本發(fā)明的背景本發(fā)明涉及抑制MKNK1激酶(亦稱為MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)和/或MKNK2激酶(亦稱為MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人類MKNK通過可變剪接由兩種基因(基因符號∶MKNK1和MKNK2)編碼的四種蛋白組成。b-型缺乏位于C-末端的MAP激酶結(jié)合域。MKNK1和MKNK2的催化域非常類似，在子域VII中含有獨特的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，它在其它蛋白激酶中通常是DFG(Asp-Phe-Gly)，并且被認為可改變ATP結(jié)合[Jauch等人，Structure13,1559-1568,2005以及Jauch等人，EMBOJ25,4020-4032,2006]。MKNK1a與ERK和p38MAP激酶結(jié)合并且被其活化，而不被JNK1活化。MKNK2a與ERK結(jié)合，并且只被ERK活化。MKNK1b在所有條件下的活性都很低，并且MKNK2b具有與ERK或p38MAP激酶無關(guān)的基礎活性[BuxadeM等人，F(xiàn)rontiersinBioscience5359-5374,2008年5月1日]。已經(jīng)證明，MKNK磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、核內(nèi)異質(zhì)RNA-結(jié)合蛋白A1(hnRNPA1)、多聚嘧啶串結(jié)合蛋白(polypyrimidine-tractbindingprotein)相關(guān)的剪接因子(PSF)、胞質(zhì)的磷脂酶A2(cPLA2)和Sprouty2(hSPRY2)[BuxadeM等人，F(xiàn)rontiersinBioscience5359-5374,2008年5月1日]。如KO小鼠研究所示，eIF4E在許多癌癥中是擴增的癌基因，并且只被MKNK蛋白磷酸化[Konicek等人，CellCycle7:16,2466-2471,2008;Ueda等人，MolCellBiol24,6539-6549,2004]。在使細胞mRNA轉(zhuǎn)譯的過程中，eIF4E具有關(guān)鍵作用。eIF4E在細胞mRNA的5'端結(jié)合7-甲基鳥苷帽子，并且將它們傳遞到核糖體中，作為eIF4F復合物的一部分，eIF4F復合物還含有eIF4G和eIF4A。盡管所有帽狀的mRNA的轉(zhuǎn)譯需要eIF4E，但mRNA的庫特別依賴于eIF4E在轉(zhuǎn)譯時提高的活性。這些所謂的“弱mRNA”通常轉(zhuǎn)譯的效率更低，這是由于它們的5'UTR域很長并且是復合體，并且它們編碼在惡性腫瘤的所有方面起到顯著作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、細胞周期蛋白D1、存活素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素酶，等等。在許多人類癌癥中，eIF4E的表達和功能被提高，并且直接與疾病進程相關(guān)[Konicek等人，CellCycle7:16,2466-2471,2008]。MKNK1和MKNK2是已知在Ser209處磷酸化eIF4E的唯一激酶。總的轉(zhuǎn)譯率不受eIF4E磷酸化的影響，但已經(jīng)表明，eIF4E磷酸化有助于多核糖體形成(即，單一mRNA上的多核糖體)，其最終能夠更有效地轉(zhuǎn)譯“弱mRNA”[BuxadeM等人，F(xiàn)rontiersinBioscience5359-5374,2008年5月1日]?；蛘?，eIF4E被MKNK蛋白磷酸化，可以促進eIF4E從5'帽子中釋放，使得48S復合體可以沿著“弱mRNA”移動，以便定位起始密碼子[BlagdenSPandWillisAE,NatRevClinOncol.8(5):280-91,2011]。相應地，eIF4E磷酸化的提高，預示了非小細胞肺癌患者的預后差[Yoshizawa等人，ClinCancerRes.16(1):240-8,2010]。進一步數(shù)據(jù)指出MKNK1在致癌性方面的功能性作用，是作為結(jié)構(gòu)性活性MKNK1的超表達(而不是激酶-死亡的MKNK1的超表達)，在小鼠胚胎纖維母細胞中促進腫瘤形成[ChrestensenC.A.等人，GenesCells12,1133-1140,2007]。此外，在乳腺癌中，MKNK蛋白的磷酸化和活性提高與HER2的超表達有關(guān)[Chrestensen,C.A.等人，J.Biol.Chem.282,4243-4252,2007]。在使用Eμ-Myc轉(zhuǎn)基因造血干細胞產(chǎn)生腫瘤的小鼠模型中，結(jié)構(gòu)性的活性(而不是激酶-死亡)的MKNK1還促進腫瘤生長。當對于攜帶S209D突變的eIF4E進行分析時，得到類似的結(jié)果。S209D突變模仿了在MKNK1磷酸化位點的磷酸化。與此相反，eIF4E的非磷酸化形式使腫瘤生長減弱[WendelHG等人，GenesDev.21(24):3232-7,2007]。阻礙eIF4E磷酸化的選擇性的MKNK抑制劑，誘導細胞程序死亡、抑制增殖以及癌細胞的體外軟瓊脂生長。這種抑制劑還抑制實驗性的B16黑素瘤肺轉(zhuǎn)移病變和皮下HCT116結(jié)腸癌異種移植腫瘤的生長，同時不影響體重[Konicek等人，CancerRes.71(5):1849-57,2011]?？傊?，eIF4E通過MKNK蛋白活性的磷酸化，可以促進細胞增殖和存活，是惡變的關(guān)健。抑制MKNK活性可以提供易控制的癌癥治療方法。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，MKNK1是外分泌胰汁所需要的腺泡細胞特異性激酶[CendrowskiJ,Sánchez-ArévaloLoboVJ,SendlerM等人，Gut;PublishedOnlineFirst:July18,2014;doi:10.1136/gutjnl-2013-306068]?，F(xiàn)有技術(shù)沒有公開通式(I)的取代的苯并噻二唑胺化合物用于治療或預防各種疾病。所以，上述現(xiàn)有技術(shù)沒有描述本文所定義的本發(fā)明的通式(I)的特定取代的苯并噻二唑胺化合物，或本文所描述和所定義的其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物(以下簡稱為“本發(fā)明的化合物”)，或它們的藥理學活性?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，并且這構(gòu)成了本發(fā)明的基礎：所述本發(fā)明的化合物具有令人驚訝的和有利的性能。尤其是，已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，所述本發(fā)明的化合物有效地抑制MKNK1激酶，并因此可以用于治療或預防無控的細胞生長、增殖和/或存活、不合適的細胞免疫響應或不合適的細胞炎性響應的疾病，或伴有無控的細胞生長、增殖和/或存活、不合適的細胞免疫響應或不合適的細胞炎性響應的疾病，尤其是其中MKNK1激酶介導了無控的細胞生長、增殖和/或存活、不合適的細胞免疫響應或不合適的細胞炎性響應，例如，血液腫瘤、實體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變，例如，白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征、惡性淋巴瘤、頭和頸部腫瘤，包括腦瘤和大腦轉(zhuǎn)移病變，胸部腫瘤，包括非小細胞和小細胞肺腫瘤，胃腸腫瘤、內(nèi)分泌腺腫瘤、乳房腫瘤及其它婦科腫瘤、泌尿科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤，皮膚腫瘤和肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移病變。本發(fā)明概述本發(fā)明包括通式(I)的化合物∶(I)其中∶R1代表氫原子或鹵素原子，或選自下列的基團∶羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C8-環(huán)烯基-、C3-C6-環(huán)烷基氧基-、(3至10元雜環(huán)烷基)-、(3至10元雜環(huán)烷基)-O-、C5-C8-環(huán)烯基氧基-、(5至10元雜環(huán)烯基)-、(5至10元雜環(huán)烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C8-環(huán)烯基-、C3-C6-環(huán)烷基氧基-、(3至10元雜環(huán)烷基)-、(3至10元雜環(huán)烷基)-O-、C5-C8-環(huán)烯基氧基-、(5至10元雜環(huán)烯基)-和(5至10元雜環(huán)烯基)-O-基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；R2代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷基-和鹵代-C1-C6-烷氧基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-任選被相同或不同的1、2或3個R7基團取代；R3代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C6-環(huán)烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元雜環(huán)烷基-、4至10元雜環(huán)烯基-、芳基-、雜芳基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C6-環(huán)烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元雜環(huán)烷基-、4至10元雜環(huán)烯基-、芳基-和雜芳基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；X代表鍵或選自下列的二價基團∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；R4代表鹵素-、羥基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；R5a、R5b相同或不同，并且獨立地選自R5；R5代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C1-C6-烷氧基-、3至10元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、3至10元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；或N(R5a)R5一起代表3至10元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；R6a、R6b、R6c相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環(huán)烷基-；或R6a和R6b，或R6a和R6c，或R6b和R6c，可以一起形成C2-C6-亞烷基，其中，任選地，一個亞甲基可以被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-；R7代表鹵素-、羥基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-，p代表整數(shù)0、1、2或3；q代表整數(shù)0、1、2或3；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。本發(fā)明進一步涉及制備通式(I)的化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物和聯(lián)用藥、所述化合物用于制備治療或預防疾病的藥物組合物的用途，以及制備所述化合物使用的中間體化合物。本發(fā)明的詳細說明在本文中提到的術(shù)語優(yōu)選具有下列含義∶術(shù)語“鹵素原子”、“鹵素-”或“鹵代-”應被理解為是指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子。優(yōu)選，術(shù)語“C1-C10-烷基”應被理解為是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和單價烴基團，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構(gòu)體。尤其是，所述基團具有1、2、3、4、5或6個碳原子(“C1-C6-烷基”)，更尤其是，所述基團具有1、2、3或4個碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基；甚至更加尤其是1、2或3個碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基。優(yōu)選，術(shù)語“C1-C10-亞烷基”應被理解為是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和二價烴基團，例如，亞甲基、亞乙基、正亞丙基、正亞丁基、正亞戊基、2-甲基亞丁基、正亞己基、3-甲基亞戊基，或其異構(gòu)體。尤其是，所述基團是直鏈基團，并且具有2、3、4或5個碳原子(“C2-C5-亞烷基”)，例如，亞乙基、正亞丙基、正亞丁基、正亞戊基，更尤其是3或4個碳原子(“C3-C4-亞烷基”)，例如，正亞丙基或正亞丁基。優(yōu)選，術(shù)語“鹵代-C1-C6-烷基”應被理解為是指直鏈或支鏈的飽和單價烴基團，其中，術(shù)語“C1-C6-烷基”如上所述，且其中，一個或多個氫原子被相同或不同的鹵素原子取代，即，一個鹵素原子與另一個鹵素原子無關(guān)。尤其是，所述鹵素原子是F。所述鹵代-C1-C6-烷基是，例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。優(yōu)選，術(shù)語“C1-C6-烷氧基”應被理解為是指式-O-(C1-C6-烷基)的直鏈或支鏈的飽和單價烴基團，其中，術(shù)語“C1-C6-烷基”如上所述，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基，或其異構(gòu)體。優(yōu)選，術(shù)語“鹵代-C1-C6-烷氧基”應被理解為直鏈或支鏈的飽和單價的上文所定義的C1-C6-烷氧基，其中，一個或多個氫原子被相同或不同的鹵素原子替代。尤其是，所述鹵素原子是F。所述鹵代-C1-C6-烷氧基是，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。優(yōu)選，術(shù)語“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”應被理解為是指直鏈或支鏈的飽和單價的上文所定義的C1-C6-烷基，其中，一個或多個氫原子被相同或不同的上文所定義的C1-C6-烷氧基替代，例如，甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、異戊氧基烷基、己氧基烷基，或其異構(gòu)體。優(yōu)選，術(shù)語“鹵代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”應被理解為是指直鏈或支鏈的飽和單價的上文所定義的C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，其中，一個或多個氫原子被相同或不同的鹵素原子替代。尤其是，所述鹵素原子是F。所述鹵代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是，例如，-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。優(yōu)選，術(shù)語“C2-C10-烯基”應被理解為是指直鏈或支鏈的單價烴基團，其含有一個或多個雙鍵，并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，尤其是2、3、4、5或6個碳原子(“C2-C6-烯基”)，更尤其是2或3個碳原子(“C2-C3-烯基”)，應當理解，在所述烯基包含一個以上雙鍵的情況下，所述雙鍵可以彼此分開，或彼此共軛。所述烯基是，例如，乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基(高烯丙基)、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基、或甲基己二烯基。尤其是，所述基團是乙烯基或烯丙基。優(yōu)選，術(shù)語“C2-C10-炔基”應被理解為是指直鏈或支鏈的單價烴基團，其含有一個或多個三鍵，并且包含2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，尤其是2、3、4、5或6個碳原子(“C2-C6-炔基”)，更尤其是2或3個碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C10-炔基是，例如，乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。尤其是，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。術(shù)語“C3-C10-環(huán)烷基”應被理解為是指含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的飽和單價的單或二環(huán)烴環(huán)(“C3-C10-環(huán)烷基”)。所述C3-C10-環(huán)烷基是，例如，單環(huán)烴環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基，或二環(huán)烴環(huán)，例如，全氫并環(huán)戊二烯(perhydropentalenylene)或十氫化萘環(huán)。尤其是，所述環(huán)含有3、4、5或6個碳原子(“C3-C6-環(huán)烷基”)。術(shù)語“C3-C6-環(huán)烷基氧基”是指(C3-C6-環(huán)烷基)-O-基團，其中，“C3-C6-環(huán)烷基”如本文所定義。實例包括但不局限于：環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。優(yōu)選，術(shù)語“C4-C10-環(huán)烯基”應被理解為是指非芳香的單價的單或二環(huán)烴環(huán)，根據(jù)所述環(huán)烯基所允許的大小，其含有4、5、6、7、8、9或10個碳原子以及一個、兩個、三個或四個共軛或非共軛雙鍵。所述C4-C10-環(huán)烯基是，例如，單環(huán)烴環(huán)，例如，環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基，或二環(huán)烴，例如∶。術(shù)語“C5-C8-環(huán)烯基氧基”是指(C5-C8-環(huán)烯基)-O-基團，其中，“C5-C8-環(huán)烯基”如本文所定義。術(shù)語“3至10元雜環(huán)烷基”應被理解為是指飽和的單價的單或二環(huán)烴環(huán)，其含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子，以及一個或多個選自-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Ra)-的含有雜原子的基團，其中，Ra代表氫原子或C1-C6-烷基；所述雜環(huán)烷基可以通過任何一個碳原子，或如果存在的話，通過氮原子，與分子的其余部分相連接。下文所定義的雜螺環(huán)烷基、雜二環(huán)烷基和橋聯(lián)的雜環(huán)烷基也包括在該定義范圍內(nèi)。術(shù)語“雜螺環(huán)烷基”應被理解為是指飽和的單價二環(huán)烴原子團，其中，兩個環(huán)共享一個共用的環(huán)碳原子，且其中，所述二環(huán)烴原子團含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子，以及一個或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的含有雜原子的基團，其中，Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-環(huán)烷基-；所述雜螺環(huán)烷基可以通過任何一個碳原子，或如果存在的話，通過氮原子，與分子的其余部分相連接。所述雜螺環(huán)烷基是，例如，氮雜螺[2.3]己基-、氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[5.3]壬基-、氧雜氮雜螺[4.3]辛基-、氧雜氮雜螺[5.5]十一烷基-、二氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[4.3]辛基-或氮雜螺[5.5]癸基-。術(shù)語“雜二環(huán)烷基”應被理解為是指飽和的單價二環(huán)烴原子團，其中，兩個環(huán)共享兩個緊密相鄰的環(huán)原子，其中，所述二環(huán)烴原子團含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子，以及一個或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的含有雜原子的基團，其中，Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-環(huán)烷基-；所述雜二環(huán)烷基可以通過任何一個碳原子，或如果存在的話，通過氮原子，與分子的其余部分相連接。所述雜二環(huán)烷基是，例如，氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛基-、氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-、二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-、氧雜氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-、硫雜氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-或氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸基-。術(shù)語“橋聯(lián)的雜環(huán)烷基”應被理解為是指飽和的單價二環(huán)烴原子團，其中兩個環(huán)共享兩個不緊密相鄰的環(huán)原子，且其中，所述二環(huán)烴原子團含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子，以及一個或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的含有雜原子的基團，其中，Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-環(huán)烷基-；所述橋聯(lián)的雜環(huán)烷基可以通過任何一個碳原子，或如果存在的話，通過氮原子，與分子的其余部分相連接。所述橋聯(lián)的雜環(huán)烷基是，例如，氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、硫雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-、硫雜氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基-、氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-、二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-、氧雜氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-、硫雜氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-、氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基-、二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基-、氧雜氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基-、硫雜氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基-、氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬基-、二氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬基-、氧雜氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬基、硫雜氮雜雙環(huán)[4.2.1]壬基-、氮雜雙環(huán)[3.3.2]癸基-、二氮雜雙環(huán)[3.3.2]癸基-、氧雜氮雜雙環(huán)[3.3.2]癸基-、硫雜氮雜雙環(huán)[3.3.2]癸基-或氮雜雙環(huán)[4.2.2]癸基-。尤其是，所述3至10元雜環(huán)烷基可以含有2、3、4或5個碳原子，以及一個或多個上述含有雜原子的基團(“3至6元雜環(huán)烷基”)，更尤其是，所述3至10元雜環(huán)烷基可以含有4或5個碳原子，以及一個或多個上述含有雜原子的基團(“5至6元雜環(huán)烷基”)。尤其是(不受其限制)，所述3至10元雜環(huán)烷基可以是4元環(huán)，例如，氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基，或5元環(huán)，例如，四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基，或6元環(huán)，例如，四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二硫雜環(huán)己烷基、硫嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基，或7元環(huán)，例如，二氮雜環(huán)庚烷基環(huán)。所述3至10元雜環(huán)烷基可以是雙環(huán)，例如(不受其限制)，5,5-元環(huán)，例如，六氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基環(huán)，或5,6-元雙環(huán)，例如，六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基環(huán)。術(shù)語“4至10元雜環(huán)烯基”應被理解為是指非芳香的不飽和單價的單或二環(huán)烴環(huán)，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子，以及一個或多個選自-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Ra)-的含有雜原子的基團，其中，Ra代表氫原子或C1-C6-烷基；所述雜環(huán)烯基可以通過任何一個碳原子，或如果存在的話，通過氮原子，與分子的其余部分相連接。所述雜環(huán)烯基的例子是，例如，4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二氮雜環(huán)丙烷基(diazirinyl)、2,5-二氫-1H-吡咯基、[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。優(yōu)選，術(shù)語“芳基”應被理解為是指具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子的單價芳香或部分芳香的單、二或三環(huán)烴環(huán)(“C6-C14-芳基”)，尤其是具有6個碳原子的環(huán)(“C6-芳基”)，例如，苯基；或聯(lián)苯基團，或具有9個碳原子的環(huán)(“C9-芳基”)，例如，茚滿基或茚基，或具有10個碳原子的環(huán)(“C10-芳基”)，例如，四氫萘基、二氫萘基或萘基，或具有13個碳原子的環(huán)(“C13-芳基”)，例如，芴基，或具有14個碳原子的環(huán)(“C14-芳基”)，例如，蒽基。優(yōu)選，芳基是苯基。優(yōu)選，術(shù)語“雜芳基”應被理解為是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環(huán)原子的單價的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的芳香環(huán)系統(tǒng)(“5至14元雜芳基”)，尤其是5或6或9或10個原子，并且含有至少一個可以相同或不同的雜原子，所述雜原子是，例如，氧、氮或硫，另外，在每種情況下，可以是苯并縮合的。尤其是，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫雜-4H-吡唑基等等，和它們的苯并衍生物，例如，例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、等等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基，等等，以及它們的苯并衍生物，例如，喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、等等；或吖辛因基（azocinyl）、吲嗪基、嘌呤基，等等，以及它們的苯并衍生物；或噌琳基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫噸基或氧雜環(huán)庚烯基，等等。除非另作說明，否則，雜芳香或雜亞芳香的原子團通常包括其所有可能的異構(gòu)形式，例如，其位置異構(gòu)體。由此，對于一些說明性的非限制性實例，術(shù)語吡啶基或亞吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-2-亞基、吡啶-3-基、吡啶-3-亞基、吡啶-4-基和吡啶-4-亞基；或術(shù)語噻吩基或噻吩亞基包括噻吩-2-基、噻吩-2-亞基、噻吩-3-基和噻吩-3-亞基。貫穿本文使用的術(shù)語“C1-C6”，例如，在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-鹵代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-鹵代烷氧基”的定義的背景下，應被理解為是指具有1至6個限定數(shù)量的碳原子的烷基，即1、2、3、4、5或6個碳原子。進一步理解，所述術(shù)語“C1-C6”理解為包括其中的任何子區(qū)間，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；尤其是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更尤其是C1-C4；在“C1-C6-鹵代烷基”或“C1-C6-鹵代烷氧基”的情況下，甚至更加尤其是C1-C2。類似地，貫穿本文使用的術(shù)語“C2-C6”，例如，在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定義的背景下，理解為是指具有2至6個限定數(shù)量的碳原子的烯基或炔基，即2、3、4、5或6個碳原子。進一步理解，所述術(shù)語“C2-C6”理解為包括其中的任何子區(qū)間，例如，C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；尤其是C2-C3。進一步的，貫穿本文使用的術(shù)語“C3-C6”，例如，在“C3-C6-環(huán)烷基”的定義的背景下，理解為是指具有3至6個限定數(shù)量的碳原子的環(huán)烷基，即3、4、5或6個碳原子。進一步理解，所述術(shù)語“C3-C6”包括其中的任何子區(qū)間，例如，C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；尤其是C3-C6。術(shù)語“取代的”是指在指定原子上的一個或多個氫被選自所示基團替代，條件是：不超過所稱原子的所在情況下的正常價，并且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。取代基和/或變量可以組合，只要這種組合可以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物即可。術(shù)語“任選取代的”是指被具體基團、原子團或部分任選取代。本文使用的術(shù)語“一個或多個”，例如，在本發(fā)明的通式的化合物的取代基的定義中，是指“一個、兩個、三個、四個或五個，尤其是一個、兩個、三個或四個，更尤其是一個、兩個或三個，甚至更加尤其是一或兩個”。本文使用的術(shù)語“離去基團”是指在化學反應中被替換為穩(wěn)定種類(成鍵電子與它結(jié)合)的原子或原子團。優(yōu)選，離去基團選自∶鹵素，尤其是氯、溴或碘，甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、三氟甲磺?；趸?、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-異丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三異丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。本文使用的術(shù)語“保護基”是與制備通式(I)的化合物所使用的中間體中的氮連接的保護基。為了在隨后的化學反應中獲得化學選擇性，例如，通過對相應的氨基進行化學修飾，引入這種基團。例如，氨基的保護基描述在下列文獻中：T.W.GreeneandP.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999；更具體地說，所述基團可以選自取代的磺?；?，例如，甲磺酰基-、甲苯磺?；?或苯磺?；?，?；?，例如，苯甲?；⒁阴；蛩臍溥拎；?，或基于氨基甲酸酯的基團，例如，叔丁氧羰基(Boc)，或可以包括硅，例如，在2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)中。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有合適的同位素變體。