專利名稱：二氮烯-橋連的冠醚鋰化合物及其使用方法
二氮烯-橋連的冠醚鋰化合物及其使用方法
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背景技術(shù)：
青光眼為一種進(jìn)行性喪失視力的人類疾病，其為世界上不可逆 失明的最主要的原因之一。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)在1977年青光 眼病例總數(shù)為105,000,000人。僅在中國(guó)，F(xiàn)oster和Johnson在2001 年報(bào)道受該疾病折磨的估計(jì)有9，400,000人(對(duì)于40歲以上的年齡 組)，其中有5，200,000人(55%)至少 一只眼睛失明。
青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞喪失的一種假設(shè)為細(xì)胞死亡基因誘 導(dǎo)，或者由于阻滯退行性軸突運(yùn)輸或是由于增加眼睛內(nèi)有毒物質(zhì)的 產(chǎn)生。因此，本實(shí)驗(yàn)的目的為利用我們已建立的青光眼動(dòng)物模型， 使用鞏膜外層和緣靜脈激光凝固法阻斷眼房水的流出來(lái)增加眼內(nèi)壓 力。此外，我們先前的研究表明，氯化鋰為眼晴的神經(jīng)保護(hù)因子。 將LiCl或其他感光鋰化合物注入鼠中，檢測(cè)其在鼠青光眼模型中保 護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡中的作用。該模型用于研究鋰在防止青光 眼細(xì)胞死亡中的機(jī)理。由于僅在眼內(nèi)活化，因此感光鋰化合物具有 非常低的副作用，因此該方法可用于患有青光眼疾病的患者。
青光眼的主要病理特征為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGS)死亡，視神經(jīng) 頭凹陷和萎縮導(dǎo)致喪失;f見(jiàn)力。(Leske, 1983; Osborne， 1999; Quigley,1979)。青光眼視神經(jīng)病逐漸降低視力，且通常沒(méi)有癥狀。許多患者
在青光眼早期階段沒(méi)有意識(shí)到病理病癥，直至發(fā)展成完全失明。與 中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的其他神經(jīng)元類似，RGC —旦被破壞通常不再
生。但是，在許多類型的眼疾中，如果在早期階段進(jìn)行治療，則可 防止影響RGC軸突的進(jìn)行性視野喪失。因此，在許多類型的視神經(jīng) 病中重要的是防止RGC退化。
迄今為止，似乎沒(méi)有適當(dāng)?shù)寞煼ūＷo(hù)避免青光眼^L網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié) 細(xì)胞死亡。目前臨床治療青光眼為使用少數(shù)可得的神經(jīng)保護(hù)劑延遲 RGC進(jìn)行性喪失，更多的研究致力于在各種視神經(jīng)病病癥中防止RGC 死亡和凋亡。對(duì)各種視神經(jīng)病病癥例如青光眼視神經(jīng)病、局部缺血 視神經(jīng)病、炎性視神經(jīng)病、壓迫性視神經(jīng)病和創(chuàng)傷視神經(jīng)病機(jī)理的 認(rèn)識(shí)是開(kāi)發(fā)新療法的關(guān)鍵。已建立各種動(dòng)物青光眼模型以模擬致病 病癥，包括視神經(jīng)橫切(Cheung, 2002; Cho, 1999; Cho， 2001; Lu, 2003; You, 2002)和眼壓過(guò)高(Garcia-Valenzuela， 1995; Laquis, 1998; McKi皿on, 2002; Mittag, 2000; Morrison, 1997; Sawada, 1999; Ueda， 1998)。本發(fā)明者開(kāi)發(fā)了 一種使用氬激光光致凝固緣和鞏膜外 層靜脈的目艮壓過(guò)高模型(Ji， 2004; WoldeMussie, 2001; WoldeMussie， 2002)。
