專利名稱：：1，2-橋連的1，4-二氫吡啶類化合物作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及部分為已知的1，2-橋連的1，4-二氫吡啶類化合物的新用途，其制備方法及其作為藥物、作為選擇性鉀通道調(diào)節(jié)劑，特別是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的用途。1，2-橋連的1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯類由出版物JustusLiebigsAnn.Chem.(1977)，11-12，1888-94已知。另外描述了具有循環(huán)作用的1，2-亞己基-和1，2-亞戊基-1，4-二氫吡啶衍生物[參見，US3951988；US3935220和DE2210633]。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在某些情況下是已知的通式(I)的1，2-橋連的1，4-二氫吡啶類化合物令人驚奇地具有選擇性的鉀通道調(diào)節(jié)作用，并適用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和鐮形細(xì)胞貧血其中R1代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基任選被相同或不同的硝基、氰基、鹵素或三氟甲基取代基或被具有最多達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基取代最多達(dá)5次，R2和R3可相同或不同，并各自代表具有最多達(dá)8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或苯基，a代表數(shù)字1、2或3，R4代表甲基，或R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基團(tuán)。本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在，表現(xiàn)為像與鏡像(對映體)，或不表現(xiàn)為像與鏡像(非對映體)。本發(fā)明涉及對映體、外消旋體形式，以及非對映體混合物。正如非對映體一樣，外消旋體也可以控已知方式分離成立體異構(gòu)的單一成份。優(yōu)選使用的通式(I)化合物是用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的下列化合物，其中，R1代表苯基或萘基，它們各自任選被相同或不同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基或被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基取代至多達(dá)3次，R2和R3可相同或不同，并各自代表具有最多達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、或苯基，a代表數(shù)字1或2，R4代表甲基，或R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基團(tuán)。特別優(yōu)選使用的通式(I)化合物是用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的下列化合物，其中R1代表苯基，該苯基任選被相同或不同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基取代基或被甲硫基取代最多達(dá)2次，R2和R3可相同或不同，并各自代表甲基、乙基或甲氧基，a代表數(shù)字1或2，R4代表甲基，或R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基團(tuán)。本發(fā)明的通式(I)化合物表現(xiàn)出不可預(yù)見的、有用的藥理作用譜。所述化合物是具有對于高傳導(dǎo)性的鈣依賴性鉀通道(BK(Ca)通道)，特別是對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鉀通道的令人驚奇選擇性的通道調(diào)節(jié)劑?；谒鼈兊乃幚硇再|(zhì)，它們可以用于制備用于治療退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，所述疾病為例如癡呆的發(fā)作(多發(fā)性梗塞性癡呆(MID)、原發(fā)性退行性癡呆(PDD)、早老性和老年性阿耳茨海默氏病、HIV癡呆和其他形式的癡呆)、帕金森氏病或肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化及多發(fā)性硬化。所述活性化合物還適用于治療老年人的腦功能失調(diào)、器質(zhì)性腦綜合癥(OBS)和與年齡有關(guān)的記憶障礙(與年齡有關(guān)的記憶損傷(AAMI))。所述化合物適于預(yù)防、治療和用于控制大腦循環(huán)疾病的后遺癥，例如大腦局部缺血、中風(fēng)、顱腦創(chuàng)傷和蛛網(wǎng)膜下出血。所述化合物適于治療抑郁癥和精神病，例如精神分裂癥。它們還可適用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)遞質(zhì)分泌疾病和與之有關(guān)的健康疾病例如躁狂、醇中毒、藥物濫用、成癮或不正常的攝食行為。其他應(yīng)用領(lǐng)域?yàn)橹委熎^痛、睡眠疾病和神經(jīng)病，它們還適用作為止痛藥。所述活性化合物還適用于治療免疫系統(tǒng)疾病，特別是T-淋巴細(xì)胞增殖和用于影響平滑肌系統(tǒng)，特別是子宮、膀胱和支氣管道，并且用于治療與之有關(guān)的疾病，例如哮喘和尿失禁，和用于治療心律不齊、絞痛和糖尿病。