯化鈀的回流二惡烷或二甲氧基乙烷的條件下將6a-1乙烯化而得6b-1(反應(yīng)路線6b)。室溫下在四氧化鋨和高碘酸鈉的催化下在叔丁醇和水中進(jìn)行氧化裂解而得醛6b-2。與弱的還原劑如硼氫化鈉進(jìn)行還原作用而得醇6b-3，其可與不同的烷基鹵在堿(如氫化鈉)的四氫呋喃或二甲基甲酰胺中進(jìn)行烷基化而得6b-4。方法6a和6b中闡述的反應(yīng)也可用于制備相應(yīng)的雜環(huán)類似物(起始物是6c-1)。將2-1與溴代及碘代雜環(huán)?；然蛉谆撬狨ミM(jìn)行酰化而得化合物6c-1。
化合物3-1可以在低溫下(通常為-78℃)與叔丁基鋰在醚溶劑中進(jìn)行金屬取代，所得的3-鋰苯并噻吩可以用二氧化碳或二甲基甲酰胺終止，用酸處理后分別得到酸7-1或醛7-2。酸7-1可以通過(guò)與N，O-二甲基羥胺和標(biāo)準(zhǔn)的碳化二亞胺偶聯(lián)試劑在氯化溶劑中反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺7-3。酰胺7-3可以與不同的Grignard試劑或有機(jī)鋰偶聯(lián)，脫保護(hù)基后而得酮7-5。醛7-2也可類似地與有機(jī)金屬試劑偶聯(lián)，氧化及脫保護(hù)基后得7-5。
第3部用α-溴-4-甲氧基苯乙酮在乙醇?xì)溲趸浿锌墒?-氨基苯硫在硫上烷基化，得到8a-1。(反應(yīng)路線8a)乙酸酐、4-二氨基吡啶和吡啶的二氯甲烷溶液可以將酰胺乙?；?a-2。在80℃用聚磷酸將8a-2脫水閉合而得苯并噻吩8a-3，將其用8a-4(如Journal of MedicinalChemistry 1984，27，1057制備)和三氯化鋁的二氯甲烷溶液處理進(jìn)行酰化，室溫下在同一容器中與乙硫醇和三氯化鋁進(jìn)行脫甲基化而得8a-5。用5N的氫氧化鈉在回流乙醇中將8a-5水解可得有用的中間體胺8a-6，其可與甲酸乙酸酐的THF溶液進(jìn)行甲?；?a-7，或者與磺酰氯進(jìn)行磺?；冒被酋?，如甲氨磺酰8a-8。胺8a-6可以與其它的?；确磻?yīng)得到不同的酰胺8a-9或與異氰酸鹽反應(yīng)而得氨基甲酸酯8a-10(通常與叔胺的二氯甲烷溶液反應(yīng))。
方法8b描述的是8b-4(一種有用的中間體)的合成。如反應(yīng)路線9，使用4-甲磺酰氧碘苯8b-1可從6-甲氧基苯并噻吩9-2制備。用三溴化硼的二氯甲烷溶液脫甲基而得8b-3，其可與三氟甲磺酸酐和4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液反應(yīng)而得三氟甲磺酸鹽8b-4。鈀催化的羰基化作用并且用甲醇終止而制備甲酯8b-5，其可被含水的堿水解成酸8b-6，將其與不同的胺和二環(huán)己基碳化二亞胺反應(yīng)而得酰胺8b-7。類似地，在氫化三丁基錫存在下進(jìn)行鈀催化的羰基化作用可得醛8b-8，可以用弱的還原劑如硼氫化鈉將其還原成醇8b-9。用N-氟苯磺酰胺在2-1上可進(jìn)行親電的氟化作用，得到相應(yīng)的氟化物8c-1。(反應(yīng)路線8c)類似地，用丁基鋰的THF溶液可以在苯并噻吩的C7位進(jìn)行鋰化作用，所得的陰離子可用N-鹵代琥珀酰亞胺中和而得到相應(yīng)的溴化物和碘化物8c-2和8c-3，這兩種中間體可用于鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，即在醚溶劑中與不同的鏈烯基、芳基或芳雜基鋅或三烷基錫試劑(其可由相應(yīng)的Grignard試劑用氯化鋅或氯化三烷基錫處理而制備)反應(yīng)而制備8c4。常用的鈀催化劑是四三苯膦鈀(O)?；衔?c-1至8c-4可以與一種?；冗M(jìn)行?；?c-5。
第4部從3-甲氧基苯硫和2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(反應(yīng)路線9a)分兩步制備成的6-甲氧基苯并噻吩9a-2可以用正丁基鋰的THF于0℃進(jìn)行鋰化作用，然后用氯化鋅的THF溶液處理得到有機(jī)鋅試劑，其可接著用于下面的步驟。在四(三苯膦)鈀的THF溶液的催化下于室溫或回流下將苯并噻吩鋅試劑與鏈烯基、芳基或芳雜基溴化物、碘化物或三氟甲磺酸鹽交叉偶聯(lián)即得9a-3，其中的R是不飽和的。如果R是飽和的，可將反應(yīng)路線9a稍加修改。加入無(wú)水氯化鋰，如上將苯并噻吩有機(jī)鋅和烯醇三氟甲磺酸鹽(用二異丙基酰胺及N-苯基三氟甲磺酰胺于-78℃在THF中由相應(yīng)的酮制備而得)偶聯(lián)而得9a-5，其在鈀碳的催化氫化下得到9a-6。9a-3和9a-5都可與?；?如8a-4)在Lewis酸催化作用下，與三氯化鋁或四氯化鈦在室溫或回流下進(jìn)行?；饔?，用乙硫醇和三氯化鋁進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的脫甲基后得到9a-4和9a-7。
類似地，化合物9a-4和9a-7可以如反應(yīng)路線3的制備，即用溴將9a-3溴化，然后進(jìn)行金屬鹵素交換，接著用一個(gè)適當(dāng)?shù)娜┙K止，氧化及脫保護(hù)基。
類似地，如反應(yīng)路線9b，6-甲氧基苯并噻吩可通過(guò)N-溴琥珀酰亞胺的氯仿溶液于回流下進(jìn)行溴化而得2-溴-6-甲氧基苯并噻吩9b-1，其可與酰基氯(如8a4)在lewis酸或三氟甲磺酸的催化作用下于二氯甲烷中進(jìn)行?；?b-2。如上與鏈烯進(jìn)行Heck偶聯(lián)，加氫后可得到2-鏈烯基化合物9b-3或烷基9b-4。同樣，在9b-2的溴化物和芳基或雜芳基鋅或鎂之間進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)(用鈀(O)催化劑，如四(三苯膦)鈀進(jìn)行催化)可的2-取代的苯并噻吩衍生物9b-5。將9b-3至9b-5脫甲基即得化合物9b-6。
反應(yīng)路線10a描述了吲哚10a-4的合成。將帶有適當(dāng)保護(hù)基的氨基酚與α-溴代酮加熱至約170℃即生成2-取代的吲哚10-1。通過(guò)與堿(如酰胺鈉的四氫呋喃溶液)進(jìn)行去質(zhì)子作用可將其N-烷基化，或者與不同的烷基鹵進(jìn)行烷基化作用而得10a-2。10a-1和10a-2都可與酰基氯進(jìn)行?；饔枚?-氧代吲哚10a-3，將其脫保護(hù)基可得所需的吲哚10a-4。
反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線1(續(xù))一般途徑
反應(yīng)路線2
反應(yīng)路線4 Z1-G 實(shí)例1e# W，X，and Y＝Z＝6CN5CN 7CN 8CN
反應(yīng)路線5a 實(shí)例LE# R1＝
反應(yīng)路線5b通式III化合物的合成
反應(yīng)路線6a
反應(yīng)路線6b
反應(yīng)路線7
反應(yīng)路線8a
反應(yīng)路線8b
反應(yīng)路線8c
反應(yīng)線路9a
反應(yīng)路線9b
反應(yīng)路線10a
實(shí)施例在Bruker AC250分光計(jì)上記錄1H-NMR譜。反應(yīng)通常在氮?dú)庀逻M(jìn)行。無(wú)水溶劑是從Aldrich Chemical Company購(gòu)得并可直接使用。在使用前將四氫呋喃(THF)從鈉/苯并噻吩中蒸餾出。除非另有說(shuō)明，直接使用市售的試劑。在E.Merck Kieselgel 60 F254板(0.25mm)上進(jìn)行薄層色譜，用EM Science硅膠60進(jìn)行閃爍柱色譜。色譜溶劑混合物用體積比表示。通式1化合物通過(guò)上述方法1的反應(yīng)制備。合成主要的中間產(chǎn)物-甲磺酸3-[4-(2-碘-乙氧基)-苯甲?；鵠-2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯，然后描述了通式1化合物的一般合成方法。
實(shí)施例1步驟14-(2-氯-乙氧基)-苯甲酸甲酯在35ml的乙醇中加入鈉粒(2.27克，98.6mmol)。當(dāng)鈉粒消失后，室溫下加入一份甲基-4-羥基苯甲酸(15克，98mmol)。然后將反應(yīng)混合物加熱到60℃，逐滴加入1-溴-2-氯乙烷(10.2克，123mmol)的15ml乙醇溶液。攪拌下反應(yīng)16小時(shí)，然后冷卻至室溫并濃縮。用乙酸乙酯提取殘余物，用水、2N的NaOH和鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮。粗品用1∶10的乙酸乙酯∶己烷至1∶6的乙酸乙酯∶己烷作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到11.9克的標(biāo)題化合物。
步驟24-(2-氯-乙氧基)苯甲酸將2N KOH(35ml，1.3當(dāng)量)加入到溶于118ml甲醇的甲基4-(2-氯乙氧基)-苯甲酸(11.8克，53.5mmol)中，所得溶液在50℃加熱24小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，將甲醇蒸發(fā)掉。殘余物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取一次。水層用6N的HCl酸化，將形成的沉淀過(guò)濾掉，用水徹底洗滌，真空抽干即得10克的標(biāo)題化合物。
步驟3甲磺酸3-[4-(2-氯-乙氧基)-苯甲?；鵠-2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯在50℃將步驟2的產(chǎn)物(654mg，3.26mmol)與亞硫酰氯(1.2ml)攪拌下反應(yīng)3小時(shí)。然后將過(guò)量的亞硫酰氯真空蒸餾除去。與苯一起共沸除去所有殘存的亞硫酰氯。將殘余物溶于二氯甲烷(29ml)中，加入甲磺酸2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯1(1克，2.5mmol)和triflic acid(0.78ml)?；亓飨聰嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。反應(yīng)沒(méi)有完成，因此加入另外等當(dāng)量的?；龋贁嚢璺磻?yīng)3小時(shí)直至反應(yīng)完全。將混合物冷卻至0℃，緩慢加入飽和的碳酸氫鈉溶液。分離有機(jī)層，用水洗滌一次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物用1∶1的乙醚∶石油醚至7∶1的乙醚∶石油醚作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到886mg的標(biāo)題化合物。
1.Journal of Medicinal Chemistry，1984，27，1057.
步驟4
甲磺酸3-[4-(2-碘-乙氧基)-苯甲?；鵠-2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯將步驟3產(chǎn)物(3.5克，1當(dāng)量)及NaL(9.02克，10當(dāng)量)的50ml丙酮溶液回流加熱2天，直至反應(yīng)完成。冷卻反應(yīng)物，并濃縮成固體。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮即得3.5克標(biāo)題化合物。