本發(fā)明化合物的同位素變體定義為：其中至少一個原子被原子序數(shù)相同但原子量不同于自然界中通常或主要發(fā)現(xiàn)的原子量的原子替代的本發(fā)明的化合物?？梢越Y(jié)合進本發(fā)明的化合物中的同位素的例子分別包括下列的同位素：氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本發(fā)明化合物的某些同位素變體，例如，其中引入一個或多個放射性同位素(例如，3H或14C)的那些變體，可用于藥物和/或底物組織分配研究。尤其優(yōu)選氚和碳14(即，14C)同位素，這是由于它們?nèi)菀字苽浜蜋z測。進一步的，用同位素(例如，氘)替代，由于代謝穩(wěn)定性更大，例如，體內(nèi)半衰期增加，或劑量要求降低，所以，可以提供某些治療優(yōu)勢，并由此在一些情況下可以優(yōu)選。通?？梢岳帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備本發(fā)明化合物的同位素變體，例如，利用下文實施例所描述的說明性方法或制備例，使用合適試劑的合適的同位素變體。如果本文使用單詞化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物等等的復數(shù)形式，其也是指單一化合物、鹽、多晶型物、異構(gòu)體、水合物、溶劑化物等等?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指充分穩(wěn)固的化合物，能夠經(jīng)得住從反應混合物中分離至有效純度，并且可以配制成為有效的治療劑。根據(jù)所期望的各種取代基的位置和性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以包含一個或多個非對稱中心。不對稱碳原子可以存在(R)或(S)構(gòu)型，在單一非對稱中心的情況下，形成外消旋混合物，在多個非對稱中心的情況下，形成非對映體的混合物。在某些情況下，由于圍繞所給定的鍵的阻旋作用，例如，連接具體化合物的兩個取代的芳香環(huán)的中心鍵，也可以存在不對稱性。本發(fā)明的化合物可以包含非對稱的硫原子，例如，下列結(jié)構(gòu)的非對稱的亞砜或亞砜亞胺(基團)∶例如，其中，*表示可以與分子的其余部分鍵合的原子。環(huán)上的取代基也可以以順式或反式存在。意將所有這種構(gòu)型(包括對映異構(gòu)體和非對應體)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選的化合物是得到更合乎需要的生物活性的那些化合物。本發(fā)明化合物的分離、純化或部分純化的異構(gòu)體和立體異構(gòu)體或外消旋的或非對映體的混合物，也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這種材料的純化和分離可以通過本領(lǐng)域已知的標準技術(shù)實現(xiàn)。按照常規(guī)方法拆分外消旋混合物，可以獲得純的立體異構(gòu)體，例如，使用旋光性的酸或堿，形成非對映異構(gòu)體的鹽，或形成共價非對應體。合適的酸的例子是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二（甲苯?；┚剖岷驼聊X磺酸。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，例如，色譜或分級結(jié)晶，基于其物理和/或化學差異，可以將非對映異構(gòu)體的混合物分離為它們的單一非對應體。然后，從分離的非對映體的鹽中釋放出旋光性的堿或酸。分離旋光異構(gòu)體的不同方法包括：在進行或不進行常規(guī)衍生化的條件下，使用手性色譜(例如，手性HPLC柱)，最好選擇最大程度分離對映異構(gòu)體。Daicel生產(chǎn)合適的手性HPLC柱，例如，ChiracelOD和ChiracelOJ，還有許多其它的手性HPLC柱，都是通?？蛇x擇的柱。在進行或不進行衍生化的條件下，也使用酶分離。使用旋光活性的起始原料，通過手性合成，也可以獲得本發(fā)明的旋光活性的化合物。為了限定彼此類型不同的異構(gòu)體，參考IUPACRulesSectionE(PureApplChem45,11-30,1976)。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的立體異構(gòu)體，可以是單一立體異構(gòu)體，或任何比例的所述立體異構(gòu)體的任何混合物，例如(R)或(S)異構(gòu)體，或(E)或(Z)異構(gòu)體。利用任何合適的本領(lǐng)域說明的方法，例如，色譜，尤其是手性色譜，可以實現(xiàn)本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體的分離，例如，單一對映異構(gòu)體或單一非對應異構(gòu)體。進一步的，本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)體形態(tài)存在。例如，包含吡唑部分作為雜芳基的任何本發(fā)明的化合物，例如，可以以1H互變異構(gòu)體或2H互變異構(gòu)體或甚至任何數(shù)量的兩個互變異構(gòu)體的混合物的形態(tài)存在，或包含三唑部分，例如，可以以1H互變異構(gòu)體、2H互變異構(gòu)體或4H互變異構(gòu)體或甚至任何數(shù)量的所述1H、2H和4H互變異構(gòu)體的混合物的形態(tài)存在，即∶本發(fā)明包括所有可能的本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體，可以是單一互變異構(gòu)體，或所述互變異構(gòu)體的任何比例的任何混合物。進一步的，本發(fā)明的化合物可以以N-氧化物形態(tài)存在，其定義為：本發(fā)明化合物的至少一個氮被氧化。本發(fā)明包括所有這種可能的N-氧化物。本發(fā)明還涉及本文公開的化合物的有用形式，例如，代謝物、水合物、溶劑化物、前體藥物、鹽，尤其是可藥用鹽，以及共沉淀。本發(fā)明的化合物可以以水合物或溶劑化物形態(tài)存在，其中，本發(fā)明的化合物含有極性溶劑，尤其是水、甲醇或乙醇，例如，作為化合物的晶格的結(jié)構(gòu)要素。極性溶劑的量，尤其是水，可以以化學計量或非化學計量的比例存在。在化學計量的溶劑化物的情況下，例如，水合物，可以分別是半(部分)、單、一又二分之一、二、三、四、五等溶劑化物，或水合物。本發(fā)明包括所有這種水合物或溶劑化物。進一步的，本發(fā)明的化合物可以與游離形式存在，例如，游離堿或游離酸或兩性離子，或可以以鹽形式存在。所述鹽可以是藥學通常使用的任何鹽，有機或無機加成鹽，尤其是任何可藥用有機或無機加成鹽。術(shù)語“可藥用鹽”是指本發(fā)明化合物的相對無毒的無機或有機酸加成鹽。例如，參見S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。本發(fā)明化合物的合適的可藥用鹽可以是，例如，鏈或環(huán)中攜帶氮原子的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如，充分堿性的本發(fā)明化合物，例如，與無機酸形成的酸加成鹽，例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、一堿基硫酸（bisulfuric）、磷酸或硝酸，或與有機酸形成的酸加成鹽，例如，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、焦葡萄酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲?；?-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環(huán)戊基丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘酸、煙堿、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻朊酸、馬來酸、富馬酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。進一步的，充分酸性的本發(fā)明化合物的其它合適的可藥用鹽是堿金屬鹽，例如，鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如，鈣或鎂鹽，銨鹽，或與能夠提供生理學可接受的陽離子的有機堿形成的鹽，例如，與下列有機堿形成的鹽：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、賴氨酸、二環(huán)己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、絲氨醇、三-羥基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak堿、1-氨基-2,3,4-丁三醇，或季胺鹽，例如，四甲銨、四乙銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N-芐基-N,N,N-三甲基銨。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會進一步認識到，請求保護的化合物的酸加成鹽，可以通過許多已知的方法中的任何方法，通過所述化合物與合適的無機或有機酸的反應來制備?；蛘?，通過各種已知的方法，通過本發(fā)明的化合物與合適的堿的反應，制備本發(fā)明酸性的化合物的堿金屬和堿土金屬鹽。本發(fā)明包括所有可能的本發(fā)明化合物的鹽，可以是單一鹽，或所述鹽的任何比例的任何混合物。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的結(jié)晶形式或多晶型物，可以是單一多晶型物，或一種以上的多晶型物的任何比例的混合物。按照第一個方面，本發(fā)明包括通式(I)的化合物∶(I)其中∶R1代表氫原子或鹵素原子，或選自下列的基團∶羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C8-環(huán)烯基-、C3-C6-環(huán)烷基氧基-、(3至10元雜環(huán)烷基)-、(3至10元雜環(huán)烷基)-O-、C5-C8-環(huán)烯基氧基-、(5至10元雜環(huán)烯基)-、(5至10元雜環(huán)烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C8-環(huán)烯基-、C3-C6-環(huán)烷基氧基-、(3至10元雜環(huán)烷基)-、(3至10元雜環(huán)烷基)-O-、C5-C8-環(huán)烯基氧基-、(5至10元雜環(huán)烯基)-和(5至10元雜環(huán)烯基)-O-基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；R2代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷基-和鹵代-C1-C6-烷氧基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-任選被相同或不同的1、2或3個R7基團取代；R3代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C6-環(huán)烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元雜環(huán)烷基-、4至10元雜環(huán)烯基-、芳基-、雜芳基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C6-環(huán)烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元雜環(huán)烷基-、4至10元雜環(huán)烯基-、芳基-和雜芳基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；X代表鍵或選自下列的二價基團∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；R4代表鹵素-、羥基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-,R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；R5a、R5b相同或不同，并且獨立地選自R5；R5代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C1-C6-烷氧基-、3至10元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、3至10元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；或N(R5a)R5一起代表3至10元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；R6a、R6b、R6c相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環(huán)烷基-；或R6a和R6b，或R6a和R6c，或R6b和R6c，可以一起形成C2-C6-亞烷基，其中，任選一個亞甲基可以被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-；R7代表鹵素-、羥基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-，p代表整數(shù)0、1、2或3；q代表整數(shù)0、1、2或3；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氫原子或鹵素原子，或選自下列的基團∶羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-N(R5a)R5b、-SR5a、-SCF3和-SF5。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氫原子或鹵素原子，或選自下列的基團∶氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C6-烷基)。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氫原子或選自下列的基團∶氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C6-烷基)。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氫原子或鹵素原子，或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-和-S-(C1-C3-烷基)。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氫原子或鹵素原子或C1-C3-烷氧基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氫原子或氯原子或C1-C3-烷氧基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氫原子或選自下列的基團∶-O-CH3、-S-CH3。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氫原子或鹵素原子，或選自下列的基團∶-O-CH3、-S-CH3。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氫原子或氯原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表-O-CH3。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表鹵素原子，優(yōu)選氯原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R1代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)的化合物，(Ia)其中，R1和R3如式(I)的化合物所定義。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(Ia)的化合物，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R3如式(I)的化合物所定義。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(Ia)的化合物，其中，R1代表-O-CH3基團，其中，R3如式(I)的化合物所定義。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(Ia)的化合物，其中，R1代表氫原子，其中，R3如式(I)的化合物所定義。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、3至10元雜環(huán)烷基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-和3至10元雜環(huán)烷基-任選被1、2、3、4或5個相同或不同的R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5，其中，R1代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5，其中，R1代表氫原子，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表選自下列的基團∶-C(=O)-R5、-C(=O)-N(R5a)-R5和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-R5。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表選自下列的基團∶-C(=O)-R5、-C(=O)-N(R5a)-R5和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-R5，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-X-R5。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-R5。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-R5。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中，R1代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中R1代表氫原子，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中，R1代表氫原子或-OCH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中，N(R5a)R5b一起代表3至10元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中，N(R5a)R5b一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，其中，N(R5a)R5b一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代，在該化合物中，R1代表氫原子，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(CH3)R5。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(CH3)R5，其中，R1代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(CH3)R5，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(CH3)R5，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(CH3)R5，其中，R1代表氫原子，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(CH3)R5，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(H)R5。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(H)R5，其中，R1代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(H)R5，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(H)R5，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(H)R5，其中，R1代表氫原子，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(H)R5，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-S(=O)2-R5。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-R5。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-R5，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表鍵或選自下列的二價基團∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表鍵或選自下列的二價基團∶-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表選自下列的二價基團∶-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表選自下列的二價基團∶-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-S(=O)2-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-N(R5a)-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-O-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-N(R5a)-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-N(R5a)-，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-N(CH3)-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-N(CH3)-，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-N(H)-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-N(H)-，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，X代表-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ib)的化合物∶(Ib)其中，R1、R5和R5a如式(I)的化合物所定義。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(Ib)的化合物，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R5和R5a如式(I)的化合物所定義。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(Ib)的化合物，其中，R1代表-O-CH3基團，其中，R5和R5a如式(I)的化合物所定義。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(Ib)的化合物，其中，R1代表氫原子，其中，R5和R5a如式(I)的化合物所定義。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表鹵素-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表鹵素-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-,R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b或-S(=O)2-N(R6a)R6b。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表鹵素-、羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表鹵素-、羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(CH3)2、-NH2、-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(CH3)2、-NH2、-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表鹵素-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代、鹵素-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-或-N(R6a)R6b。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代、氟-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2或-N(CH3)2。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羥基-、C1-C3-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羥基-、C1-C3-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羥基-、C1-C3-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羥基-、C1-C3-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羥基-、C1-C3-烷基-、(CH3(CH3)N)-C1-C3-烷基-、-N(CH3)CH3、-N(CH3)-烷基-N(CH3)CH3或-C(=O)-N(CH3)CH3。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羥基-、C1-C3-烷基-、(CH3(CH3)N)-C1-C3-烷基-、-N(CH3)CH3、-N(CH3)-烷基-N(CH3)CH3或-C(=O)-N(CH3)CH3，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羥基-、C1-C3-烷基-、(CH3(CH3)N)-C1-C3-烷基-、-N(CH3)CH3、-N(CH3)-烷基-N(CH3)CH3或-C(=O)-N(CH3)CH3，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R4代表氧代-、羥基-、C1-C3-烷基-、(CH3(CH3)N)-C1-C3-烷基-、-N(CH3)CH3、-N(CH3)-烷基-N(CH3)CH3或-C(=O)-N(CH3)CH3，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表C1-C6-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表C1-C2-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表乙基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表甲基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表甲基-，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表甲基-，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表甲基-，其中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5a代表3至10元雜環(huán)烷基-，其中，所述3至10元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表C1-C6-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5b代表3至10元雜環(huán)烷基-，其中，所述3至10元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C6-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1、2或3個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，R4基團選自氧代-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)R6b和-C(=O)-N(R6a)R6b。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，R4基團選自氧代-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)R6b和-C(=O)-N(R6a)R6b，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，R4基團選自氧代-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)R6b和-C(=O)-N(R6a)R6b，在該化合物中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，R4基團選自氧代-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)R6b和-C(=O)-N(R6a)R6b，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，R4基團選自氧代-、甲氧基-、-N(CH3)CH3和-C(=O)-N(CH3)CH3。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，R4基團選自氧代-、甲氧基-、-N(CH3)CH3和-C(=O)-N(CH3)CH3，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，R4基團選自氧代-、甲氧基-、-N(CH3)CH3和-C(=O)-N(CH3)CH3，在該化合物中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，R4基團選自氧代-、甲氧基-、-N(CH3)CH3和-C(=O)-N(CH3)CH3，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表C1-C3-烷氧基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表3至10元雜環(huán)烷基-，其中，所述3至10元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表選自下列的基團∶C1-C4-烷基-、4至7元雜環(huán)烷基-；其中，所述C1-C4-烷基-和4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表選自下列的基團∶C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、4至7元雜環(huán)烷基-；其中，所述C1-C4-烷基-和4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、4至7元雜環(huán)烷基-；其中，所述C1-C4-烷基-和4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R5代表選自下列的基團∶C1-C4-烷基-、4至7元雜環(huán)烷基-；其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-選自∶氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中，所述C1-C4-烷基-和4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表3至10元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1或2個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，在該化合物中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-選自∶氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-選自∶氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-選自∶氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，在該化合物中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-選自∶氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-選自∶二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基；其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-選自∶二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基；其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-選自∶二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基；其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，在該化合物中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-選自∶二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基；其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，其中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表選自下列的基團∶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;其中，*表示所述基團與分子的其余部分的連接點。