專利名稱：治療胃及十二指腸潰瘍的復(fù)方胃藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種胃藥，尤指一處治療胃及十二指腸潰瘍的復(fù)方胃藥。
長久以來，胃及十二指腸的潰瘍一直是醫(yī)學(xué)上無法攻克的頑癥，醫(yī)學(xué)界曾一直將消化系統(tǒng)中潰瘍病的反復(fù)歸結(jié)于由人神經(jīng)系統(tǒng)的過度緊張、壓抑、憂慮等引起人體內(nèi)分泌失調(diào)和胃酸分泌過量所致。因此，許多胃藥都是針對如何控制胃酸分泌系統(tǒng)而設(shè)計的，這種藥往往只能臨時緩解或暫時消除患者的疼痛，但無法將病根除。早在1892年，曾有人提出認(rèn)為患者的胃部可能寄生有一種螺形細(xì)菌，但直到九十年后，方有人發(fā)現(xiàn)此種細(xì)菌寄生于潰瘍患者的胃中，并在后來的研究中成功地培育出這種細(xì)菌。主要研究者B.J，Marshsll博士認(rèn)為絕大多數(shù)消化潰瘍都是由這種幽門螺旋菌造成的，因而治療潰瘍應(yīng)首先著手于如何消滅這種病菌。但是由于這種病菌十分頑固，目前現(xiàn)有的任何單一組份的抗菌素都無法將其根除。另外在酸度極強(qiáng)的胃液中，許多抗菌素都不太穩(wěn)定，易失去效用，因此醫(yī)學(xué)界多采用多種藥共服方法來消滅這種病菌以治療消化系統(tǒng)的潰瘍。
就目前發(fā)現(xiàn)的幾種較好的藥物組合治療的潰瘍病來看，患者必須按照指定的時間分別服足夠量所規(guī)定的藥，堅持1～16周，疾病根除率為80～95％。但研究又發(fā)現(xiàn)，如果不能在短期內(nèi)(通常為1～2周)將此幽門螺旋桿菌徹底消滅，則此病菌的抗藥性將上升20～25，這將增加消除此病菌的困難，使此疾病的患者更難治愈。
另外，由于各地的醫(yī)生所采用的處方各不相同，需服用的藥物種類繁多，各種的藥的劑量、服藥的次數(shù)、時間及輔助條件也不相同，這樣使得相當(dāng)數(shù)量的患者很難完全按規(guī)定服藥，從而人為地大大降低了療效?，F(xiàn)在治療潰瘍、消滅幽門螺旋桿菌的方法通常是采用硝達(dá)唑類與青霉素類(或四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類)抗菌素，輔以用來調(diào)節(jié)胃酸分泌功能的藥物及金屬鉍鹽。硝達(dá)唑類通常被認(rèn)為可與病菌內(nèi)的DNA相互作用，破壞病菌生存生長所必不可少的細(xì)胞核；四環(huán)素是通過干擾病菌核心蛋白質(zhì)的生成而阻止這種感染菌的生長和繁殖；青霉素類藥物則是通過干擾其生成新細(xì)胞的能力來破壞病菌的生長繁殖；大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素的作用主要是通過在病菌體內(nèi)阻止其蛋白質(zhì)的合成來達(dá)到抑菌和滅菌的目的；金屬鉍鹽對腸胃道病菌起到抑制和殺滅作用；調(diào)節(jié)胃酸分泌功能的藥物主要用于降低胃液酸度，促進(jìn)潰瘍愈合，延長抗菌素在胃腸中的有效時間，增進(jìn)抗菌效果。但由于各種藥物相互間的作用關(guān)系不同，有的適于空腹時服用，有的則需要與食物同進(jìn)，有的需要口服四次，有的需要口服兩次，有些在同服時起到了互增藥效的作用，還有的在同服時會相互抵消或降低各自的藥效?