用甲磺酸3-[4-(2-碘-乙氧基)-苯甲?；鵠-2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯(步驟4的產(chǎn)物)烷化伯胺和仲胺的一般步驟，隨后進(jìn)行堿性水解得通式1化合物。一個(gè)實(shí)例是將2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]己胺作為胺。
步驟5甲磺酸3-{4-[2-(2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]己-2-基)-乙氧基]-苯甲酰基}-2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯將步驟4的產(chǎn)物(3-[4-(2-碘-乙氧基)-苯甲?；鵠-2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯)(0.26mmol)、2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]己胺(0.28mmol)和作為堿的碳酸鉀或碳酸銫(0.7mmol)的5mlDMF溶液于室溫下攪拌16小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)物，在乙酸乙酯中提取殘余物，用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮即得111mg的標(biāo)題化合物。其在水解步驟中可用作粗品，或者優(yōu)選用硅膠色譜法純化。
步驟6
{4-[2-(2-氮雜-二環(huán)[2.2.1]己-2-基)-乙氧基]-苯甲?；鶀-[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮將步驟5的產(chǎn)物(111mg，0.17mmol)和碳酸鉀(7.5當(dāng)量)的10ml甲醇溶液于50℃加熱48小時(shí)。將混合物濃縮成固體。將此固體用1％甲醇/二氯甲烷至20％的甲醇/二氯甲烷作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到預(yù)計(jì)產(chǎn)品，然后用氯化氫的二惡烷溶液將其制成鹽酸鹽。
類似地，步驟5的產(chǎn)物也可用250ml 5N氫氧化鈉在5ml乙醇溶液中回流水解1小時(shí)。用3N的HCl將反應(yīng)物酸化至約pH5，然后加入飽和碳酸氫鈉，用氯仿萃取(如果需要，可加入一半體積的甲醇以溶解有機(jī)物)。用鹽水洗滌有機(jī)層，以無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮后，如果需要通常用2-7％甲醇的二氯甲烷與1-5％的氫氧化鋁進(jìn)行硅膠色譜，得到泡沫狀產(chǎn)物。將其如上述轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。
當(dāng)進(jìn)行烷基化的氮原子處于雜環(huán)中時(shí)，例如可用咪唑進(jìn)行如下反應(yīng)。
實(shí)施例2步驟1甲磺酸3-[4-(2-咪唑基-1-基-乙氧基)-苯甲?；鵠-2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯將咪唑(0.30mmol)加入氫化鈉(0.33mmol)的10ml二甲基甲酰胺混合物中，室溫下攪拌15分鐘。向此混合物中加入3-[4-(2-碘-乙氧基)-苯甲酰基]-2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯(0.22mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。濃縮后，在乙酸乙酯中提取殘余物，用水洗滌。然后用鹽水洗滌有機(jī)層，以無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮即得標(biāo)題化合物。
步驟2[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-4-(2-咪唑基-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮步驟1產(chǎn)物上的甲磺酰酯保護(hù)基通過(guò)堿水解(如實(shí)施例1的步驟6，用碳酸鉀的甲醇溶液或氫氧化鈉的乙醇溶液)除去即得標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ7.75(m，3H)，7.45(d，1H)，7.29(d，1 H)，7.20(d，1H)，7.18(d，2H)，7.00(s，1H)，6.85(m，3H)，6.60(d，2H)，4.40(t，2H)，4.30(t，2H)表1列出了通過(guò)這兩種方法制備的一些實(shí)例(含相關(guān)的數(shù)據(jù))。
實(shí)施例3步驟1甲磺酸3-[4-(2-羥苯基)-苯甲?；鵠-2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯將3-[4-(2-碘-乙氧基)-苯甲?；鵠-2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯(0.22mmol)和間氯過(guò)苯甲酸(0.036mmol)的5ml二氯甲烷溶液于室溫下攪拌16小時(shí)，然后加入另外0.036mmol間氯過(guò)苯甲酸，加熱反應(yīng)物至50℃ 16小時(shí)。將反應(yīng)物從飽和碳酸氫鈉溶液中萃取到二氯甲烷中。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮即得標(biāo)題化合物。
步驟2[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮步驟1標(biāo)題化合物上的甲磺酰酯保護(hù)基通過(guò)實(shí)施例1步驟6中的方法除去即得標(biāo)題化合物。質(zhì)譜M+＝406TlcRf＝0.05(9∶1氯仿/甲醇)實(shí)施例4步驟14-(1-甲基-2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯將三苯膦(16.9mmol)加入甲基-4-羥基苯甲酸(13mmol)和α-甲基-1-哌啶乙醇(13mmol)的40ml四氫呋喃溶液中。在0℃逐滴加入DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)(15.6mmol)。滴加完畢后，將反應(yīng)物升溫至室溫，攪拌1小時(shí)。然后濃縮干燥反應(yīng)物，在乙酸乙酯中提取殘余物，將產(chǎn)品萃取到1N的鹽酸中。水層用5N的NaOH堿化，用乙酸乙酯萃取3次。然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。用30％ THF/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜，得到兩個(gè)異構(gòu)體產(chǎn)物-標(biāo)題化合物和4-(2-哌啶-1-基-丙氧)-苯甲酸甲酯。
步驟24-(1-甲基-2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酸將實(shí)施例4步驟1的4-(1-甲基-2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(0.69g，2.49mmol)和1.5ml 2N NaOH的2ml甲醇溶液加熱回流2小時(shí)。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯洗滌除去副產(chǎn)物。將水層濃縮干燥，用20％甲醇的80％緩沖液(0.1％ TFA水溶液)作為洗脫液在反相硅膠柱上進(jìn)行色譜，的標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽。
步驟34-(1-甲基-2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰氯在實(shí)施例4步驟2(2.07mmol)的產(chǎn)物溶液的27ml氯苯溶液中加入3滴二甲胺和亞硫酰氯(35.1mmol)，將溶液加熱至75℃ 2.5小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空中除去過(guò)量的亞硫酰氯和氯苯。估算理論產(chǎn)率，將殘余物溶于6.16ml二氯甲烷中(即，1ml溶液＝100mg標(biāo)題化合物)。該溶液直接用于下一個(gè)合成步驟而不必進(jìn)一步純化。
步驟4[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(1-甲基-2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮將35ml二氯甲烷、6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-苯并[b]噻吩(1g，3.7mmol)和AlCl3(3.7g，27.8mmol)加入步驟3標(biāo)題化合物的二氯甲烷溶液(3.33mmol)中，室溫下攪拌所得混合物2小時(shí)。加入乙硫醇(1.06ml，14.4mmol)進(jìn)行脫甲基化，另外攪拌1小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，然后用含有足量甲醇的氯仿(約3/1氯仿-甲醇)萃取溶解有機(jī)物。如果需要，在分離各層前可通過(guò)硅藻土墊除去鋁鹽。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾并濃縮，用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(800mg)。將標(biāo)題化合物(360mg)溶于500ml-1ml的二惡烷中并且加入氯化氫的二惡烷溶液而制備其的鹽酸鹽。過(guò)濾掉沉淀下來(lái)的固體，用乙醚洗滌即得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(褐色固體)。