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表選自下列的基團∶,,,,,,,,,,,,,,,,;其中，*表示所述基團與分子的其余部分的連接點。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表選自下列的基團∶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;其中，*表示所述基團與分子的其余部分的連接點。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表選自下列的基團∶,,,,,,,,,,,,,,,,;其中，*表示所述基團與分子的其余部分的連接點。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，N(R5a)R5一起代表選自下列的基團∶,,,,,,,,其中，*表示所述基團與分子的其余部分的連接點。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6a代表氫原子或C1-C6-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6a代表氫原子或C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6a代表C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6b代表氫原子或C1-C6-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6b代表氫原子或C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6b代表C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6a代表氫原子或C1-C3-烷基-，其中，R6b代表氫原子或C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6a代表C1-C3-烷基-，其中，R6b代表C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6a代表C1-C3-烷基-，其中，R6b代表C1-C3-烷基-，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6a代表C1-C3-烷基-，其中，R6b代表C1-C3-烷基-，在該化合物中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6a代表C1-C3-烷基-，其中，R6b代表C1-C3-烷基-，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6a代表甲基-，其中，R6b代表甲基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6a代表甲基-，其中，R6b代表甲基-，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6a代表甲基-，其中，R6b代表甲基-，在該化合物中，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6a代表甲基-，其中，R6b代表甲基-，在該化合物中，R1代表氫原子或-O-CH3基團，R2代表氫原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6c代表氫原子或C1-C6-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6c代表氫原子或C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6c代表C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2基團。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6代表氫原子或C1-C6-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6代表氫原子或C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R6代表C1-C3-烷基-。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，R7代表鹵素原子。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，p代表0或1。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，q代表0或1。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，p代表0。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，q代表0。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中，p代表0，q代表0。應該理解，本發(fā)明還涉及上述優(yōu)選實施方案的任何組合形式。在下文中，給出一些組合的例子。然而，本發(fā)明不局限于這些組合。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中∶R1代表氫原子或鹵素原子，或選自下列的基團∶羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C8-環(huán)烯基-、C3-C6-環(huán)烷基氧基-、(3至10元雜環(huán)烷基)-、(3至10元雜環(huán)烷基)-O-、C5-C8-環(huán)烯基氧基-、(5至10元雜環(huán)烯基)-、(5至10元雜環(huán)烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C8-環(huán)烯基-、C3-C6-環(huán)烷基氧基-、(3至10元雜環(huán)烷基)-、(3至10元雜環(huán)烷基)-O-、C5-C8-環(huán)烯基氧基-、(5至10元雜環(huán)烯基)-和(5至10元雜環(huán)烯基)-O-基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；R2代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷基-和鹵代-C1-C6-烷氧基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-任選被相同或不同的1、2或3個R7基團取代；R3代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C6-環(huán)烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元雜環(huán)烷基-、4至10元雜環(huán)烯基-、芳基-、雜芳基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C6-環(huán)烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元雜環(huán)烷基-、4至10元雜環(huán)烯基-、芳基-和雜芳基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；X代表鍵或選自下列的二價基團∶-O-,-S-,-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；R4代表鹵素-、羥基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；R5a、R5b相同或不同，并且獨立地選自R5；R5代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、3至10元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、3至10元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；或N(R5a)R5一起代表3至10元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；R6a、R6b、R6c相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環(huán)烷基-；或R6a和R6b，或R6a和R6c，或R6b和R6c，可以一起形成C2-C6-亞烷基，其中，任選一個亞甲基可以被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-；R7代表鹵素-、羥基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-，p代表整數(shù)0、1、2或3；q代表整數(shù)0、1、2或3；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中∶R1代表氫原子或鹵素原子，或選自下列的基團∶羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C8-環(huán)烯基-、C3-C6-環(huán)烷基氧基-、(3至10元雜環(huán)烷基)-、(3至10元雜環(huán)烷基)-O-、C5-C8-環(huán)烯基氧基-、(5至10元雜環(huán)烯基)-、(5至10元雜環(huán)烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a和-SF5；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C8-環(huán)烯基-、C3-C6-環(huán)烷基氧基-、(3至10元雜環(huán)烷基)-、(3至10元雜環(huán)烷基)-O-、C5-C8-環(huán)烯基氧基-、(5至10元雜環(huán)烯基)-和(5至10元雜環(huán)烯基)-O-基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；R2代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷基-和鹵代-C1-C6-烷氧基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-和C1-C6-烷氧基-任選被相同或不同的1、2或3個R7基團取代；R3代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C6-環(huán)烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元雜環(huán)烷基-、4至10元雜環(huán)烯基-、芳基-、雜芳基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C4-C6-環(huán)烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3至10元雜環(huán)烷基-、4至10元雜環(huán)烯基-、芳基-和雜芳基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；X代表鍵或選自下列的二價基團∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；R4代表鹵素-、羥基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；R5a、R5b相同或不同，并且獨立地選自R5；R5代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、3至10元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；或N(R5a)R5一起代表3至10元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；R6a、R6b、R6c相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環(huán)烷基-；或R6a和R6b，或R6a和R6c，或R6b和R6c，可以一起形成C2-C6-亞烷基，其中，任選一個亞甲基可以被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；R7代表鹵素-、羥基-、氧代-(O=)、氰基-、硝基-，p代表整數(shù)0、1、2或3；q代表整數(shù)0、1、2或3；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中∶R1代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)；R2代表氫原子；R3代表選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、3至10元雜環(huán)烷基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-和3至10元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；X代表鍵或選自下列的二價基團∶-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；R4代表鹵素-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b或-S(=O)2-N(R6a)R6b；R5a、R5b相同或不同，并且獨立地選自R5；R5代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、3-至10-元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、3至10元雜環(huán)烷基-、芳基-和雜芳基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；或N(R5a)R5一起代表3至10元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；R6a、R6b、R6c相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C6-烷基-；p代表0或1的整數(shù)；q代表0或1的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中∶R1代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)；R2代表氫原子;R3代表選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、3至10元雜環(huán)烷基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-和3至10元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；X代表選自下列的二價基團∶-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；R4代表鹵素-、羥基-、氧代-(=O)、氰基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b；R5a、R5b相同或不同，并且獨立地選自R5；R5代表氫原子或選自下列的基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；其中，所述C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；或N(R5a)R5一起代表3至10元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1或2個R4基團取代；R6a、R6b、R6c相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C6-烷基-；R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-；p代表0或1的整數(shù)；q代表0或1的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中∶R1代表氫原子或選自下列的基團∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-和-S-(C1-C3-烷基)；R2代表氫原子；R3代表選自下列的基團∶C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、3至10元雜環(huán)烷基-、氰基-和-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中，所述C1-C6-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-和3至10元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；X代表選自下列的二價基團∶-C(=O)-,-C(=O)-O-,-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；R4代表鹵代-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b；R5a、R5b相同或不同，并且獨立地選自R5；R5代表氫原子或C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；或N(R5a)R5一起代表3至10元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1或2個R4基團取代；R6a、R6b、R6c相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C6-烷基-；p代表0或1的整數(shù)；q代表0或1的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中∶R1代表氫原子或選自下列的基團∶-O-CH3、-S-CH3；R2代表氫原子；R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；X代表選自下列的二價基團∶-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；R4代表鹵素-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b；R5a、R5b相同或不同，并且獨立地選自R5；R5代表氫原子或C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代；或N(R5a)R5一起代表3至10元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1或2個R4基團取代；R6a、R6b、R6c相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C3-烷基-；p代表0；q代表0；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中∶R1代表氫原子或C1-C3-烷氧基-；R2代表氫原子；R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基團；X代表選自下列的二價基團∶-C(=O)-,-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；R4代表鹵素-、羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b,-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b；R5a代表氫原子或C1-C6-烷基-；R5代表氫原子或選自下列的基團：C1-C6-烷基-和3至10元雜環(huán)烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-和所述3至10元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；或N(R5a)R5一起代表3至10元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1、2、3、4或5個R4基團取代；R6a、R6b相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環(huán)烷基-；或R6a和R6b可以一起形成C2-C6-亞烷基，其中，任選一個亞甲基可以被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-；p代表整數(shù)0；q代表整數(shù)0；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中∶R1代表氫原子或C1-C3-烷氧基-；R2代表氫原子；R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基團；X代表選自下列的二價基團∶-C(=O)-,-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；R4代表鹵素-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b；R5a代表氫原子或C1-C3-烷基-；R5代表氫原子或選自下列的基團：C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-和4至7元雜環(huán)烷基-；其中，所述C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-和所述4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1、2或3個R4基團取代；或N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1或2個R4基團取代；R6a、R6b相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C3-烷基-；或R6a和R6b可以一起形成C2-C4-亞烷基；R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-；p代表整數(shù)0；q代表整數(shù)0；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中∶R1代表氫原子或C1-C3-烷氧基-；R2代表氫原子；R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基團；X代表選自下列的二價基團∶-C(=O)-,-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；R4代表鹵素-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b；R5a代表氫原子或C1-C3-烷基-；R5代表氫原子或選自下列的基團：C1-C4-烷基-和4至7元雜環(huán)烷基-；其中，所述C1-C4-烷基-和所述4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1、2或3個R4基團取代；或N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1或2個R4基團取代；R6a、R6b相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C3-烷基-；或R6a和R6b可以一起形成C2-C4-亞烷基；R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-；p代表整數(shù)0；q代表整數(shù)0；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及上述式(I)的化合物，其中∶R1代表氫原子或C1-C3-烷氧基-；R2代表氫原子；R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基團；X代表選自下列的二價基團∶-C(=O)-N(R5a)-和-C(=O)-N(R5a)-S(=O)2-；R4代表鹵素-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b；R5a代表氫原子或甲基-或乙基-；R5代表C1-C4-烷基-；其中，所述C1-C4-烷基-任選被相同或不同的1、2或3個R4基團取代；或N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-選自∶氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、氧雜氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基；其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代；R6a、R6b相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C3-烷基-；或R6a和R6b可以一起形成C2-C4-亞烷基；R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-；p代表整數(shù)0；q代表整數(shù)0；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ib)的化合物∶(Ib)其中∶R1代表氫原子或氯原子或甲氧基-；R5a代表氫原子或C1-C2-烷基-或-(C1-C3-烷基)-N(R6a)(R6b)基團；R5代表C1-C6-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任選被相同或不同的1、2或3個R4基團取代；或N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1或2個R4基團取代；R4代表鹵素-、羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-,R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；R6a、R6b、R6c相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環(huán)烷基-；或R6a和R6b，或R6a和R6c，或R6b和R6c，可以一起形成C2-C6-亞烷基，其中，任選一個亞甲基可以被-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-替代；R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ib)的化合物∶(Ib)其中∶R1代表氫原子或-O-CH3基團；R5a代表C1-C2-烷基-；R5代表C1-C3-烷基-；其中，所述C1-C3-烷基-任選被相同或不同的1或2個R4基團取代，R4選自氧代-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)R6b和-C(=O)-N(R6a)R6b；或N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，其中，所述4至7元雜環(huán)烷基-選自∶二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基；所述基團任選被相同或不同的1或2個R4基團取代；R4代表氧代-、羥基-、C1-C3-烷基-、(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d或-C(=O)-N(R6a)R6b；R6a、R6b相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表C1-C3-烷基-；R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C3-烷基-；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ib)的化合物∶(Ib)其中∶R1代表氫原子或氯原子或甲氧基-；R5a代表氫原子或C1-C2-烷基-或-(C1-C3-烷基)-N(R6a)(R6b)基團；R5代表C1-C6-烷基-；其中，所述C1-C6-烷基-任選被相同或不同的1、2或3個R4基團取代；或N(R5a)R5一起代表4至7元雜環(huán)烷基-，所述基團任選被相同或不同的1或2個R4基團取代；R4代表鹵素-、羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-、-N(R6a)-C(=O)-OR6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b；R6a、R6b、R6c相同或不同，并且獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C6-烷基-；或R6a和R6d可以一起形成C2-C6-亞烷基；R6d代表(R6a(R6b)N)-C1-C6-烷基-；或其互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或它們的混合物。應該理解，本發(fā)明涉及上述通式(I)的化合物的本發(fā)明的任何實施方案或方面范圍內(nèi)的任何子組合。更尤其是，本發(fā)明包括公開在下文的實施例部分中的通式(I)的化合物。按照另一個方面，本發(fā)明包括制備本發(fā)明的化合物的方法，所述方法包括本文實驗部分中描述的步驟。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及制備上述通式(I)的化合物的方法，在該方法中，通式(II)的中間體化合物∶其中，R2和R3如上述通式(I)所定義，LG代表離去基團，優(yōu)選氯原子；與通式(III)的中間體化合物反應∶其中，R1如上述通式(I)所定義。按照進一步的方面，本發(fā)明包括用于制備通式(I)的本發(fā)明化合物的中間體化合物，尤其是在本文所描述的方法中。尤其是，本發(fā)明包括通式(II)的化合物∶其中，R2和R3如上述通式(I)的化合物所定義，LG代表離去基團，優(yōu)選氯原子。合成本發(fā)明的通式I的化合物按照反應路線1描述的一般方法，可以合成通式(I)的化合物，其中，LG代表離去基團。反應路線1反應路線1舉例說明了改變R1、R2和R3的主要途徑。嘧啶衍生的合成子(例如(II))與1,2,3-苯并噻二唑-6-胺(例如(III))的偶合，可以通過兩個反應物在合適的溶劑(例如，乙醇或相關(guān)的低級脂族醇)中的反應來實現(xiàn)，任選在酸(例如，鹽酸)的存在下?；蛘撸梢允褂媒饘俅呋?，例如，鈀，進行這種胺化反應(參見，例如J.Y.Yoon等人，Synthesis2009,(5),815，和其中引用的文獻)。任何取代基R1、R2和R3的改變，可以在舉例說明的轉(zhuǎn)化之前和/或之后實現(xiàn)。然而，按照有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員的普通常識，還有其它的途徑可以用于合成目標化合物。所述改變可以是，例如，引入保護基、使保護基斷裂、官能團的還原或氧化、酯或羧酰胺的形成或斷裂、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進一步相互轉(zhuǎn)化的官能團的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護基以及它們的引入和斷裂(參見，例如，T.W.GreeneandP.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999)。進一步的，可以進行兩個或多個連續(xù)的步驟，不用在所述步驟之間進行處理，例如，“一鍋”反應，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的。通式(II)的化合物，其中，R2和R3具有通式(I)所給出的含義，其中，LG代表離去基團，可以容易地如反應路線2所示來制備：利用所謂的Gewald噻吩合成法(對于原始（seminal）公開，參見，例如，K.Gewald等人，Chem.Ber.1966，94，99)，從通式(IV)的酮起始，得到中間體噻吩衍生物(V)。然后，使用合適的C1合成子，例如，甲酰胺，使所述中間體環(huán)化為噻吩并嘧啶酮(VI)。然后，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的方法，例如，用氯化劑處理，使所得到的嘧啶酮(VI)轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?II)的化合物?？梢栽赪O2005/010008的實施例14的步驟1至3中，得到反應路線2列出的順序的指導性的示范方案。如果式(II)化合物中的R3含有羧酸酯，例如，乙酯，在LG(例如，代表氯化物)的存在下，例如，使用氫氧化鋰，通過溫和的酯水解反應，可以使所述酯轉(zhuǎn)變?yōu)轸弱０?，而后，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進行羧酰胺偶合。反應路線2本領(lǐng)域技術(shù)人員已知從異構(gòu)混合物(例如，手性化合物的外消旋混合物)中分離純的對映體的許多方法。