；谶@些因素，以住醫(yī)生們對于此類疾病的治療系采用分別服藥的方法。例如采用一種常用的療效較好的三種抗菌素共同的療法，其過程為每日需服4種藥，服藥次數(shù)多達(dá)十三次。盡管這種療法其療效可達(dá)80～95％，但其服用種類之多，次數(shù)之繁，時間要求之嚴(yán)格，使相當(dāng)數(shù)量的患者感到負(fù)擔(dān)過重，難以嚴(yán)格遵守規(guī)程，因此其療效由于人為因素而受到極大的影響。
本發(fā)明的目的就在于為應(yīng)治愈潰瘍患者的近切需要，以及克服現(xiàn)有的藥物存在的上述諸多不足及不便，提供冶療胃病及十二指腸潰瘍的復(fù)方胃藥，此復(fù)方胃藥系根據(jù)各種藥物之間的相互作用關(guān)系，選用治療效果好的幾種藥物按一定的配比組合制成，從而大大簡化患者的服藥規(guī)程，充分地發(fā)揮各組分的藥效，最有效且迅速地將幽門螺旋桿菌在其產(chǎn)生抗藥性前將其徹底消滅。
本發(fā)明的復(fù)方胃藥為由以下組分的任意二種或二種以上按一定比例組合得到。其中各組分名稱(以及分子式)及含量(以重量份表示)分別為名稱 分子式 含量(重量份表示)硝達(dá)唑類 1～50份青霉素類衍生物1～98份 奧美拉唑 1～50份其中，X1可以為H、CH3、C2H5；X2可以是H、CH3、C2H5、C3H7；X3可以是OH、H、OSO2CH3、OSO2C2H5、OSO2C6H4CH3、OSO2C6H5；X4可以是H+、K+、Na+、1/2Ca2+、1/2Mg2+；X5可以是CH3CO-、H-CO-、C6H6CO-、C6H5CH(NH2)CO-、4HO-C6H4-CH(NH2)-CO-、R1可以是H、CH3、C2H5；R可以是 CH3CO2-，檸檬酸或酒石酸基。
將上述各組份按比例混合，按常規(guī)方法生產(chǎn)片劑和膠囊顆粒即得本發(fā)明的復(fù)方胃藥。
大量研究表明，使用單一的抗菌素，如四環(huán)素、羥氨芐西林、滅滴靈、痢特靈或金屬鉍對幽門螺旋桿菌的殺滅率僅在10-13％之間，金屬鉍鹽與羥氨芐西林組合的最好療效只能達(dá)50％；金屬鉍鹽與替硝唑合用的最好療效只接近75％。只有金屬鉍鹽與甲硝達(dá)唑和羥氨芐西林或四環(huán)素合用，經(jīng)二至八周的治療，療效才能接近90-94％。
硝達(dá)唑類(這里主要是指甲硝達(dá)唑和替硝唑)與金屬鉍鹽(這里主要指堿式水楊酸鉍或枸櫞酸鉍鉀)和青霉素類(這里主要指羥氨芐西林或氨芐西林)或四環(huán)素配以雷尼替丁輔助能組成較好的綜合滅菌藥物組合。但由于四環(huán)素可與金屬鉍等形成極難被身體吸收的沉淀，因而復(fù)方藥中排除了使用四環(huán)素為有效成分的可能性。
羥氨芐西林在胃酸中較穩(wěn)定，并且不與甲硝達(dá)唑、堿式水楊酸鉍和雷尼替丁發(fā)生降低藥性的作用，是一種較為理想的有效成分。實踐證明，在服藥劑量中這幾種主要成分的絕對量的多少直接關(guān)系到治療的效果。用量過小將會降低療效，拖長周期，增加病菌產(chǎn)生抗藥性的機(jī)會；用量過大則大大升高了各種藥物成分的副反應(yīng)及對人體不必要的危害，并使得相當(dāng)部分的患者因副反應(yīng)過大而不得不中途停藥。在服藥劑量中各中組分的最佳量通常為①羥氨芐西林400-600毫克；②甲硝達(dá)唑250-500毫克；③堿式水楊酸鉍260-600毫克；④雷尼替丁最好在150-300毫克間。由這幾種藥物成分組成的復(fù)方胃藥，每天只需服三次，有效率可高達(dá)95％以上。但這種配方藥復(fù)合通常只適用于那些對青霉素類基本不過敏的患者，而對于那些對青霉素十分每感的患者，可采用下列配方的復(fù)方胃藥治療。