1H NMR(MeOD)δ7.70(d，2H)，7.45(d，1H)，7.25(d，1H)，7.15(d，2H)，6.85(m，3H)，6.60(d，2H)，3.75(t，1H)，2.65(m，1H)，2.50(m，5H)，1.60(m，4H)，1.45(m，2H)，1.20(d，3H)實(shí)施例5步驟1(6-氯-吡啶-3-基)-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮在2-氯吡啶-5-羰酰氯(4.23g，24mmol)和6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩(5.0g，18.5mmol)的275ml二氯甲烷溶液中加入三份三氯化鋁(18.5g，138.8mmol)。在室溫下將深紅色反應(yīng)物攪拌16小時(shí)。然后用400ml 2N NaOH慢慢終止反應(yīng)(在冰中冷卻)，然后萃取到300ml的二氯甲烷中。用鹽水洗滌有機(jī)層，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得黃色固體，將其用5％至20％的乙酸乙酯/己烷作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到2.47g的標(biāo)題化合物。
步驟2[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[6-(2-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-甲酮將實(shí)施例5步驟1的產(chǎn)物(250mg，0.61mmol)、碳酸氫鈉(66.7mg，0.76mmol)、碘化鉀(50.7mg，0.31mmol)和1-吡咯烷-2-基甲基-哌啶2(308mg，1.83mmol)的3ml乙醇溶液回流加熱16小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，殘余物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。有機(jī)物用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物用3％甲醇∶2％水合NH4OH∶95％二氯甲烷作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到261mg的化合物。
2.Journal of Medicinal Chemistry 1992，35，4334步驟3[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[6-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-吡啶-3-基]-甲酮在0℃將三溴化硼(2ml，1mM的CH2Cl2，2mmol)逐滴加入實(shí)施例5步驟2產(chǎn)物(230mg，0.42mmol)的3ml二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)物升溫至室溫，攪拌2小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉終止反應(yīng)并用氯仿萃取三次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮得黃色固體，加熱將其用1％甲醇∶1％NH4OH∶98％二氯甲烷至3％甲醇∶1％NH4OH∶96％二氯甲烷作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到67mg的標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ8.25(s，1H)，7.85(s，1H)，7.50(d，1H)，7.25(m，3H)，6.95(dd，1H)，6.70(d，2H)，6.45(d，1H)，3.50(t，2H)，2.55(m，6H)，1.55(m，6H)實(shí)施例6步驟1噻吩-3-基]-{6-[2-(哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-甲酮用實(shí)施例5步驟2的方法將實(shí)施例5步驟1的產(chǎn)物(6-氯-吡啶-3-基-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮)和哌啶-1-基-吡咯烷-2-基-甲酮偶聯(lián)即得標(biāo)題化合物。
步驟2[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-{6-2-(哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-甲酮如實(shí)施例5步驟3將實(shí)施例6步驟1的產(chǎn)物脫甲基即得標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ8.25(d，1H)，7.85(d，1H)，7.30(d，1H)，7.20(m，3H)，6.85(d，1H)，6.60(d，2H)，6.40(bs，1H)實(shí)施例7步驟1[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[6-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-吡啶-3-基]-甲酮用實(shí)施例5步驟2的方法將實(shí)施例5步驟1的產(chǎn)物(6-氯-吡啶-3-基-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮)和1-(2-氨基乙基)-哌啶偶聯(lián)即得標(biāo)題化合物。
步驟2[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[6-(2-哌啶-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基]-甲酮如上述實(shí)施例5步驟3將實(shí)施例7步驟1的產(chǎn)物脫甲基即得標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ8.25(s，1H)，7.85(d，1H)，7.45(d，1H)，7.20(m，3H)，6.85(dd，1H)，6.65(d，2H)，6.45(d，1H)，3.50(m，1H)，3.35(d，2H)，2.45(m，6H)，2.00(m，4H)，1.50(m，6H)實(shí)施例8步驟1[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-3-基]-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮用實(shí)施例5步驟2的方法將實(shí)施例5步驟1的產(chǎn)物(6-氯-吡啶-3-基-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮)和1-哌啶乙醇的鈉鹽偶聯(lián)即得標(biāo)題化合物。
優(yōu)選的方法是用相轉(zhuǎn)移的條件。將實(shí)施例5步驟1的產(chǎn)物(6-氯-吡啶-3-基-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮)(890mg，2.17mmol)、1-哌啶乙醇(365mg，2.8mmol)、氫氧化鈉(256mg，4.56mmol，用研缽壓碎)、18-冠醚-6(57mg，0.2mmol)的20ml的甲苯室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。用鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物用1∶1的乙酸乙酯至純乙酸乙酯作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜即得920mg標(biāo)題化合物。
步驟2噻吩-3-基]-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲酮如實(shí)施例5步驟3將實(shí)施例8步驟1產(chǎn)物上的甲基保護(hù)基脫去即得標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ8.35(s，1H)，8.05(d，1H)，7.60(d，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，2H)，6.95(d，1H)，6.80(d，1H)，6.65(d，2H)，4.65(t，2H)，3.45(t，2H)，3.20(m，4H)，1.80(m，6H)實(shí)施例9甲磺酸3-[4-(2-溴-乙基)-苯甲酰]-2-(4-甲磺酰氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯將含有4-(2-溴-乙基)-苯甲酸(190mg)和亞硫酰氯(0.5ml)的燒瓶加熱至50℃3小時(shí)。過(guò)量的亞硫酰氯在真空中除去。將溶于8ml二氯甲烷中的甲磺酸2-(4-甲磺酰氧-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基酯(290mg)與三氟甲磺酸一起加入殘余物中。然后將反應(yīng)混合物倒入冷碳酸氫鈉溶液中，分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用1∶10的乙酸乙酯/己烷至2∶3的乙酸乙酯/己烷作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到174mg的標(biāo)題化合物。
步驟2甲磺酸2-(4-甲磺酰氧-苯基)-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-酯)-苯甲酰]-苯并[b]噻吩-6-基酯將實(shí)施例9步驟1的產(chǎn)物(87mg，0.14mmol)和吡咯烷(100ml)的0.5ml的乙醇溶液回流加熱16小時(shí)。蒸發(fā)掉乙醇，殘余物用水稀釋，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用5％的二乙胺/乙酸乙酯作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到38mg的標(biāo)題化合物。
步驟3[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-甲酮將實(shí)施例9步驟2的產(chǎn)物(30mg，0.05mmol)和5N NaOH(0.076ml)的1.5ml的乙醇溶液回流加熱4小時(shí)。氣提掉溶劑，殘余物用水稀釋并用乙醚洗滌。然后用1N的HCl酸化水層，用碳酸氫鈉溶液將該溶液的pH調(diào)至9即形成沉淀。過(guò)濾產(chǎn)物得18.3mg的標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.60(d，2H)，7.35(d，1H)，7.25(m，3H)，7.15(d，2H)，6.85(dd，1H)，6.65(d，2H)，2.75(bt，2H)，2.40(m，6H)，1.65(m，4H)實(shí)施例10步驟1乙酸4-氯羰基苯基酯將4-乙酰氧苯甲酸(200mg，1.11mmol)、亞硫酰氯(1.6ml)、1滴DMF和7.5ml的氯苯加熱至80℃ 1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空除去溶劑和過(guò)量的亞硫酰。估算標(biāo)題化合物的理論產(chǎn)率，直接使用殘余物。步驟2甲磺酸4-[3-(4-羥基苯甲酰)-6-甲磺酰氧基-苯并[b]噻吩-2-基]-苯基酯將甲磺酸4-(6-甲磺酰氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯基酯1(200mg，0.5mmol)的14ml二氯甲烷溶液加入實(shí)施例10步驟1的產(chǎn)物(104mg，0.53mmol)和三氟甲磺酸(0.47ml，5.3mmol)中。反應(yīng)物在回流下攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫，然后倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，并萃取到二氯甲烷中。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物用20％的乙酸乙酯/己烷至50％的乙酸乙酯/己烷作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到125mg的標(biāo)題化合物。