氯化鋰為臨床治療躁狂和抑郁的一種常用藥物。近來(lái)的研究表 明，通過(guò)各種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括增量調(diào)節(jié)抗凋亡基因Bcl-2 和抑制糖原合酶激酶-3卩(GSK-3p),氯化鋰對(duì)受損傷的CNS具有神經(jīng) 保護(hù)作用。鋰-誘導(dǎo)的Bcl-2增量調(diào)節(jié)對(duì)神經(jīng)保護(hù)免受谷氨酸興奮性 神經(jīng)毒性和支持受損傷的軸突內(nèi)部生長(zhǎng)勢(shì)起到關(guān)鍵的作用。GSK-3卩 為在受損傷的CNS中調(diào)節(jié)凋亡的PB-激酶/Akt信號(hào)傳導(dǎo)途徑關(guān)鍵的 下游靶。使用眼壓過(guò)高模型研究青光眼的病理生理學(xué)，So和他的同 事說(shuō)明氯化鋰可防止RGC退化(Ji， 2002)。
盡管鋰具有巨大的治療價(jià)值，但存在嚴(yán)重的長(zhǎng)期關(guān)聯(lián)的并發(fā)癥。 這些并發(fā)癥包括嚴(yán)重的粗大震顫、皮膚病惡化、白細(xì)胞增多、曱狀 腺功能減退、曱狀旁腺功能減退以及破壞腎功能(Birch, 1999和 1999)。不合需要的副作用可能由鋰緩慢滲透通過(guò)血腦屏障和通過(guò)其 他膜引起，導(dǎo)致作用延遲開(kāi)始，因此必須使用高劑量(Shanzer， 1983)。 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的為利用感光化合物治療各種疾病的新用途 提供新的治療和方法。
感光體系(包括含有光致變色單元例如二氮烯或色烯的那些感光 體系)廣泛用于不相關(guān)的領(lǐng)域，例如光學(xué)記錄和信息存儲(chǔ)裝置(Ishige, 1980; Loerincz, 2003; Matsui， 1994)、光控介質(zhì)(Levy, 1997; Natansohn, 1999; Nunzi， 1996)、液晶顯示器和有機(jī)發(fā)光器件(Shinbo, 2002; Zhang X.H.， 2001)、分子開(kāi)關(guān)(Ikeda, 2000; Yoon， 2003; Zhang Zhihua， 2003)以及用于防偽商標(biāo)的安全油墨(Fan， 1997)。更具體地講，本發(fā) 明所述的感光體系包括與螯合部分相連或摻入其中的感光部分，這 種感光螯合劑用于檢測(cè)(Alward, 1998; Rompotis, 2002)和提取金屬 離子(Alward， 1998; Blank, 1981; Shinkai， 1980; Shinkai， 1981)。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了一種對(duì)受治療者治療眼疾的方法，所述方法包括 提供當(dāng)曝光時(shí)釋放活性成分以治療疾病的感光前藥，對(duì)受治療者給 予在藥學(xué)上可接受的載體中的前藥，將受治療者的眼睛暴露于外部 光源，使前藥釋放活性成分。
