專利名稱：一種胃藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中成藥、特別是治療胃病的中成藥及其制備方法。
痞滿證是患者自覺(jué)脘腹痞悶、脹滿、疼痛不適，伴有食少納呆、暖氣、大便秘結(jié)或溏而不爽等為主要臨床表現(xiàn)的胃腸道疾患，屬于多發(fā)、常見(jiàn)的病證。這一病癥常見(jiàn)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的慢性胃炎、慢性膽囊炎、胃神經(jīng)官能癥等多種疾病，病程長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作，病情、證侯復(fù)雜，比較難治。
在本發(fā)明作出之前，明代的《奇效醫(yī)述》中記載了治療痞滿證中個(gè)別病癥的“牽牛大黃丸”，主治內(nèi)熱腹痛，熱氣上沖而嘔。其處方為黑牽牛四兩，米炒半生，取頭末，一兩二錢。馬蹄大黃酒炒，一兩五錢。檳榔、枳實(shí)、厚樸、三棱、莪術(shù)各六錢。
清代《醫(yī)方集解》(引張子和方)中有“木香檳榔丸”，主治胸腹積滯，痞滿結(jié)痛，二便不通，或泄瀉下痢，里急后重，食瘧食積。莪術(shù)醋煮，三棱醋煮，黃連吳萸湯炒，黃柏酒炒，枳殼、陳皮去白，青皮醋炒，檳榔、木香各五錢，大黃酒浸一兩，香附、黑牽牛二兩，芒硝水丸，量人虛實(shí)服。
現(xiàn)代中醫(yī)中，多采用上述古驗(yàn)方的部分或全部，以水煎服；或制成散劑，其服用量大、口感差、易粘附口腔、不便吞服?，F(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)中，未有專門針對(duì)痞滿證進(jìn)行治療的中成藥的報(bào)道。也未有此類中成藥問(wèn)世。
本發(fā)明的目的是為專門針對(duì)痞滿證的治療提供一種純中藥顆粒供病人口服，其服用量小(每次服用含生藥僅三克，日服量?jī)H六克)，服用方便，無(wú)副作用，療效顯著。
本發(fā)明的目的是通過(guò)下述方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明胃藥是顆粒制劑的中成藥，其處方組成為大黃粉3.0g、枳實(shí)0.93g、檳榔0.69g、三棱0.46g、莪術(shù)0.46g、葶藶子0.46g。(此量為一日服劑量，分二次服用)此藥的顆粒由按上述重量比稱取的大黃粉和其余五味藥用水煎濃縮而成的清膏混合制成。
其具體操作是1.備料選用無(wú)霉?fàn)€、無(wú)蟲(chóng)蛀、未變質(zhì)的干燥大黃、枳實(shí)、檳榔、三棱、莪術(shù)、葶藶子，將大黃機(jī)械研磨成粉，用六號(hào)篩過(guò)，留下過(guò)篩細(xì)粉(不少于過(guò)篩前的95％)備用；2.配料按下述重量比稱取上述六味中藥備料待用，大黃粉∶枳實(shí)∶檳榔∶三棱∶莪術(shù)∶葶藶子＝3.00∶0.93∶0.69∶0.46∶0.46∶0.46；3.煎藥將上述除大黃粉而外的五味中藥，即枳實(shí)、檳榔、三棱、莪術(shù)、葶藶子，將其混合在一起，加入相當(dāng)于該五味中藥總重量十四倍量的水，常規(guī)水煎中藥30分鐘，濾布過(guò)濾，保留濾液，濾渣再按此法水煎，如此水煎三次；棄濾渣，合并三次濾液(藥湯)待用；4.制膏將上述濾液在離心機(jī)上以每分鐘3000轉(zhuǎn)(rpm)的速度離心15分鐘，棄去沉淀。然后將上清液進(jìn)行常規(guī)減壓濃縮，直到被濃縮液體的毫升數(shù)相當(dāng)于所用大黃粉克數(shù)的0.7倍時(shí)停止減壓濃縮，使它們的關(guān)系符合下列等式濃縮液毫升數(shù)大黃克數(shù)＝0.7∶1。此濃縮液即為清膏。在60℃溫度中測(cè)定，此清膏的相對(duì)密度應(yīng)為1.02-1.04。
5.成粒上述大黃粉和清膏按大黃粉(g)∶清膏(ml)＝0.7∶1的比例將其均勻混合，常規(guī)擠壓成粒，60℃干燥，將干燥后的藥粒過(guò)20-40目篩，過(guò)篩后的藥粒包裝檢驗(yàn)即為成品。


圖1本發(fā)明胃藥制備工藝流程圖。
在本發(fā)明中大黃苦、寒。有較強(qiáng)的瀉下通腑泄熱作用，為治療熱結(jié)便秘或溏而不爽的要藥。《藥品化義》謂其“專攻心(胃)腹脹滿，胸胃蓄熱，積聚痰實(shí)，便結(jié)瘀血”，甚是。又能苦降上炎之火，單用為粉治療邪熱迫血妄行的上消化道出血，有較好療效。
大黃主含蒽醌衍生物，一部分為游離狀態(tài)，如大黃酸、大黃酚、大黃素、蘆薈大黃素、大黃素甲醚，大部分為結(jié)合狀態(tài)，如大黃酸-8-葡萄糖甙、大黃素甲醚葡萄糖甙、蘆薈大黃素葡萄糖甙、大黃酚葡萄糖甙及番瀉甙A、B、C、E、F等。又含有大黃鞣質(zhì)、脂肪酸、草酸鈣、葡萄糖、果糖和大量淀粉。
大黃瀉下的有效成分是蒽甙，主要是番瀉甙，使用部位主要在大腸，能增加腸蠕動(dòng)，抑制腸內(nèi)水分吸收，促進(jìn)排便；大黃有抗感染作用，對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌均有抑制作用，其中最敏感的為葡萄球菌和鏈球菌，其次為白喉?xiàng)U菌、傷寒和副傷寒桿菌、肺炎雙球菌、痢疾桿菌等；對(duì)流感病毒也有抑制作用；由于鞣質(zhì)所致，故瀉后又有便秘現(xiàn)象；有健胃和利膽作用；此外，還有止血、保肝、降壓、降血清膽固醇等作用。
枳實(shí)苦、辛，微寒。能破氣除痞，化痰消積，用于治療食積、痰滯。胃腸熱結(jié)氣滯，而見(jiàn)胸脘痞滿脹痛等證，均有較好療效。現(xiàn)代用于胃擴(kuò)張、胃下垂等，亦有一定療效。《別錄》謂其能“除胸脅痰癖，逐?；穑平Y(jié)實(shí)，消脹滿，心下急痞痛，逆氣，脅風(fēng)痛，安胃氣，止溏泄”等，頗為確切。
枳實(shí)(酸橙)果皮含揮發(fā)油(90％為右旋檸檬烯，少量枸櫞醛、右旋芳樟醇等)、黃酮甙(主要為橙皮甙、新橙皮甙、柚皮甙、野漆樹(shù)甙及冬甙等)、N-甲基酪胺、對(duì)羥福林等。
枳實(shí)能緩解乙酰膽堿或氯化鋇所致的小腸痙攣。對(duì)有胃瘺、腸瘺的犬灌服枳實(shí)煎液，可使胃腸收縮節(jié)律增加；煎劑對(duì)已孕、未孕家兔離體、在位子宮均呈興奮作用。煎劑酊劑靜脈注射對(duì)動(dòng)物離體心臟有強(qiáng)心作用。枳實(shí)注射液靜脈注身能增加冠脈、腦、腎血流量，降低腦、腎血管阻力。枳實(shí)能使膽囊收縮，奧狄氏括約肌張力增加，有較強(qiáng)的抗過(guò)敏活性，還有抑制血栓形成的作用。
檳榔苦、辛，溫。能行氣，消積、利水、驅(qū)蟲(chóng)。本方之用，主要取其行氣、消積之功，以治食積氣滯，腹脹便秘等癥。當(dāng)然，因蟲(chóng)積而見(jiàn)脘腹痞滿脹痛者，亦甚有效。
檳榔含檳榔堿、檳榔次堿、去甲基檳榔堿，及縮合鞣質(zhì)、脂肪油、檳榔紅色素、淀粉，樹(shù)脂等。
檳榔堿對(duì)豬絳蟲(chóng)、牛絳蟲(chóng)、蟯蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)、鞭蟲(chóng)、姜片蟲(chóng)等有驅(qū)殺作用，對(duì)血吸蟲(chóng)的感染有一定的預(yù)防效果；有抑膽堿作用，興奮膽堿受體，促進(jìn)唾液，汗腺分泌，增加腸蠕動(dòng)，減慢心率，降低血壓，滴眼可使瞳孔縮小。