步驟3甲磺酸4-{6-甲磺酰氧-3-[4-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-苯甲酰)]-苯并[b]噻吩-2-基}-苯基酯將實(shí)施例10步驟2的產(chǎn)物(115mg，0.22mmol)、(1-甲基-哌啶-2-基)-甲醇(28.7mg，0.22mmol)和三苯膦(75mg，0.29mmol)的3mlTHF溶液冷卻至0℃，逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.051ml，0.26mmol)。滴加完畢后，將反應(yīng)物升溫至室溫，攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)掉THF，殘余物用1％的甲醇-1％二乙胺-二氯甲烷作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到80mg的標(biāo)題化合物。
步驟4[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(1-甲基-1-哌啶-3基甲氧基)-苯基]-甲酮將實(shí)施例10步驟3的產(chǎn)物(80mg，0.13mmol)和0.25ml 5N NaOH的8ml乙醇溶液回流加熱1小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，殘余物用水稀釋。用3N的HCL酸化反應(yīng)物，然后用飽和碳酸氫鈉溶液堿化。該含水溶液用1∶2的甲醇/二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用5％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜即得標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ7.70(d，2H)，7.40(d，1H)，7.25(d，1H)，7.15(d，2H)，6.85(m，3H)，6.60(d，2H)，4.05(m，2H)，2.95(m，1H)，2.35(s，3H)，2.30(m，2H)，1.65(m，6H)實(shí)施例11步驟1甲磺酸4-{6-甲磺酰氧-3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰)]-苯并[b]噻吩-2-基}-苯基酯將實(shí)施例10步驟2的產(chǎn)物(甲磺酸4-[3-(4-羥基苯甲酰)-6-甲磺酰氧基-苯并[b]噻吩-2-基]-苯基酯)和吡啶-2-基-甲醇用實(shí)施例10步驟3的方法進(jìn)行偶聯(lián)，只是在室溫下攪拌1小時(shí)而不是16小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，粗產(chǎn)物用1％甲醇/二氯甲烷至2％甲醇/二氯甲烷作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜即得標(biāo)題化合物。
步驟2[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-甲酮用實(shí)施例10步驟4的方法將實(shí)施例11步驟1產(chǎn)物上的甲磺?；ケＷo(hù)基除去即得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.55(d，1H)，7.80(t，1H)，7.65(d，2H)，7.50(d，1H)，7.35(m，2H)，7.25(d，1H)，7.15(d，2H)，7.00(d，2H)，6.85(dd，1H)，6.65(d，2H)實(shí)施例12
步驟12-(4-氨基-苯胺基磺酰)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮在84ml乙醇和33ml水的混合液中加入4.48克氫氧化鉀，攪拌混合液直至所有的氫氧化鉀都溶解。在此溶液中加入一份3-氨基苯硫酚(10.00g，79.9mmol)。將反應(yīng)物冷卻至5℃，緩慢加入2-溴-4-甲氧基苯乙酮(18.0g，79.9mmol)的30ml乙酸乙酯溶液。猛烈攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，使溫度保持在23℃以下。蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物從水中反萃取到乙酸乙酯中。水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。固體殘余物從乙醇中重結(jié)晶得16.9g標(biāo)題化合物。
步驟2N-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基氨磺酰sufanyl]-苯基}-乙酰胺將實(shí)施例12步驟1的產(chǎn)物(2.00g，7.33mmol)、吡啶(1.78ml，21.9mmol)、4-二甲氨吡啶(859mg，7.33mmol)和乙酸酐(0.83ml，8.79mmol)的9ml二氯甲烷溶液于室溫下攪拌2小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，并用水、1N的HCl和水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶即得1.17g標(biāo)題化合物。
步驟3N-[2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基]-乙酰胺將含有聚磷酸(6.4g)的燒瓶水蒸氣加熱至90℃，然后一份份地加入實(shí)施例12步驟2的產(chǎn)物(1.17g，3.73mmol)。反應(yīng)混合物變黑，在90℃攪拌4.5小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻至約70℃，倒入猛烈攪拌著的冰水混合物中。沉淀出粗產(chǎn)物，通過(guò)真空過(guò)濾收集，用水徹底洗滌。產(chǎn)物在真空下抽干，在回流丙酮中淤漿1小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，用丙酮洗滌，然后抽干得標(biāo)題化合物。
步驟4N-{2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰]-苯并[b]噻吩-6-基}-乙酰胺在實(shí)施例12步驟3的產(chǎn)物(1.8g，6.08mmol)和4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰氯(7.29mmol)的65ml二氯甲烷溶液中加入三份三氯化鋁(6.08g，46mmol)以保持內(nèi)部溫度在28℃。在此溫度下將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。完成?；饔煤螅缓笸ㄟ^(guò)滴加乙硫醇(2.0ml，26.7mmol)除去甲基保護(hù)基，在室溫下攪拌3小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)物至0℃，通過(guò)滴加41ml THF、20％ HCl(6.66ml)和41ml的水終止反應(yīng)并保持溫度在約5℃。終止反應(yīng)后，從溶劑中過(guò)濾出膠粘狀固體。將該固體溶于甲醇中，用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。生成的沉淀過(guò)濾除去。分離濾液層，用乙酸乙酯再萃取水層。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。也可用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，隨后用2∶1的氯仿-甲醇混合液萃取。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾掉鋁鹽，然后分離濾液層。水層用氯仿-甲醇萃取。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用5％甲醇∶二氯甲烷作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜即得500mg的標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ8.45(d，1H)，7.75(d，2H)，7.60(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.25(d，2H)，6.90(d，2H)，6.65(d，2H)，4.15(t，2H)，2.85(t，2H)，2.60(m，4H)，2.20(s，3H)，1.65(m，4H)，1.50(m，2H)實(shí)施例13步驟1[6-氨基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮將實(shí)施例12步驟4的產(chǎn)物(400mg，0.78mmol)和2.4ml的5NNaOH的24ml乙醇溶液于回流下加熱48小時(shí)。蒸發(fā)掉乙醇，殘余物用水稀釋，并用1N HCl酸化至pH3。然后將水溶液用飽和碳酸氫鈉溶液堿化。沉淀出固體，過(guò)濾得標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ7.75(d，2H)，7.35(d，1H)，7.20(m，3H)，6.90(d，2H)，6.85(dd，1H)，6.60(d，2H)，4.20(t，2H)，2.95(t，2H)，2.70(m，4H)，1.70(m，4H)，1.55(m，2H)實(shí)施例14步驟1N-{2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰]-苯并[b]噻吩-6-基}-甲酰胺0℃時(shí)將甲酸(0.18ml，4.57mmol)滴加入含有乙酸酐(0.36ml，3.84mmol)的燒瓶中。