本發(fā)明還提供了 一種保護(hù)受治療者視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞退化的方 法，所述方法包括(a)提供當(dāng)曝光時(shí)釋放活性成分以治療眼疾的感光 前藥；(b)對(duì)受治療者的眼睛給予在藥學(xué)上可接受的載體中的前藥； 和(c)將受治療者的眼睛暴露于外部光源，使前藥釋放活性成分。
本發(fā)明還提供了一種具有以下結(jié)構(gòu)之一的化合物
或 11
其中Q為任何大小的冠醚或氮雜-冠醚；其中R1、 R2、 R3、 R'1、 R'2、 R'3、 ^和X2相同或不同，且各自選自整個(gè)或部分苯環(huán)或取代的 苯環(huán)、氬、卣素、輕基以及未取代或取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳 基、酰基、烷氧基、?；被?、芳烷基氰基羧基、硫代、乙烯基、 苯乙烯基、烷氧基羰基、氨基曱?；?、氨基羰基、苯氧基羰基，取 代基為以上所列的金屬、氫、卣素和幾基以及公認(rèn)的供電子和受電 子基團(tuán)，且其中各取代基可組合在一起形成具有任何環(huán)中原子數(shù)的 取代或未取代、飽和或不飽和的環(huán)。
附圖概述
圖i為感光鋰離子載體(iy配體(i)， 一種在暗處與鋰離子結(jié)合，
當(dāng)照射時(shí)釋放鋰離子的二氮烯-橋連的冠醚(Shinkai, 1980)。
圖2為包含不同大小的不同二氮烯或二氮雜-冠醚和二氮烯-橋連 的冠醚衍生物的體系，看起來(lái)功能與感光鋰離子載體(1)/配體(1)相 同。
圖3為感光鋰離子栽體(2)/配體(2)， 一種包含色烯的在暗處與鋰 離子結(jié)合，當(dāng)照射時(shí)釋放鋰離子的冠醚(Stauffer, 1997)。
圖4為包含不同大小的冠醚的色烯體系的衍生物，看起來(lái)功能 與感光鋰離子載體(2)/配體(2)相同。
圖5表示在使用鋰絡(luò)合物(l)治療的三組不同的鼠中視網(wǎng)膜神經(jīng) 節(jié)細(xì)胞喪失百分比結(jié)果。
圖6表示在使用鋰絡(luò)合物(l)的劑量實(shí)驗(yàn)中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞喪 失百分比結(jié)果。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述
定義
可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何各種方法和遞藥系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)或 進(jìn)行本文使用的"給予"藥物。所述給予可例如通過(guò)靜脈內(nèi)、通過(guò)
腦脊髓液、口服、經(jīng)鼻、通過(guò)植入物、透粘膜(transmucosally)、透皮、 肌內(nèi)和皮下進(jìn)行。
本文使用的"藥學(xué)上可接受的載體"是指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的任何各種栽體。
使用各種常規(guī)使用的藥物載體的以下遞藥系統(tǒng)僅為預(yù)計(jì)給予本 發(fā)明組合物的許多實(shí)施方案的代表。
可注射藥物遞藥系統(tǒng)包括溶液、混懸液、凝膠、-微球體和聚合 物注射劑，且可包含賦形劑例如溶解度改變劑(例如乙醇、丙二醇和 蔗糖)和聚合物(例如聚辛內(nèi)酯(polycaprylactone)和PLGA)?？芍踩氲?體系包括棒和盤，且可包含賦形劑例如PLGA和聚辛內(nèi)酯。