莪術(shù)苦、辛、溫。能破血行氣，消積止痛。常與三棱相須為用，治療氣滯血瘀的癥瘕積聚，心腹瘀痛，及食積脘腹脹痛?，F(xiàn)代用于子宮頸癌等多種癌種，均有不同程度的效果?！侗静輬D經(jīng)》說(shuō)“今醫(yī)家治積聚諸氣為最要之藥。與荊三棱同用之良?！陛g(shù)含揮發(fā)油，油中主要為莪術(shù)酮、莪術(shù)稀、姜黃素等。近年又從油中分離出抗癌有效成份莪術(shù)醇、莪術(shù)雙酮。有抗癌作用，除直接作用外，還可使宿主持異性免疫功能增強(qiáng)而獲得明顯的免疫保護(hù)效應(yīng)；姜黃素能抑制血小板聚積，有抗血栓形成作用、對(duì)消化道能興奮胃腸平滑?。惠g(shù)醇及其半萜化合物有顯著的抗早孕作用；揮發(fā)油能抑制金黃色葡萄球菌，乙型溶血性鏈球菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、霍亂弧菌等。
三棱苦、辛、平。能破血行氣，消積止痛。常與莪術(shù)相徑為用，治療氣滯血瘀的癥瘕積聚及食積脘腹脹痛等證。王好古說(shuō)“三棱、莪術(shù)治積塊瘡硬者，乃堅(jiān)者削之也?！比夂瑩]發(fā)油等，通過(guò)減少血小板數(shù)，抑制血小板功能，抑制內(nèi)外凝血功能，促進(jìn)纖溶活性等，對(duì)體內(nèi)血栓形成有抑制作用。煎劑對(duì)離體兔腸能加強(qiáng)收縮，緊張性升高。
葶藶子苦、辛、大寒。功能瀉肺利水消腫。專瀉肺中水飲及痰水，并冶胸腹痰飲屬于濕熱蘊(yùn)阻者。此外，現(xiàn)代單用研未服，治療肺心病病心力衰竭，見(jiàn)腫滿喘急者，有一定療效。《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其“主瘕積聚結(jié)氣，飲食寒熱，破堅(jiān)逐邪，通利水道”，確有其效。
葶藶子有南葶藶(獨(dú)行菜的成熟種子)與北葶藶(播娘蒿的成熟種子)之分。北葶藶子含有強(qiáng)心作用的物質(zhì)、芥子甙、脂肪油、蛋白質(zhì)、糖類等；南葶藶子含揮發(fā)油(油中含異硫氰酸芐脂、異硫氰酸稀丙酯等)、脂肪油、強(qiáng)心甙(其一名七里香甙甲)等。兩種葶藶子醇提取物，均有強(qiáng)心作用，能使心肌收縮力增強(qiáng)心率減慢。對(duì)衰弱的心臟可增加輸出量，降低靜脈壓。尚有利尿作用。
本發(fā)明由上述大黃、枳實(shí)、檳榔、三棱、莪術(shù)、葶藶子六味藥組成。方中大黃苦寒，用量達(dá)全方之半，功能泄熱和胃，逐瘀通腑，攻積導(dǎo)滯，使積滯邪熱，氣血瘀阻及因之而致的脘腹痞滿脹痛，噯腐吞酸，大便秘結(jié)諸癥得以緩解或消除，是為君藥。枳實(shí)苦辛微寒，功能行氣除痞，消食化積，合君藥而成承氣之半，以增強(qiáng)消痞除滿之力；檳榔辛苦溫，協(xié)君藥而氣血兼顧，痰食并治，共成緩瀉通腑，消除積滯之功；共為臣藥。三棱、莪術(shù)，相須為用，功能行氣消積，化瘀散結(jié)，善治血瘀氣結(jié)，飲食積聚所致的痞滿脹痛等癥，有“堅(jiān)者削之”之意；葶藶子能瀉肺氣之閉而行痰飲，通水道，助君、臣藥分消積滯邪熱，以除脹滿；共為佐藥。諸藥合用，共成泄熱和胃，行氣通腑，化瘀散積，消痞暢中之功。經(jīng)長(zhǎng)期臨床觀察，用之因胃腸積熱，氣血瘀阻所致的痞滿證，確屬有效之方。
在本發(fā)明中，大黃為君藥，且生用，其瀉下為主要作用。大黃中含有較多成份，其中能溶于水的有蘆薈大黃素，其它如大黃素、大黃酸，幾乎不溶于水。番瀉葉甙A、B也不溶于水，但作為蒽醌甙形式存在則在水中溶解度較大。為保證原散劑的導(dǎo)瀉作用，本發(fā)明仍設(shè)計(jì)以大黃研粉再與其它藥物的提取物混合制粒較為適當(dāng)。
本發(fā)明，檳榔內(nèi)含多種生物堿，檳榔堿可與水混溶，檳榔次堿易溶于水。枳實(shí)中的橙皮甙，柚皮甙能微溶于水辛弗林易溶于水，莪術(shù)中的姜黃素可溶于水，葶藶子中所含芥子甙可溶于水。三棱按傳統(tǒng)煎湯習(xí)慣也可用水煎煮提取，故以上藥物均設(shè)計(jì)用水煮沸提取，在保持原有生藥散劑每次服用劑量的基礎(chǔ)上，縮小服用體積，減少單劑量包裝容積，便于服用和攜帶。
為了減少服用量又保存君藥大黃的作用，設(shè)計(jì)以大黃粉與其它五種藥物的煎出液濃縮的稠膏制粒的辦法，可不用其它賦形劑，而制成含生藥粉的無(wú)糖型顆粒，制成品服量小，利于直接用水沖服。制粒后干燥的溫度應(yīng)適宜，因其中含有生大黃粉，一般宜在60℃左右，干燥溫度過(guò)高，不利于結(jié)合蒽醌的保存。
因生藥散劑服用量較小，一次量?jī)H為3g，其中大黃粉為1.5g。為了盡量保存水煎出成份，故設(shè)計(jì)本發(fā)明不采用水煮醇沉法，只將煎出液濾清濃縮為稠膏，其相對(duì)密度為1.02-1.04即可。
因含糖沖劑，含糖量較多，對(duì)某些疾病不很適宜，病人有時(shí)也不樂(lè)于服用，故本發(fā)明制成無(wú)糖型顆粒劑，使服量減少，每次僅1.6g，還可直接倒入口內(nèi)用水沖服，深受病人歡迎，且療效不減。
實(shí)施例一本發(fā)明胃藥的制備1.備料從庫(kù)房選用無(wú)霉?fàn)€、無(wú)蟲(chóng)蛀、未變質(zhì)的干燥大黃、枳實(shí)、檳榔、三棱、莪術(shù)、葶藶子各若干。將大黃機(jī)械研磨成粉，用六號(hào)篩過(guò)，過(guò)篩細(xì)粉不少于過(guò)篩前的95％，留下過(guò)篩細(xì)粉備用。
2.配料稱取上述備料，大黃粉3.0Kg、枳實(shí)0.93Kg、檳榔0.69Kg、三棱、莪術(shù)、葶藶子各0.46Kg，待用。
3.煎藥將上述稱取的枳實(shí)、檳榔、三棱、莪術(shù)、葶藶子等五味藥混合在一個(gè)藥缸中，共為3.0kg，加入42kg水，常規(guī)水煎30分鐘，濾布過(guò)濾，保留濾液，濾渣再按此法水煎，如此水煎三次；棄濾渣，合并三次濾液(藥湯)待用；
4.制膏將上述濾液在離心機(jī)上以每分鐘3000轉(zhuǎn)(rpm)的速度離心15分鐘，棄去沉淀。然后將上清液進(jìn)行常規(guī)減壓濃縮至其體積為2.1L時(shí)為止。此濃縮液即為清膏，其相對(duì)密度應(yīng)為1.02-1.04。
5.成粒將第2步稱取的大黃粉3.0kg與第4步所得的清膏2100毫升混合均勻，常規(guī)擠壓成粒。將藥粒于60℃干燥，將干燥后的藥粒過(guò)30目篩，過(guò)篩后的藥粒即為成品。約得到顆粒4800克。
發(fā)明人已參照實(shí)施例一試制多批樣品，其中五批試制品實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)列于表1表1批號(hào) 提取投料量 干浸膏重量 干浸膏得率 大黃粉量 應(yīng)得顆粒量 實(shí)得顆粒量 收得率 應(yīng)分包量 實(shí)分包量(kg) (kg) (％) (kg) (kg) (kg) (％) (包) (包)40511 3.90 0.37 9.49 3.9 4.27 3.9 91.3 2437 242040515 1.95 0.18 9.23 1.95 2.13 1.9 89.2 1187 117540810 3.90 0.38 9.74 3.9 4.28 4.0 93.4 2500 249040905 3.12 0.30 9.62 3.12 3.42 3.1 90.6 1937 192150402 2.73 0.26 9.52 2.73 2.99 2.8 93.6 1750 1736實(shí)施例二大黃不同粉碎粒度制粒比較根據(jù)制備顆粒劑的一般要求，選擇三種細(xì)度的大黃粉進(jìn)行制粒。比較結(jié)果如下，以通過(guò)六號(hào)篩者較好。結(jié)果列于表2表2大黃粉細(xì)度制成顆粒情況五號(hào)篩 有較多細(xì)小纖維，外觀差六號(hào)篩 很少細(xì)小纖維，外觀較好七號(hào)篩 很少細(xì)小纖維，外觀好，但篩析困難實(shí)施例三藥材提取實(shí)驗(yàn)按處方比例，取三棱，莪術(shù)，枳實(shí)，檳榔，葶藶子等藥材共50g，用正交試驗(yàn)法考察加水量、浸泡時(shí)間、煎煮時(shí)間及煎煮次數(shù)對(duì)提取效果的影響。以干膏收得率和乙醇提取物導(dǎo)率兩項(xiàng)為指標(biāo)，并確定乙醇提取物得率最高干浸膏的得率較高時(shí)為最佳工藝條件。其測(cè)定方法如下1.干浸膏收得率水浸出干浸膏是衡量提取效果的指標(biāo)之一。其收得率的高低直接影響藥物療效。故選擇為煎煮提取指標(biāo)是合理、有效的控制手段。測(cè)定方法，先準(zhǔn)確測(cè)定煎液總體積，再?gòu)闹辛咳?0ml煎液，傾入已干燥恒重的蒸發(fā)器中，水浴濃縮至干，移入105℃烘箱干燥3小時(shí)，取出，置干燥器中冷卻30分鐘，稱重，計(jì)算。