然后在50℃將混合液加熱2小時(shí)后，將混合液冷卻至室溫，加入0.29ml的THF。在另一燒瓶中，將實(shí)施例13步驟1的產(chǎn)物(150mg，3，17mmol)懸浮在1.2ml的THF中，冷卻至-20℃。在此懸浮液中加入乙酸甲酸酐溶液(0.088ml)。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，然后濃縮干燥，在高真空下抽干。粗產(chǎn)物用7％甲醇∶0.5％NH4OH二氯甲烷∶二氯甲烷作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜即得65mg的標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ8.45(s，1H)，8.40(s，1H)，7.75(d，2H)，7.60(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.25(d，2H)，6.90(d，2H)，6.70(d，2H)，4.15(t，2H)，2.80(t，2H)，2.55(m，4H)，1.65(m，4H)，1.50(m，2H)實(shí)施例15步驟1N-{2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰]-苯并[b]噻吩-6-基}-甲磺酰胺將實(shí)施例14步驟1的產(chǎn)物與甲磺酰氯(1.1當(dāng)量)的二氯甲烷、1當(dāng)量的4-二甲氨吡啶和2當(dāng)量的三乙胺反應(yīng)。反應(yīng)完后，濃縮反應(yīng)物，在硅膠上進(jìn)行色譜即得標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ7.90(d，1H)，7.75(d，2H)，7.60(d，1H)，7.25(m，3H)，6.90(d，2H)，6.65(d，2H)，4.20(t，2H)，3.05(s，3H)，2.95(t，2H)，2.70(m，4H)，1.70-(m，4H)，1.55(m，2H)實(shí)施例16步驟11-(2，2-二乙氧基-ethylsulfanyl)-3-甲氧基-苯室溫下在3-甲氧苯硫(15.0ml，120mmol)和碳酸鉀(16.6g，120mmol)的150ml的丙酮溶液中滴加2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷(16.5ml，110mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合液攪拌16小時(shí)。過(guò)濾除去反應(yīng)混合物中的固體，并用丙酮徹底洗滌。濃縮濾液。用水稀釋殘余物，并用乙醚萃取幾次。合并乙醚層，用0.5M KOH、水、鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮得28.2g標(biāo)題化合物。
步驟26-甲氧基-[b]噻吩在醚合三氟化硼(14.45ml，115mmol)的2000ml二氯甲烷中(在20℃冷水浴中攪拌)滴加1-(2，2-而乙氧基-ethylsulfanyl)-3-甲氧基-苯(28.2g，110mmol)的500ml二氯甲烷溶液。滴加在3小時(shí)內(nèi)完成，然后經(jīng)1.5小時(shí)將反應(yīng)物升溫至室溫。用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷反相萃取幾次。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用己烷作為洗脫液在硅膠(用重力柱)上進(jìn)行色譜，得10.9g標(biāo)題化合物。通式IV化合物的一般合成方法一般方法如方案8b所述。?；襟E使用如下所述的三類條件。表2列出了具有相關(guān)數(shù)據(jù)的化合物，該方法用于每種化合物。
步驟36-甲氧基-2-苯基-苯并[b]噻吩在6-甲氧基-苯并[b]噻吩(250mg，1.52mmol)的3.7ml THF溶液中滴加正丁基鋰(0.67ml，1.67mmol)。在0℃將混合物攪拌1.5小時(shí)，并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。通過(guò)套管將無(wú)水氯化鋅(269mg，1.97mmol)的1.9ml THF溶液加入反應(yīng)物中。然后在室溫下將反應(yīng)物攪拌15分鐘，接著加入Pd(Ph3P)4(70mg，0.06mmol)和碘苯(0.22ml，1.97mmol)，室溫下將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。在此方法中可以用其它芳族或雜芳族溴化物、碘化物或三氟甲磺酸鹽代替碘苯。如果使用三氟甲磺酸鹽，則必須加入3當(dāng)量的無(wú)水氯化鋰。為了使反應(yīng)完全，可將反應(yīng)回流過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)，殘余物用水稀釋，并萃取到乙酸乙酯中。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用100％己烷至1％乙酸乙酯/己烷作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到250mg標(biāo)題化合物。?；饔肁步驟4(6-羥基-2-苯基-苯并[b]噻吩-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮將實(shí)施例16步驟3的產(chǎn)物(272mg，1.13mmol)、4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰氯(7.9ml，1.53mmol)和四氯化鈦(6.62ml，5.66mmol)的16.5ml二氯甲烷溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。在二甲基化的反應(yīng)物中加入乙硫醇(0.335ml，4.43mmol)和兩份AlCl3(600mg，4.53mmol)，并攪拌2.5小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，并用二氯甲烷將溶液萃取兩次。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用1％甲醇∶二氯甲烷至5％甲醇∶二氯甲烷作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到231mg的標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ7.70(d，2H)，7.40(m，3H)，7.30(d，1H)，7.25(m，3H)，6.90(d，1H)，6.85(d，2H)，4.15(t，2H)，2.75(t，2H)，2.55(m，4H)，1.60(m，4H)，1.50(m，2H)
實(shí)施例17步驟12-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-苯并[b]噻吩如實(shí)施例16步驟3將？(250mg，1.52mmol)與4-氟代碘苯(0.228ml，1.5mmol)反應(yīng)。粗產(chǎn)物用己烷作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到280mg的標(biāo)題化合物。?；饔肂步驟2[2-(4-氟苯基)-6-羥基-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮在實(shí)施例17步驟1的產(chǎn)物(83mg，0.32mmol)和4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰氯(1.39ml，0.39mmol)的3.3ml 1，2-二氯乙烷中加入兩份三氯化鋁(322mg，2.4mmol)，在回流下加入反應(yīng)物1小時(shí)后即完成偶聯(lián)，將反應(yīng)物冷卻至室溫，滴加入乙硫醇(0.10ml，1.41mmol)并在室溫下攪拌1.5小時(shí)而進(jìn)行二甲基化反應(yīng)。用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用1％甲醇∶二氯甲烷至3％甲醇∶二氯甲烷作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜即得標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ 7.75(d，2H)，7.45(m，3H)，7.35(d，1H)，7.05(d，2H)，6.95(dd，1H)，6.90(d，2H)，4.20(t，2H)，2.80(t，3H)，2.60(m，4H)，1.65(m，4H)，1.50(m，2H)實(shí)施例18
步驟1三氟-甲磺酸苯并噻唑-6-基酯于78℃在6-羥基苯并噻唑(1.00g，6.61mmol)的30ml二氯甲烷中加入三乙胺(2.76ml，19.8mmol)、4-甲氨吡啶(800mg，6.5mmol)及三氟甲磺酸酐(1.33ml，7.9mmol)。將反應(yīng)升溫至室溫，攪拌1小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，并萃取到二氯甲烷中。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用1∶10乙酸乙酯/己烷至1∶4乙酸乙酯/己烷作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到1.41g的標(biāo)題化合物。
