專利名稱：阿奇霉素水溶性鹽、其注射劑型以及它們的用途的制作方法
以及它們的用途本發(fā)明涉及藥用抗生素的水溶性鹽、其水針劑和粉針注射劑型、以及它們的用途。更具體地說，涉及阿奇霉素水溶性鹽、其水針劑和粉針注射劑型，以及它們的用途。
阿奇霉素(Azithromycin，C38H72N2O12，分子量748.99)是一種半合成的氮雜十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其結(jié)構(gòu)式如下 pKa＝8.1和8.5(參見Fiese EF，et alJ Antimicrobial Chemotherapy1990，25(suppl A)，39)與母體原料紅霉素A相比，阿奇霉素具有對(duì)酸比較穩(wěn)定、在機(jī)體組織中濃度高、作用持續(xù)時(shí)間長、抗菌譜廣、副作用低等優(yōu)點(diǎn)。然而和紅霉素一樣，它在水中的溶解度很小，無法直接制成注射劑型。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道阿奇霉素膠囊或片劑經(jīng)口給藥時(shí)，經(jīng)胃腸吸收的藥物只占投藥量的37％(Foulds G，et alThe Pharmacokinetics of azithromycin inhuman serum and tissues.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1990，25(Suppl A73～82)，其余部分都被排出體外，造成很大浪費(fèi)。
本發(fā)明的目的，是要提供一種可直接用于肌肉或靜脈注射的阿奇霉素水溶性鹽、其適于注射的劑型以及它們的用途。這種鹽及其注射劑型對(duì)不能經(jīng)口服藥的病人也能使用。
本發(fā)明人考慮到，由于阿奇霉素在其分子結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)氨基，因此有可能使一摩爾的阿奇霉素與兩當(dāng)量的酸反應(yīng)變成鹽。本發(fā)明人經(jīng)過各種條件試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，只要將阿奇霉素與等當(dāng)量的各種有機(jī)酸反應(yīng)，即可使其變成可溶性鹽。這里所說的等當(dāng)量是相對(duì)于有機(jī)酸中剩余羧基而言的。例如，一些帶有相同數(shù)目氨基和羧基的氨基酸由于沒有剩余的羧基而不能與阿奇霉素反應(yīng)生成可溶性鹽。但谷氨酸和天冬氨酸屬于酸性氨基酸，它們皆具有一個(gè)氨基和兩個(gè)羧基，也就是有一個(gè)剩余羧基能與阿奇霉素的氨基結(jié)合，因此一摩爾的阿奇霉素能與兩摩爾的谷氨酸或天冬氨酸反應(yīng)生成可溶性鹽。其他情況類推。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，由這些可溶性鹽與水形成的水溶液又十分易于釋出阿奇霉素原藥，例如進(jìn)行薄層層析時(shí)，即可獲得與游離阿奇霉素相同Rf的斑點(diǎn)?？梢娺@類阿奇霉素的鹽在配成注射液給藥后，能起到與口服阿奇霉素同樣的抗菌作用。而且，動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，由于注射時(shí)藥物直接進(jìn)入血液，因此既能迅速發(fā)揮治療作用，又能充分被生物機(jī)體吸收，在見效快和用量省兩方面都遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有的阿奇霉素口服劑型。
從而，本發(fā)明提供了一種阿奇霉素水溶性鹽，其特征在于，它由阿奇霉素與醫(yī)藥上允許的有機(jī)酸按等當(dāng)量反應(yīng)而成。
本發(fā)明中所說的有機(jī)酸要作適當(dāng)選擇，它必須是醫(yī)藥上允許的有機(jī)酸，而且它要能與阿奇霉素生成具有足夠水溶度的鹽，例如，在水溶液中阿奇霉素的濃度可達(dá)到250mg/ml以上。同時(shí)其形成的水溶液的pH要適中，例如pH值在5.5～6.5范圍內(nèi)，這樣就可保證所含的阿奇霉素不受破壞。另外，所形成的鹽還要在水溶液中易于釋出阿奇霉素，以保證它能迅速而充分地發(fā)揮藥效。