公式 2.乙醇提取物(乙醇溶出物)得率由于浸膏收率有一定誤差和雜質(zhì)干擾，不能完全反映有效部位提取情況，故同時(shí)又以乙醇提取物得率為篩選指標(biāo)。測(cè)定方法，先準(zhǔn)確測(cè)定煎液總體積，再?gòu)闹辛砣?0ml煎液，加入無(wú)水乙醇，使含醇濃度為80％，放置。過(guò)濾，用無(wú)水乙醇洗沉淀三次。揮去乙醇，按1.法測(cè)定干浸膏重量，計(jì)算。
公式
3.正交試驗(yàn)選擇正交試驗(yàn)Lg(34)表，試驗(yàn)設(shè)計(jì)，安排及結(jié)果見(jiàn)表3、表4、表5和表6表3實(shí)驗(yàn)安排及結(jié)果

表4因素水平表因素水平加水量(A) 浸泡時(shí)間(B) 煎煮時(shí)間(C) 煎煮次數(shù)(D)1 14倍 0.5小時(shí)0.5小時(shí) 1次2 10倍 1小時(shí) 0.75小時(shí)2次3 6倍1.5小時(shí)1小時(shí) 3次表5方差分析(水提取干浸膏)方差來(lái)源 離差平方和自由度方差 F值顯著性ASSA＝28.741 2 14.3705 112.7**BSSB＝0.2552 0.1275CSSC＝0.4252 0.21251.7DSSD＝17.175 2 8.587567.4*F0.05(2.2)＝19.0 F0.01(2.2)＝99.0*--顯著性**--極顯著性表6方差分析(乙醇提取物)方差來(lái)源 離差平方和 自由度 方差F值 顯著性ASSA＝7.126 23.563475.1**BSSB＝0.015 20.0075CSSC＝1.028 20.51468.5 *DSSD＝3.410 21.705227.3**
4.結(jié)果分析4.1水提取干浸膏得率指標(biāo)SSB最小，以SSB為誤差方差SSe，經(jīng)方差分析得加水量對(duì)干浸膏有極顯著性影響，提取次數(shù)有顯著性影響，煎煮時(shí)間無(wú)顯著性影響；由極差分析可得，干浸膏的影響順序?yàn)锳＞D＞C＞B；由直觀分析得最佳工藝條件為A1B3C2D34.2乙醇提取物得率指標(biāo)SSB最小，以SSB為誤差方差SSe，經(jīng)方差分析得加水量，提取次數(shù)有極顯著性影響，提取時(shí)間有顯著性影響；由極差分析可得影響乙醇提取物得率的順序?yàn)锳＞D＞C＞B，最佳工藝條件為A1B1C1D3。
重復(fù)試驗(yàn)按A1B1C1D3條件進(jìn)行試驗(yàn)，得乙醇提取物得率為4.98％，干浸膏得率為9.49％，乙醇提取物得率較正交實(shí)驗(yàn)中最高的A1B1C1D1好，且干浸膏得率不是最高，說(shuō)明工藝合理。
5.實(shí)驗(yàn)結(jié)論經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究，得到三棱、莪術(shù)、枳實(shí)、檳榔、葶藶子最佳提取工藝，即取藥材，加14倍量水，浸泡半小時(shí)，提取3次，每次半小時(shí)。實(shí)施例四顆粒選型實(shí)驗(yàn)1.浸膏與藥粉用量比例確定實(shí)驗(yàn)浸膏的濃稠情況與制粒的難易和成型性狀有較大關(guān)系，浸膏與藥粉的比例對(duì)制粒亦有直接影響，為此，進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表7表7藥液濃縮體積對(duì)制成軟材的影響藥物濃縮劑量與大黃粉之比(ml∶g)制成軟材情況0.4∶1制成軟材較干，不易均勻混合，加大量水后方能制粒0.7∶1制成軟材適宜制粒，易均勻混合0.9∶1制成軟材通常較稀，不易制粒由以上實(shí)驗(yàn)可知浸膏與藥粉之比以0.7∶1較好。經(jīng)測(cè)定此時(shí)其相對(duì)密度在1.02～1.04之間，見(jiàn)表8表8濃縮液密度(60℃熱測(cè))投料量(kg) 濃縮液體積(ml) 密度2 1400 1.022 1400 1.022 1400 1.032 1400 1.022 1400 1.04實(shí)施例五篩網(wǎng)大小確定實(shí)驗(yàn)采用18目、12目、22目三種篩網(wǎng)進(jìn)行制粒比較，結(jié)果列于表9表9制粒篩網(wǎng)大小 制成顆粒情況12目 粒度均勻，細(xì)粒較少，但長(zhǎng)條者較多，外觀較差18目 粒度均勻，細(xì)粒偏多，長(zhǎng)條形者較多，外觀較好22目 粒度均勻，細(xì)粒較多，長(zhǎng)條形者少，外觀好，易吞服通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)及考慮到成品外觀和吞服難易的重要性，決定以22目篩制粒。實(shí)施例六質(zhì)量考察按《中國(guó)藥典》1990版及《新藥審批辦法》有關(guān)中藥部分的修訂和補(bǔ)充規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行。結(jié)果見(jiàn)表10
表10 三批樣品質(zhì)量考察表水份含量 粒度 含量測(cè)定批號(hào)性狀 鑒別 衛(wèi)生學(xué)檢查(％)(目)％ (g/g)40511 黃棕色顆粒，味微苦1.在大黃對(duì)照藥材相 5.6120-40 3.068雜菌＜10個(gè)/g大黃素對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上顯相同 霉菌＜10個(gè)/g顏色的斑點(diǎn)40515 黃棕色顆粒，味微苦2.在檳榔對(duì)照藥材色 5.6820-40 2.897 大腸桿菌未譜相應(yīng)位置上顯相 檢出同橘紅色斑點(diǎn)40810 黃棕色顆粒，味微苦3.在辛弗林對(duì)照品色 4.8220-40 2.957譜相應(yīng)位置上顯相 活螨未檢出同的紫紅色斑點(diǎn)實(shí)施例七藥效學(xué)分析1.對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)的影響1.1對(duì)小鼠胃排空的影響小鼠50只，體重19-20g，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)前禁食15小時(shí)，自由飲水。隨機(jī)分為5組，每組10只，按表1所示劑量皮下注射給藥，注射容量均為0.2ml/10g。給藥50分鐘后，每鼠灌胃0.1％甲基橙溶液0.2ml，20分鐘后脫臼處死動(dòng)物剖腹摘取胃置于小燒杯里，加入10ml蒸餾水，用小剪刀沿胃大彎剪開(kāi)胃，將胃內(nèi)容物充分洗于水中，用NaHCO3溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0-6.5，2000rpm離心10分鐘，取上清液用751型分光光度計(jì)比色(λ420nm)，測(cè)量溶液的光密度。