第一種代換的配方是用大環(huán)內(nèi)酯類(這里主要是克拉霉素，也稱6-O-甲基紅霉素)與甲硝達(dá)唑和雷尼替丁的組合。這種復(fù)方胃藥的優(yōu)點是療程短、效率高、相對副反應(yīng)少。在每次劑量中各種有效成分的最佳含量為①甲硝達(dá)唑400-600毫克；②克拉霉素400-600毫克；③雷尼替丁150-300毫克。從目前的實驗結(jié)果表明，這種復(fù)方胃藥療效接近百分之一百。用奧美拉唑(20-40毫克)取代雷尼替丁，所得的復(fù)方胃藥療效也可接近95-100％。
第二種代換的配方則將最原始配方中羥氨芐西林的成分去掉，將剩下的三種成分(甲硝達(dá)唑，堿式水楊酸鉍和雷尼替丁)制成復(fù)方藥。在服復(fù)方胃藥期間拌服三次四環(huán)素(每次500毫克)但這兩種藥的服藥間隔應(yīng)在1小時左右。這種方案的療效也可達(dá)89％左右。
近來的研究表明，用大劑量的羥氨芐西林(每次100毫克)拌同奧美拉唑(20-40毫克)的復(fù)方對治愈消化系統(tǒng)潰瘍也有良好的收效(79-85％的治愈率)。
下面幾個例子將會進(jìn)一步說明目前的復(fù)方胃藥療效情況1.三十三位對青霉素藥物不過敏的患者，幽門螺旋桿菌(H.Pylori)檢驗呈陽性(其中22名十二指腸潰瘍、10名胃潰瘍、1名雙重潰瘍)，接受治療，每次服1650毫克復(fù)方藥，每兩周為一療程，這種復(fù)方內(nèi)的各種重要成分的百分比如下鹽酸雷尼替丁9.1％；
羥氨芐西林(X4＝H；X5＝4-HO 3水合物)，30.3％；甲硝達(dá)唑(X1＝H；X2＝CH3；X3＝OH)；24.2％；堿式水楊酸鉍，36.4％。
經(jīng)過十四天的治療后，三十三位患者全部痊愈，胃鏡及其它輔助檢查證明幽門螺旋桿菌已全部清除，兩年后只有一潰瘍復(fù)發(fā)同時H.Pylori檢驗呈陽性，其他患者全部恢復(fù)正常。
與1對照的治療為一百位胃及十二指腸潰瘍患者(其H.Pylori檢驗呈陽性)接受如下綜合藥物療法口服鹽酸雷尼替丁，早晚各250毫克，四周；甲硝達(dá)唑，每日四次，每次200毫克，前兩周，與食物同服。
鹽酸四環(huán)素(或羥氨芐西林)，日服四次，每次500毫克，四周；最好在飯前，忌牛奶食品。
枸櫞酸鉍鉀，日服四次，每次120毫克，共四周，服用時與四環(huán)素間隔1小時。
經(jīng)過二十八天的治療，共計有94名康復(fù)，其中被跟蹤的50位康復(fù)的患者，在事后18個月內(nèi)出現(xiàn)三位潰瘍復(fù)發(fā)(同時H.Pylori檢驗呈陽性)，其余均正常。
與1對照的另一治療為六十二位胃及十二指腸的患者接受如下綜合藥物治療兩周口服甲硝達(dá)唑，口服三次，每次250毫克；堿式水楊酸鉍，日服四次，每次524毫克；四環(huán)素(34人)，日服四次，每次500毫克；(或羥氨芐西林(II)，28人，與四環(huán)素相同劑量)；鹽酸雷尼替丁，口服二次，每次300毫克。
經(jīng)過十四天的治療，55位者(30位來自于服四環(huán)素患者；25位來自于服羥氨芐西林患者)獲得康復(fù)，這55名獲康復(fù)的患者中一年以后有三位出現(xiàn)潰瘍復(fù)發(fā)(并且H.Pylori檢驗呈陽性)，其他病人都徹底痊愈。