步驟26-(6-甲氧基-苯并[b]-2-基)-苯并噻唑?qū)?-甲氧基-苯并[b]噻吩(300mg，1.82mmol)的5ml THF溶液冷卻至20℃，滴加入2.5M的正丁基鋰(0.8ml，2.01mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)物0.5小時(shí)，然后升溫至室溫，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。接著加入0.5M的無(wú)水氯化鋅的THF溶液(4.75ml，2.38mmol)，于室溫下攪拌反應(yīng)物15分鐘，隨后加入無(wú)水氯化鋰(3當(dāng)量)、四三苯膦鈀(84mg，0.073mmol)，并且經(jīng)套管加入溶于2ml THF中的實(shí)施例18步驟1產(chǎn)物(505mg，2.01mmol)。室溫下將反應(yīng)物攪拌16小時(shí)。除去THF，殘余物在水中溶解，并用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用1∶20 THF/己烷至1∶10 THF/己烷作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜即得標(biāo)題化合物。?；饔肅步驟3(2-苯并噻唑-6-基-6-羥基-苯并[b]噻吩-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮在實(shí)施例18步驟2的產(chǎn)物(63mg，0.21mmol)和4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰氯(1.38ml，0.25mmol)的1ml二氯甲烷溶液中加入AlCl3(212mg，1.6mmol)，室溫下將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。當(dāng)?；瓿珊?，在二甲基化物中滴加乙硫醇(0.069ml，0.93mmol)，將反應(yīng)物繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)物至0℃，用飽和碳酸氫鈉溶于終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，水層用10％甲醇/二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用2％甲醇/二氯甲烷至4％甲醇/二氯甲烷作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜即得標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ9.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，2H)，7.55(d，1H)，7.50(d，1H)，7.30(d，1H)，6.95(d，1H)，6.80(d，2H)，4.10(t，2H)，2.70(t2H)，2.50(m，4H)，1.60(m，4H)，1.45(m，2H)實(shí)施例19步驟12-環(huán)己-1-基-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-20℃時(shí)，在6-甲氧基苯并[b]噻吩(362mg，2.21mmol)的5.5mlTHF溶液中滴加入2.5M正丁基鋰(0.97ml，2.4mmol)，于0℃將反應(yīng)物攪拌40分鐘，然后升溫至室溫，攪拌30分鐘。接著，經(jīng)套管加入ZnCl2(390mg，2.87mmol)的2.5ml THF溶液，于室溫下將反應(yīng)物攪拌15分鐘后加入Pd(Ph3P)4(102mg)、三氟甲磺酸環(huán)己-1-基酯(0.6g，2.93mmol)3和無(wú)水氯化鋰(0.28g，6.63mmol)，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。真空除去四氫呋喃，殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物用己烷作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到368mg的標(biāo)題化合物。
3.Tetrahedron Letters 1983，Vol 24，979步驟22-環(huán)己基-6-甲氧基-苯并[b]噻吩將實(shí)施例19步驟1的產(chǎn)物(264mg)和10％鈀碳(60mg)的30ml乙酸乙酯溶液加入Parr shaker燒瓶中，室溫下于50psi氫化16小時(shí)。經(jīng)硅藻土過(guò)濾混合物，濃縮。粗產(chǎn)物用己烷作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜，得到210mg的標(biāo)題化合物。
步驟3(2-環(huán)己基-6-羥基-苯并[b]噻吩-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮如上述方法C將實(shí)施例19步驟2的產(chǎn)物和4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰氯偶聯(lián)，用乙硫醇/三氯化鋁除去保護(hù)基即得標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ7.85(d，2H)，7.25(d，1H)，7.15(d，1H)，7.10(d，2H)，6.80(d，1H)，4.25(t，2H)，2.85(t，2H)，2.65(m，4H)，2.00(m，2H)，1.65(m，12H)，1.30(m，3H).
實(shí)施例20步驟1噻吩-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮在6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩(2g，7.4mmol)和對(duì)甲氧苯甲酰氯110ml的二氯甲烷溶液中加入三份三氯化鋁(4.93g，37mmol)，將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。然后用200ml 2N的氫氧化鈉終止反應(yīng)并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮，用15％乙酸乙酯-己烷作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜即得標(biāo)題化合物(1.73g)。
步驟2[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-(4-羥苯基)-甲酮在冷卻至-30℃的乙硫醇(538ml，7.27mmol)的1.8ml四氫呋喃溶液中加入正丁基鋰(2.57ml，2.5M，6.42mmol)，將反應(yīng)物升溫至室溫。加入二甲基甲酰胺(1ml)，然后再加入步驟1的產(chǎn)物(1.73g，4.3mmol)的2.7ml的二甲基甲酰胺溶液。在58℃將反應(yīng)物加熱2小時(shí)，然后在80℃加熱1小時(shí)。將冷卻后的反應(yīng)物倒入33ml1N的鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮，用15％乙酸乙酯-己烷作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜即得標(biāo)題化合物(1.17g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.7(d，2H)，7.55(d，1H)，7.36(d，2H)，7.31(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.76(d，2H)，6.68(d，2H)，3.9(s，3H)，3.75(s，3H)步驟3[4-(1-芐基-哌啶-2-基甲氧基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮如實(shí)施例10步驟3所述，將步驟2的產(chǎn)物(600mg)與(1-芐基-哌啶-2-基)-甲醇(379mg)偶聯(lián)，用10％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷作為梯度洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜后即得標(biāo)題化合物(320mg)。
步驟4[4-(1-芐基-哌啶-2-基甲氧基)-苯基]-[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮室溫下將步驟3的產(chǎn)物(295mg，0.5mmol)與三溴化硼(2.50ml，1M的二氯甲烷溶液，2.5mmol)的4ml的二氯甲烷溶液連接。2小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，萃取入氯仿-甲醇(10∶1)中。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮，用40％乙酸乙酯-己烷作為洗脫液進(jìn)行硅膠柱色譜即得標(biāo)題化合物(169mg)。
步驟5[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-(4-哌啶-2-基甲氧基)-苯基)-甲酮將步驟4的產(chǎn)物(165mg)溶于25ml的乙醇和6ml乙酸中，于50psi用100mg的鈀碳作為催化劑氫化3小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾除去催化劑，濃縮濾液。與乙烷共沸除去乙酸。用5％甲醇-二氯甲烷作為洗脫液進(jìn)行硅膠色譜純化產(chǎn)物。
1H-NMR(MeOH-d4)δ7.66(d，2H)，7.4(d，1H)，7.25(d，1H)，7.1(d，2H)，6.8(dd，1H)，6.78(d，2H)，6.6(d，2H)3.9(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.1(bd，1H)，2.95(m，1H)，2.6(m，1H)，1.2-1.9(m)
步驟6[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-(4-(1-乙基-哌啶-3-基甲氧基)-苯基)]-甲酮將步驟5的產(chǎn)物(19mg，0.04mmol)與乙酸酐(10ml)、氰硼氫化鈉(4mg.0.062mmol)的200ml甲醇溶液連接，于室溫下將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。用水稀釋反應(yīng)物，以2∶1二氯甲烷/甲醇萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮，用5％甲醇-二氯甲烷-2％含水氫氧化鋁作為洗脫液進(jìn)行硅膠柱色譜即得標(biāo)題化合物(3mg)。
1H NMR(MeOH-d4)δ7.7(d，2H)，7.4(d，1H)，7.25(d，1H)，7.15(d，2H)，6.35(dd，1H)，6.3(d，2H)，6.6(d，2H)，4.05(d，2H)，1.06(t，3H)實(shí)施例21步驟1(4-碘-苯基)-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮在6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩(3g，11.1mmol)和對(duì)碘苯甲酰氯的65ml二氯甲烷溶液中加入三份三氯化鋁(2.1g)，將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。然后將其倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮，用3％乙酸乙酯-己烷作為洗脫液進(jìn)行硅膠柱色譜即得標(biāo)題化合物(3.97g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d，2H)，7.6(d，1H)，7.45(d，2H)，7.32(d，1H)，7.0(dd，1H)，6.78(d，2H)，3.9(s，3H)，3.78(s，3H)