并以0.1％甲基橙0.2ml加入10ml蒸餾水測(cè)量的光密度作為基數(shù)甲基橙光密度。并按下列公式計(jì)算甲基橙胃殘留率。 結(jié)果見(jiàn)表11，本發(fā)明胃藥無(wú)明顯影響胃排空運(yùn)動(dòng)的作用。表11(X±SD)組別 動(dòng)物數(shù)(只) 劑量(g生藥/Kg) 甲基橙胃殘留率(％)蒸餾水組10 -- 43.6±8.9本發(fā)明胃藥組10 0.25 40.1±4.6本發(fā)明胃藥組10 0.50 40.3±3.0本發(fā)明胃藥組10 1.00 46.1±7.6新斯的明組 10 1×10-430.9±11.3*＊與蒸餾水組比較P＜0.051.2對(duì)正常小鼠腸道推進(jìn)作用的影響小鼠50只，17-19g，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)前禁食15小時(shí)，自由飲水。動(dòng)物隨機(jī)分為5組，按表2所示劑量灌胃給藥，給藥容量均為0.1ml/10g，15分鐘后再灌服墨汁液0.2ml/只。20分鐘后處死，測(cè)量墨汁在小腸的運(yùn)動(dòng)距離，并計(jì)算墨汁推進(jìn)率％。 結(jié)果見(jiàn)表12，本發(fā)明胃藥對(duì)正常小鼠腸道推進(jìn)運(yùn)動(dòng)無(wú)明顯影響。表12(X±SD)組別 動(dòng)物數(shù)(只) 劑量(g生藥/kg) 墨汁推進(jìn)率(％)蒸餾水組 10 -- 62.2±6.8本發(fā)明胃藥組 10 0.2562.3±3.5本發(fā)明胃藥組 10 0.5061.3±3.0本發(fā)明胃藥組 10 1.0063.3±9.5新斯的明組 10 2.0×10-389.6±10.2******與蒸餾水組比較P＜0.0011.3 對(duì)新斯的明所致小鼠小腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)的影響表13(X±SD)組別動(dòng)物數(shù)(只) 劑量(g生藥/kg) 墨汁推進(jìn)率(％)蒸餾水+ 組 10 -- 62.2±6.8墨汁液新斯的明 2.0×10-3+ 組 10 66.5±15.0△△△本發(fā)明胃藥墨汁液 0.25新斯的明 2.0×10-3+ 組 10 61.8±3.3△△△本發(fā)明胃藥墨汁液 0.50新斯的明 2.0×10-3+組 10 89.6±10.2***墨汁液***與蒸餾水組比較P＜0.001△△△與新斯的明組比較P＜0.001小鼠40只，17-19g，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)前禁食15小時(shí)，自由飲水。隨機(jī)分為4組，按表13所示劑量灌胃給藥。對(duì)照組灌服蒸餾水，其余各組均先灌服甲基硫酸新斯的明2×10-3g/kg，各組灌胃容量均為0.2ml/10g，15分鐘后，再分別灌服含本發(fā)明胃藥的墨汁或墨汁液0.1ml/10g，再過(guò)20分鐘，處死動(dòng)物取小腸，測(cè)量墨汁推進(jìn)距離，計(jì)算墨汁推進(jìn)率％。
結(jié)果見(jiàn)表13，本發(fā)明胃藥有抑制新斯的明所致小鼠小腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)作用。
1.4對(duì)阿托品所致小鼠小腸運(yùn)動(dòng)抑制的影響小鼠40只，17-19g，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)前禁食15小時(shí)，自由飲水。動(dòng)物隨機(jī)分為4組，按表4所示劑量灌胃給藥。對(duì)照組灌服蒸餾水，其余各組均先灌服阿托品2×10-3g/kg，各組給藥容量均為0.2ml/10g，15分鐘后，再分別灌服含本發(fā)明胃藥的墨汁液或墨汁液0.1ml/10g，再過(guò)20分鐘后，處死動(dòng)物取小腸，測(cè)量墨汁推進(jìn)距離，計(jì)算墨汁推進(jìn)率％。
結(jié)果見(jiàn)表14，本發(fā)明胃藥不能對(duì)抗阿托品對(duì)小鼠小腸運(yùn)動(dòng)的抑制作用，大劑量組對(duì)其抑制功能還具有協(xié)同作用。
表14(X±SD)組別 動(dòng)物數(shù)(只) 劑量(g生藥/kg) 墨汁推進(jìn)率(％)蒸餾水+組 10 -- 62.2±6.8墨汁液阿托品2.0×10-3+組 10 39.5±7.1***本發(fā)明胃藥墨汁液 0.25阿托品2.0×10-3+組 10 29.2±8.2***△△本發(fā)明胃藥墨汁液 0.50阿托品2.0×10-3組 10 44.0±9.2***墨汁液***與蒸餾水組比較P＜0.001△△與阿托品組比較P＜0.01
1.5對(duì)大鼠大腸運(yùn)動(dòng)的直接影響大鼠40只，210-240g，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)前一日取大鼠腹腔注射1％戊巴比妥鈉4ml/kg麻醉，剪去腹中部的毛，在腹中部沿腹中線做3-4cm長(zhǎng)切口，按無(wú)菌操作，打開(kāi)腹腔，把內(nèi)徑為1mm的塑料管由回盲部插入結(jié)腸1cm，結(jié)扎固定，導(dǎo)管通過(guò)肌肉皮膚從背部引出，以備給藥，腹部切口縫合后將大鼠放回籠中單籠喂養(yǎng)。術(shù)后大鼠禁食不禁水。次日取術(shù)后大鼠隨機(jī)分為4組，按表5所示由塑料導(dǎo)管向結(jié)腸灌注含藥物的墨汁液或墨汁液0.4ml/100g。10分鐘后，將大鼠處死，立即打開(kāi)腹腔，用小剪刀將大腸由肛門至盲腸端剪下，放在玻板上，測(cè)量其大腸總長(zhǎng)度和墨汁推進(jìn)距離，計(jì)算墨汁推進(jìn)率。
結(jié)果見(jiàn)表15，各劑量的本發(fā)明胃藥組均有促進(jìn)大鼠大腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)作用。
表15 (X±SD)組別 動(dòng)物數(shù) 劑量 結(jié)腸長(zhǎng)度 墨汁推進(jìn)距離 推進(jìn)百分率(只) (g生藥/kg) (cm) (cm)(％)蒸餾水組 10 -- 14.85±1.65 5.15±1.5834.8±11.2本發(fā)明胃藥組 10 0.25 14.50±1.77 11.15±4.08***76.2±21.2***本發(fā)明胃藥組 10 0.50 14.20±2.20 10.85±2.63***76.7±17.3***硫酸鎂組 10 8×10-114.00±1.22 12.20±2.38***86.9±14.1******與蒸餾水組比較P＜0.0011.6對(duì)小鼠排糞時(shí)間和數(shù)量的影響小鼠50只，19-20g，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)前禁食24小時(shí)，自由飲水。動(dòng)物隨機(jī)分為5組，按表6所示灌胃給含藥墨汁液或墨汁液，0.25ml/10g。實(shí)驗(yàn)過(guò)程自由飲水。各鼠分置于鋪有濾紙的盒中進(jìn)行觀察，記錄小鼠首排黑糞的時(shí)間，糞便性狀和數(shù)目等，連續(xù)觀察八小時(shí)。