所述方法包括：手性固定相的制備HPLC、外消旋混合物的動力學拆分(對于一些實例，參見，例如，I.Shiina等人，Catal.SciTechnol.2012,2,2200-2205;I.Shiina等人，Eur.J.Org.Chem.2008,5887-5890;D.G.Walker等人，OrganicProcessResearch&Development2001,5,23-27;B.N.Roy等人，OrganicProcessResearch&Development2009,13,450;T.Storz和P.Dittmar,OrganicProcessResearch&Development2003,7,559)、對映體選擇性質(zhì)子化(對于一些實例，參見，例如，C.Fehr和G.Galindo,Helv.Chim.Acta1995,78,539-552,S.Hünig等人，Chem.Ber.1994,127,1981-1988;S.Hünig等人，Chem.Ber.1994,127,1969)、酶拆分(對于一些實例，參見，例如，T.Miyazawa,AminoAcids1999,16,191-213)，或者，優(yōu)選，下面更詳細地列出的方法，用對映體純的手性合成子臨時衍生化，將所得到的非對應異構(gòu)體分離，除去所述手性合成子，使母體化合物的純對映體分離(對于一些實例，參見，例如，AsymmetricSynthesis-TheEssentials.EditedbyMathiasChristmannandStefanBr?seWILEY-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim)。反應路線3說明了式(IIa-rac)的外消旋嘧啶合成子，其中，RE代表C1-C6-烷基，其中，Y代表離去基團LG或羥基，轉(zhuǎn)化為活化型，例如，式(VII-rac)的酰氯。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，在Y(例如，代表基團LG，例如，代表氯化物)的存在下，例如，使用氫氧化鋰，通過溫和的酯水解反應，使所述合成子(IIa-rac)中存在的酯基水解，可以得到式(IIb-rac)的羧酸。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，例如，與無機酰氯(例如，亞硫酰氯)反應，這些羧酸可以容易地轉(zhuǎn)變?yōu)槭?VII-rac)的酰氯。反應路線3隨后，使所述酰氯(VII-rac)與手性對映體純的合成子(例如，式(VIII)的噁唑烷酮)反應，其中，ROx1代表氫原子或C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基，其中，ROx2代表芳基、芳基-(CH2)n-或C1-C4-烷基-，其中，n是選自1、2和3的整數(shù)，其中，ROx2優(yōu)選代表苯基，在-78℃至0℃的溫度下，優(yōu)選低于-40℃，使用合適的去質(zhì)子化試劑(例如，正丁基鋰或氫化鈉)將所述噁唑烷酮去質(zhì)子化之后，得到式(IX)的酰胺偶合產(chǎn)物的兩個非對映異構(gòu)體的混合物。然后，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如，分級結(jié)晶或硅膠柱色譜，將所述混合物分離為純的式(Xa)和(Xb)的立體異構(gòu)體。反應路線4說明了對映體純的立體異構(gòu)體(Xa)或(Xb)轉(zhuǎn)化為式(IIa)或(IIa-ent)的化合物，其中，RE代表C1-C6-烷基，其中，Y代表離去基團LG或羥基，由此，(IIa)和(ent-IIa)指的是所示結(jié)構(gòu)的兩個對映體。隨后，可以使對映體純的立體異構(gòu)體(IIa)或(IIa-ent)進一步轉(zhuǎn)變成反應路線1列出的本發(fā)明的化合物。所述轉(zhuǎn)化可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方式實現(xiàn)；優(yōu)選，例如，在乙醇中，優(yōu)選在高溫下，使用四乙醇化鈦(IV)，使式(Xa)或(Xb)的中間體進行酯交換反應。隨后，作為式(IIa)或(IIa-ent)的純立體異構(gòu)體的基于酯合成子所得到的嘧啶，進行溫和的水解反應，如上所述，得到對映體純的式(IIb)或(IIb-ent)的羧酸。反應路線4例如，式(IIb)或(IIb-ent)的化合物的進一步加工，例如，轉(zhuǎn)變?yōu)槭?IIc)或(IIc-ent)的化合物，其中，R3代表-C(=O)-N(R5a)R5，可以通過使用合適的偶合劑，例如，HATU、TBTU或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜-2,4,6-三氧化物(亦稱磷酸環(huán)酐，T3P)，與式HN(R5a)R5的胺進行偶合來實現(xiàn)，其中，R5a和R5具有通式(I)所給出的含義，如反應路線4所列，最終得到對映體純的通式(I)的酰胺。如果需要的話，利用上述方法，式(IIa)、(IIa-ent)、(IIa-rac)、(IIb)、(IIb-ent)、(IIb-rac)、(IIc)、(IIc-ent)、(VII-rac)、(IX)、(Xa)和(Xb)的化合物，其中，Y代表羥基，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳幕衔?，其中，Y代表離去基團LG，即，轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻肪€1和2所指的式(II)的化合物。反應路線5式(III)的化合物是商業(yè)購買的化合物，或可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適方法合成(參見，例如，DE1695788;Petitcolas等人，BulletindelaSocieteChimiquedeFrance,1949,p.103-111)。反應路線5舉例說明了一種途徑，這種途徑從商業(yè)購買的式(XI)或(XII)的化合物起始，可以改變和修飾R1，其中，LG代表上文所定義的離去基團或硫氰酸酯(-SCN)，PG代表氫原子或上文所定義的保護基?？梢允故?XI)或(XII)的化合物與硫化物(例如，硫化鈉)反應，得到式(XIII)的化合物。式(XIII)的氨基硫醇與亞硝酸鹽(例如，亞硝酸鈉或亞硝酸叔丁基酯)反應，可以環(huán)化為式(XIV)的化合物。在PG代表保護基的情況下，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，除去該基團，得到式(III)的化合物。然而，按照有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員的普通常識，還有其它的途徑可以用于合成目標化合物(III)。因此，反應路線5所說明的轉(zhuǎn)化順序不具有限制性。另外，可以在舉例說明的上文所描述的轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使本文對R1、PG和LG所定義的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。在本文中，尤其是在實驗部分中，對于本發(fā)明的中間體和實施例的合成，當提及化合物是與相應的堿或酸形成的鹽時，通過相應的制備和/或提純方法獲得的所述鹽形式的確切化學計量組成在大多數(shù)情況下是未知的。除非另外說明，否則，化學名稱或結(jié)構(gòu)式的后綴，例如，“鹽酸鹽”、“三氟乙酸鹽”、“鈉鹽”或“xHCl”、“xCF3COOH”、“xNa+”，應理解為不是化學計量標準，僅僅是鹽形式。這可以類似地應用于已經(jīng)通過所描述的制備和/或提純方法獲得溶劑化物形式的合成中間體或?qū)嵤├衔锘蚱潲}的情況，例如，化學計量組成未知的水合物(如果定義的話)。使用ACDLABS的程序′ACD/Namebatchversion12.01′，產(chǎn)生實施例和中間體的IUPAC命名，如果需要的話，可以修飾。實施例1(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將100mg(338μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照中間體實施例1a制備)、48.6mg1,2,3-苯并噻二唑-6-胺和3mL乙醇的混合物在100℃下加熱16小時。加入0.5mLN,N-二乙基乙胺，分離沉淀，用乙醇洗滌，并干燥，得到33.6mg(24%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.76(1H),2.07(1H),2.87(3H),2.92-3.01(2H),3.09(3H),3.11-3.30(3H),7.92(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.76(1H),8.79(1H)ppm。實施例1a(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將含有372mg(1.38mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例1b制備)、15mLN,N-二甲基甲酰胺、723μlN-乙基-N-異丙基丙-2-胺、3.46mLN-甲基甲胺(2M溶液，在四氫呋喃中)和3.30mL2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜-2,4,6-三氧化物（磷酸環(huán)酐）溶液(50%，在N,N-二甲基甲酰胺中)的混合物在23℃下攪拌一小時。將該混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用水、鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。過濾并除去溶劑后，通過結(jié)晶純化殘余物，得到308mg(75%)標題化合物。實施例1b(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸將含有4.38g(14.76mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中間體實施例1c制備)、255mL四氫呋喃和88.6mL氫氧化鋰溶液(1M，在水中)的混合物在3℃下攪拌4小時。將該混合物用鹽酸酸化，除去有機溶劑，濾出沉淀，用水洗滌，并干燥，得到3.87g(93%)標題化合物。實施例1c(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯將含有27.6g(64.6mmol)(4S,5R)-3-{[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(按照中間體實施例1d制備)、830mL乙醇和24.4mL四乙醇化鈦(4+)的混合物回流20小時。加入1.4L乙酸乙酯和18mL水，并將該混合物攪拌30分鐘。加入硅膠，并繼續(xù)攪拌10分鐘。通過硅藻土過濾該混合物，除去溶劑，并將殘余物色譜純化，得到18.8g(93%)標題化合物。實施例1d(4S,5R)-3-{[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(A)和(4S,5R)-3-{[(7R)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮(B)在-78℃，向26.8g(4S,5R)-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮的428mL四氫呋喃溶液中加入70mL正丁基鋰(2.5M，在己烷中)，并將該混合物在-60℃下攪拌1小時。加入45.8g(159mmol)4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(RS)-甲酰氯(按照中間體實施例1e制備)的428mL四氫呋喃溶液，并在-70℃下繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物倒入水中，除去四氫呋喃，濾出沉淀，用水洗滌，并再在二氯甲烷中溶解。用硫酸鈉干燥有機層，而后加入乙腈。除去二氯甲烷，濾出沉淀，用乙腈和二乙醚洗滌，得到27.6g(38%)標題化合物A。靜置過夜，從母液中獲得第二個沉淀，得到25.5g(35%)標題化合物B。實施例1e4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(RS)-甲酰氯將含有42.87g(159mmol)4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例1f制備)和349mL亞硫酰氯的混合物在100℃下加熱3小時。除去試劑，得到標題化合物，其不用進一步純化，直接使用。實施例1f(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸類似于中間體實施例1b，使20.0g(37.4mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中間體實施例1g制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到17.2g(95%)標題化合物。實施例1g(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯將含有195g(700.6mmol)(RS)-4-羥基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照WO2005/10008制備)、1.92L甲苯、195mLN-乙基-N-異丙基丙-2-胺和78.4mL三氯氧磷的混合物在80℃下加熱過夜。將該混合物倒入碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。過濾并除去溶劑后，將殘余物用二異丙醚結(jié)晶，得到120g(58%)標題化合物。實施例2(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用2-甲氧基-N-甲基乙胺，使100mg(261μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到46.6mg(39%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.80(1H),2.08(1H),2.89+3.14(3H),2.92-3.05(2H),3.15-3.33(3H),3.27+3.29(3H),3.43-3.54(3H),3.60(1H),7.93(1H),8.55(1H),8.63(1H),8.76(1H),8.80(1H)ppm。實施例2a(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸類似于中間體實施例1b，使1.45g(3.52mmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中間體實施例2b制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到1.35g(80%)標題化合物。實施例2b(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯類似于實施例1，使1.00g(3.37mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中間體實施例1c制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到1.45g(94%)標題化合物。實施例3[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉，使100mg(261μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到45.0mg(34%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.12(6H),1.81(1H),2.06(1H),2.28(1H),2.79(1H),2.91-3.10(2H),3.16-3.30(3H),3.45(1H),3.54(1H),3.95(1H),4.32(1H),7.95(1H),8.55(1H),8.64(1H),8.79(2H)ppm。實施例4[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用(3R)-3-甲基嗎啉，使100mg(261μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到22.2mg(18%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.17+1.32(3H),1.87(1H),2.06(1H),2.90-3.04(2H),3.13(1H),3.21-3.76(7H),3.86(1H),4.17+4.43(1H),7.94(1H),8.55(1H),8.63(1H),8.77(1H),8.80(1H)ppm。實施例5[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用(3S)-3-甲基嗎啉，使100mg(261μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到30.8mg(25%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.17+1.31(3H),1.80(1H),1.97-2.14(1H),2.88-3.79(10H),3.85(1H),4.10+4.44(1H),7.93(1H),8.55(1H),8.64(1H),8.77(1H),8.81(1H)ppm。實施例6[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](嗎啉-4-基)甲酮類似于中間體實施例1a，使用嗎啉，使100mg(261μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到29.0mg(23%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.82(1H),2.07(1H),2.89-3.08(2H),3.14-3.37(3H),3.45-3.67(8H),7.93(1H),8.54(1H),8.63(1H),8.77(1H),8.81(1H)ppm。實施例7[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉，使100mg(261μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到17.2mg(14%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.23(3H),1.35(3H),1.76-2.15(2H),2.93(1H),2.99-3.40(4H),3.43-3.60(2H),3.65-3.76(2H),3.98+4.10(1H),4.29(1H),7.93(1H),8.55(1H),8.63(1H),8.77(1H),8.80(1H)ppm。實施例8[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉，使100mg(261μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到6.0mg(5%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.10(3H),1.12(3H),1.84(1H),2.08(1H),2.93(1H),3.06(1H),3.17-3.39(5H),3.55(1H),3.69(1H),3.95(2H),7.93(1H),8.54(1H),8.63(1H),8.76(1H),8.81(1H)ppm。實施例9[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉，使100mg(261μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到23.5mg(19%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.32(6H),1.92(1H),2.06(1H),2.87(1H),3.00-3.15(2H),3.21-3.42(2H),3.58(2H),3.97-4.13(4H),7.94(1H),8.55(1H),8.63(1H),8.78(2H)ppm。實施例10[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉，使100mg(261μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到27.5mg(22%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.12(6H),1.85(1H),2.06(1H),3.00(2H),3.19-3.42(5H),3.47(1H),3.72(1H),3.95(2H),7.94(1H),8.54(1H),8.63(1H),8.78(1H),8.79(1H)ppm。實施例11(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-N-(甲磺?；?-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于實施例1，使92mg(256μmol)(7S)-4-氯-N-甲基-N-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(按照中間體實施例11a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到25.7mg(19%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.84(1H),2.26(1H),2.58(2H),3.03(1H),3.14(1H),3.29(3H),3.43(3H),3.50(1H),7.94(1H),8.58(1H),8.63(1H),8.76(1H),8.84(1H)ppm。實施例11a(7S)-4-氯-N-甲基-N-(甲磺?；?-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺向含有584mgN-甲基甲磺酰胺、1.86mLN-乙基-N-異丙基丙-2-胺和2mLN,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入1.03g(3.57mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰氯(按照中間體實施例11b制備)的36mLN,N-二甲基甲酰胺溶液，并將該混合物在23℃下攪拌16小時。除去溶劑，色譜純化殘余物，得到186mg(14%)標題化合物。實施例11b(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰氯類似于中間體實施例1e，使881mg(3.28mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例1b制備)轉(zhuǎn)化，后處理之后，得到1.02g(最大100%)標題化合物，其不用進一步純化，直接使用。實施例12[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲酮類似于中間體實施例1a，使用N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到20.0mg(19%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.81(1H),2.05(1H),2.13(6H),2.31-2.47(9H),2.88-3.05(2H),3.13-3.26(2H),3.48(2H),3.54(2H),7.92(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.75(1H),8.77(1H)ppm。實施例13[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用(3S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到51.1mg(52%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.57-1.84(2H),1.98-2.13(2H),2.16(6H),2.61+2.73(1H),2.90-3.80(9H),7.92(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.75(1H),8.78(1H)ppm。實施例14[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用N,N-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到49.8mg(52%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.78(1H),2.07(1H),2.10(6H),2.80(1H),2.89-3.01(2H),3.06(1H),3.212(1H),3.30(1H),3.68(1H),3.89(1H),4.01+4.08(1H),4.22+4.29(1H),7.93(1H),8.55(1H),8.63(1H),8.76(1H),8.81(1H)ppm。實施例15[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用N,N-二甲基哌啶-4-胺，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到69.9mg(69%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.21(1H),1.36(1H),1.73-1.88(3H),2.06(1H),2.19(6H),2.32(1H),2.63(1H),2.89-3.15(3H),3.16-3.30(3H),4.03(1H),4.42(1H),7.94(1H),8.55(1H),8.63(1H),8.77(1H),8.80(1H)ppm。實施例161-{[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌啶-4-酮類似于中間體實施例1a，使用哌啶-4-酮，使75mg(169μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到64.2mg(67%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.86(1H),2.14(1H),2.38-2.57(4H),2.95-3.10(2H),3.21-3.43(3H),3.70-3.96(4H),7.94(1H),8.55(1H),8.63(1H),8.77(1H),8.81(1H)ppm。實施例17[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮類似于中間體實施例1a，使用3,3-二氟吡咯烷，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到62.7mg(64%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.80(1H),2.13(1H),2.36-2.60(3H),2.91-3.09(3H),3.24(1H),3.58(1H),3.71-3.95(2H),4.05+4.16(1H),7.93(1H),8.55(1H),8.63(1H),8.76(1H),8.82(1H)ppm。實施例18[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，使75mg(169μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到68.4mg(72%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.74-1.91(3H),2.07(1H),2.82-3.39(6H),3.57(1H),3.67+3.73(1H),3.77(1H),4.63+4.68(1H),4.77+4.87(1H),7.93(1H),8.55(1H),8.63(1H),8.77(1H),8.80(1H)ppm。實施例19[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到55.1mg(56%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.66(1H),1.75-1.88(2H),2.06(1H),2.32+2.33(3H),2.45(1H),2.73-3.72(9H),4.53+4.60(1H),7.94(1H),8.55(1H),8.63(1H),8.77(1H),8.80(1H)ppm。實施例20[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮類似于中間體實施例1a，使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到49.7mg(52%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.74(1H),2.05(1H),2.73(1H),2.85-2.97(2H),3.19(1H),3.27(1H),4.05(2H),4.38(1H),4.44(1H),4.68(4H),7.91(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.74(1H),8.78(1H)ppm。實施例21[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基)甲酮類似于中間體實施例1a，使用N,N,N'-三甲基-N'-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二胺，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到38.5mg(34%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.23(1H),1.38(1H),1.66-1.86(3H),2.05(1H),2.13(6H),2.17(3H),2.25-2.33(2H),2.44-2.62(4H),2.66(1H),2.86-3.11(3H),3.15-3.24(2H),4.03(1H),4.47(1H),7.93(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.76(2H)ppm。實施例22{2-[{[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯類似于中間體實施例1a，使用[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，使200mg(522μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到223mg(79%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.29+1.37(9H),1.77(1H),2.07(1H),2.84+3.09(3H),2.85-3.58(9H),6.82+7.01(1H),7.91(1H),8.52(1H),8.61(1H),8.74(1H),8.79(1H)ppm。實施例23(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺似于中間體實施例1a，使用N-甲基丙-2-胺，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到38.0mg(42%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.06+1.20(6H),1.81(1H),2.05(1H),2.72+2.92(3H),2.93-3.34(5H),4.26+4.74(1H),7.94(1H),8.55(1H),8.63(1H),8.77(1H),8.82(1H)ppm。實施例24氮雜環(huán)丁烷-1-基[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用氮雜環(huán)丁烷，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到47.4mg(54%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.76(1H),2.07(1H),2.23(2H),2.76(1H),2.94(2H),3.21(1H),3.29(1H),3.90(2H),4.25(2H),7.93(1H),8.54(1H),8.63(1H),8.76(1H),8.80(1H)ppm。實施例25(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺將含有100mg(185μmol){2-[{[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(按照實施例22制備)、428μl三氟乙酸和5.0mL二氯甲烷的混合物在23℃下攪拌1小時。加入N,N-二乙基乙胺，除去溶劑，并將殘余物色譜純化，得到41.9mg(49%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.80(1H),2.09(1H),2.65-2.76(2H),2.87+3.12(3H),2.92-3.03(2H),3.09-3.46(5H),7.94(1H),8.55(1H),8.63(1H),8.77(2H)ppm。實施例26(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用2,2-二氟-N-甲基乙胺，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到62.0mg(65%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.80(1H),2.05+2.10(1H),2.95+3.19(3H),2.99(2H),3.14-3.34(3H),3.68-4.04(2H),6.12+6.29(1H),7.92(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.75(1H),8.78(1H)ppm。