本發(fā)明還涉及新的所選擇的通式(I)化合物及其鹽，它們具有下表中所指出的取代基含義<p>本發(fā)明新的和已知的式(I)化合物可以制備如下(A)在R3和R4各自代表開鏈基團(tuán)的情況下，首先使通式(II)的醛與通式(III)的二氧代化合物在惰性溶劑中，如果必要在堿存在下反應(yīng)，而將通式(II)的醛轉(zhuǎn)化成通式(IV)的亞芐基化合物，R1-CHO(II)其中R1具有上述意義，其中R3和R4具有上述意義，其中R1、R3和R4具有上述意義，任選分離通式(IV)的亞芐基化合物；其次，在第二步驟中，使上述通式(IV)化合物與通式(V)的胺在惰性溶劑中反應(yīng)，其中R2和a具有上述意義；或者(B)在R3和R4一起形成上述環(huán)之一的情況下，使通式(II)的醛與通式(VI)化合物和通式(V)的環(huán)狀胺在溶劑中，如果需要在堿的存在下反應(yīng)，其中R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基團(tuán)。本發(fā)明方法可以通過舉例方式由下列反應(yīng)路線說明一般地，對于所述方法的第一和第二步驟，方法(A)的適宜溶劑是存反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的所有惰性有機(jī)溶劑。所述溶劑優(yōu)選包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚類，例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚、乙腈、丙酮或酰胺類(例如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺)，或鹵代烴類(例如二氯甲烷、四氯化碳)或烴類(例如苯或甲苯)、吡啶或乙酸。第一步驟優(yōu)選二氯甲烷，而第二步驟優(yōu)選吡啶或DMF。適用于第一步驟的堿一般為堿金屬碳酸鹽或醇鹽(例如碳酸鉀或叔丁醇鉀)、或環(huán)狀胺類(例如哌啶或二甲氨基吡啶或吡啶)、或C1-C4烷基胺類，例如三乙胺。在進(jìn)行本發(fā)明方法時(shí)，可以使用任何所需比例的參與反應(yīng)的物質(zhì)，但是，反應(yīng)一般是用摩爾用量的反應(yīng)物進(jìn)行的。反應(yīng)溫度可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)進(jìn)行。一般，反應(yīng)在+10℃～+200℃，優(yōu)選+20℃～+100℃，特別是在各溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在常壓下進(jìn)行，但也可在高壓或低壓(例如0.5～3bar)下進(jìn)行。一般地，反應(yīng)是在常壓下進(jìn)行的。適用于方法(B)的溶劑也是上述溶劑。優(yōu)選二甲基甲酰胺或吡啶。反應(yīng)溫度可以在相對寬的范圍內(nèi)進(jìn)行。一般地，反應(yīng)在+10℃～+200℃，優(yōu)選+20℃～+150℃，特別是在各溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。對映體純形式是例如按常規(guī)方法分離通式(I)化合物的非對映體混合物，其中R2或R3代表旋光酯基，然后，或者直接進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移作用，或者首先制備手性羧酸，然后通過酯化作用制備對映體純的二氫吡啶類化合物得到的。一般地，非對映體是通過分級結(jié)晶、柱色譜法、或逆流分配法分離。哪種方法是最佳方法必須視具體情況而定，有時(shí)也適宜使用上述各種方法的組合。特別適宜的是通過結(jié)晶法或逆流分配法或這兩種方法的組合進(jìn)行分離。對映體純化合物也可以通過在手性相上色譜分離外消旋酯來得到。通式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物是本身已知的，或可以按常規(guī)方法制備。本發(fā)明的通式(I)化合物具有不可預(yù)見的作用譜，特別是基于其對高傳導(dǎo)性的鈣依賴性鉀通道的選擇性。C6-BUl神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的86銣流量實(shí)驗(yàn)是按照Tas等人所述方法(Neurosci.Lett，94，279-284，(1988))并稍作改動(dòng)來進(jìn)行的。為此，使用了大鼠C6-BU1神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。由液體閃爍計(jì)數(shù)所得的數(shù)據(jù)計(jì)算高出由伊屋諾霉素所產(chǎn)生的基本流量的流量增加，并確定為100％。然后將試驗(yàn)物質(zhì)存在下的刺激與該值聯(lián)系起來。本發(fā)明還包括藥物制劑，該藥物制劑除含有惰性、無毒、適于藥用的助劑和賦形劑(incipients)外，還含有一種或多種通式(I)化合物，或者該藥物制劑由一種或多種式(I)活性化合物組成。本發(fā)明還包括這些制劑的制備方法。式(I)活性化合物應(yīng)以占全部混合物重量的0.1～99.5％，優(yōu)選0.5～95％的濃度存在于這些制劑中。除式(I)活性化合物外，所述藥物制劑還可含有其他藥物活性化合物。上述藥物制劑可以以常規(guī)方式按已知方法例如使用助劑或賦形劑來制備。一般地，已證明有利地是，為達(dá)到所需結(jié)果，每千克體重每24小時(shí)給藥的式(I)活性化合物的總量為約0.01～約100mg，優(yōu)選總量為約1mg至50mg，如果必要，以幾次單次劑量的形式給藥。