步驟2[4-(3-羥基-丙-1-基)-苯基]-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮室溫下將步驟1的產(chǎn)物(214mg，0.43mmol)與三乙胺(35ml)、碘化銅(I)(0.4mg)、炔丙醇(50ml，0.86mmol)、二氯化雙-三苯基膦鈀連接。最后加入碘化銅。將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，然后用水稀釋，并萃取入二氯甲烷中。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮，用1.5％甲醇-二氯甲烷(重力柱)作為洗脫液進(jìn)行硅膠柱色譜即得標(biāo)題化合物(195mg)。
步驟3甲磺酸3-{4-[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-羰基]-苯基}-丙-2-基酯將步驟2的產(chǎn)物(195mg，0.46mmol)溶于3ml的二氯甲烷中，加入127ml的三乙胺和甲磺酰氯(53ml，0.68mmol)，于室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應(yīng)物并萃取入乙酸乙酯中。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮得標(biāo)題化合物(205mg)。
步驟4[6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-基)-苯基]-甲酮室溫下將步驟3的產(chǎn)物(205mg，0.4mmol)與碳酸銫(197mg，0.6mmol)、哌啶(44ml，0.44mmol)的二甲基甲酰胺連接。4小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，并用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮得標(biāo)題化合物(120mg)。
步驟5[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-基)-苯基]-甲酮將步驟4的產(chǎn)物(120mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(0.5ml)中，冷卻至0℃，加入三溴化硼(1.2ml，1M，1.2mmol)，攪拌30分鐘。用飽和碳酸氫鈉終止反應(yīng)，萃取到氯仿中。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮，用2％甲醇-二氯甲烷作為洗脫液進(jìn)行硅膠柱色譜即得標(biāo)題化合物(24mg)。
1H-NMR(MeOH-d4)d7.6(d，2H)，7.5(d，1H)，7.28(d，2H)，7.25(d，1H)，7.1(d，2H)，6.88(dd，1H)，6.58(d，2H)，3.45(s，2H)，2.57(m，4H)，1.62(m，4H)，1.5(m，2H)
表1 X＝ 數(shù)據(jù) 1H-NMR(CDCl3)7.70(d，2H)，7.25(m，6H)，6.60(d，1H)，6.55(d，2H)，4.10(t，2H)，2.90(t，2H)，2.75(d，4H)，1.90(bm，2H)，1.75(bm，4H)，1.60(bm，4H) 質(zhì)譜分析-M＋1＝529Rf＝0.51(9∶1氯仿/甲醇) 1H-NMR(CD3OD)7.75(d，2H)，7.45(d，1H)，7.30(d，1H)，7.25(m，2H)，7.15(d，2H)，7.10(m，2H)，6.92(d，2H)，6.90(d，1H)，6.70(d，2H)，4.30(t，2H)，3.75(s，2H)，3.00(t，2H)，2.95(m，4H) 1H-NMR(CD3OD)7.75(d，2H)，7.45(d，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，2H)，6.85(m，3H)，6.65(d，2H)，4.15(t，2H)，3.15(bd，2H)，2.80(t，2H)，2.40(s，6H)，2.20(bt，2H)，1.95(bd，2H)，1.65(bt，2H) 1H-NMR(DMSO-d6)9.75(bm，2H)，7.65(d，2H)，7.35(d，1H)，7.25(d，1H)，7.15(d，2H)，6.95(d，2H)，6.85(dd，1H)，6.65(d，2H)，4.10(t，2H)，2.65(t，2H)，2.40(bm，4H)，2.30(bm，4H)，2.20(s，3H) 1H-NMR(CD3OD)7.75(d，2H)，7.45(d，1H)，7.35(d，1H)，7.20(d，2H)，6.85(m，3H)，6.65(d，2H)，4.15(bt，2H)，2.95(bm，4H)，2.65(bt，2H)，2.50(t，2H)，1.80(bt，2H) 1H-NMR(CD3OD)7.70(d，2H)，7.40(d，1H)，7.25(d，1H)，7.15(d，2H)，6.80(m，3H)，6.60(d，2H)，4.10(t，2H)，3.00(m，2H)，2.65(m，1H)，2.20(bt，2H)，1.35(bm，8H) 1H-NMR(CD3OD)8.50(s，1H)，7.95(s，1H)，7.70(d，2H)，7.20(d，1H)，6.90(m，3H)，6.75(d，2H)，6.65(dd，1H)，6.40(d，2H)，4.60(t，2H)，4.30(t，2H) 1H-NMR(CDCl3)7.65(d，2H)，7.45(d，1H)，7.19(d，1H)，7.10(m，6H)，6.80(dd，1H)，6.60(d，2H)，6.55(d，2H)，4.05(bt，2H)，3.50(d，1H)，3.25(d，1H)，2.95(bt，2H)，2.75(d，1H)，2.70(dd，1H)，2.30(s，3H)，1.70(m，1H)，1.35(m，1H)，0.80(m，1H) 1H-NMR(CD3OD)7.75(m，3H)，7.45(d，1H)，7.29(d，1H)，7.20(d，1H)，7.18(d，2H)，7.00(s，1H)，6.85(m，3H)，6.60(d，2H)，4.40(t，2H)，4.30(t，2H) 質(zhì)譜分析-M＋1＝500Rf＝0.64(9∶1氯仿/甲醇) 質(zhì)譜分析-M＝406Rf＝0.50(9∶1氯仿/甲醇)質(zhì)譜分析446(M＋1)，391 1H-NMR(CD3OD)7.85(d，2H)，7.57(d，1H)，7.35(d，1H)，7.29(d，2H)，7.05(d，2H)，7.03(dd，1H)，6.78(d，2H)，4.45(t，2H)，Mass Spec 486(M＋1)質(zhì)譜分析M+492Tlc∶Rf＝0.4(9∶1氯仿-甲醇)
表2 R＝步驟 數(shù)據(jù)A1H-NMR(CD3OD)7.70(d，2H)，7.40(m，3H)，7.30(d，1H)，7.25(m，3H)，6.90(d，1H)，6.85(d，2H)，4.15(t，2H)，2.75(t，2H)，2.55(bm，4H)，1.60(bm，4H)，1.50(bm，2H)C1H-NMR(CD3OD)7.85(d，2H)，7.25(d，1H)，7.15(d，1H)，7.10(d，2H)，6.80(d，1H)，4.25(t，2H)，2.85(t，2H)，2.65(bm，4H)，2.00(bm，2H)，1.65(bm，12H)，1.30(bm，3H)B1H-NMR(CD3OD)8.50(d，2H)，7.90(s，1H)，7.80(m，3H)，7.70(d，2H)，7.05(d，2H)，6.95(d，1H)，4.25(t，2H)，2.85(t，2H)，2.60(m，4H)，1.70(m，4H)，1.55(m，2H) B1H-NMR(CD3OD)7.75(d，2H)，7.45(m，3H)，7.35(d，1H)，7.05(d，2H)，6.95(dd，1H)，6.90(d，2H)，4.20(t，2H)，2.80(t，3H)，2.60(m，4H)，1.65(m，4H)，1.50(m，2H) C1H-NMR(CD3OD)9.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，2H)，7.55(d，1H)，7.50(d，1H)，7.30(d，1H)，6.95(d，1H)，6.80(d，2H)，4.10(t，2H)，2.70(t，2H)，2.50(m，4H)，1.60(m，4H)，1.45(m，2H) C1H-NMR(CD3OD)，7.8(d，2H)，7.24(d，1H)，7.1(d，1H)，7.05(d，2H)，6.8(dd，1H)，4.25(t，2H)，3.9(m，2H)，2.8(t，2H)，2.6(m，4H)A1H-NMR(CD3OD)7.7(d，2H)，7.4(d，1H)，7.35(d，2H)，7.3(d，1H)，7.2(d，2H)，6.9(dd，1H)，6.85(d，2H)
權(quán)利要求
1.通式1化合物和其幾何及光學(xué)異構(gòu)體，其藥用酯，醚和鹽； 其中A，B和Z獨(dú)立地為(a)-CH＝，(b)-CR4＝，(c)＝N-，X是 (a)-S-，(b)-O-，(c)-NH-，(d)-NR2-，(e)-CH2CH2-，(f)-CH2CH2CH2-，(g)-CH2O-，(h)-OCH2-，(i)-CH2S-， (k)-SCH2-，(l)-N＝CR2-，(m)-R2C＝N-；Y是(a)苯基，其可選擇性被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 (b)C1-C8烷基，所述烷基可選擇性被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自 (c)C3-C8環(huán)烷基，其可選擇性被1-2個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自-OH，-OR1，-NH2， (d)C3-C8環(huán)鏈烯基，其可選擇性被1-2個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自 (e)含有2個(gè)選自-O-、-NR2-和-S(O)n-雜原子的五元飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)，其可選擇性被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHOR1、-SO2NHR1、-NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和芳基；(f)含有2個(gè)獨(dú)立地選自-O-、-NR2-和-S(O)n-雜原子的飽和、不飽和或部分飽和的六元雜環(huán)，其可選擇性被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHOR1、-SO2NHR1、-NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和芳基；(g)含有稠合到一個(gè)苯環(huán)上的五元或六元飽和、不飽和或部分飽和雜環(huán)的雙環(huán)體系，所述雜環(huán)含有最多2個(gè)選自-O-、-NR2-和-S(O)n-雜原子，其可選擇性被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHOR1、-SO2NHR1、-NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和芳基；D是(a)-CO-，(b)-CR2R3-，(c)-CONH-，(d)-NHCO-，(e)-CR2(OH)-，(f)-CONR2-，(g)-NR2CO-， E是(a)單鍵；(b)苯基，或者用3個(gè)取代基取代的苯基，該取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHOR、-SO2NHR、-NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷氨基、-NHSO2R、-NHCOR1、-NO2和芳基；或者(c)5元或6元飽和、不飽和或部分飽和的雜環(huán)，其可選擇性稠合到一個(gè)含有2個(gè)選自-O-、-NR2-和-S(O)n-雜原子的苯環(huán)上，其可選擇性被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHOR、-SO2NHR、-NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷氨基、-NHSO2R、-NHCOR1、-NO2和芳基；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-，(b)-O(CH2)pCR5R6-，(c)-O(CH2)pW(CH2)q-；G是(a)-NR7R8，(b) 其中n是0，1或2；m是1，2或3；Z2是-NH-，-O-，-S(O)n-、-CH2-或-CO-；可選擇性稠合到一或兩個(gè)苯環(huán)上的相鄰碳原子上，并且可選擇性用一至三個(gè)取代基獨(dú)立地取代其碳原子，同時(shí)可選擇性地用以下化學(xué)上適當(dāng)?shù)娜〈?dú)立地取代其氮原子(1)-OR1，(2)-SO2NR2R3， (5)鹵素、 (13)-C≡CR1， (18)Ar-CH2-， (21)-(CF2)mCF3， (e)含有2個(gè)選自-O-、-NR2-、-N＝和-S(O)n-雜原子的5元或6元飽和、不飽和或部分飽和雜環(huán)，其可選擇性被1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHOR、-SO2NHR、-NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷氨基、-NHSO2R、-NHCOR1、-NO2和芳基；所述雜環(huán)通過(guò)碳-碳鍵或碳-氮鍵結(jié)合到Z1上；(f)含有5至12個(gè)碳原子的雙環(huán)胺，橋接或稠合并且選擇性用1-3個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；⒘u基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHOR、-SO2NHR、-NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷氨基、-NHSO2R、-NHCOR1、-NO2和芳基；Ar是苯基或萘基，其可選擇性被3個(gè)獨(dú)立地選自R4的取代基取代；W是(a)-CH2-，(b)-CH＝CH-，(c)-O-，(d)-NR2-，(e)-S(O)n-， (g)-CR2(OH)-，(h)-CONR2，(i)-NR2CO-， (k)-C≡C-；R是(a)鹵素、(b)-NR3R2，(c)-NHCOR2，(d)-NHSO2R2，(e)-CR2R3OH，(f)-CONR2R3，(g)-SO2NR2R3，(h)羥基，(i)R1O-， R1是C1-C6烷基或苯基，其可選擇性被3個(gè)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基的取代基所取代；R2和R3獨(dú)立地為(a)氫，(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-4烷基，(d)C1-4烷氧基，(e)C1-4酰氧基，(f)C1-4烷硫基，(g)C1-4烷基亞磺?；?h)C1-4烷基磺?；?i)羥基C1-4烷基，(j)芳基C1-4烷基，(k)CO2H，(l)-CN，(m)-CONHOR(n)-SO2NHR(o)-NH2，(p)C1-4烷氨基，(q)C1-4二烷氨基，(r)-NHSO2R(s)-NO2，(t)芳基；R5和R6獨(dú)立地為C1-C8烷基或一起形成一個(gè)C3-C10碳環(huán)；R7和R8獨(dú)立地為(a)苯基，(b)C3-C10的碳環(huán)，飽和或不飽和，(c)含有兩個(gè)選自-O-、-N-和-S-雜原子的C3-C10雜環(huán)，(d)H，(e)C1-C6烷基，(f)或者與R5或R6形成一個(gè)3至8元的含氮環(huán)；線型或環(huán)中的R7或R8可選擇性被3個(gè)選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基及羧基的取代基取代；由R7和R8形成的環(huán)可選擇性稠合到苯環(huán)上；m是1，2或3；n是0，1或2；p是0，1，2或3；q是0，1，2或3；條件是當(dāng)A、B和Z為-CH＝，Y是4-羥苯基，X是硫，D是-CO-，E是1，4-二取代苯基，R是-OH，Z1是-OCH2CH2-時(shí)，G必須不為 或-N-(C1-4烷基)2而且如果R是-C(C1-C4)烷基時(shí)，G必須不為 同時(shí)當(dāng)A、B和Z為-CH＝，X是S，Y是環(huán)烷基或環(huán)鏈烯基，D是-CO-，E是1，4-二取代苯基，Z1是亞甲基、O(CH2)m、亞乙基或亞丙基時(shí)，G必須不為 并且當(dāng)D是-CR2R3-，W是-CO-或-S(O)n-時(shí)，G必須不為a)-NR11R12其中R11和R12獨(dú)立地為氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基； 其中n是0，1或2；m是1，2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；當(dāng)A、B和Z為-CH＝，Y是4-羥苯基，X是-CH2-CH2-或-CH＝CH-，D是CO，E是1，4-二取代苯基，Z1是-OCH2CH2-時(shí)，G必須不為
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R是-OH。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A、B和Z獨(dú)立地選自-CH＝和-CF＝。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-S-。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中D是-CO-或-CH2-。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中E是1，4-連接的苯基或吡啶基、嘧啶基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Z1是， -C≡C-CH2-，或者Z與G結(jié)合形成。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中G是
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R是-OH；A、B和Z是-CH＝；X是S；Y是 D是E是
10.權(quán)利要求1的化合物，其中A、B和Z是-CH＝；X是-S-；Y是苯基，4-羥苯基，4-氯苯基，4-氟苯基， R是-OH-；D是-CO-或-CH2-；E是苯基或吡啶基Z1是-OCH2CH2-，-C≡C-CH2-，-OCH2-，or-NHCH2CH2-，
11.權(quán)利要求10的化合物，其中G是
12.權(quán)利要求10的化合物，其中G是
13.權(quán)利要求10的化合物，其中G是
14.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是＝N-或-CF＝；X是-S-；Y是4-羥苯基；R是-OH-；D是-CO-或CH2-；E是苯基或吡啶基；Z1是-OCH2CH2-。
15.權(quán)利要求1的化合物，其是{4-[2-(2-氮雜)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]-苯基}-[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮。
16.權(quán)利要求1的化合物，其是[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(1-甲基-哌啶-2-基-甲氧基)-苯基]-甲酮。
17.權(quán)利要求1的化合物，其是[2-(4-氟苯基)-6-羥基-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
18.權(quán)利要求1的化合物，其是[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(3-哌啶-1-基-丙炔-1-基)-苯基]-甲酮。
19.權(quán)利要求1的化合物，其是2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-苯并[b]噻吩-6-醇。
20.一種治療哺乳動(dòng)物中與雌激素缺乏有關(guān)的骨丟失的方法，其包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物一定量的權(quán)利要求1化合物，其可有效地治療所述骨丟失。
21.一種治療或防止心血管疾病的方法，其包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物一定量的權(quán)利要求1化合物，其可有效地治療所述心血管疾病。
22.一種治療或防止哺乳動(dòng)物中由于雌激素缺乏導(dǎo)致的疾病或綜合癥的方法，其包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物一定量的權(quán)利要求1化合物，其可有效地治療所述疾病或綜合癥。
全文摘要
通式(1)苯并噻吩及相關(guān)的化合物，其中A、B和Z獨(dú)立地是-CH＝，-CR
文檔編號(hào)A61K31/4433GK1133040SQ94193755
公開(kāi)日1996年10月9日 申請(qǐng)日期1994年9月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月12日
發(fā)明者K·O·加莫羅, P·達(dá)斯瓦-加爾丁, E·R·拉爾遜, J·R·霍斯克, R·L·羅薩蒂 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