結(jié)果見(jiàn)表16，大劑量的本發(fā)明胃藥組有縮短小鼠排黑便時(shí)間和增加便量等作用。表16 (X±SD)組別動(dòng)物數(shù) 劑量 開(kāi)始排墨糞便 八小時(shí)內(nèi)排 大便性狀(只) (g生藥/kg) 時(shí)間(min) 便數(shù)(粒)蒸餾水組 10--373±502.7±1.5正常本發(fā)明胃藥組 10 0.25 287±64**3.1±1.0正常本發(fā)明胃藥組 10 0.50 362±305.7±1.3***正常本發(fā)明胃藥組 10 1.00 271±59**6.7±1.1***軟稀硬硫酸鎂組 10 5.0183±43***14.3±1.8***不成形稀便**與蒸餾水組比較P＜0.01，***與蒸餾水組比較P＜0.0012.對(duì)胃酸、胃蛋白酶分泌的影響大鼠28只，220-240g，雌雄各半。禁食24小時(shí)，自由飲水。隨機(jī)分為4組，用乙醚輕度麻醉動(dòng)物，剪去腹部的毛，于劍突下沿腹中線開(kāi)長(zhǎng)約2-3cm切口，小心提出胃，在幽門與十二指腸交接處用縫線結(jié)扎，小心避開(kāi)血管，立即向十二指腸內(nèi)注入藥物或蒸餾水，劑量見(jiàn)表7所示，容量均為1ml/100g。縫合切口，后送回籠中，術(shù)后禁食禁水，5小時(shí)處死動(dòng)物，取出胃，收集胃液于刻度離心管，以3000rpm離心15分鐘，吸取上清液，分別測(cè)量胃液量，總酸度，總酸排出量，胃蛋白酶活性，胃蛋白酶排出量，胃酸測(cè)定采用酸堿中和滴定法，胃蛋白酶活性測(cè)定采用Mett方法。
表17本發(fā)明胃藥對(duì)大鼠胃液、胃酸分泌的影響(X±SD)組別 動(dòng)物數(shù) 劑量胃液量 總酸度總酸排出量(n) (g生藥/kg) (ml/只) (mEq/l)(μEq/h)蒸餾水組 7 --8.89±2.14129.4±13.6 227.4±49.3本發(fā)明胃藥組 8 0.2 5 4.63±1.66***124.8±11.9 115.1±42.0***本發(fā)明胃藥組 6 0.50 3.42±0.8***127.7±8.787.6±22.8***甲氰咪胍組 7 2×10-13.00±1.15***71.4±13.5***40.8±10.1******與蒸餾水組比較P＜0.001
結(jié)果見(jiàn)表17、表18，本發(fā)明胃藥組有減少胃液分泌量，降低總酸排出量，胃蛋白酶排出量的作用；本發(fā)明胃藥有增加胃蛋白酶活性的作用。
表18本發(fā)明胃藥對(duì)大鼠胃蛋白酶活性及其排出量的影響(X±SD)組別 動(dòng)物數(shù) 劑量 胃蛋白酶活性 胃蛋白酶排出量(n) (g生藥/kg) (活性單位/ml) (活性單位/h)蒸餾水組 7 -- 207.9±38.9 358.3±55.8本發(fā)明胃藥組 8 0.25 330.1±45.20***303.7±108.3本發(fā)明胃藥組 6 0.58 357.7±53.0***241.3±53.3**甲氰咪胍組 7 2×10-1201.6±23.3118.3±37.3*****與蒸餾水組比較P＜0.01 ***與蒸餾水組比較P＜0.0013.對(duì)大鼠膽汁分泌的影響雄性大鼠32只，110-130g。實(shí)驗(yàn)前禁食16小時(shí)，自由飲水。實(shí)驗(yàn)時(shí)動(dòng)物隨機(jī)分為4組，采用0.6％戊巴妥納30mg/kg腹腔麻醉后，背位固定。沿腹正中線切開(kāi)約2cm，打開(kāi)腹腔。手術(shù)剝離膽總管，插頭皮針進(jìn)行膽汁引流并收集膽汁。待穩(wěn)定20分鐘后，記錄膽汁分泌基礎(chǔ)值(ml/30min)，然后按表9所示劑量由十二指腸給藥，給藥容量均為(1ml/100g)。給藥后每隔30分鐘收集膽汁一次，記錄給藥后30分鐘，60分鐘，90分鐘的膽汁流量，將各組膽汁流量與基礎(chǔ)值進(jìn)行前后對(duì)照t檢驗(yàn)。
結(jié)果見(jiàn)表19，大劑量的本發(fā)明胃藥有增加大鼠膽汁流量的作用。
表19 (X±SD)動(dòng)物數(shù) 劑量 膽汁流量(ml/30min)組別(n) (g生藥/kg) 給藥前給藥后(min)30 60 90蒸餾水組 8-- 0.22±0.05 0.20±0.04 0.20±0.02 0.22±0.05本發(fā)明胃藥組 82.00.20±0.03 0.25±0.03**0.23±0.03 0.21±0.02本發(fā)明胃藥組 80.50.20±0.03 0.21±0.03 0.19±0.04 0.20±0.02利膽片組 81.5片劑/kg 0.19±0.05 0.26±0.07*0.29±0.06**0.22±0.04*P＜0.05**P＜0.01
3.在上述藥效實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明胃藥組的給藥劑量分別為臨床一次擬用量的5、10、20倍(0.25g生藥/kg，0.5g生藥/kg，1.0g生藥/kg)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明對(duì)正常小鼠的胃排空運(yùn)動(dòng)和小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)無(wú)明顯作用。可顯著地促使大鼠大腸蠕動(dòng)加快，縮短小鼠排便時(shí)間，增加糞便量，達(dá)到通腑散積之功能。
本發(fā)明對(duì)于因新斯的明所致的小鼠小腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)有抑制作用，小劑量對(duì)阿托品所致小鼠小腸運(yùn)動(dòng)的抑制無(wú)明顯作用，大劑量有協(xié)同阿托品對(duì)小鼠小腸運(yùn)動(dòng)的抑制作用。表現(xiàn)出對(duì)藥物作用下小鼠小腸運(yùn)動(dòng)呈抑制影響。
胃液分析表明，本發(fā)明有減少胃酸分泌量，降低總酸排出量及胃蛋白酶排出量的作用，故可減少其對(duì)病理狀態(tài)下胃粘膜的損傷。在實(shí)驗(yàn)中，我們還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明胃藥組大鼠胃內(nèi)粘液分泌明顯增加，說(shuō)明速健胃舒顆粒有一定的保護(hù)或減輕胃粘膜的損傷，促進(jìn)胃粘膜病變愈合的作用。
膽汁分泌的實(shí)驗(yàn)表明大劑量本發(fā)明胃藥可增加大鼠的膽汁流量。
由此可見(jiàn)，本發(fā)明對(duì)正常小鼠的胃排空運(yùn)動(dòng)和小腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)無(wú)明顯作用。但可顯著地促使大鼠大腸蠕動(dòng)加快，縮短小鼠排便時(shí)間，增加糞便排出量。
本發(fā)明對(duì)于因新斯的明所致的小鼠小腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)有抑制作用，小劑量對(duì)阿托品所致小鼠小腸運(yùn)動(dòng)的抑制無(wú)明顯作用，大劑量有協(xié)同阿托品對(duì)小鼠小腸運(yùn)動(dòng)的抑制作用。
本發(fā)明有減少胃酸分泌量，降低總酸排出量及胃蛋白酶排出量的作用，并且還具促進(jìn)膽汁分泌的作用。實(shí)施例八急性毒性試驗(yàn)給小鼠灌服20％的本發(fā)明胃藥混懸液(50ml/kg)，測(cè)得其最大耐受量為18.8g原生藥/kg，相當(dāng)于臨床擬用劑量一次口服量的376倍。小鼠灌胃給予本發(fā)明胃藥的急性毒性反應(yīng)。
1.藥物本發(fā)明胃藥由大黃等六味中藥組成，系棕褐色無(wú)糖顆粒，每克含原生藥1.88g，由成都市中醫(yī)藥研究所制備，批號(hào)40511。試驗(yàn)時(shí)取本發(fā)明胃藥加適量蒸餾水研磨混勻，制得每100毫升含本發(fā)明胃藥20g的最大濃度的混懸液。