然而，如果必要，也可以偏離上述用量是有利的，即這取決于待治療的受試者的類型和體重，個(gè)體對藥物的行為、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、制劑和給藥的類型，以及給藥的時(shí)間或間隔。起始化合物實(shí)施例A2-乙?；?3-(2，3-二氯苯基)-丙烯酸甲酯將17.5g(100mmol)2，3-二氯苯甲醛和11.6g(100mmol)乙酰乙酸甲酯與1ml哌啶和0.5mlHOAc在350mlCH2Cl2中于脫水器中沸騰3小時(shí)。然后該混合物用水洗滌兩次，用MgSO4干燥、并濃縮。殘余物用石油醚/乙醚結(jié)晶，產(chǎn)量15.0g(55％)。實(shí)施例B3-(4-硝基亞芐基)-戊-2，4-二酮將30.2g(0.2mol)4-硝基苯甲醛和30.0g(0.3mol)乙酰丙酮溶于200ml異丙醇中，并用1.2ml哌啶和1ml冰醋酸處理。將該混合物在水浴中溫?zé)嶂列纬沙吻迦芤簽橹?，然后在室溫下攪?小時(shí)。產(chǎn)物沉淀出，并進(jìn)行抽濾。用異丙醇和乙醚洗滌后，得到39.3g(84％)標(biāo)題化合物。制備實(shí)施例實(shí)施例17-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-6，8-二甲酸二甲酯將2.7g(10mmol)2-乙?；?3-(2，3-二氯苯基)-丙烯酸甲酯和1.4g(10mmol)亞吡咯烷-2-基-乙酸甲酯在50ml異丙醇中加熱回流12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用20ml石油醚處理。沉淀出的沉淀物抽濾出，并用異丙醇重結(jié)晶。得到1.5g(37％)標(biāo)題化合物。MS395Rf＝0.33(PE/AcOEt＝1∶1)m.p.173℃表1中所列化合物用類似于實(shí)施例1的方法制備，若a＝2，任選使用亞哌啶-2-基-乙酸甲酯。表1</tables>實(shí)施例51-[6-乙酰基-5-甲基-7-(4-硝基苯基)-1，2，3,7-四氫中氮茚-8-基]乙酮將4.66g(20mmol)實(shí)施例B的化合物和2.50g(20mmol)1-亞吡咯烷-2-基-丙-2-酮在100℃下在80ml吡啶中攪拌20小時(shí)。然后濃縮混合物，并用色譜法純化(CH2Cl2/AcOEt＝10＋1)。用AcOEt結(jié)晶出4.6g(75％)標(biāo)題化合物。MS340Rf＝0.16(PE/AcOEt＝1＋1)表2中所列化合物按類似于實(shí)施例5中的方法制備表2<t>*PE/AcOEt＝1∶1實(shí)施例106-(3-硝基苯基)-7-氧代-1，2，3，4，6，7，8，9，10-九氫吡啶并[1，2-a]喹啉-5-甲酸甲酯將4.28g(28.3mmol)3-硝基苯甲醛、3.17g(28.3mmol)環(huán)己-1，3-二酮和4.5g(28.3mmol)亞哌啶-2-基-乙酸甲酯在80mlDMF中保持回流。4小時(shí)后，濃縮混合物，殘余物與甲苯共同蒸餾兩次，并用硅膠純化(石油醚/CH2Cl2＝2∶1)。濃縮適當(dāng)?shù)募壏?，并用乙醚結(jié)晶。得到2.1g標(biāo)題化合物。MS382Rf＝0.23表3中所列化合物是按與實(shí)施例10類似的方法制備的，若a＝1，則任選使用吡咯烷-2-乙酸甲酯表3*＝PE/AcOEt1∶1實(shí)施例186-乙?；?7-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-甲酸甲酯將2.57g(10mmol)實(shí)施例A的化合物與1.4g(10mmol)亞吡咯烷-2-基-乙酸甲酯一起溶于吡啶中，將混合物在100℃保持12小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻，并與甲苯一起蒸餾兩次，殘余物用快速色譜法純化(石油醚/AcOEt＝8∶1)。標(biāo)題化合物用Et2O結(jié)晶。得到產(chǎn)量為250mg(7％)。Rf＝0.50(RE/AcOEt＝1∶1)MS379表4中所列化合物用類似于實(shí)施例18的方法來制備表4<＝PE/AcOEt＝1∶權(quán)利要求1.通式(I)的1，2-橋連的1，4-二氫吡啶類化合物用于制備對鉀通道具有選擇性調(diào)節(jié)作用、用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的用途，其中R1代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基任選被相同或不同的硝基、氰基、鹵素或三氟甲基取代基或被具有最多達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基取代最多達(dá)5次，R2和R3可相同或不同，并各自代表具有最多達(dá)8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或苯基，a代表數(shù)字1、2或3；R4代表甲基，或R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基團(tuán)。2.權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物用于制備權(quán)利要求1的藥物的用途，其中R1代表苯基或萘基，它們各自任選被相同或不同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基或被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基取代至多達(dá)3次，R2和R3可相同或不同，并各自代表具有最多達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、或苯基，a代表數(shù)字1或2，R4代表甲基，或R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基團(tuán)。