實施例27(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到68.7mg(71%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.07+1.12(6H),1.78(1H),2.03+2.11(1H),2.87-3.01(2H),2.95+3.20(3H),3.16-3.41(5H),4.49+4.59(1H),7.92(1H),8.53(1H),8.59-8.63(1H),8.75(1H),8.77(1H)ppm。實施例28(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-乙基-N-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用2-(乙胺基)乙醇，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到51.4mg(55%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.04+1.15(3H),1.79(1H),2.05(1H),2.90-3.57(11H),4.67+4.87(1H),7.92(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.75(1H),8.77(1H)ppm。實施例29(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用N,N,N2-三甲基甘氨酰胺，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(制備按照中間體實施例2a)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到71.6mg(72%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.76(1H),2.02+2.12(1H),2.78-3.36(14H),4.11+4.32(1H),4.24+4.45(1H),7.89(1H),8.48(1H),8.58(1H),8.72(1H),8.77(1H)ppm。實施例30(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用N,N,N'-三甲基丙烷-1,3-二胺，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到64.0mg(65%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.60+1.68(2H),1.79(1H),2.04(1H),2.10+2.12(6H),2.19(2H),2.85+3.08(3H),2.91-3.03(2H),3.10-3.44(5H),7.92(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.75(1H),8.78(1H)ppm。實施例31[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮類似于中間體實施例1a，使用3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到51.2mg(54%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.80(1H),2.12(1H),2.82-2.97(2H),3.03(1H),3.19(1H),3.31(1H),4.33(2H),4.67-4.84(2H),7.91(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.74(1H),8.80(1H)ppm。實施例32[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮類似于中間體實施例1a，使用氮雜環(huán)丁烷-3-醇，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到54.7mg(61%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.76(1H),2.05(1H),2.77(1H),2.93(2H),3.15-3.40(2H),3.62(1H),3.96(1H),4.07(1H),4.36-4.51(2H),5.73(1H),7.92(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.75(1H),8.78(1H)ppm。實施例33[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮類似于中間體實施例1a，使用3-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到63.5mg(68%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.39(3H),1.76(1H),2.06(1H),2.77(1H),2.94(2H),3.20(1H),3.31(1H),3.70-3.76(2H),4.00-4.13(2H),5.66(1H),7.91(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.75(1H),8.78(1H)ppm。實施例34[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮類似于中間體實施例1a，使用1-甲基哌嗪，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到52.8mg(55%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.81(1H),2.06(1H),2.21(3H),2.29(2H),2.36(2H),2.90-3.07(2H),3.17-3.31(3H),3.52(2H),3.57(2H),7.93(1H),8.54(1H),8.63(1H),8.77(1H),8.00(1H)ppm。實施例35(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用N-甲基甲胺，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到59.4mg(71%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.83(1H),2.17(1H),2.88(3H),2.94(2H),3.12(3H),3.13-3.28(3H),4.14(3H),8.25(1H),8.55(1H),8.80(1H),9.57(1H)ppm。實施例35a(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸類似于中間體實施例1b，使4.75g(10.76mmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中間體實施例35b制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到4.38g(98%)標題化合物。實施例35b(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯類似于實施例1，使用5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-胺(按照中間體實施例35c制備)，使6.20g(20.89mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(按照中間體實施例1c制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到4.75g(51%)標題化合物。實施例35c5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-胺將含有27g(130mmol)5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-甲酸(按照中間體實施例35d制備)、500mL叔丁醇、30mLN,N-二乙基乙胺和35g疊氮磷酸二苯酯回流4小時，然后冷卻，并濃縮。用色譜純化殘余物，得到30g(84%)標題化合物。實施例35d5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-甲酸將含有45g(230mmol)4-氨基-2-甲氧基-5-硫烷基苯甲酸(按照中間體實施例35d制備)、200mL二甲亞砜和200mL甲醇的混合物冷卻至5℃。加入一份45mL的亞硝酸叔丁基酯，并逐滴加入60mLHCl水溶液，同時用冰浴冷卻。將得到的混合物在5℃下攪拌1小時，并倒入冰水中。用水、丙酮洗滌沉淀，干燥，得到25g(53%)標題化合物。實施例35e4-氨基-2-甲氧基-5-硫烷基苯甲酸將含有450g(1.8mol)硫化鈉九水合物、2L水、500mL甲醇和80g(340mmol)4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯(按照中間體實施例35f制備)的混合物在90℃下加熱2小時。冷卻該混合物，并用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至pH3，同時，將釋放的氣體吸收在氫氧化鈉水溶液中。濾出固體，干燥，得到55g(83%)標題化合物。實施例35f4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯向含有64g(350mmol)4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯和2L甲醇的混合物中加入64g硫氰酸銨。將該反應混合物冷卻至5-10℃，通過保持溫度低于10℃，慢慢地加入85g用甲醇稀釋的溴。將該反應混合物在5-10℃下攪拌4小時，并升溫至室溫過夜，然后冷卻，過濾。用水洗滌固體，干燥，得到77g(95%)標題化合物。實施例36(7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到59.7mg(63%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.05-1.16(6H),1.85(1H),2.13+2.22(1H),2.85-3.01(2H),2.96+3.23(3H),3.14-3.39(4H),3.45+3.48(1H),4.14+4.15(3H),4.50+4.57(1H),8.25(1H),8.56(1H),8.61(1H),9.57+9.58(1H)ppm。實施例37(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用N-甲基丙-2-胺，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到58.1mg(62%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.07+1.18+1.22(6H),1.86(1H),2.11-2.24(1H),2.79+2.94(3H),2.91-3.27(5H),4.18(3H),4.31+4.75(1H),8.32(1H),8.65(2H),9.63+9.64(1H)ppm。實施例38(7S)-N-乙基-N-(2-羥乙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用2-(乙胺基)乙醇，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到66.7mg(68%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.04+1.16(3H),1.87(1H),2.16(1H),2.89-3.58(12H),4.16(3H),8.30(1H),8.62(2H),9.61(1H)ppm。實施例39(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用2-甲氧基-N-甲基乙胺，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到39.7mg(43%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.84(1H),2.16(1H),2.89+3.14(3H),2.90-3.00(2H),3.16-3.34(3H),3.26+3.29(3H),3.40-3.72(4H),4.14+4.15(3H),8.26(1H),8.57(1H),8.60(1H),9.58(1H)ppm。實施例40{2-[({(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯類似于中間體實施例1a，使用[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，使200mg(484μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到246.8mg(85%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.32+1.41(9H),1.85(1H),2.20(1H),2.87+3.13(3H),2.89-3.60(9H),4.15+4.17(3H),6.86+7.02(1H),8.28+8.29(1H),8.60(1H),8.63(1H),9.61(1H)ppm。實施例41[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮類似于中間體實施例1a，使用N,N-二甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到33.4mg(35%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.84(1H),2.11(3H),2.12(3H),2.20(1H),2.81(1H),2.89-3.01(2H),3.07(1H),3.16-3.31(2H),3.69(1H),3.91(1H),4.07(1H),4.18(3H),4.28(1H),8.32(1H),8.64(2H),9.63(1H)ppm。實施例42(7S)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用N,N,N2-三甲基甘氨酰胺，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到33.7mg(35%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.85(1H),2.11+2.22(1H),2.81+2.95(3H),2.83+2.97(3H),2.86+3.12(3H),2.87-2.98(2H),3.06-3.38(3H),4.08+4.30+4.42(2H),4.13+4.16(3H),8.24+8.26(1H),8.53+8.57(1H),8.60+8.61(1H),9.56+9.58(1H)ppm。實施例43(7S)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用N,N,N'-三甲基丙烷-1,3-二胺，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到29.2mg(30%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.60+1.69(2H),1.85(1H),2.11(3H),2.12(3H),2.19(2H),2.86+3.11(3H),2.89-2.99(2H),3.12-3.48(6H),4.13+4.15(3H),8.25(1H),8.56(1H),8.60(1H),9.57(1H)ppm。實施例441-({(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈類似于中間體實施例1a，使用氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到68.5mg(75%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.81(1H),2.19(1H),2.77(1H),2.84-3.04(2H),3.09-3.41(2H),3.82(1H),4.05(1H),4.15(3H),4.20(1H),4.47-4.60(2H),8.27(1H),8.58(1H),8.61(1H),9.58(1H)ppm。實施例45(3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮類似于中間體實施例1a，使用3-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到15.4mg(18%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.41+1.43(3H),1.85(1H),2.19(1H),2.81(1H),2.95(2H),3.22(1H),3.30(1H),3.72-3.78(2H),4.07-4.14(2H),4.18(3H),5.68(1H),8.31(1H),8.64(2H),9.62(1H)ppm。實施例46氮雜環(huán)丁烷-1-基{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮類似于中間體實施例1a，使用氮雜環(huán)丁烷，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到6.7mg(8%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.84(1H),2.15-2.29(3H),2.78(1H),2.88-2.99(2H),3.15-3.30(2H),3.91(2H),4.18(3H),4.28(2H),8.32(1H),8.64(2H),9.62(1H)ppm。實施例47[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮類似于中間體實施例1a，使用N,N-二甲基哌啶-4-胺，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，75.5mg(76%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.35(2H),1.83(2H),1.96(1H),2.20(1H),2.23(6H),2.37(1H),2.78-3.35(7H),4.09-4.34(2H),4.20(3H),8.29(1H),8.60(1H),8.63(1H),9.58(1H)ppm。實施例48(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮類似于中間體實施例1a，使用N,N,N'-三甲基-N'-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二胺，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到67.5mg(61%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.40(2H),1.52(1H),1.80(2H),1.95(1H),1.97(3H),2.20(1H),2.27(3H),2.33(3H),2.37-3.34(11H),4.06-4.45(2H),4.20(3H),8.29(1H),8.60(1H),8.63(1H),9.58(1H)ppm。實施例49{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮類似于中間體實施例1a，使用N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到61.6mg(58%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.51(1H),1.95(1H),2.20(1H),2.23(6H),2.41-2.58(7H),2.86-3.33(5H),3.57(4H),4.20(3H),8.29(1H),8.59(1H),8.63(1H),9.58(1H)ppm。實施例50{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮類似于中間體實施例1a，使用1-甲基哌嗪，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到71.7mg(76%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.51(1H),1.95(1H),2.20(1H),2.25(3H),2.30-2.40(5H),2.79-3.34(3H),3.58(4H),4.20(3H),8.29(1H),8.59(1H),8.63(1H),9.58(1H)ppm。實施例51[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮類似于中間體實施例1a，使用(3S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到72.6mg(75%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.51(1H),1.65-2.29(3H),2.22(6H),2.70-3.87(10H),4.20(3H),8.29(1H),8.61(1H),8.63(1H),9.59(1H)ppm。實施例52[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮類似于中間體實施例1a，使用(3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到54.5mg(56%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.46-2.27(4H),2.22(6H),2.71-3.69(9H),3.78+3.86(1H),4.20(3H),8.28(1H),8.60(1H),8.63(1H),9.58(1H)ppm。實施例53{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到50.4mg(52%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.71(1H),1.80-1.98(2H),2.18(1H),2.40(2H),2.53-2.60(2H),2.78-3.13(4H),3.15-3.75(5H),4.17(3H),4.58+4.66(1H),8.31(1H),8.62+8.63(1H),8.64(1H),9.62(1H)ppm。實施例54{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[3-(哌啶-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用1-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到27.2mg(27%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.40-1.60(6H),1.92(1H),2.22(1H),2.26-2.36(4H),2.86(1H),2.99(2H),3.12-3.39(3H),3.68-4.34(4H),4.20(3H),8.29(1H),8.60(1H),8.63(1H),9.58(1H)ppm。實施例55(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用N'-乙基-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到75.4mg(77%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.06-1.25(3H),1.96(1H),2.19(1H),2.22(6H),2.44(1H),2.93-3.53(10H),4.20(3H),8.28(1H),8.60(1H),8.63(1H),9.59(1H)ppm。實施例56(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺類似于中間體實施例1a，使用3,3,3-三氟丙-1-胺，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到71.8mg(70%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.52(1H),1.79(1H),1.88-2.05(2H),2.21(1H),2.78-3.78(6H),4.20(3H),4.66(1H),8.29(1H),8.60(1H),8.63(1H),9.58(1H)ppm。實施例57[(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮類似于中間體實施例1a，使用(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到73.4mg(77%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.93(1H),2.25(1H),2.97-3.40(8H),3.46-3.55(2H),3.78(1H),3.98(1H),4.05(1H),4.20(3H),8.28(1H),8.59(1H),8.63(1H),9.58(1H)ppm。實施例58{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，使75mg(181μmol)(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例35a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到57.8mg(60%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.63-2.01(3H),2.22(1H),2.43(2H),2.77-3.10(4H),3.18-3.73(7H),4.18(3H),4.60+4.69(1H),8.32(1H),8.63(1H),8.64(1H),9.63(1H)ppm。實施例59[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲酮類似于中間體實施例1a，使用(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，使75mg(196μmol)(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(按照中間體實施例2a制備)轉(zhuǎn)化，后處理并純化之后，得到47.0mg(48%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.61+1.70(1H),1.75-1.88(2H),2.08(1H),2.31+2.34(3H),2.42+2.55(1H),2.75-3.05(4H),3.11-3.63(5H),4.54(1H),7.93(1H),8.54(1H),8.63(1H),8.77(1H),8.82(1H)ppm。類似于上述方法，制備下列實施例∶實施例60(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例61(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例621-{[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈。實施例63[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮。實施例64[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]甲酮。實施例65(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例66(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例67(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例68(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例69(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例70[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例71{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例72(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(甲磺?；?-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例73(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例74(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例75(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例76(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例77(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-氰乙基)-N-乙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例78(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-叔丁基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例79(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例80(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例81(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例82(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-N,N-二[3-(二甲基氨基)丙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例83[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][3-(哌啶-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲酮。實施例84[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3,3-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮。實施例85[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮。實施例86[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基]甲酮。實施例87{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(硫嗎啉-4-基)甲酮。實施例88[(7S)-4-(1,2,3-苯并噻二唑-6-基氨基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](1,1-二氧代硫嗎啉-4-基)甲酮。實施例89(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例90(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例91(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例92(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例93(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-異丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例94(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-乙基-N-(2-羥乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例95(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例96(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例97(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例98(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例99(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例100氮雜環(huán)丁烷-1-基{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例101{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮。實施例102{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮。實施例103{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮。實施例1041-({(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈。實施例105{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[3-(二甲基氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲酮。實施例106{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。實施例107{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲酮。實施例108{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}哌啶-1-基)甲酮。實施例109{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲酮。實施例1101-({(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮。實施例111{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮。實施例112{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮。實施例113{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮。實施例114{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮。實施例115{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮。實施例116{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例117{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例118{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例119{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例120{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例121{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]甲酮。實施例122{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]甲酮。實施例123{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲酮。實施例124(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例125(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例126(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例127(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例128(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例129{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例130{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例131[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例132(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(甲磺?；?-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例133(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例134(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例135(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例136(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例137(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-氰乙基)-N-乙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例138(7S)-N-叔丁基-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例139(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-異丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例140(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(2-羥乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例141(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例142(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N,N-二[3-(二甲基氨基)丙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例143{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[3-(哌啶-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲酮。實施例144{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)甲酮。實施例145{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲酮。實施例146{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基]甲酮。實施例147{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(硫嗎啉-4-基)甲酮。實施例148{(7S)-4-[(5-氯-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1,1-二氧代硫嗎啉-4-基)甲酮。實施例149(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例150(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例151(7S)-N-(2-氨基乙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例152(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例153(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例154(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例1551-({(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮。實施例156(3,3-二氟吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例157(2,2-二甲基吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例158{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮。實施例159{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮。實施例160[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例161[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例162[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例163{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例164{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮。實施例165{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]甲酮。實施例166{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]甲酮。實施例167(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例168(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例169(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例170(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例171(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例172[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例173[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例174(7S)-N-乙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例175(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例176(7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例177(7S)-N-甲氧基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例178(7S)-N-(2-氰基乙基)-N-乙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例179(7S)-N-叔丁基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例180(7S)-N-異丙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例181(7S)-N-(2-羥乙基)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例182(7S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例183(7S)-N,N-二[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺。實施例184(3,3-二甲基吡咯烷-1-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例185[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基]{(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。實施例186(1,1-二氧代硫嗎啉-4-基){(7S)-4-[(5-甲氧基-1,2,3-苯并噻二唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮。本發(fā)明化合物的藥物組合物本發(fā)明還涉及含有一或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物?？梢允褂眠@些組合物，通過給予需要其的患者，獲得目標藥理學效果。對本發(fā)明來說，患者是需要治療具體病癥或疾病的哺乳動物，包括人。因此，本發(fā)明包括由可藥用載體和藥學有效量的本發(fā)明化合物或其鹽組成的藥物組合物。優(yōu)選，可藥用載體是在符合活性組分的有效活性的濃度下對患者相對無毒和無害的載體，使得載體所產(chǎn)生的任何副作用不會損害活性組分的有利效果。優(yōu)選，化合物的藥學有效量是對所治療的具體病癥產(chǎn)生效果或產(chǎn)生影響的數(shù)量。本發(fā)明的化合物可以與本領(lǐng)域眾所周知的藥用載體一起給予，使用任何有效的常規(guī)劑量單位形式，包括快速、緩慢和延時釋放制劑，可以口服、胃腸外、局部、鼻部、眼部、眼睛、舌下、直腸、陰道給藥，等等。對于口服給藥，可以將所述化合物配制為固體或液體制劑，例如，膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、糖錠、融化物、粉劑、溶液劑、混懸劑或乳劑，并且可以按照藥物組合物的制備領(lǐng)域已知的方法來制備。固體單位劑型可以是膠囊劑，這種膠囊劑可以是普通的硬或軟殼明膠類型，例如，其包含表面活性劑、潤滑劑和惰性填料，例如，乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物可以用常規(guī)片劑基質(zhì)(例如，乳糖、蔗糖和玉米淀粉)制成片，并聯(lián)合使用粘合劑(例如，阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠)、給藥之后幫助片劑崩裂和溶解的崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉、褐藻酸、玉米淀粉和胍爾豆膠、黃芪膠、阿拉伯膠)、改善制片顆粒的流動性和防止制片材料與制片模具和沖頭的表面粘附的潤滑劑(例如，滑石粉、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、增加片劑的美觀性和使它們更易被患者接受的染料、著色劑和調(diào)味劑(例如，薄荷、冬綠油或櫻桃香精)。用于口服液體劑型的合適的賦形劑包括：磷酸二鈣和稀釋劑，例如，水和醇，例如，乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，可以加入或不加入藥用表面活質(zhì)、懸浮劑或乳化劑。各種其它物質(zhì)可以以包衣形式存在，或另外改變劑量單位的物質(zhì)形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以涂有片膠、糖或兩者。可分散性粉劑和顆粒劑適合于制備水懸劑。它們在與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一或多種防腐劑的混合物中提供活性組分。通過上述那些可以舉例說明合適的分散或濕潤劑和懸浮劑。還可以存在其它賦形劑，例如，上述那些甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳化劑形式。油相可以是植物油，例如，液體石蠟或植物油的混合物。合適的乳化劑可以是：(1)天然存在的樹膠，例如，阿拉伯膠和黃芪膠，(2)天然存在的磷脂，例如，大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如，山梨糖醇酐單油酸酯，(4)所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧化乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳劑還可以含有甜味劑和調(diào)味劑。油狀混懸劑可以通過將活性組分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來配制。油狀混懸劑可以含有增稠劑，例如，蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?；鞈覄┻€可以含有一或多種防腐劑，例如，對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調(diào)味劑；一或多種甜味劑，例如，蔗糖或糖精。糖漿劑和酏劑可以與甜味劑例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。這種制劑還可以含有緩和劑和防腐劑，例如，對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯，以及調(diào)味劑和著色劑。還可以胃腸外給予本發(fā)明的化合物，即，皮下、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、滑液內(nèi)、肌肉內(nèi)或腹膜間給藥，作為所述化合物的注射劑型，在優(yōu)選的生理學可接受的稀釋劑與藥物載體中，它們可以是無菌的液體或液體的混合物，例如，水、鹽水、葡萄糖水溶液和相關(guān)的糖溶液、醇，例如乙醇、異丙醇或十六醇，二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，甘油縮酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環(huán)-4-甲醇，醚，例如聚(乙二醇)400，油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或乙?；闹舅岣视王?，可以加入或不加入藥用表面活性劑，例如，皂或洗滌劑，懸浮劑，例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲纖維素，或乳化劑及其它藥物佐劑?？梢栽诒景l(fā)明的腸胃外制劑中使用的油的例子是石油產(chǎn)品、動物、植物或合成源的那些油，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄欖油、石油脂和礦物油。合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸和肉豆蔻酸。合適的脂肪酸酯是，例如，油酸乙酯和十四烷酸異丙酯。合適的皂包括：脂肪酸堿金屬、銨和三乙醇胺鹽，合適的洗滌劑包括陽離子型洗滌劑，例如，二甲基二烷基鹵化銨、鹵代烷基吡啶和乙酸烷基胺；陰離子型洗滌劑，例如，烷基、芳基和烯屬磺酸鹽，烷基、烯烴、醚和甘油一酯硫酸鹽和磺基丁二酸鹽；非離子型洗滌劑，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(環(huán)氧乙烷-氧化丙烯)或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；和兩性洗滌劑，例如，烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基咪唑啉季胺鹽，以及混合物。本發(fā)明的腸胃外組合物在溶液中典型地含有大約0.5%至大約25%重量的活性組分。還可以有利地使用防腐劑和緩沖劑。為了減少或消除在注射位點的刺激性，這種組合物可以含有親水親油平衡值(HLB)優(yōu)選為大約12至大約17的非離子型表面活性劑。優(yōu)選，在這種制劑中，表面活性劑的數(shù)量在大約5%至大約15%重量的范圍。表面活性劑可以是具有上述HLB的單一組分，或可以是兩種或多種具有目標HLB的組分的混合物。在腸胃外制劑中使用的表面活性劑的例子是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類型，例如，山梨糖醇酐單油酸酯，以及氧化乙烯與疏水性基質(zhì)(由氧化丙烯與丙二醇縮合形成)的高分子量加合物。藥物組合物可以是無菌的注射水懸劑形式?？梢园凑找阎姆椒ㄅ渲七@種混懸劑，使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，其可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂，氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯硬脂酸脂，氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如，十七-亞乙氧基鯨蠟醇，氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。無菌可注射制劑還可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑。可以使用的稀釋劑和溶劑是，例如，水、林格溶液、等滲氯化鈉溶液和等滲葡萄糖溶液。另外，無菌的不揮發(fā)油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。對于這種目的，可以使用任何柔和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或二酯。此外，可以在注射制劑中使用脂肪酸，例如，油酸。本發(fā)明的組合物還可以以直腸給藥的栓劑形式來給藥。這些組合物可以通過將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合來制備，這種賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，因此在直腸中熔化，釋放藥物。這種原料是，例如，可可脂和聚乙二醇。本發(fā)明的方法所采用的另一個制劑使用透皮遞送裝置(“膜片”)。這種透皮貼片可以以可控數(shù)量連續(xù)或不連續(xù)地輸注提供本發(fā)明的化合物。遞送藥劑的透皮膜片的組成和使用方法在本領(lǐng)域是眾所周知的(參見，例如，美國專利5,023,252，1991年6月11日出版，本文結(jié)合它作為參考)。可以將這種貼片構(gòu)造成為連續(xù)、脈動或按要求遞送藥劑的形式。腸胃外給藥的控釋制劑包括本領(lǐng)域已知的脂質(zhì)體、聚合微球體和聚合凝膠制劑?？赡芟Ｍ蛐枰ㄟ^機械遞送裝置，為患者輸入藥物組合物。遞送藥劑的機械遞送裝置的構(gòu)成和使用在本領(lǐng)域是眾所周知的。直接給予藥物至腦部的直接技術(shù)通常包括：例如，將給藥導管放置到患者的腦室系統(tǒng)中，以避開血腦屏障。用于將藥劑送至身體的特定解剖學區(qū)域的一種這樣的可植入遞送系統(tǒng)描述在美國專利No.5,011,472(1991年4月30日公開)中。根據(jù)需要或要求，本發(fā)明的組合物還可以含有其它常規(guī)藥用配料組分，泛指載體或稀釋劑?？梢允褂弥苽溥@種合適劑型的組合物的常規(guī)方法。這種組分和方法包括下列參考文獻所描述的那些組分和方法，本文結(jié)合每個參考文獻作為參考∶Powell,M.F.等人，"CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998,52(5),238-311;Strickley,R.G"ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999,53(6),324-349;以及Nema,S.等人，"ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997,51(4),166-171。為了配制預定給藥途徑的組合物，可以酌情使用的普通藥用組分包括∶酸化劑(實例包括但不局限于乙酸、枸櫞酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；堿化劑(實例包括但不局限于：氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三羥乙基胺、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實例包括但不局限于：粉末纖維素和活性炭)；氣霧發(fā)射劑(實例包括但不局限于：二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；氣體置換劑(實例包括但不局限于：氮氣和氬氣)；抗真菌的防腐劑(實例包括但不局限于：苯甲酸、羥苯丁酯、羥苯乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實例包括但不局限于：苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫汞撒)；抗氧化劑(實例包括但不局限于：抗環(huán)血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉)；粘合物質(zhì)(實例包括但不局限于：嵌段共聚物、天然與合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅氧烷、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩沖劑(實例包括但不局限于：偏磷酸鉀、磷酸二鉀、乙酸鈉、無水枸櫞酸鈉和枸櫞酸鈉二水合物)；載體(實例包括但不局限于：阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿劑、香藥酒、櫻桃糖漿、可可糖漿劑、橙皮糖漿、糖漿劑、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化鈉注射液和抑菌的注射用水)；螯合劑(實例包括但不局限于：依地酸二鈉和依地酸)；著色劑(實例包括但不局限于：FD&C紅3號、FD&C紅20號、FD&C黃6號、FD&C藍2號、D&C綠5號、D&C橙5號、D&C紅8號、焦糖和氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括但不局限于：膨潤土)；乳化劑(實例包括但不局限于：阿拉伯膠、聚西托醇、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯50一硬脂酸酯)；包封劑(實例包括但不局限于：明膠和鄰苯二甲酸醋酸纖維素)；香料(實例包括但不局限于：茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；保濕劑(實例包括但不局限于：甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨劑(實例包括但不局限于：礦物油和丙三醇)；油(實例包括但不局限于：花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油和植物油)；軟膏基質(zhì)(實例包括但不局限于：羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏劑、凡士林、親水性的凡士林、白色軟膏劑、黃色軟膏劑和玫瑰水軟膏劑)；滲透增強劑(透皮遞送)(實例包括但不局限于：一羥基或多羥基醇、單或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酸酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、腦磷脂、萜、酰胺、醚、酮和脲)；增塑劑(實例包括但不局限于：鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶劑(實例包括但不局限于：乙醇、玉米油、棉子油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、凈化水、注射用水、滅菌注射水和用于沖洗的無菌水)；硬化劑(實例包括但不局限于：鯨蠟醇、鯨蠟基酯蠟、微晶蠟、石蠟烴、十八醇、白蠟和黃石蠟)；栓劑基質(zhì)(實例包括但不局限于：可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實例包括但不局限于：苯扎氯銨、壬苯醇醚10、oxtoxynol9、聚山梨糖醇酯80、月桂基硫酸鈉和脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括但不局限于：瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃芪膠和硅酸鎂鋁)；甜味劑(實例包括但不局限于：阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇和蔗糖)；片劑防粘劑(實例包括但不局限于：硬脂酸鎂和滑石粉)；片劑粘合劑(實例包括但不局限于：阿拉伯膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、濃縮糖、乙基纖維素、明膠、液狀葡萄糖、甲基纖維素、非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和預凝淀粉)；片劑和膠囊稀釋劑(實例包括但不局限于：磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末纖維素、沉淀碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇和淀粉)；片劑包衣劑(實例包括但不局限于：液狀葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素和片膠)；片劑直接壓縮賦形劑(實例包括但不局限于：磷酸氫鈣)；片劑崩解劑(實例包括但不局限于：褐藻酸、羧甲纖維素鈣、微晶纖維素、聚克利林鉀、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、淀粉乙醇酸鈉和淀粉)；片劑助流劑(實例包括但不局限于：膠態(tài)二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；片劑潤滑劑(實例包括但不局限于：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；片劑/膠囊劑遮光劑(實例包括但不局限于：二氧化鈦)；片劑拋光劑(實例包括但不局限于：棕櫚蠟(carnubawax)和白蠟)；增稠劑(實例包括但不局限于：蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟烴)；滲透劑(實例包括但不局限于：葡萄糖和氯化鈉)；增粘劑(實例包括但不局限于：褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉和黃芪膠)；和潤濕劑(實例包括但不局限于：十七亞乙基氧基鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸脂)。按照本發(fā)明的藥物組合物可以舉例說明如下∶無菌IV液劑∶可以使用無菌的注射用水來制備本發(fā)明目標化合物的5mg/ml溶液，如有必要，調(diào)節(jié)pH值。用無菌5%葡萄糖稀釋該溶液，達到給藥濃度1-2mg/ml，并用大約60分鐘進行IV輸液給藥。用于IV給藥的冷凍干燥粉劑∶可以用下列來制備無菌制劑：(i)100-1000mg冷凍干燥粉劑形式的本發(fā)明的目標化合物，(ii)32-327mg/ml枸櫞酸鈉，和(iii)300-3000mg葡聚糖40。用無菌注射用鹽水或5%葡萄糖將該制劑重組至10至20mg/ml的濃度，將其用鹽水或5%葡萄糖進一步稀釋至0.2至0.4mg/ml，以IV推注或IV輸液(15-60分鐘)形式給藥。肌內(nèi)混懸劑∶可以制備下列肌內(nèi)注射用的溶液劑或混懸劑∶50mg/mL不溶于水的本發(fā)明的目標化合物5mg/ml羧甲基纖維素鈉4mg/mlTWEEN809mg/ml氯化鈉9mg/ml苯甲醇。硬殼膠囊劑∶如下制備大量單位膠囊劑：裝填標準兩段硬明膠膠囊，每個膠囊裝填100mg粉末活性組分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂。軟明膠膠囊∶制備在可吸收的油例如大豆油、棉子油或橄欖油中的活性組分的混合物，并利用正排量泵注射到熔融明膠中，形成含有100mg活性組分的軟明膠膠囊。將膠囊洗滌并干燥?？梢詫⒒钚越M分溶于聚乙二醇、丙三醇和山梨糖醇的混合物中，制備水混溶性的藥物混合物。片劑∶利用常規(guī)方法制備大量片劑，使得劑量單位是100mg活性組分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。為了提高適口性、提高精致性和穩(wěn)定性或延遲吸收，可以使用合適的水和非水包衣。立即釋放片劑/膠囊劑∶這些是利用常規(guī)方法和新方法制備的固體口服劑型。為了快速溶解和遞送藥物，在沒有水的情況下，口服這些單位。將活性組分在含有組分例如糖、明膠、果膠和甜味劑的液體中混合。通過冷凍干燥和固態(tài)提取技術(shù)，將這些液體固化為固體片劑或小膠囊。可以將藥物化合物與粘彈性和熱彈性的糖和聚合物或泡騰組分一起擠壓，制備意欲立即釋放的多孔基體(不需要水)。組合治療在本發(fā)明中，術(shù)語“聯(lián)用藥（combination）”是如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣使用的，并且可以以固定聯(lián)用藥、非固定聯(lián)用藥或組件的試劑盒的形式提供?！肮潭?lián)用藥”如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣在本發(fā)明中使用，并且定義為：所述第一個活性組分和所述第二個活性組分一起存在于一個單位劑型或單一實體中的聯(lián)用藥?！肮潭?lián)用藥”的一個例子是藥物組合物，其中，所述第一個活性組分和所述第二個活性組分存在于同時給藥的混合物中，例如，存在于一個制劑中?！肮潭?lián)用藥”的另一個例子是藥物聯(lián)用，其中，所述第第一個活性組分和所述第二個活性組分存在于一個單元中，但不是混合物。在本發(fā)明中，非固定聯(lián)用藥或“組件的試劑盒”如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣使用，并且定義為：所述第一個活性組分和所述第二個活性組分存在于一個以上的單元中的聯(lián)用藥。非固定聯(lián)用藥或組件的試劑盒的一個例子是所述第一個活性組分和所述第二個活性組分獨立存在的聯(lián)用藥?？梢詥为?、順序、同時、并行或按時間順序交錯給予非固定聯(lián)用藥或組件的試劑盒的組分。本發(fā)明的化合物可以以單一藥劑形式給予，或在聯(lián)用藥不會引起無法接受的副作用的情況下，與一或多種其它藥劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明還涉及這種聯(lián)用藥。例如，本發(fā)明的化合物可以與已知的化學治療劑或抗癌癥藥劑聯(lián)用，例如，抗高增殖或其它適應癥的藥劑，等等，以及與其混合物和聯(lián)用藥結(jié)合。其它適應癥藥劑包括但不局限于：抗生成血管的藥劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝劑、DNA-插入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑或抗激素。