2.十五位胃及十二指腸潰瘍患者(H.Pylori檢驗呈陽性)接受下列復(fù)方治療，口服三次(間隔八小時)，每次服藥劑量為1200毫克，七天為一個療程。這種復(fù)方藥中各種主要成分的百分比如下鹽酸雷尼替丁，16.7％；克拉霉素(產(chǎn)地美國)(R6＝OCH3，也稱6-O-甲基紅霉素)，41.6％；甲硝達(dá)唑(X1＝H；X2＝CH3；X3＝OH)，41.7％。
經(jīng)七天治療后，十五位患者全部康復(fù)，H.Pylori檢驗均呈陽性。一年后未發(fā)現(xiàn)任何潰瘍復(fù)發(fā)情況。
與2對照的治療為三十一位胃及十二指腸潰瘍患者接受如下治療口服奧美拉唑，早晚各一次，每次20毫克，共八天；晚一天開始服克拉霉素，早晚各一次，每次500毫克，服七天；枸櫞酸鉍鉀(IV)，口服四次，每次120毫克，服七天。
經(jīng)過七天治療后，二十五位患者獲得康復(fù)，治愈率達(dá)80.6％。
與2對照的另一治療為三十位胃及十二指腸潰瘍患者接受如下綜合療法口服奧美拉唑(VI)，日服兩次，每次20毫克，共服八天。
24小時后開始服克拉霉素，每日兩次，每次500毫克，共服七天。
經(jīng)過八天的治療，15位患者(50％)獲得康復(fù)，其余剩下的15位患者H.Pylori檢驗呈陽性。
3. 187位胃及十二指腸潰瘍患者，接受如下治療，療程二周，每天服復(fù)方藥兩次，每次總劑量為1020毫克，其中各種主要成分的百分比為羥氨芐西林，98％；奧美拉唑，2％；經(jīng)過十四天的治療，159位患者獲得康復(fù)，H.Pylori檢驗呈陽性，治愈率達(dá)85％。
4. 28位在3中不能痊愈的患者，接受下列治療，口服復(fù)方藥三次，每次總劑量1040毫克，療程兩周，該復(fù)方藥中的各種有效成分如下羥氨芐西林，96％；奧美拉唑，4％，經(jīng)過七天治療后，22位患者獲得康復(fù)，僅有6名剩下的患者H.Pylori檢驗仍呈陽性。治療期間，僅一位患者反映有輕微的副反應(yīng)。對其中十名康復(fù)的患者跟蹤一年，沒發(fā)現(xiàn)任何潰瘍復(fù)發(fā)情況。
實施例1將甲硝達(dá)唑10份、羥氨芐西林90份混合，按常規(guī)生產(chǎn)方法制得片劑和膠囊顆粒。
實施例2將甲硝達(dá)唑5份、氨芐西林95份混合，其它如實施例1。
實施例3將甲硝達(dá)唑26份、克拉霉素74份混合，其它如實施例1。
實施例4將甲硝達(dá)唑30份、堿式水楊酸鉍70份混合，其它如實施例1。
實施例5將甲硝達(dá)唑35份、枸櫞酸鉍鉀65份混合，其它如實施例1。
實施例6將甲硝達(dá)唑50份、鹽酸雷尼替了50分混合，其它如實施例1。
實施例7將甲硝達(dá)唑50份、雷尼替丁50份混合，其它如實施例1。實施例8將甲硝達(dá)唑50份、奧美拉唑50份混合，其它如實施例1。實施例9將替硝唑2份、羥氨芐西林98份混合，其它如實施例1。實施例10將替硝唑12份、氨芐西林88份混合，其它如實施例1。實施例11將替硝唑40份、克拉霉素60份混合，其它如實施例1。實施例12將替硝唑30份、堿式水楊酸鉍70份混合，其它如實施例1。實施例13將替硝唑25份、枸櫞酸鉍鉀75份混合，其它如實施例1。實施例14將替硝唑50份、鹽酸雷尼替丁50份混合，其它如實施例1。實施例15將替硝唑50份、雷尼替丁50份混合，其它如實施例1。實施例16將替硝唑50份、奧美拉唑50份混合，其它如實施例1、實施例17將羥氨芐西林80份、克拉霉素20份混合，其它如實施例1。實施例18將羥氨芐西林50份、堿式水楊酸鉍50份混合，其它如實施例1。實施例19將羥氨芐西林70份、枸櫞酸鉍鉀30份混合，其它如實施例1。實施例20將羥氨芐西林60份、鹽酸雷尼替丁40份混合，其它如實施例1。實施例21