2.動(dòng)物一級(jí)昆明種小鼠由華西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，生產(chǎn)全格證號(hào)川實(shí)動(dòng)管質(zhì)第82號(hào)，飼料鼠顆粒飼料，華西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
3.實(shí)驗(yàn)方法取體重19-20g小鼠20只，雌雄各半，于上午10時(shí)一次灌服20％本發(fā)明胃藥混懸液0.5ml/10g(相當(dāng)于18.8g原生藥/kg)。給藥后飼養(yǎng)觀察一周，觀察期內(nèi)發(fā)現(xiàn)僅給藥當(dāng)日動(dòng)物排泄軟便，未見(jiàn)其余異常反應(yīng)，在觀察期內(nèi)動(dòng)物的外觀飲食行為活動(dòng)正常，無(wú)死亡發(fā)生。其灌服藥物劑量相當(dāng)于臨床擬用劑量一次口服量的376倍(小鼠1次灌服量18.8g原生藥/kg÷臨床60kg人每次服用量3.0g原生藥/60kg)。
4.實(shí)驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明對(duì)小鼠消化系統(tǒng)有一定藥理作用，但該藥的急性毒性極小，一次給藥量達(dá)到臨床人用量的376倍，也無(wú)死亡發(fā)生，故該藥最大耐受量為18.8g原生藥/kg。實(shí)施例九長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)本發(fā)明給大鼠灌胃6.0g原生藥/kg體重·d；3.0g原生藥/kg體重·d；連續(xù)30天給藥，結(jié)果大、小劑量組動(dòng)物的行為表現(xiàn)，體重變化，血常規(guī)，血液生化學(xué)以及重要臟器的肉眼觀察，病理組織學(xué)等項(xiàng)檢查指標(biāo)結(jié)果與對(duì)照組比較均無(wú)明顯差異。本發(fā)明通過(guò)大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，表明其毒性低，臨床試驗(yàn)擬使用劑量安全。
1.藥物本發(fā)明胃藥棕褐色無(wú)糖顆粒，每克含原生藥1.88g，由成都市中醫(yī)藥研究所制備，批號(hào)40511。試驗(yàn)時(shí)取本發(fā)明胃藥加適量蒸餾水研磨混勻，制得每100毫升含本發(fā)明胃藥20g(0.375g原生藥/ml)和每100毫升含本發(fā)明胃藥10g(0.188g原生藥/ml)兩種濃度的混懸液。
2.動(dòng)物一級(jí)SD大鼠，雌雄各半，體重115-140g，由華西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，生產(chǎn)合格證川實(shí)動(dòng)管質(zhì)第85號(hào)。
3.實(shí)驗(yàn)方法大鼠80只，雌雄各半，飼養(yǎng)觀察一周，按體重隨機(jī)分為三組(因小鼠急性毒性試驗(yàn)僅求出最大耐受量值，故只設(shè)高低兩個(gè)劑量組)。按表20所列劑量等容灌胃給藥，對(duì)照組給予蒸餾水(16ml/kg)。每天給藥一次，連續(xù)30天(根據(jù)體重變化，每周調(diào)整給藥量一次)。停藥后24小時(shí)，各組處死20只動(dòng)物，余下動(dòng)物繼續(xù)飼養(yǎng)觀察兩周后處死。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，各組大鼠均自由飲水，進(jìn)食，室溫20-26℃，相對(duì)濕度70-80％，自然光照明，換氣風(fēng)扇通風(fēng)。
試驗(yàn)觀察指標(biāo)及檢測(cè)時(shí)間見(jiàn)表21。試驗(yàn)?zāi)┐谓o藥后24小時(shí)，每組取20只(雌雄各半)動(dòng)物，自眼眶靜脈叢取血作以下檢測(cè)用日本東亞公司CC-180型電子血球計(jì)測(cè)定紅細(xì)胞(RBC)計(jì)數(shù)，白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)，血紅蛋白(Hb)量；生物顯微鏡下計(jì)數(shù)血小板(Pt)與白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)；用賴氏法測(cè)定血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(ALT)；用金氏法測(cè)定血清堿性磷酸酶(ALP)；用雙縮脲法測(cè)定血清總蛋白(TP)；用溴甲酚綠法測(cè)定血清白蛋白(ALB)，用二乙酸—肟法測(cè)定血清尿素氮(BUN)，用堿性苦味酸法測(cè)定血清肌酐(Crea)，結(jié)果見(jiàn)表22-26。
大鼠取血后，脫頸椎處死，解剖。肉眼觀察主要臟器有無(wú)病變，然后取心、肝、脾、肺、腎、腎上腺在電子天平上稱重，計(jì)算臟器系數(shù)；結(jié)果見(jiàn)表7。再取以上臟器和胸腺、胃、十二指腸等器官石蠟包埋、切片、HE染色，作病理組織學(xué)檢查。
大劑量組和對(duì)照組各留10只動(dòng)物停藥觀察二周，給藥期滿所測(cè)的各組20只大鼠血液學(xué)、血液生化學(xué)及病理學(xué)等各項(xiàng)指標(biāo)值與對(duì)照組比較均未出現(xiàn)顯著性差異，故在停藥觀察結(jié)束時(shí)，僅作體重生長(zhǎng)觀察測(cè)定。
4.實(shí)驗(yàn)結(jié)果在本實(shí)驗(yàn)期間，大劑量組動(dòng)物在給藥過(guò)程中大便稀軟成形，體毛微聳，形體略消瘦，但體重增長(zhǎng)與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異。連續(xù)給藥三十天，給藥大、小劑量組與對(duì)照組比較，血液學(xué)、血液生化學(xué)有關(guān)指標(biāo)均未見(jiàn)顯著性差異，解剖肉眼觀察主要臟器，未見(jiàn)異常。病理組織學(xué)檢查，給藥組動(dòng)物的心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、胃、十二指腸等器官無(wú)明顯的病理形態(tài)學(xué)損傷與對(duì)照組比較無(wú)明顯改變。
表20大鼠分組與給藥劑量組別動(dòng)物數(shù) 劑量 給藥途徑 為臨床60kg人(只)(g生藥/kg·d) 日用量的倍數(shù)蒸餾水組 30-- PO--本發(fā)明胃藥組 203.0 PO60本發(fā)明胃藥組 306.0 PO120注本發(fā)明胃藥的急性毒性試驗(yàn)表明該制劑毒性很低測(cè)不出LD50也未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)，故在大鼠長(zhǎng)毒試驗(yàn)中僅設(shè)高，低兩個(gè)劑量組。