經(jīng)過試驗(yàn)后表明，較佳的有機(jī)酸包括酸性氨基酸、羥基酸和C1～12(較佳為C1～6)的直鏈和/或支鏈脂肪酸等。
所說酸性氨基酸的較佳例子有谷氨酸和天冬氨酸。也可以是二者的混合物。
所說羥基酸的較佳例子有乳酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸和乳糖酸。也可以是它們中任何2種以上的混合物。
所說脂肪酸的較佳例子有乙酸、丙酸和丁酸。也可以是它們中任何2種以上的混合物。
另外，本發(fā)明還提供了一種阿奇霉素水針劑和粉針注射劑，其特征在于，它由上述的阿奇霉素水溶性鹽與水形成的水溶液制得的水針劑，以及其經(jīng)冷凍干燥和制成的粉針劑型。
上述的水溶液可以是阿奇霉素與有機(jī)酸在水中反應(yīng)而直接形成的阿奇霉素水溶性鹽的水溶液，也可以是在獲得阿奇霉素水溶液性鹽后再將其溶于水中而形成的水溶液。
另外，本發(fā)明還提供了阿奇霉素水溶性鹽、其水針劑和粉針注射劑型用于治療阿奇霉素的一切適應(yīng)癥的用途。所說的適應(yīng)癥最常見的為多種細(xì)菌性和衣原體、支原體感染。
在由本發(fā)明的阿奇霉素水溶性鹽形成的水溶液中，即使阿奇霉素濃度高達(dá)250mg/ml，在常溫下貯存也不析出固體，而且成份依然穩(wěn)定。但在藥物濃度過高時(shí)，直接注射將引起疼痛。因此通常須用生理鹽水配成適當(dāng)濃度與適當(dāng)體積的注射劑型。然而根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選是將經(jīng)反應(yīng)生成的阿奇霉素水溶性鹽的水溶液凍干并制成粉針劑，這樣從貯存、運(yùn)輸及使用等幾方面都有更大的好處，臨用前只要注入規(guī)定量的水，搖溶后即可用于注射或加入靜脈輸液中使用。至于其用量，可根據(jù)口服劑量的吸收率推算，但最好由醫(yī)生根據(jù)具體情況確定。
與現(xiàn)有技術(shù)的阿奇霉素口服劑相比，本發(fā)明的有益效果是藥物的水溶性好，阿奇霉素在溶液中的濃度能達(dá)到250mg/kg以上。并且由于藥物能直接進(jìn)入血液，因此既能迅速發(fā)揮治療作用，又能充分被人體吸收，在見效快和用量省兩方面都起到更顯著的效果。
下面舉出實(shí)施例、測試?yán)蛻?yīng)用例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但不受這些實(shí)例的限制。
一、實(shí)施例阿奇霉素水溶性鹽及其注射劑型的制備實(shí)施例1將7.5g阿奇霉素、3g谷氨酸和30ml水加入一個(gè)100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌約30分鐘，至原料完全溶解。所得溶液為無色透明，用pH計(jì)測得溶液的pH為5.83。
將所獲鹽溶液在減壓下濃縮，然后移置平皿中于干燥器中放置，讓其揮發(fā)水分，去水后變成透明玻璃狀固體，再繼續(xù)放置讓水分完全揮發(fā)，逐漸變?yōu)榘咨腆w，所獲產(chǎn)品重10.6g。熔點(diǎn)126～127℃該產(chǎn)品即為本發(fā)明的阿奇霉素水溶性鹽。往該固體中加入30ml水，用玻璃棒攪拌，不到1分鐘，固體即全部溶解。
溶液按預(yù)定濃度用水稀釋，經(jīng)除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓿熔封，即得水針劑；另按預(yù)定劑量分裝于玻璃瓶中凍干，即獲得本發(fā)明的粉針注射劑。臨用前加入預(yù)定量的水，搖溶后即可使用。
實(shí)施例2將7.5g阿奇霉素、2.7g天冬氨酸和30ml水加入一個(gè)100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌約30分鐘，至原料完全溶解，所得溶液為無色透明，用pH計(jì)測得溶液的pH值為5.67。
將所獲鹽溶液在減壓下濃縮，然后移置平皿中于干燥器中放置，讓其揮發(fā)水分，去水后變成透明玻璃狀固體，再繼續(xù)放置讓水分完全揮發(fā)，逐漸變?yōu)榘咨腆w，所獲產(chǎn)品重10.3g。熔點(diǎn)115～117℃該產(chǎn)品即為本發(fā)明的阿奇霉素水溶性鹽。往該固體中加入30ml水，用玻璃棒攪拌，不到1分鐘，固體即全部溶解。