術(shù)語“化學治療劑”和“抗癌癥藥劑”包括但不局限于：131I-chTNT、阿倍瑞克(Abarelix)、阿比特龍、阿柔比星、阿地白介素、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨魯米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、門冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY80-6946、BAY1000394、BAY86-9766(RDEA119)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺、比生群、博來霉素、硼替佐米(Bortezomib)、布舍瑞林、白消安、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱、卡鉑、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索單抗(catumaxomab)、西樂葆、西莫白介素、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸、氯法拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素、達依泊汀α(darbepoetinalfa)、達沙替尼、柔紅霉素、地西他濱、deforolimus、地蓋瑞利(degarelix)、地尼白介素(denileukindiftitox)、地諾塞麥(denosumab)、地洛瑞林、二溴螺氯銨、多西他賽、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依庫珠單抗(eculizumab)、依決洛單抗、依利醋銨、伊屈潑帕(eltrombopag)、血管內(nèi)皮抑素、依諾他濱、enzastaurin、表柔比星、環(huán)硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他鉑、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依維莫司、依西美坦、法屈唑、非格司亭、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟維司群、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他濱、吉妥單抗(gemtuzumab)、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二鹽酸組按、組氨瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125seeds、依班膦酸、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、伊達比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(Improsulfan)、干擾素alfa、干擾素β、干擾素γ、易普利姆瑪(ipilimumab)、依立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、拉洛他賽(larotaxel)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭、蘑菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、麥角乙脲、樂鉑、環(huán)己亞硝脲、氯尼達明、馬索羅酚、甲羥基孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巰基嘌呤、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲基氨基酮戊酸鹽、甲基睪甾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈達鉑、奈拉濱(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼魯米特、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、嘧啶亞硝脲、二胺硝吖啶(nitraerine)、novolimus、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑、p53基因治療、太平洋紫杉醇、palifermin、鈀-103seed、帕米膦酸、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素alfa-2b、培美曲唑(Pemetrexed)、鎮(zhèn)痛新、噴司他丁、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌立福新(perifosine)、溶鏈菌制劑(picibanil)、吡柔比星、普樂沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、多糖-K、卟吩姆鈉、普拉曲沙(pralatrexate)、松龍苯芥、普魯芐肼、喹高利特(quinagolide)、雷諾昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、雷帕霉素、丙亞胺、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙戈匹隆(sagopilone)、沙格司亭、selumetinib、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨雙唑鈉(sodiumglycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲霉素、舒尼替尼(Sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、三苯氧胺、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西羅莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睪酮、替曲膦(tetrofosmin)、反應停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康、枸櫞酸托瑞米芬、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(Trametinib)、曲妥珠單抗、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸、曲西立濱、曲洛司坦、曲普瑞林、氯乙環(huán)磷酰胺、色氨酸、烏苯美司、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、維羅非尼(vemurafenib)、長春堿、長春花新堿、去乙酰長春酰胺、長春氟寧、長春瑞賓、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑、釔-90玻璃微球體、凈司他丁、凈司他丁斯酯、唑來膦酸、佐柔比星、佐他莫司、ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、E-6201、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、INK128、MK-2206、OSI-027、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、TAK-733、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、ZSTK-474。術(shù)語“化學治療劑”和“抗癌劑”還包括：蛋白治療，例如，干擾素(例如，干擾素α、β或γ)超級激動單克隆抗體、Tuebingen、TRP-1蛋白疫苗、Colostrinin、抗FAP抗體、YH-16、吉妥單抗(gemtuzumab)、因福利美、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukindiftitox)、利妥昔單抗(rituximab)、胸腺素α1、貝伐單抗(bevacizumab)、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明-林菲培(mecaserminrinfabate)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、那他珠單抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828,ErbB2-特異性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木素(genistein)、基于L-19的放射免疫治療、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、aviscumine、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、血管內(nèi)皮抑素、volociximab、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、α粒-發(fā)射放射性同位素結(jié)合的林妥珠單抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、tucotuzumabcelmoleukin、galiximab、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌癥、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧法木單抗(ofatumumab)、扎蘆木單抗(zalutumumab)、貝辛白介素(cintredekinbesudotox)、WX-G250、Albuferon、阿柏西普(aflibercept)、地諾塞麥(denosumab)、疫苗、CTP-37、依夫單抗(Efungumab)或131I-chTNT-1/B。術(shù)語“化學治療劑”和“抗癌癥藥劑”還包括：用作蛋白治療劑的單克隆抗體，例如，鼠單克隆抗體(muromonab)-CD3、阿昔單抗、依決洛單抗、達(克)珠單抗、吉姆單抗(gentuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐珠單抗(bevicizumab)、依法利珠(efalizumab)、阿達木單抗、奧馬珠單抗、muromomab-CD3、利妥昔單抗(rituximab)、達(克)珠單抗、曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕利珠單抗、巴利昔單抗(basiliximab)和因福利美。通常，在與本發(fā)明的化合物或組合物的聯(lián)用藥中使用的細胞毒素和/或細胞生長抑制劑，用于∶(1)與任一單獨藥劑相比較，在降低腫瘤生長方面得到更好效能，甚至消除腫瘤，(2)使得所給予的化學治療劑的給藥數(shù)量更少，(3)提供化學療法，與單一藥劑化療和某些其它聯(lián)合治療所觀察到的結(jié)果相比，這種化學療法能夠使患者的耐受性更好，同時，不利的藥理學并發(fā)癥更少，(4)為哺乳動物(尤其是人)提供更廣譜的不同癌癥類型的治療方法，(5)在所治療的患者中產(chǎn)生更高的響應率，(6)相比于標準化療，使所治療的患者的存活時間更長，(7)提供更長的腫瘤進展時間，和/或(8)相比于其它癌癥聯(lián)用藥產(chǎn)生拮抗效應的已知案例，產(chǎn)生的效能和耐受性結(jié)果至少與單獨使用的藥劑的效能和耐受性同樣好。使細胞對于輻射敏感的方法在本發(fā)明的一個獨特的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以使細胞對于輻射敏感。也就是說，相比于沒有使用本發(fā)明的化合物進行任何治療的細胞，在輻射治療細胞之前，用本發(fā)明的化合物治療細胞，使細胞對DNA損傷和細胞死亡更敏感。在一方面，用至少一種本發(fā)明的化合物治療細胞。由此，本發(fā)明還提供了殺死細胞的方法，在這種方法中，給予一或多種本發(fā)明的化合物與常規(guī)放射治療的聯(lián)用形式。本發(fā)明還提供了使細胞對細胞死亡更敏感的方法，在這種方法中，在治療細胞導致或誘導細胞死亡之前，用一或多種本發(fā)明的化合物治療細胞。在一方面，用一或多種本發(fā)明的化合物治療細胞之后，用至少一種化合物或至少一種方法或其聯(lián)用形式來治療細胞，以導致DNA損傷，以便抑制正常細胞的功能或殺死細胞。在一個實施方案中，用至少一種DNA損傷劑來治療細胞，從而殺死細胞。也就是說，用一或多種本發(fā)明的化合物治療細胞、使細胞對于細胞死亡敏感之后，用至少一種DNA損傷劑來治療細胞，從而殺死細胞。在本發(fā)明中使用的DNA損傷劑包括但不局限于：化學治療劑(例如，順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑和誘變劑。在另一個實施方案中，用至少一種方法治療細胞，導致或誘導DNA損傷，從而殺死細胞。這種方法包括但不局限于：使細胞信號途徑活化，當所述途徑被活化時，引起DNA損傷；使細胞信號途徑受到抑制，當所述途徑受到抑制時，引起DNA損傷；誘導細胞的生物化學變化，其中，這種變化導致DNA損傷。作為非限制性實例，可以抑制細胞的DNA修復途徑，由此防止DNA損傷的修復，并導致細胞中的DNA損傷的異常積累。在本發(fā)明的一方面，在輻射細胞或其它誘導細胞DNA損傷之前，給予細胞本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的另一個方面，給予細胞本發(fā)明的化合物，同時伴隨輻射細胞或細胞DNA損傷的其它誘導方式。在本發(fā)明的又一個方面，在輻射細胞或細胞DNA損傷的其它誘導方式開始之后，立即給予細胞本發(fā)明的化合物。在另一個方面，細胞是體外細胞。在另一個實施方案中，細胞是體內(nèi)細胞。正如上文所敘述的那樣，已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物有效地抑制MKNK1，并因此可以用于治療或預防無控的細胞生長、增殖和/或存活、不合適的細胞免疫響應或不合適的細胞的炎癥性響應的疾病，或伴有無控的細胞生長、增殖和/或存活、不合適的細胞免疫響應或不合適的細胞炎癥性響應的疾病，尤其是其中MKNK1介導了無控的細胞生長、增殖和/或存活、不合適的細胞免疫響應或不合適的細胞炎癥性響應的疾病，例如，血液腫瘤、實體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變，例如，白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征、惡性淋巴瘤、頭和頸腫瘤，包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移病變，胸部腫瘤，包括非小細胞和小細胞肺腫瘤，胃腸腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺及其它婦科腫瘤、泌尿科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤，皮膚腫瘤和肉瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變。因此，按照另一個方面，本發(fā)明包括本文所描述和所定義的通式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，尤其是其可藥用鹽，或它們的混合物，如本文所述或限定的，用于治療或預防上文提到的疾病。因此，本發(fā)明的另一個具體方面是上文所描述的通式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，尤其是其可藥用鹽，或它們的混合物，用于預防或治療疾病。因此，本發(fā)明的另一個具體方面是上文所描述的通式(I)的化合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于治療或預防疾病。前述兩個段落中的疾病指的是無控的細胞生長、增殖和/或存活、不合適的細胞免疫響應或不合適的細胞的炎癥性響應的疾病，或伴有無控的細胞生長、增殖和/或存活、不合適的細胞免疫響應或不合適的細胞炎癥性響應的疾病，尤其是其中MKNK1介導了無控的細胞生長、增殖和/或存活、不合適的細胞免疫響應或不合適的細胞炎癥性響應的疾病，例如，血液腫瘤、實體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變，例如，白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征、惡性淋巴瘤、頭和頸腫瘤，包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移病變，胸部腫瘤，包括非小細胞和小細胞肺腫瘤，胃腸腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺及其它婦科腫瘤、泌尿科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤，皮膚腫瘤和肉瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變，或胰腺炎。在本發(fā)明的背景下，尤其是在本文使用的“不合適的細胞免疫響應或不合適的細胞炎癥性響應”的背景下，優(yōu)選，術(shù)語“不合適的”是指小于或大于正常響應的響應，并且與所述疾病的病變有關(guān)、負責所述疾病的病變或?qū)е滤黾膊〉牟∽?。?yōu)選，用途是在治療或預防疾病中的用途，其中，所述疾病是血液腫瘤、實體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變。治療高增殖病癥的方法本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物和其組合物來治療哺乳動物的高增殖病癥的方法?？梢允褂没衔铮辜毎鲋澈?或細胞分裂得到抑制、阻礙、減少、降低等等，和/或，使細胞程序死亡。該方法包括：給予需要這種方法的哺乳動物(包括人)有效治療病癥數(shù)量的本發(fā)明的化合物，或其可藥用鹽、異構(gòu)體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物或酯，等等。高增殖病癥包括但不局限于，例如，牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚的其它增生，良性前列腺增生(BPH)，實質(zhì)固態(tài)瘤，例如，乳房、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、尿路、眼睛、肝、皮膚、頭和頸、甲狀腺、甲狀旁腺的癌癥，以及它們的遠端轉(zhuǎn)移病變。那些病癥還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的例子包括但不局限于：侵入性導管癌，侵入性小葉癌，導管原位癌和小葉原位癌。呼吸道癌癥的例子包括但不局限于：小細胞和非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤和胸膜肺的胚細胞瘤。腦癌的例子包括但不局限于：腦干和下丘腦膠質(zhì)瘤、小腦和大腦的星形細胞瘤、成髓細胞瘤、室管膜瘤以及神經(jīng)外胚層和松果體腫瘤。男性生殖器官的腫瘤包括但不局限于前列腺和睪丸癌。女性生殖器官的腫瘤包括但不局限于：子宮內(nèi)膜、子宮頸、卵巢、陰道和外陰癌，以及子宮的肉瘤。消化道的腫瘤包括但不局限于：肛門、結(jié)腸、結(jié)腸直腸、食道、膽囊、胃、胰腺、直腸、小腸和唾腺癌。尿路的腫瘤包括但不局限于：膀胱、陰莖、腎臟、腎盂、輸尿管、尿道和人類乳突狀的腎癌。眼癌包括但不局限于眼內(nèi)黑素瘤和成視網(wǎng)膜細胞瘤。肝癌的例子包括但不局限于：肝細胞癌(有或者沒有纖維板層變體的肝細胞癌)，膽管細胞癌(肝內(nèi)膽管癌)和混合的肝細胞膽管細胞癌。皮膚癌包括但不局限于：鱗狀細胞癌、卡波濟氏肉瘤、惡性黑色素瘤、Merkel細胞皮膚癌和非黑素瘤皮膚癌。頭和頸癌包括但不局限于：喉、下咽、鼻咽、口咽、唇和口腔和鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括但不局限于：AIDS相關(guān)的淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤。肉瘤包括但不局限于：軟組織的肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。白血病包括但不局限于：急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性粒性白血病和毛細胞白血病。這些病癥已經(jīng)在人類中進行了很好的表征，但在其它哺乳動物中也存在類似的病源，并且可以通過給予本發(fā)明的藥物組合物來治療它們。在本文中所述的術(shù)語“治療”是通常使用的術(shù)語，例如，為了抵御、減輕、減少、解除、改善疾病或病癥(例如，癌)的癥狀，管理或護理患者。治療激酶病癥的方法本發(fā)明還提供了治療與異常絲裂原胞外激酶活性相關(guān)的病癥的方法，包括但不限于：中風、心力衰竭、肝腫大、心肥大、糖尿病、阿爾茨海默氏病、囊性纖維化、異種移植物排斥癥狀、膿毒性休克或哮喘。有效量的本發(fā)明化合物可用于治療這種病癥，包括上面背景部分中提到的那些疾病(例如，癌癥)。盡管如此，這種癌癥及其它疾病可以用本發(fā)明的化合物治療，與激酶和病癥之間的作用機理和/或關(guān)系無關(guān)。短語“異常激酶活性”或“異常絲氨酸蘇氨酸激酶活性”包括編碼激酶的基因或它編碼的多肽的任何異常表達或活性。這種異常活性的例子包括但不局限于：基因或多肽的過度表達；基因增殖；引起結(jié)構(gòu)性活性或活動亢進的激酶活性的突變；基因突變、缺失、替換、添加，等等。本發(fā)明還提供了抑制激酶活性的方法，尤其是絲裂原胞外激酶的活性，所述方法包括：給予有效量的本發(fā)明的化合物，包括其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物、前體藥物(例如，酯)，以及其非對映異構(gòu)體形式?？梢栽诩毎?例如，體外)或在哺乳動物患者的細胞中抑制激酶活性，尤其是需要治療的人類患者。劑量和給藥基于評價用于治療高增殖病癥和生成血管病癥的化合物的已知的標準實驗室技術(shù)，通過確定上述哺乳動物病癥的治療的標準毒性檢驗和標準藥理學試驗，并且將這些結(jié)果與用于治療這些病癥的已知藥物的結(jié)果相比較，可以容易地確定本發(fā)明化合物的治療各個目標適應癥的有效劑量。在治療這些病癥的一種病癥過程中，可以根據(jù)所使用的具體化合物和劑量單位、給藥模式、療程、所治療患者的年齡和性別以及所治療病癥的性質(zhì)和程度等等因素，可以在很大程度上改變活性組分的給藥數(shù)量。所給予的活性組分的總量通常在每天大約0.001mg/kg至大約200mg/kg體重的范圍內(nèi)，優(yōu)選每天大約0.01mg/kg至大約20mg/kg體重。臨床上使用的劑量計劃在每天給藥一至三次至每四周給藥一次的范圍內(nèi)。另外，不給患者藥物的某一時段的“休藥期”，可以有益于藥理學效果和耐受性之間的綜合平衡。單位劑量可以含有大約0.5mg至大約1500mg活性組分，并且可以每天給藥一或多次，或每天少于一次。注射給藥(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腸胃外注射以及使用輸液技術(shù))的平均日劑量，優(yōu)選總體重的0.01至200mg/kg。優(yōu)選，平均每天直腸給藥方案為總體重的0.01至200mg/kg。優(yōu)選，平均每天陰道給藥方案為總體重的0.01至200mg/kg。優(yōu)選，平均每天局部給藥方案為0.1至200mg，每天給藥一至四次。優(yōu)選，透皮濃縮物為保持0.01至200mg/kg的日劑量所要求的。優(yōu)選，平均每天吸入給藥方案為總體重的0.01至100mg/kg。當然，對于每個患者來說，具體的初始和連續(xù)給藥方案根據(jù)診斷醫(yī)生所確定的病癥的性質(zhì)和嚴重程度、具體使用的化合物的活性、患者的年齡和常規(guī)狀況、給藥時間、給藥途徑、藥物的排泄率、聯(lián)用藥等等而變化。治療的目標模式和本發(fā)明化合物或其藥用鹽或酯或組合物的劑量數(shù)，可以使用常規(guī)治療試驗、由本領(lǐng)域技術(shù)人員來確定。優(yōu)選，所述方法的疾病是血液腫瘤、實體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變?？梢允褂帽景l(fā)明的化合物，尤其用于治療和預防，即，預防腫瘤生長和轉(zhuǎn)移病變，特別是所有適應癥和階段的實體腫瘤，以及不論有或者沒有預先治療腫瘤生長。檢驗具體藥理學或藥物性能的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的。本文所描述的實施例測試實驗用來舉例說明本發(fā)明，本發(fā)明不局限于所給定的實施例。生物學試驗在選擇的生物學試驗中，對實施例檢驗一或多次。當檢驗一次以上時，以均值或中值形式報道數(shù)據(jù)，其中，?平均值，還稱為算術(shù)平均值，表示所獲得的數(shù)值總和除以檢驗次數(shù)，和?中值表示以升序或降序排列時的數(shù)值組的中間值。如果數(shù)據(jù)組中的數(shù)值數(shù)量是奇數(shù)，則中值是中間數(shù)值。如果數(shù)據(jù)組中的數(shù)值數(shù)量是偶數(shù)，則中值是兩個中間數(shù)值的算術(shù)平均值。將實施例合成一或多次。當合成一次以上時，從生物學試驗獲得的數(shù)據(jù)表示使用檢驗一或多個合成批料獲得的數(shù)據(jù)組所計算的均值或中值。MKNK1激酶試驗使用下列段落中描述的MKNK1TR-FRET試驗，定量本發(fā)明化合物的MKNK1抑制活性。谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST，N-末端)和人類全長MKNK1(氨基酸1-424和登錄號BAA19885.1的T344D)的重組融合蛋白，在使用桿狀病毒表達系統(tǒng)的昆蟲細胞中表達，并通過谷胱甘肽瓊脂糖親和色譜純化，購買于CarnaBiosciences(產(chǎn)品編號：02-145)，用作酶。作為激酶反應的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以從Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)購買。對于該試驗，將50nL試驗化合物的100倍濃縮液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，Germany)中，加入2μlMKNK1的試驗緩沖液[50mMHEPES，pH7.5，5mMMgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]水溶液，并將該混合物在22℃下培養(yǎng)15分鐘，使試驗化合物與酶預先結(jié)合，而后開始激酶反應。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，16.7μM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是10μM)和底物(0.1μM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是0.06μM)的試驗緩沖劑溶液，使激酶反應開始，并將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)45分鐘的反應時間。根據(jù)酶批量的活性，調(diào)節(jié)MKNK1的濃度，并合適地選擇，使該試驗在線性范圍內(nèi)，典型的濃度在0.05μg/ml范圍之內(nèi)。加入5μLTR-FRET檢測試劑溶液(5nM鏈霉親和素(streptavidine)-XL665[CisbioBioassays，Codolet，F(xiàn)rance]和1nM抗核糖體蛋白S6(pSer236)-抗體(從Invitrogen獲得[#44921G])和1nMLANCEEU-W1024標記的ProteinG[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號：AD0071])的EDTA水溶液(100mMEDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，在50mMHEPES中，pH7.5)，使反應終止。將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)1小時，在磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成復合體。隨后，通過測定從Eu-螯合物至鏈霉親和素(streptavidine)-XL的共振能量轉(zhuǎn)移，評估磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET讀數(shù)器，例如，Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，測定在350nm激發(fā)之后在620nm和665nm的熒光發(fā)射。在665nm和622nm的發(fā)射的比值作為磷酸化底物數(shù)量的量度標準。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應=0%抑制，沒有酶的所有其它試驗組分=100%抑制)。通常，利用在20μM至0.1nM范圍內(nèi)的11個不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在試驗之前，基于100倍濃縮溶液(在DMSO中)，通過系列1:3.4稀釋，分別制備稀釋系列)，在相同微量滴定平皿上檢驗試驗化合物，每個濃度的數(shù)值一式兩份，并使用內(nèi)部軟件，通過4參數(shù)擬合法計算IC50值。MKNK1激酶高ATP試驗使用下列段落中描述的基于TR-FRET的MKNK1高ATP試驗，在用MKNK1預培養(yǎng)本發(fā)明化合物之后，定量本發(fā)明化合物在高ATP條件下的MKNK1抑制活性。在使用桿狀病毒表達系統(tǒng)的昆蟲細胞中表達、并通過谷胱甘肽瓊脂糖親和色譜純化的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST，N-末端)和人類全長MKNK1(氨基酸1-424和登錄號BAA19885.1的T344D)的重組融合蛋白，購買于CarnaBiosciences(產(chǎn)品編號：02-145)，并且用作酶。作為激酶反應的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式中的C末端)，例如，可以從Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)購買。對于該試驗，將50nL試驗化合物的100倍濃縮溶液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，Germany)中，加入2μlMKNK1的試驗緩沖劑[50mMHEPES，pH7.5，5mMMgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]水溶液，并將該混合物在22℃下培養(yǎng)15分鐘，使試驗化合物與酶預先結(jié)合，而后開始激酶反應。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，3.3mM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是2mM)和底物(0.1μM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是0.06μM)的試驗緩沖劑溶液，使激酶反應開始，并將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)30分鐘的反應時間。根據(jù)酶批量的活性，調(diào)節(jié)MKNK1的濃度，并合適地選擇，使該試驗在線性范圍內(nèi)，典型的濃度在0.003μg/ml范圍之內(nèi)。加入5μLTR-FRET檢測試劑(5nM鏈霉親和素(streptavidine)-XL665[CisbioBioassays，Codolet，F(xiàn)rance]和1nM抗核糖體蛋白S6(pSer236)-抗體(從Invitrogen獲得[#44921G])和1nMLANCEEU-W1024標記的ProteinG[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號：AD0071])在EDTA水溶液(100mMEDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，在50mMHEPES中，pH7.5)中的溶液，使反應終止。將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)1小時，在磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成復合體。隨后，通過測定從Eu-螯合物至鏈霉親和素(streptavidine)-XL的共振能量轉(zhuǎn)移，評估磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET讀數(shù)器，例如，Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，測定在350nm激發(fā)之后在620nm和665nm的熒光發(fā)射。在665nm和622nm的發(fā)射的比值作為磷酸化底物數(shù)量的量度標準。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應=0%抑制，沒有酶的所有其它試驗組分=100%抑制)。通常，利用在20μM至0.1nM范圍內(nèi)的11個不同濃度(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在試驗之前，基于100倍濃縮溶液(在DMSO中)，通過系列稀釋，分別制備稀釋系列，確切濃度可以根據(jù)所使用的移液器而改變)，在相同微量滴定平皿上檢驗試驗化合物，每個濃度的數(shù)值一式兩份，并計算IC50值。數(shù)據(jù)提供于表1中。表1MKNK2激酶高ATP試驗使用下列段落中描述的基于TR-FRET的MKNK2高ATP試驗，在用MKNK2預培養(yǎng)本發(fā)明化合物之后，定量本發(fā)明化合物在高ATP條件下的MKNK2抑制活性。谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST，N-末端)和人類全長MKNK2(Genbank登錄號NP_060042.2)的重組融合蛋白，在使用桿狀病毒表達系統(tǒng)的昆蟲細胞中表達，并通過谷胱甘肽瓊脂糖親和色譜純化，用MAPK12體外活化，購買于Invitrogen(產(chǎn)品編號：PV5608)，并且用作酶。作為激酶反應的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以從Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)購買。對于該試驗，將50nL試驗化合物的100倍濃縮溶液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，Germany)中，加入2μlMKNK2的試驗緩沖劑[50mMHEPES，pH7.5，5mMMgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.005%(v/v)Nonidet-P40(G-Biosciences，St.Louis，USA)]水溶液，并將該混合物在22℃下培養(yǎng)15分鐘，使試驗化合物與酶預先結(jié)合，而后開始激酶反應。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，3.3mM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是2mM)和底物(0.1μM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是0.06μM)的試驗緩沖劑溶液，使激酶反應開始，并將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)30分鐘的反應時間。根據(jù)酶批量的活性，調(diào)節(jié)MKNK2的濃度，并合適地選擇，使該試驗在線性范圍內(nèi)，典型的濃度在0.0045μg/ml范圍之內(nèi)。加入5μLTR-FRET檢測試劑(5nM鏈霉親和素(streptavidine)-XL665[CisbioBioassays，Codolet，F(xiàn)rance]和1nM抗核糖體蛋白S6(pSer236)-抗體(從Invitrogen獲得[#44921G])和1nMLANCEEU-W1024標記的ProteinG[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號：AD0071])在EDTA水溶液(100mMEDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，在50mMHEPES中，pH7.5)中的溶液，使反應終止。將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)1小時，在磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成復合體。隨后，通過測定從Eu-螯合物至鏈霉親和素(streptavidine)-XL665的共振能量轉(zhuǎn)移，評估磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET讀數(shù)器，例如，Pherastar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，測定在350nm激發(fā)之后在620nm和665nm的熒光發(fā)射。在665nm和622nm的發(fā)射的比值作為磷酸化底物數(shù)量的量度標準。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應=0%抑制，沒有酶的所有其它試驗組分=100%抑制)。通常，利用在20μM至0.1nM范圍內(nèi)的11個不同濃度(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在試驗之前，基于100倍濃縮溶液(在DMSO中)，通過系列稀釋，分別制備稀釋系列，確切濃度可以根據(jù)所使用的移液器而改變)，在相同微量滴定平皿上檢驗試驗化合物，每個濃度的數(shù)值一式兩份，并計算IC50值。EGFR激酶試驗使用下列段落中描述的基于TR-FRET的EGFR試驗，定量本發(fā)明化合物的EGFR抑制活性。從人類癌A431細胞(Sigma-Aldrich，#E3641)提純的表皮生長因子受體(EGFR)親合性用作激酶。作為激酶反應的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-AEEEEYFELVAKKK(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以從BiosynthanGmbH公司(Berlin-Buch，Germany)購買。對于該試驗，將50nL試驗化合物的100倍濃縮溶液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，Germany)中，加入2μlEGFR的含水試驗溶液[50mMHepes/HCl，pH7.0，1mMMgCl2，5mMMnCl2，0.5mM活化的原釩酸鈉，0.005%(v/v)Tween-20]，并將該混合物在22℃下培養(yǎng)15分鐘，使試驗化合物與酶預先結(jié)合，而后開始激酶反應。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，16.7μM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是10μM)和底物(1.67μM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是1μM)（在試驗緩沖劑中），使激酶反應開始，并將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)30分鐘的反應時間。根據(jù)酶批量的活性，調(diào)節(jié)EGFR的濃度，并合適地選擇，使該試驗在線性范圍內(nèi)，典型的濃度在3U/ml范圍之內(nèi)。加入5μLHTRF檢測試劑(0.1μM鏈霉親和素(streptavidine)-XL665[CisBiointernational]和1nMPT66-Tb-螯合物，鋱螯合物標記的抗磷酸酪氨酸抗體，從CisBiointernational獲得[還可以使用從PerkinElmer獲得的PT66-Eu-穴狀化合物來代替PT66-Tb-螯合物])在EDTA水溶液(80mMEDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50mMHEPES中，pH7.5)中的溶液，使反應終止。將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)1小時，使生物素化的磷酸化的肽與鏈霉親和素(streptavidine)-XL665和PT66-Eu-螯合物結(jié)合。隨后，通過測定從PT66-Eu-螯合物至鏈霉親和素(streptavidine)-XL665的共振能量轉(zhuǎn)移，評估磷酸化的底物的數(shù)量。因此，利用HTRF讀數(shù)器，例如，Pherastar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，測定在337nm激發(fā)之后在620nm和665nm的熒光發(fā)射。在665nm和622nm的發(fā)射的比值作為磷酸化底物數(shù)量的量度標準。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應=0%抑制，沒有酶的所有其它試驗組分=100%抑制)。通常，利用在20μM至0.1nM范圍內(nèi)的11個不同濃度(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在試驗之前，基于100倍濃縮溶液(在DMSO中)，通過系列稀釋，分別制備稀釋系列，確切濃度可以根據(jù)所使用的移液器而改變)，在相同微量滴定平皿上檢驗試驗化合物，每個濃度的數(shù)值一式兩份，并計算IC50值。CDK2/CycE激酶試驗使用下列段落中描述的CDK2/CycETR-FRET試驗，定量本發(fā)明化合物的CDK2/CycE抑制活性。GST和人類CDK2以及GST和人類CycE的重組融合蛋白，在昆蟲細胞(Sf9)中表達，并且通過谷胱甘肽-瓊脂糖親和色譜法純化，可以購買于ProQinaseGmbH(Freiburg，Germany)。作為激酶反應的底物，使用生物素化的肽biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以從JERINI肽技術(shù)公司(Berlin，Germany)購買。對于該試驗，將50nL試驗化合物的100倍濃縮液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，Germany)中，加入2μlCDK2/CycE的試驗緩沖劑[50mMTris/HCl，pH8.0，10mMMgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]水溶液，并將該混合物在22℃下培養(yǎng)15分鐘，使試驗化合物與酶預先結(jié)合，而后開始激酶反應。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，16.7μM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是10μM)和底物(1.25μM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是0.75μM)的試驗緩沖劑溶液，使激酶反應開始，并將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)25分鐘的反應時間。根據(jù)酶批量的活性，調(diào)節(jié)CDK2/CycE的濃度，并合適地選擇，使該試驗在線性范圍內(nèi)，典型的濃度在130ng/ml范圍之內(nèi)。加入5μLTR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈霉親和素(streptavidine)-XL665[CisbioBioassays，Codolet，F(xiàn)rance]和1nM抗RB(pSer807/pSer811)-抗體(從BDPharmingen獲得[#558389]和1.2nMLANCEEU-W1024標記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號：AD0077，作為替代品，可以使用從CisbioBioassays獲得的鋱-穴狀化合物標記的抗小鼠IgG抗體])在EDTA水溶液(100mMEDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在100mMHEPES/NaOH中，pH7.0)中的溶液，使反應終止。將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)1小時，在磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成復合體。隨后，通過測定從Eu-螯合物至鏈霉親和素(streptavidine)-XL的共振能量轉(zhuǎn)移，評估磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET讀數(shù)器，例如，Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，測定在350nm激發(fā)之后在620nm和665nm的熒光發(fā)射。在665nm和622nm的發(fā)射的比值作為磷酸化底物數(shù)量的量度標準。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應=0%抑制，沒有酶的所有其它試驗組分=100%抑制)。通常，利用在20μM至0.1nM范圍內(nèi)的11個不同濃度(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在試驗之前，基于100倍濃縮溶液(在DMSO中)，通過系列1:3.4稀釋，分別制備稀釋系列)，在相同微量滴定平皿上檢驗試驗化合物，每個濃度的數(shù)值一式兩份，并計算IC50值。PDGFR?激酶試驗使用下列段落中描述的PDGFRβHTRF試驗，可以定量本發(fā)明化合物的PDGFRβ抑制活性。作為激酶，使用含有人類PDGFRβ的C端片段(氨基酸561-1106，在昆蟲細胞[SF9]中表達，并用親和色譜法純化，購買于Proqinase[Freiburgi.Brsg.，Germany]的GST-His融合蛋白。作為激酶反應的底物，使用從CisBiointernational(Marcoule，F(xiàn)rance)獲得的生物素化的聚Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)。對于該試驗，將50nL試驗化合物的100倍濃縮溶液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，Germany)中，加入2μlPDGFRβ的試驗緩沖劑[50mMHEPES/NaOH，pH7.5，10mMMgCl2，2.5mM二硫蘇糖醇，0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)]水溶液，并將該混合物在22℃下培養(yǎng)15分鐘，使試驗化合物與酶預先結(jié)合，而后開始激酶反應。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，16.7μM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是10μM)和底物(2.27μg/ml=>最終濃度，在5μl試驗體積中是1.36μg/ml[～30nM])的試驗緩沖劑溶液，使激酶反應開始，并將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)25分鐘的反應時間。根據(jù)酶批量的活性，調(diào)節(jié)PDGFRβ在該試驗中的濃度，并進行合適地選擇，使試驗在線性范圍內(nèi)進行，典型的酶濃度在大約125pg/μL(在5μl試驗體積中的最終濃度)范圍之內(nèi)。加入5μLHTRF檢測試劑(200nM鏈霉親和素(streptavidine)-XLent[CisBiointernational]和1.4nMPT66-Eu-螯合物，銪螯合物標記的抗磷酸酪氨酸抗體，從PerkinElmer獲得[還可以使用從CisBiointernational獲得的PT66-Tb-穴狀化合物來代替PT66-Eu-螯合物])在EDTA水溶液(100mMEDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50mMHEPES/NaOH中，pH7.5)中的溶液，使反應終止。將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)1小時，使生物素化的磷酸化的肽與鏈霉親和素(streptavidine)-XLent和PT66-Eu-螯合物結(jié)合。隨后，通過測定從PT66-Eu-螯合物至鏈霉親和素(streptavidine)-XLent的共振能量轉(zhuǎn)移，評估磷酸化的底物的數(shù)量。因此，利用HTRF讀數(shù)器，例如，Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，測定在350nm激發(fā)之后在620nm和665nm的熒光發(fā)射。在665nm和622nm的發(fā)射的比值作為磷酸化底物數(shù)量的量度標準。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應=0%抑制，沒有酶的所有其它試驗組分=100%抑制)。通常，在相同微孔板上，在20μM至1nM范圍內(nèi)的10個不同濃度下(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在試驗之前，通過系列1:3稀釋，用100倍濃儲備溶液制備稀釋系列，對試驗化合物進行檢驗，每個濃度的數(shù)值一式兩份，并計算IC50值。Fyn激酶試驗人類T-Fyn的C-末端His6標記的人類重組激酶域(在桿狀病毒感染的昆蟲細胞中表達，購買于Invitrogen，P3042)用作激酶。作為激酶反應的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-KVEKIGEGTYGVV(酰胺形式中的C-末端)，例如，可以從BiosynthanGmbH公司(Berlin-Buch，Germany)購買。對于該試驗，將50nL試驗化合物的100倍濃縮溶液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，Germany)中，加入2μlT-Fyn的試驗緩沖劑[25mMTris/HCl，pH7.2，25mMMgCl2，2mM二硫蘇糖醇，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，0.03%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]水溶液，并將該混合物在22℃下培養(yǎng)15分鐘，使試驗化合物與酶預先結(jié)合，而后開始激酶反應。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，16.7μM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是10μM)和底物(2μM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是1.2μM)的試驗緩沖劑溶液，使激酶反應開始，并將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)60分鐘的反應時間。根據(jù)酶批量的活性，調(diào)節(jié)Fyn的濃度，并合適地選擇，使該試驗在線性范圍內(nèi)，典型的濃度是0.13nM。加入5μLHTRF檢測試劑(0.2μM鏈霉親和素(streptavidine)-XL[CisbioBioassays，Codolet，F(xiàn)rance]和0.66nMPT66-Eu-螯合物，銪螯合物標記的抗磷酸酪氨酸抗體，從PerkinElmer獲得[還可以使用從CisbioBioassays獲得的PT66-Tb-穴狀化合物來代替PT66-Eu-螯合物])在EDTA水溶液(125mMEDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50mMHEPES/NaOH中，pH7.0)中的溶液，使反應終止。將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)1小時，使生物素化的磷酸化的肽與鏈霉親和素(streptavidine)-XL和PT66-Eu-螯合物結(jié)合。隨后，通過測定從PT66-Eu-螯合物至鏈霉親和素(streptavidine)-XL的共振能量轉(zhuǎn)移，評估磷酸化的底物的數(shù)量。因此，利用HTRF讀數(shù)器，例如，Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，測定在350nm激發(fā)之后在620nm和665nm的熒光發(fā)射。在665nm和622nm的發(fā)射的比值作為磷酸化底物數(shù)量的量度標準。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應=0%抑制，沒有酶的所有其它試驗組分=100%抑制)。通常，在相同微孔板上，在20μM至1nM范圍內(nèi)的10個不同濃度下(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在試驗之前，通過系列1:3稀釋，用100倍濃儲備溶液制備稀釋系列，對試驗化合物進行檢驗，每個濃度的數(shù)值一式兩份，并計算IC50值。Flt4激酶試驗使用下列段落中描述的Flt4TR-FRET試驗，定量本發(fā)明化合物的Flt4抑制活性。作為激酶，使用含有人類Flt4的C端片段(氨基酸799-1298，在昆蟲細胞[SF9]中表達，并用親和色譜法純化，購買于Proqinase[Freiburgi.Brsg.，Germany]的GST-His融合蛋白。作為激酶反應的底物，使用生物素化的肽Biotin-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(酰胺形式中的C-末端)，購買于Biosyntan(Berlin-Buch，Germany)。對于該試驗，將50nL試驗化合物的100倍濃縮溶液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，Germany)中，加入2μlFlt4的試驗緩沖劑[25mMHEPES，pH7.5，10mMMgCl2，2mM二硫蘇糖醇，0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)，0.5mMEGTA，以及5mM?-磷酸甘油]水溶液，并將該混合物在22℃下培養(yǎng)15分鐘，使試驗化合物與酶預先結(jié)合，而后開始激酶反應。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，16.7μM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是10μM)和底物(1.67μM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是1μM)的試驗緩沖劑溶液，使激酶反應開始，并將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)45分鐘的反應時間。根據(jù)酶批量的活性，調(diào)節(jié)Flt4在該試驗中的濃度，并進行合適地選擇，使試驗在線性范圍內(nèi)進行，典型的酶濃度在大約120pg/μL(在5μl試驗體積中的最終濃度)范圍之內(nèi)。加入5μLHTRF檢測試劑(200nM鏈霉親和素(streptavidine)-XL665[CisBiointernational]和1nMPT66-Tb-穴狀化合物，鋱穴狀化合物標記的抗磷酸酪氨酸抗體，從CisbioBioassays(Codolet，F(xiàn)rance)獲得)在EDTA水溶液(50mMEDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50mMHEPES中，pH7.5)中的溶液，使反應終止。將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)1小時，使生物素化的磷酸化的肽與鏈霉親和素(streptavidine)-XL665和PT66-Tb-穴狀化合物結(jié)合。隨后，通過測定從PT66-Tb-穴狀化合物至鏈霉親和素(streptavidine)-XL665的共振能量轉(zhuǎn)移，評估磷酸化的底物的數(shù)量。因此，利用HTRF讀數(shù)器，例如，Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，測定在350nm激發(fā)之后在620nm和665nm的熒光發(fā)射。在665nm和622nm的發(fā)射的比值作為磷酸化底物數(shù)量的量度標準。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應=0%抑制，沒有酶的所有其它試驗組分=100%抑制)。通常，在相同微孔板上，在20μM至1nM范圍內(nèi)的10個不同濃度下(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在試驗之前，通過系列1:3稀釋，用100倍濃儲備溶液制備稀釋系列)，對試驗化合物進行檢驗，每個濃度的數(shù)值一式兩份，并計算IC50值。TrkA激酶試驗使用下列段落中描述的TrkAHTRF試驗，可以定量本發(fā)明化合物的TrkA抑制活性。作為激酶，使用含有人類TrkA的C端片段的GST-His融合蛋白(氨基酸443-796，在昆蟲細胞[SF9]中表達，并用親和色譜法純化，購買于Proqinase[Freiburgi.Brsg.，Germany]。作為激酶反應的底物，使用從CisBiointernational(Marcoule，F(xiàn)rance)獲得的生物素化的聚Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)。對于該試驗，將50nL試驗化合物的100倍濃縮溶液(在DMSO中)吸到黑色低容量384孔微孔板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，Germany)中，加入2μlTrkA的試驗緩沖劑[8mMMOPS/HCl，pH7.0，10mMMgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.01%(v/v)NP-40(Sigma)，0.2mMEDTA]水溶液，并將該混合物在22℃下培養(yǎng)15分鐘，使試驗化合物與酶預先結(jié)合，而后開始激酶反應。然后，加入3μl腺苷-三磷酸(ATP，16.7μM=>最終濃度，在5μl試驗體積中是10μM)和底物(2.27μg/ml=>最終濃度，在5μl試驗體積中是1.36μg/ml[～30nM])的試驗緩沖劑溶液，使激酶反應開始，并將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)60分鐘的反應時間。根據(jù)酶批量的活性，調(diào)節(jié)TrkA在該試驗中的濃度，并進行合適地選擇，使試驗在線性范圍內(nèi)進行，典型的酶濃度在大約20pg/μL(在5μl試驗體積中的最終濃度)范圍之內(nèi)。加入5μLHTRF檢測試劑(30nM鏈霉親和素(streptavidine)-XL665[CisBiointernational]和1.4nMPT66-Eu-螯合物，銪螯合物標記的抗磷酸酪氨酸抗體，從PerkinElmer獲得[還可以使用從CisBiointernational獲得的PT66-Tb-穴狀化合物來代替PT66-Eu-螯合物])在EDTA水溶液(100mMEDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在50mMHEPES/NaOH中，pH7.5)中的溶液，使反應終止。將得到的混合物在22℃下培養(yǎng)1小時，使生物素化的磷酸化的肽與鏈霉親和素(streptavidine)-XL665和PT66-Eu-螯合物結(jié)合。隨后，通過測定從PT66-Eu-螯合物至鏈霉親和素(streptavidine)-XL665的共振能量轉(zhuǎn)移，評估磷酸化的底物的數(shù)量。因此，利用HTRF讀數(shù)器，例如，Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)，測定在350nm激發(fā)之后在620nm和665nm的熒光發(fā)射。在665nm和622nm的發(fā)射的比值作為磷酸化底物數(shù)量的量度標準。將數(shù)據(jù)歸一化(沒有抑制劑的酶反應=0%抑制，沒有酶的所有其它試驗組分=100%抑制)。通常，在相同微孔板上，在20μM至1nM范圍內(nèi)的10個不同濃度下(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在試驗之前，通過系列1:3稀釋，用100倍濃儲備溶液制備稀釋系列)，對試驗化合物進行檢驗，每個濃度的數(shù)值一式兩份，并計算IC50值。AlphaScreenSureFireeIF4ESer209磷酸化試驗AlphaScreenSureFireeIF4ESer209磷酸化試驗可用于測定細胞溶胞產(chǎn)物中的內(nèi)生的eIF4E的磷酸化。AlphaScreenSureFire技術(shù)可以檢測細胞溶胞產(chǎn)物中的磷酸化的蛋白。在該試驗中，用AlphaScreen供體和受體微粒收集只在分析物(p-eIF4ESer209)存在下形成的夾心抗體配合物，并使它們密切接近。供體微粒的激發(fā)，引起單態(tài)氧分子的釋放，在受體微粒中引發(fā)能量轉(zhuǎn)移的級聯(lián)，導致在520-620nm出現(xiàn)光發(fā)射。在20%FCS刺激的A549細胞中進行SurefireEIF4eAlphascreen對于該試驗，使用AlphaScreenSureFirep-eIF4ESer20910K試驗試劑盒以及AlphaScreenProteinA試劑盒(對于10K試驗點)，兩者都從PerkinElmer獲得。在第一天，在96孔板中，將50.000個A549細胞涂覆在100μL/孔生長培養(yǎng)基(DMEM/Hams'F12，含有穩(wěn)定的Glutamin，10%FCS)中，并在37℃下培養(yǎng)。細胞粘附之后，將培養(yǎng)基改為饑餓培養(yǎng)基(DMEM，0.1%FCS，不含葡萄糖，含有Glutamin，補充有5g/L麥芽糖)。在第二天，將試驗化合物在50μL饑餓培養(yǎng)基中連續(xù)稀釋，DMSO的最終濃度為1%，并加入到試驗板中的A549細胞中，根據(jù)試驗化合物的活性，最終濃度在10μM(高)至10nM(低)的范圍。將處理的細胞在37℃下培養(yǎng)2小時。將37μlFCS加入到孔中(最終FCS濃度=20%)，保持20分鐘。然后，除去培養(yǎng)基，加入50μL溶解緩沖劑，使細胞溶解。然后，在板振蕩器上，將板搖動10分鐘。溶解10分鐘之后，將4μL溶胞產(chǎn)物轉(zhuǎn)入384孔板(Proxiplate，從PerkinElmer獲得)中，并加入5μL反應緩沖液加上活化緩沖劑混合物(含有AlphaScreen受體微粒)。將板用TopSeal-A粘性膜密封，在室溫下，在板振蕩器上輕輕地搖動2小時。然后，在柔光下，加入2μL含有AlphaScreen供體微粒的稀釋緩沖劑，將板再次用TopSeal-A粘性膜密封，并用箔片覆蓋。在室溫下，進一步培養(yǎng)2小時，同時輕輕地攪拌。然后，使用AlphaScreen程序，用EnVision讀數(shù)器(PerkinElmer)對板進行測定。測定每個數(shù)據(jù)點(化合物稀釋物)，一式三份。增殖試驗用于檢驗本發(fā)明化合物的腫瘤細胞增殖試驗，涉及測定細胞增殖抑制的、被稱為CellTiter-Glow?熒光細胞活力試驗(Promega?研發(fā))的讀出器。(B.A.Cunning-ham，“AGrowingIssue∶CellProliferationAssays，Modernkitseasequantificationofcellgrowth”，TheScientist2001，15(13)，26；S.P.Crouch等人，“TheuseofATPbioluminescenceasameasureofcellproliferationandcytotoxicity”，JournalofImmunologicalMethods1993，160，81-88)。熒光信號的形成對應于所存在的與代謝活性(增殖)細胞數(shù)目成正比的ATP的數(shù)量。體外腫瘤細胞增殖試驗∶在96孔微滴定板(Costar3603黑色/透明底)中，將培養(yǎng)的腫瘤細胞(MOLM-13(人類急性骨髓性白血病細胞，從DSMZ#ACC554獲得)、JJN-3(人血漿細胞白血病細胞，從DSMZ#ACC541獲得)、Ramos(RA1)(人類伯基特氏腫瘤細胞，從ATCC#CRL-159獲得))涂覆在100μL它們的相應的生長培養(yǎng)基(補充有10%胎牛血清)中，密度為：2,500個細胞/孔(JJN-3)，3,000個細胞/孔(MOLM-13)，4,000個細胞/孔(Ramos(RA1))。24小時之后，測定一個板(零點板)中的細胞的活力。為此，將70μL/孔的CTG溶液(PromegaCellTiterGlo溶液(目錄#G755B和G756B))加入到零點板中。在定軌振蕩器上，將板混合兩分鐘，保證細胞溶解，并在室溫下、在暗處培養(yǎng)十分鐘，使熒光信號穩(wěn)定。在VICTOR3平板讀數(shù)器上將樣品讀數(shù)。同時，將試驗化合物在生長培養(yǎng)基中連續(xù)稀釋，并將50μL的3x稀釋物/孔吸到試驗平板中(最后濃度∶0μM，而且在0.001-30μM范圍內(nèi))。溶劑二甲亞砜的最后濃度是0.3-0.4%。在試驗物質(zhì)的存在下，將細胞培養(yǎng)3天。將105μL/孔的CTG溶液(PromegaCellTiterGlo溶液(目錄#G755B和G756B))加入到試驗孔中。在定軌振蕩器上，將板混合兩分鐘，保證細胞溶解，并在室溫下、在暗處培養(yǎng)十分鐘，使熒光信號穩(wěn)定。在VICTOR3平板讀數(shù)器上將樣品讀數(shù)。相對于零點板的消光值(=0%)和未經(jīng)處理的(0μm)細胞的消光值(=100%)，將測定值歸一化，計算細胞數(shù)量的百分數(shù)變化。增殖試驗的細胞系概述細胞系來源細胞數(shù)目/孔培養(yǎng)基MOLM-13(從DSMZ#ACC554獲得)人類急性的骨髓性白血病3000RPMI1640，含有穩(wěn)定的Glutamin，10%胎牛血清JJN-3(從DSMZ#ACC541獲得)人血漿細胞白血病250045%Dulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基，含有穩(wěn)定的Glutamin，45%Iscove's改進的Dulbecco's培養(yǎng)基，含有穩(wěn)定的Glutamin和10%胎牛血清Ramos(RA1)(從ATCC#CRL-159獲得)人類伯基特氏腫瘤4000RPMI1640培養(yǎng)基，含有穩(wěn)定的Glutamin，10%胎牛血清由此，本發(fā)明的化合物有效地抑制一或多種激酶，并因此適合于治療或預防無控的細胞生長、增殖和/或存活、不合適的細胞免疫響應或不合適的細胞的炎癥性響應的疾病，尤其是其中MKNK激酶介導了無控的細胞生長、增殖和/或存活、不合適的細胞免疫響應或不合適的細胞炎癥性響應，更尤其是，無控的細胞生長、增殖和/或存活、不合適的細胞免疫響應或不合適的細胞炎癥性響應的疾病是血液腫瘤、實體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變，例如，白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征、惡性淋巴瘤、頭和頸腫瘤，包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移病變，胸部腫瘤，包括非小細胞和小細胞肺腫瘤，胃腸腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺及其它婦科腫瘤、泌尿科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤，皮膚腫瘤和肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移病變。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3