表21觀察指標(biāo)及檢測(cè)時(shí)間檢測(cè)時(shí)間觀察指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)開(kāi)始 每天 每周 給藥30天 停藥后14天行為表現(xiàn)√√體重√ √√血液學(xué) √血液生化學(xué) √肉眼尸檢 √病理組織學(xué) √表22 本發(fā)明胃藥連續(xù)給藥30天對(duì)大鼠體重的影響(g，X±SD)組別 劑量給藥后(天)(g.原生藥/kg.d) 給藥前 7 15 22 30 停藥14(天)對(duì)照組 --127.9±6.8 160.3±15.8 161.4±15.0 174.4±15.1 201.9±26.8 243.7±44.2本發(fā)明胃藥組 3.0 128.0±7.2 159.6±13.8 158.2±15.0 171.3±17.5 206.8±21.7本發(fā)明胃藥組 6.0 128.0±7.5 152.9±12.8 157.1±11.8 168.9±12.2 191.0±15.6 216.3±25.1注對(duì)照組、大劑量組給藥前，給藥后動(dòng)物數(shù)各為30只，小劑量組為20只。
對(duì)照組、大劑量組停藥后二周動(dòng)物數(shù)各為10只。
t檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較均為P＞0.05表23本發(fā)明胃藥連續(xù)給藥30天對(duì)大鼠血液學(xué)指標(biāo)的影響(X±SD)組別劑量動(dòng)物數(shù) RBC WBC Hb Pl(g原生藥/kg.d) (只)(1012/L)(109/l)(g/L) (109/L)對(duì)照組 --20 7.38±0.57 15.43±3.17 144.90±7.00 839.2D±101.10本發(fā)明胃藥組3.0 20 7.68±0.72 13.82±4.63 144.90±8.30 844.20±127.80本發(fā)明胃藥組6.0 20 7.20±0.52 15.86±4.19 141.60±9.20 822.30±87.20t檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較均為P＞0.05表24 本發(fā)明胃藥連續(xù)給藥30天對(duì)大鼠白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的影響(X±SD)組別 劑量 動(dòng)物數(shù) N(％)L(％) E(％)M(％)(g原生藥/kg.d) (n)對(duì)照組 -- 20 20.5±3.2 77.9±4.6 0.8±1.0 0.9±0.9本發(fā)明胃藥組 3.0 20 19.9±4.5 78.1±4.7 0.9±0.7 1.1±1.0本發(fā)明胃藥組 6.0 20 21.3±4.1 76.8±4.2 0.9±0.8 1.0±1.1N中性粒細(xì)胞 L淋巴細(xì)胞 E嗜酸細(xì)胞 M單核細(xì)胞t檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較均為P＞0.05表25本發(fā)明胃藥連續(xù)給藥30天對(duì)大鼠肝、腎功能的影響(X±SD)組別 劑量動(dòng)物數(shù)TPALBBIN Crea ALPALT(g原生藥/kg.d) (只) (g/L) (g/L)(Mmol/L) (μmol/L) (μ) (μ)對(duì)照組--20 66.3±2.6 42.8±3.1 5.6±0.8 101.5±57.2 12.3±2.7 19.9±2.6本發(fā)明胃藥組 3.0 20 66.2±1.9 43.5±3.2 5.3±1.4 117.4±52.4 14.1±5.4 20.8±4.9本發(fā)明胃藥組 6.0 20 67.7±2.6 41.6±3.0 5.3±0.7 96.2±43.0 13.7±6.3 21.1±3.5t檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較均為P＞0.05表26本發(fā)明胃藥連續(xù)給藥30天對(duì)大鼠主要臟器系數(shù)的影響(g/100g體重，X±SD)組別 劑量 動(dòng)物數(shù)心 肝脾 肺腎 腎上腺(g原生藥/kg.d) (只)對(duì)照組-- 200.32±0.03 2.76±0.33 0.28±0.06 0.58±0.16 0.67±0.07 0.0208±0.0061本發(fā)明胃藥組 3.0 200.31±0.02 2.72±0.30 0.27±0.07 0.58±0.07 0.66±0.04 0.0200±0.0060本發(fā)明胃藥組 6.0 200.31±0.03 2.78±0.42 0.26±0.04 0.59±0.17 0.68±0.06 0.0203±0.0029t檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較均為P＞0.05
5.實(shí)驗(yàn)結(jié)論本發(fā)明給大鼠灌胃6.8g原生藥/kg體重.d；3.0g原生藥/kg體重.d，相當(dāng)于臨床60kg人日用量的120倍和60倍，連續(xù)30天，大劑量組動(dòng)物體重增長(zhǎng)較緩慢，但與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異。大、小劑量組動(dòng)物的行為表現(xiàn)，血液常規(guī)檢查和血液生化檢查與對(duì)照組比較均無(wú)顯著性差異。動(dòng)物的心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、胃、十二指腸等主要臟器亦無(wú)明顯的病理形態(tài)學(xué)損傷，與對(duì)照組比較無(wú)明顯病理組織學(xué)改變。停藥后觀察14天的大劑量動(dòng)物的體重生長(zhǎng)觀察測(cè)定結(jié)果，與對(duì)照組動(dòng)物比較P＞0.05。
該制劑通過(guò)大量長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，表明其毒性低，臨床試驗(yàn)擬使用劑量安全。實(shí)施例十穩(wěn)定性比較按《新藥審批辦法》“有關(guān)中藥部份的修訂和補(bǔ)充規(guī)定”對(duì)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求，對(duì)本發(fā)明40810、40816、40818三批樣品放置室溫就性狀(吸潮軟化)、鑒別、水份、粒度檢查、含量測(cè)定、衛(wèi)生學(xué)檢查等內(nèi)容進(jìn)行了0月、1月、2月、3月的考察，結(jié)果見(jiàn)表27、表28和表29。由表27-29可知，本發(fā)明產(chǎn)品性狀無(wú)大變化，無(wú)吸潮和軟化現(xiàn)象；大黃、檳榔、枳實(shí)三個(gè)藥物的薄層鑒別與對(duì)照藥材或?qū)φ掌飞V相應(yīng)位置上顯相同顏色斑點(diǎn)，水份含量在4.48-4.91之間，粒度均符合規(guī)定，含總蒽醌以大黃素計(jì)在2.90％-3.08％(mg/g)之間。以上情況均說(shuō)明本發(fā)明產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性。1.樣品一制劑初步確定性試驗(yàn)報(bào)告樣品名稱本發(fā)明胃藥

2.樣品二制劑初步穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告樣品名稱本發(fā)明胃藥

3.樣品三制劑初步穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告樣品名稱本發(fā)明胃藥 批號(hào)40818