溶液按預(yù)定濃度用水稀釋，經(jīng)除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓿熔封，即得水針劑；另按預(yù)定劑量分裝于玻璃瓶中凍干，即獲得本發(fā)明的粉針注射劑。臨用前加入預(yù)定量的水，搖溶后即可使用。
實(shí)施例3將7.5g阿奇霉素、1.8g新蒸餾精制的乳酸和30ml水加入一個(gè)100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌10分鐘，原料已迅速溶解，所得溶液為無色透明，用pH計(jì)測得溶液的pH值為5.81。
將所獲鹽溶液在減壓下濃縮，然后移置平皿中于干燥器中放置，讓其揮發(fā)水分，去水后變成透明玻璃狀固體，再繼續(xù)放置讓水分完全揮發(fā)，逐漸變?yōu)榘咨腆w，所獲產(chǎn)品重9.4g。熔點(diǎn)108～109℃該產(chǎn)品即為本發(fā)明的阿奇霉素水溶性鹽。往該固體中加入30ml水，用玻璃棒攪拌，不到1分鐘，固體即全部溶解。
溶液按預(yù)定濃度用水稀釋，經(jīng)除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓿熔封，即得水針劑；另按預(yù)定劑量分裝于玻璃瓶中凍干，即獲得本發(fā)明的粉針注射劑。臨用前加入預(yù)定量的水，搖溶后即可使用。
實(shí)施例4將7.5g阿奇霉素、1.3g檸檬酸和30ml水加入一個(gè)100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌10分鐘，原料已迅速溶解，溶液為無色透明。用pH計(jì)測得溶液的pH值為6.03。
將所獲鹽溶液在減壓下濃縮，然后移置平皿中于干燥器中放置，讓其揮發(fā)水分，去水后變成透明玻璃狀固體。再繼續(xù)放置讓水分完全揮發(fā)，逐漸變?yōu)榘咨腆w，所獲產(chǎn)品重9.0g。熔點(diǎn)154～156℃該產(chǎn)品即為本發(fā)明的阿奇霉素水溶性鹽。往該固體中加入30ml水，用玻璃棒攪拌，不到1分鐘，固體即全部溶解。
溶液按預(yù)定濃度用水稀釋，經(jīng)除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓿熔封，即得水針劑；另按預(yù)定劑量分裝于玻璃瓶中凍干，即獲得本發(fā)明的粉針注射劑。臨用前加入預(yù)定量的水，搖溶后即可使用。
實(shí)施例5將7.5g阿奇霉素、1.2g乙酸和30ml水加入一個(gè)100ml玻璃瓶中，在室溫下攪拌10分鐘，原料已迅速溶解，溶液為無色透明。用pH計(jì)測得溶液的pH值為5.81。
將所獲鹽溶液在減壓下濃縮，然后移置平皿中于干燥器中放置，讓其揮發(fā)水分，失水后變成透明玻璃狀固體。再繼續(xù)放置讓水分完全揮發(fā)，逐漸變?yōu)榘咨腆w，所獲產(chǎn)品重8.9g。熔點(diǎn)98～99℃該產(chǎn)品即為本發(fā)明的阿奇霉素水溶性鹽。往該固體中加入30ml水，用玻璃棒攪拌，不到1分鐘，固體即全部溶解。
溶液按預(yù)定濃度用水稀釋，經(jīng)除菌過濾，在無菌條件下裝入安瓿熔封，即得水針劑；另按預(yù)定劑量分裝于玻璃瓶中凍干，即獲得本發(fā)明的粉針注射劑。臨用前加入預(yù)定量的水，搖溶后即可使用。
二、測試?yán)?.水溶性鹽溶液薄層層析實(shí)驗(yàn)用硅膠薄板作為基體，以乙醚/二氯甲烷/甲醇(14/12/1)為展開劑。
將0.5g阿奇霉素溶于2ml乙醇中，以此作為對(duì)照溶液。另外，把實(shí)施例1～5制得的5個(gè)阿奇霉素水溶性鹽的溶液，以及在干燥后獲得的固體粉末重新溶于水中而成的10個(gè)溶液，共15個(gè)溶液樣品，與上述對(duì)照溶液一起，分別點(diǎn)在同一塊硅膠薄板上的不同位置，然后用展開劑(乙醚∶二氯甲烷∶甲醇＝14∶12∶1)展開，這17個(gè)被試樣品皆呈現(xiàn)相同Rf值的阿奇霉素斑點(diǎn)。這些結(jié)果表明，阿奇霉素的這些水溶性鹽在水中的結(jié)合并不牢固，在作為吸附劑的硅膠板上極易分解成阿奇霉素和相應(yīng)的有機(jī)酸，從而可以起到阿奇霉素原藥的抗菌作用。