3.權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物用于制備權(quán)利要求1的藥物的用途，其中R1代表苯基，該苯基任選被相同或不同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基取代基或被甲硫基取代最多達(dá)2次，R2和R3可相同或不同，并各自代表甲基、乙基或甲氧基，a代表數(shù)字1或2，R4代表甲基，或R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基團(tuán)。4.權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物，它們選自下列化合物7-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-6，8-二羧酸二甲酯，5-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-1，2，3，7-四氫中氮茚-6，8-二羧酸二甲酯，7-(4-氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-6，8-二羧酸二甲酯，2-(4-氯苯基)-4-甲基-6，7，8，9-四氫-2H-喹嗪-1，3-二羧酸二甲酯，1-[6-乙?；?5-甲基-7-(4-硝基苯基)-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-基]乙酮，1-[6-乙?；?7-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-基]乙酮，1-[6-乙?；?7-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-基]乙酮，1-[6-乙?；?5-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-基]乙酮，1-[6-乙酰基-7-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-基]乙酮，6-(3-硝基苯基)-7-氧代-1，2，3，4，6，7，8，9，10-九氫吡啶并[1，2-a]喹啉-5-羧酸甲酯，6-(4-氯苯基)-7-氧代-1，2，3，4，6，7，8，9，10-九氫吡啶并[1，2-a]喹啉-5-羧酸甲酯，6-(2，3-二氯苯基)-7-氧代-1，2，3，4，6，7，8，9，10-九氫吡啶并[1，2-a]喹啉-5-羧酸甲酯，5-(4-氯苯基)-6-氧代-1，2，3，5，6，7，8，9-八氫-吡咯并[1，2-a]喹啉-4-羧酸甲酯，5-(2，3-二氯苯基)-6-氧代-1，2，3，5，6，7，8，9-八氫吡咯并[1，2-a]喹啉-4-羧酸甲酯，5-(4-氯苯基)-8，8-二甲基-6-氧代-1，2，3，5，6，7，8，9-八氫吡咯并[1，2-a]喹啉-4-羧酸甲酯，5-(2，3-二氯苯基)-8，8-二甲基-6-氧代-1，2，3，5，6，7，8，9-八氫吡咯并[1，2-a]喹啉-4-羧酸甲酯，5-(3-硝基苯基)-6-氧代-1，2，3，5，6，7，8，9-八氫吡咯并[1，2-a]喹啉-4-羧酸甲酯，6-乙?；?7-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-羧酸甲酯，和6-乙?；?7-(4-氯苯基)-5-甲基-1，2，3，7-四氫中氮茚-8-羧酸甲酯。5.制備權(quán)利要求1所述通式(I)化合物和權(quán)利要求4所述新化合物的方法，其特征在于，(A)在R3和R4各自代表開鏈基團(tuán)的情況下，首先使通式(II)的醛與通式(III)的二氧代化合物在惰性溶劑中，如果必要在堿存在下反應(yīng)，而將通式(II)的醛轉(zhuǎn)化成通式(IV)的亞芐基化合物，R1-CHO(II)其中R1具有上述意義，其中R3和R4具有上述意義，其中R1、R3和R4具有上述意義，任選分離通式(IV)的亞芐基化合物；其次，在第二步驟中，使上述通式(IV)化合物與通式(V)的胺在惰性溶劑中反應(yīng)，其中R2和a具有上述意義；或者(B)在R3和R4一起形成上述環(huán)之一的情況下，使通式(II)的醛與通式(VI)化合物和通式(V)的環(huán)狀胺在溶劑中，如果需要在堿的存在下反應(yīng)，其中R3和R4一起形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)2--CH2-基團(tuán)。6.用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，它含有至少一種權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物作為選擇性鉀通道調(diào)節(jié)劑。7.制備藥物的方法，其特征在于，將至少一種權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物轉(zhuǎn)化成適宜的施用形式，如果必要，采用常規(guī)助劑和賦形劑。全文摘要本發(fā)明涉及部分為已知的通式(I)的1，2-橋連的1，4-二氫吡啶類化合物的新用途，其制備方法及其作為藥物、作為選擇性鉀通道調(diào)節(jié)劑，特別是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的用途。其中R文檔編號A61K31/4422GK1133841SQ9512085公開日1996年10月23日申請日期1995年12月15日優(yōu)先權(quán)日1994年12月16日發(fā)明者K·烏爾巴斯,H·-G·海尼,B·容格,T·格雷澤,R·韋特卡,J·-M·-V·迪弗萊,H·索默邁耶申請人:拜爾公司