將羥氨芐西林65份、雷尼替丁35份混合，其它如實施例1。
實施例22將羥氨芐西林68份、奧美拉唑32份混合，其它如實施例1。
實施例23將氨芐西林98份、克拉霉素2份混合，其它如實施例1。
實施例24將氨芐西林50份、堿式水楊酸鉍50份混合，其它如實施例1。
實施例25將氨芐西林45份、枸櫞酸鉍鉀55份混合，其它如實施例1。
實施例26將氨芐西林60份、鹽酸雷尼替丁40份混合，其它如實施例1。
實施例27將氨芐西林75份、雷尼替丁25份，其它如實施例1。
實施例28將甲硝達(dá)唑25份、羥氨芐西林50份、克拉霉素25份混合，其它如實施例1。
實施例29將替硝唑30份、氨芐西林50份、堿式水楊酸鉍20份混合，其它如實施例1。
實施例30將鹽酸雷尼替丁25份、奧美拉唑50份、枸櫞酸鉍鉀25份混合，其它如實施例1。
實施例31將甲硝達(dá)唑20份、羥氨芐西林30份、克拉霉素20份、奧美拉唑30份混合，其它如實施例1。
實施例32將克拉霉素40份、堿式水楊酸鉍40份、雷尼替丁10份、奧美拉唑10份混合，其它如實施例1。
實施例33將替硝唑20份、氨芐西林20份、克拉霉素20份、枸櫞酸鉍鉀20份、雷尼替丁20份混合，其它如實施例1。
實施例34將甲硝達(dá)唑20份、羥氨芐西林15份、克拉霉素15份、堿式水楊酸鉍15份、鹽酸雷尼替丁20份、奧美拉唑15份混合，其它如實施例1。
權(quán)利要求
1.治療胃及十二指腸潰瘍的復(fù)方胃藥，其中該復(fù)方胃藥包括下列二種或二種以上的組份；組份名稱含量(重量份數(shù)表示)硝達(dá)唑類 1-50份青霉素類衍生物 1-98份大環(huán)內(nèi)酯類 1-80份金屬鉍鹽 1-80份雷尼替丁類 1-50份奧美拉唑 1-50份
2.權(quán)利要求1所述的復(fù)方胃藥，其中所述的硝達(dá)唑類可以是甲硝達(dá)唑或替硝唑；青霉素類衍生物可以是羥氨芐西林或氨芐西林；大環(huán)內(nèi)酯類可以是克拉霉素；金屬鉍鹽可以是堿式水楊酸鉍或枸櫞酸鉍鉀；雷尼替丁類可以是雷尼替丁或雷尼替丁鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療十二指腸潰瘍的復(fù)方胃藥，該復(fù)方胃藥包括硝達(dá)唑類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、金屬鉍鹽類、雷尼替丁或雷尼替丁鹽酸鹽、奧美拉唑中的兩種或兩種以上組分。此復(fù)方胃藥根據(jù)各種藥物性質(zhì)按一定的配比組合制成，從而大大簡化了患者的服藥規(guī)程，充分地發(fā)揮各組分的藥效，最有效且迅速地將幽門螺旋桿菌在其產(chǎn)生抗藥前將其徹底消滅。
文檔編號A61K31/70GK1147380SQ9511653
公開日1997年4月16日 申請日期1995年10月9日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月9日
發(fā)明者張曉安 申請人:張曉安