2、自水溶性鹽溶液析出酸的實(shí)驗(yàn)按實(shí)施例1方法制得的阿奇霉素的谷氨酸鹽溶液，從其中移取1ml至另一個(gè)10ml試管中，往該試管中滴加乙醇，有白色沉淀析出；繼續(xù)滴加乙醇至白色沉淀析出完全為止。過濾，固體物用少量乙醇洗滌，然后干燥。將該固體物進(jìn)行紅外光譜測定，獲得的紅外光譜數(shù)據(jù)與谷氨酸的完全相同。
3、自水溶性鹽溶液析出阿奇霉素的實(shí)驗(yàn)移取按實(shí)施例1的方法制得的阿奇霉素的谷氨酸鹽溶液，從其中移1ml至另一個(gè)10ml試管中，往其中滴加氨水，有白色沉淀析出；繼續(xù)滴加氨水至白色沉淀析出完全為止。抽濾，固體物用少量氨水洗滌，然后在減壓下干燥。將該固體物進(jìn)行紅外光譜測定，獲得的光譜數(shù)據(jù)與阿奇霉素的完全相同。
由上述實(shí)施例1～5可以看出，阿奇霉素可以與谷氨酸、天冬氨酸、乳酸、檸檬酸、醋酸等有機(jī)酸形成水溶性鹽，而從測試?yán)?～3可以看出，這些阿奇霉素鹽在水中容易分解成阿奇霉素及相應(yīng)的酸。而由于溶液pH值均在5.6～6.1的范圍內(nèi)，不致影響阿奇霉素的穩(wěn)定性，這就為制造阿奇霉素的注射劑型提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
三、應(yīng)用例將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠分為三組，每組10只，均各用金黃色葡萄球菌腹腔注射0.5ml最小100％致死菌量。小鼠感染后，立即將第一組經(jīng)口給予ED50劑量，即55mg/kg的阿奇霉素，將第二組從尾靜脈注射含1/2此劑量的水溶性鹽溶液，即27.5mg/kg阿奇霉素。第三組不給藥作為對(duì)照。
結(jié)果第一組5/10動(dòng)物存活第二組6/10動(dòng)物存活第三組動(dòng)物全部死亡可見注射1/2劑量阿奇霉素的療效優(yōu)于口服全ED50劑量的療效。
權(quán)利要求
1.阿奇霉素水溶性鹽，其特征在于，它由阿奇霉素與醫(yī)藥上允許的有機(jī)酸按等當(dāng)量反應(yīng)而成。
2.如權(quán)利要求1的阿奇霉素水溶性鹽，其特征在于，其中所說的有機(jī)酸為酸性氨基酸。
3.如權(quán)利要求2的阿奇霉素水溶性鹽，其特征在于，其中所說的酸性氨基酸為谷氨酸和天冬氨酸中的任一種或二者的混合物。
4.如權(quán)利要求1的阿奇霉素水溶性鹽，其特征在于，其中所說的有機(jī)酸為羥基酸。
5.如權(quán)利要求4的阿奇霉素水溶性鹽，其特征在于，其中所說的羥基酸為乳酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸和乳糖酸中的任一種或任何2種以上的混合物。
6.如權(quán)利要求1的阿奇霉素水溶性鹽，其特征在于，其中所說的有機(jī)酸為C1～12的直鏈和或支鏈脂肪酸。
7.如權(quán)利要求6的阿奇霉素水溶性鹽，其特征在于，其中所說的有機(jī)酸為乙酸、丙酸和丁酸中的任一種或任何2種以上的混合物。
8.阿奇霉素水溶性鹽的水針注射劑，其特征在于，它由權(quán)利要求1的阿奇霉素水溶性鹽與水形成的供注射用的無菌制劑。
9.阿奇霉素水溶性鹽的粉針注射劑，其特征在于，它由權(quán)利要求1的阿奇霉素水溶性鹽與水形成的水溶液經(jīng)冷凍干燥制成。
10.權(quán)利要求1的阿奇霉素水溶性鹽，以權(quán)利要求8或9的注射劑型用于治療阿奇霉素的一切適應(yīng)癥。
全文摘要
阿奇霉素水溶性鹽，其水針劑及其水溶液經(jīng)冷凍干燥得到的粉針注射劑型，其中含有阿奇霉素與醫(yī)藥上允許的等當(dāng)量有機(jī)酸結(jié)合形成的易溶鹽。其制備方法是將阿奇霉素與等當(dāng)量的所需有機(jī)酸一起，在所需量水中常溫下攪拌至原料完全溶解。所獲水溶液可制成水針劑或粉針注射劑型，用于阿奇霉素多種適應(yīng)癥的治療。阿奇霉素注射劑型的優(yōu)點(diǎn)是見效快、用量省和副作用小。
文檔編號(hào)A61K31/395GK1123279SQ9510670
公開日1996年5月29日 申請(qǐng)日期1995年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月15日
發(fā)明者沈家祥 申請(qǐng)人:沈家祥