口服遞藥系統(tǒng)包括片劑和膠嚢。這些可包含賦形劑，例如粘合 劑(例如羥丙基曱基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、其他纖維素材料和 淀粉)、稀釋劑(例如乳糖和其他糖、淀粉、磷酸二鈣和纖維素材料)、 崩解劑(例如淀粉聚合物和纖維素材料)和潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鹽和滑 石粉)。
透粘膜遞藥系統(tǒng)包括貼劑、片劑、栓劑、子宮托、凝膠和乳膏 劑，且可包含賦形劑，例如增溶劑和促進(jìn)劑(例如丙二醇、膽汁鹽和 #^酸)和其他載體(例如聚乙二醇、脂肪酸酯及衍生物和親水聚合物 例如羥丙基曱基纖維素和透明質(zhì)酸)。
皮膚遞藥系統(tǒng)包括例如含水和無(wú)水凝膠、乳膏劑、復(fù)合型乳劑、 微乳、脂質(zhì)體、軟膏、含水和無(wú)水溶液、洗液、氣溶膠、烴基質(zhì)(bases) 和粉末，且可包含賦形劑例如增溶劑、滲透促進(jìn)劑(例如脂肪酸、脂 肪酸酯、脂肪醇和M酸)和親水聚合物(例如聚卡波菲(polycarb叩hil)
和聚乙烯基吡咯烷酮)。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的載體為 脂質(zhì)體或透皮促進(jìn)劑。
用于可再生遞藥系統(tǒng)的溶液、混懸液和粉末包括各種載體，例
如懸浮劑(例如樹(shù)膠、zanthans、纖維素和糖)、濕潤(rùn)劑(例如山梨糖醇)、 增溶劑(例如乙醇、水、PEG和丙二醇)、表面活性劑(例如十二烷基 硫酸鈉、Spans、 Tweens和十六烷基他咬)、防腐劑和抗氧化劑(例如 對(duì)羥基苯甲酸酯類、維生素E和C以及抗壞血酸)、防結(jié)塊劑和涂布 劑。
本文使用的"有效量"是指足以治療受眼疾或其并發(fā)癥折磨的 患者的量。
本文使用的"治療"疾病是指減慢、停止或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展。 優(yōu)選的實(shí)施方案
為了說(shuō)明本發(fā)明，使用鋰治療青光眼的光線療法用作一個(gè)實(shí)例， 不應(yīng)理解為局限于青光眼的治療或使用鋰的方法。目的是要可控傳 送鋰用于眼睛治療。設(shè)計(jì)完整和穩(wěn)定的鋰前藥(包括攜帶鋰離子的藥 物遞送系統(tǒng))使得鋰在暗處為非活性形式，但當(dāng)照射UV或可見(jiàn)光時(shí) 釋放活性鋰離子。鋰離子可在暗處被藥物遞送系統(tǒng)包封，或優(yōu)選與 藥物遞送系統(tǒng)螯合。鋰前藥可在整個(gè)身體內(nèi)以惰性形式存在，僅當(dāng) 直接接觸外部光時(shí)才在眼睛內(nèi)具有治療作用。該方法可降低活性劑 量和使目前阻礙可用治療的不合需要的副作用減至最低。可通過(guò)口 服、局部或注射傳送前藥。
藥物遞送系統(tǒng)包括與螯合部分相連或摻入其中的感光部分。在 感光部分輻射誘導(dǎo)的變化能可逆或不可逆地影響螯合部分的結(jié)合性 能。例如當(dāng)照射時(shí)在藥物遞送系統(tǒng)中可有兩種變化
l.感光部分進(jìn)行異構(gòu)化，引起藥物遞送系統(tǒng)整體構(gòu)象變化，從而 阻礙螯合部分的結(jié)合能力；或
2.感光部分移出螯合部分的電子密度，因此使得螯^p分失去其 結(jié)合能力。
這些實(shí)例用于說(shuō)明本發(fā)明的觀念，而不是要以任何方式局限本 發(fā)明。可設(shè)計(jì)體系使得當(dāng)暴露于任何類型的輻射時(shí)，感光部分能可 逆或不可逆地影響螯合部分的結(jié)合性能。
優(yōu)選螯合部分為冠醚或其衍生物之一或氮雜-冠醚或其衍生物之 一?？蛇x擇不同環(huán)大小的冠醚或氮雜-冠醚或其衍生物用于選擇性結(jié) 合例如不同的金屬離子。但是，螯合部分的選擇不局限于環(huán)狀化合 物。