實(shí)施例十一臨床應(yīng)用發(fā)明者于1994年6月對(duì)該藥進(jìn)行臨床預(yù)試，共35例。結(jié)果本發(fā)明胃藥對(duì)痞滿證的顯效率為68.57％，總有效率為94.29％。在臨床預(yù)試過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)該藥有明顯不良反應(yīng)，現(xiàn)將臨床預(yù)試結(jié)果總結(jié)如下。
1.一般資料35例病例，其中男性21例，女性14例；年齡最小31歲，最大65歲，平均年齡45歲；其中慢性胃炎23例，慢性膽囊炎12例；痞滿證輕度8例，中度20例，重度7例。
2.病例選擇選擇西醫(yī)診斷為慢性胃炎或慢性膽囊炎并具有痞滿證主要癥狀辨證屬肝胃郁熱或飲食積滯的成年患者作為觀察對(duì)象。
3.診斷標(biāo)準(zhǔn)3.1中醫(yī)診斷3.1.1自覺(jué)胃部飽脹、脹滿或脹痛不適3.1.2反復(fù)發(fā)作在2個(gè)月以上3.2中醫(yī)辨證3.2.1肝胃郁熱主癥脘脅滿悶、脹滿或灼熱疼痛次癥口干，口苦；食少納呆；噯氣呃逆；煩躁易怒；吐酸嘈雜；大便干結(jié)體征舌質(zhì)紅、苔薄黃、脈弦或弦數(shù)3.2.2飲食積滯主癥胸脘滿悶、痞塞不舒或脹痛或腹?jié)M拒按次癥大便秘結(jié)、食少納呆、噯腐吞酸、惡心、嘔吐、煩燥體癥苔黃、脈滑數(shù)(以上兩證，凡具備主癥、次癥各一項(xiàng)或以上，同時(shí)舌、脈象符合者即可診斷)3.3西醫(yī)診斷3.3.1慢性胃炎略3.3.2慢性膽囊炎略
4.治療結(jié)果4.1總療效35例患者，經(jīng)治療后，獲治愈14例，顯效10例，有效9例，無(wú)效2例，總有效率94.29％。
4.2癥狀療效胃部飽脹、脹滿或脹痛、食欲減少、大便秘結(jié)、噯氣等癥狀較治療前均有極顯著改善(見(jiàn)30表)表30癥狀療效胃部飽脹、脹滿 食欲減少 大便秘結(jié) 曖氣或脹痛(例數(shù)) (例數(shù)) (例數(shù)) (例數(shù))癥狀等級(jí)(分)治前治后 治前治后 治前 治后 治前 治后0 0 24 6 26 15 296241 8 6 7 3 5 2 862 20 4 18 5 10 3 13 53 7 1 4 1 5 1 80R1 0.69800.6482 0.6673 0.6543R2 0.30200.3519 0.4227 0.3457U 9.12 4.29 3.54 4.47P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.0014.3不良反應(yīng)在臨床預(yù)試過(guò)程中，2例服藥后有輕微腹痛感，解便后腹痛自行緩解，不影響繼續(xù)服藥。
5.典型病例5.1例一，尤××，女，59歲，退休干部，反復(fù)上腹脹痛，打呃年余，復(fù)發(fā)加重伴口苦納呆，便秘3天，查體T.P.R，BP。正常，脈弦，苔黃，痛苦病容，皮膚鞏膜無(wú)黃染，心肺未見(jiàn)異常，腹豐滿，軟，上腹壓痛，無(wú)反跳痛，肝、脾、膽囊均未捫及，無(wú)包塊，叩鼓，移濁(一)，余無(wú)特殊?！癇超檢查”膽囊大小正常，壁厚毛糙，未見(jiàn)結(jié)石影，意見(jiàn)慢性膽囊炎。血白總分，白血總分，總數(shù)8.5×109/L，中性80％，淋巴20％，診斷痞滿證，肝胃郁熱型，服本發(fā)明胃藥1.6g，日2次，次日大便2次，腹脹痛，打呃明顯好轉(zhuǎn)，連服三日，癥狀基本消失，胃部無(wú)壓痛，食欲增加，大便正常，復(fù)查血白總分，總數(shù)6.5×109/L，中性70％，淋巴30％。療效評(píng)定為臨床治愈。
5.2例二，吳××，男，35歲，干部，上腹隱痛，脹滿，食后加劇，打呃噯氣后可暫時(shí)減輕，大便不爽已兩年余。經(jīng)胃鏡檢查診斷為“慢性淺表性胃炎”。兩天前因飲食不慎，上腹脹滿，疼痛加劇伴惡心，不思飲食，噯氣頻頻，溲黃少，大便兩天未解，即來(lái)求醫(yī)。查體T.P.R，BP·正常，脈弦滑，苔黃稍膩，急性痛病容，皮膚微汗，無(wú)黃染，心肺未見(jiàn)異常，腹平坦，軟，肝脾未捫及，上腹深壓痛，無(wú)反跳痛，腸鳴稍增加，余無(wú)特殊，診斷痞滿證，飲食積滯型，即服本發(fā)明胃藥1.6g，日服兩次，當(dāng)日解大便一次，量多，腹脹痛明顯減輕，連服三日，腹脹，噯氣消失，食欲恢復(fù)正常，胃部壓痛消失。療效評(píng)定為臨床治愈。
綜上所述，本發(fā)明具有以下特點(diǎn)1.主治中醫(yī)學(xué)上的痞滿癥，即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上的慢性胃炎、慢性膽囊炎、胃神經(jīng)官能癥等；泄熱和胃、化瘀通腑、順胃行氣、以消為補(bǔ)、療效顯著；2.藥峻量微，以少勝多，行之有效(目前尚未查到比本發(fā)明使用生藥量少的中成藥)；3.藥粒內(nèi)不含任何化學(xué)添加劑、賦形劑等，為純中藥制劑，對(duì)人體無(wú)不良的副作用；4.服用方便，易吞服、吸收好、藥效快；5.制備工藝簡(jiǎn)單，能迅速形成規(guī)模生產(chǎn)，滿足市場(chǎng)需求。
權(quán)利要求
1.一種胃藥，其特征是它的處方組成為大黃粉3.0g、枳實(shí)0.93g、檳榔0.69g、三棱0.46g、莪術(shù)0.46g、葶藶子0.46g(一日兩次服用量)，其顆粒由按上述重量比稱取的大黃粉和由其余五味藥水煎濃縮而成的清膏混合而成。
2.本發(fā)明胃藥的制備方法，屬于中成藥的制備方法，其特征是該制備方法包括1).備料選用無(wú)霉?fàn)€、無(wú)蟲(chóng)蛀、未變質(zhì)的干燥大黃、枳實(shí)、檳榔、三棱、莪術(shù)、葶藶子，將大黃機(jī)械研磨成粉，用六號(hào)篩過(guò)，取過(guò)篩細(xì)粉備用；2).配料按下述重量比稱取上述六味中藥備料待用，大黃粉枳實(shí)檳榔三棱莪術(shù)葶藶子＝3.00∶0.93∶0.69∶0.46∶0.46∶0.46；3).煎藥將上述六味藥中除大黃粉而外的枳實(shí)、檳榔、三棱、莪術(shù)、葶藶子混合在一起，加入相當(dāng)于該五味中藥總重量六倍量的水，常規(guī)水煎中藥45分鐘，濾布過(guò)濾，保留濾液，濾渣再按此法水煎，共煎三次，棄濾渣，合并三次濾液待用；4).制膏將上述濾液3000rpm離心15分鐘，棄沉淀，上清液常規(guī)減壓濃縮至被濃縮液體的毫升數(shù)相當(dāng)于所用大黃粉的0.7倍時(shí)停止?jié)饪s，即為清膏；5).成粒上述大黃粉和清膏按大黃粉(g)清膏(ml)＝0.7∶1的比例將其均勻混合，常規(guī)擠壓成粒，60℃干燥，過(guò)20-40目篩，過(guò)篩后的藥粒包裝檢驗(yàn)即為成品。
全文摘要
一種胃藥及其制備方法，其處方為大黃粉3.0g、枳實(shí)0.93g、檳榔0.69g、三棱0.46g、莪術(shù)0.46g、葶藶子0.46g。制備時(shí)按上述重量比將大黃粉研磨過(guò)篩成粉，將其余五味藥用水煎濃縮成清膏，按大黃粉(g)∶清膏(ml)＝0.7∶1的重量比將其均勻混合，常規(guī)擠壓成粒，60℃干燥，過(guò)20-40目篩。本發(fā)明產(chǎn)品為純中藥制劑，主治慢性胃炎、慢性膽囊炎及胃神經(jīng)官能癥等。日服用生藥量?jī)H6g、見(jiàn)效快、療效顯著、無(wú)副作用。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1145787SQ9511149
公開(kāi)日1997年3月26日 申請(qǐng)日期1995年9月18日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月18日
發(fā)明者趙學(xué)健 申請(qǐng)人:趙學(xué)健