優(yōu)選感光部分為能改變冠醚衍生物的電子密度的共輒分子，或 能改變冠醚衍生物環(huán)大小的感光異構(gòu)體，從而影響其選擇性結(jié)合能 力。感光部分不必共軛，不必具有改變螯合部分電子密度的能力， 也不必能進(jìn)行感光異構(gòu)化。
出于該目的，在下文中藥物遞送系統(tǒng)方便地稱為感光鋰離子載 體(X)或配體(X)。在下文中，包含在感光鋰離子載體(X)/配體(X)中螯 合的鋰離子的前藥方便地稱為鋰*物閃。
實(shí)施例1感光鋰離子栽體(1)/配體(1)
感光鋰離子載體(l)/配體(l)為二氮烯-橋連的冠醚(Shinkai, 1980)，感光部分為二氮烯或偶氮苯衍生物，螯合部分為二氮雜-18-冠-6醚。在暗處二氮烯部分采用E或反式構(gòu)象，冠醚與鋰離子螯合。 當(dāng)暴露于近UV光下數(shù)秒時(shí)，二氮烯部分進(jìn)行感光異構(gòu)化，采用Z 或順式構(gòu)象，使得冠醚部分?jǐn)U環(huán)，從而釋放鋰離子(

圖1)。包含不同 大小的不同的二氮烯或冠醚或二氮雜-冠醚或二氮烯-橋連的冠醚的衍 生物的其他類似的體系看起來(lái)功能與感光鋰離子載體(1)/配體(1)相同 (圖2)。
二氮烯-橋連的冠醚的衍生物(圖2)可包括任何大小的冠醚或氮雜 -冠醚和二氮烯上的R^RS和/或R"-R's和/或^和/或X2基團(tuán)，其中R1、
R2、 R3、 R'1、 R'2、 R'3、 X'和X2相同或不同，且各自選自整個(gè)或 部分苯環(huán)或取代的苯環(huán)、氫、囟素、羥基以及未取代或取代的低級(jí) 烷基、環(huán)烷基、芳基、?；⑼檠趸?、?；被?、芳烷基氰基羧基、 硫代、乙烯基、苯乙烯基、烷氧基羰基、氨基曱?；?、氨基羰基、 苯氧基羰基，取代基為以上所列的金屬、氫、自素和羥基以及公認(rèn) 的供電子和受電子基團(tuán)，其中各取代基可組合在一起形成具有任何 環(huán)中原子數(shù)的取代或未取代、飽和或不飽和的環(huán)。
實(shí)施例2感光鋰離子載體(2)
感光鋰離子載體(2)/配體(2)為包含色烯的冠醚(Stauffer, 1997), 感光部分為色烯衍生物，螯合部分為苯并-15-冠-5醚。在暗處，苯并 -冠醚與鋰離子螯合。當(dāng)暴露于近UV光下數(shù)秒至數(shù)分鐘時(shí)，色烯部 分從苯并-冠醚中移出電子密度，使冠失去其金屬離子結(jié)合能力(圖 3)。包含不同大小冠醚的色烯體系的其他衍生物看起來(lái)功能與感光鋰 離子載體(2)/配體(2)相同(圖4)。
本發(fā)明提供了 一種對(duì)患者治療眼疾的方法，所述方法包括提供 當(dāng)曝光時(shí)釋放活性成分以治療眼疾的感光前藥；對(duì)患者給予在藥學(xué) 上可接受的載體中的前藥，將眼睛暴露于外部光源，使前藥釋放活 性成分。
本發(fā)明還提供了上述方法，其中前藥可在整個(gè)身體內(nèi)以非活性 形式存在，僅當(dāng)接觸外部光時(shí)才在眼晴內(nèi)具有治療作用。
本發(fā)明還提供了上述方法，其中所述方法用于治療青光眼，或 其中所述前藥為鋰前藥。鋰前藥可包括包含與鋰螯合部分相連或摻 入其中的感光部分的藥物遞送系統(tǒng)。
本發(fā)明還提供了上述方法，其中鋰前藥中的鋰離子在暗處螯合， 當(dāng)照射時(shí)釋放。前藥可包括感光部分和螯合部分，當(dāng)照射時(shí)感光部 分不可逆或可逆地影響螯合部分對(duì)鋰離子的結(jié)合能力。前藥還包括 可釋放的活性劑?？舍尫诺幕钚詣┛蔀殇?。當(dāng)曝光時(shí)鋰可釋放。感
光部分可與螯合部分相連或摻入其中。感光部分可不可逆或可逆地 影響螯合部分的結(jié)合性能。感光部分可為二氛烯或其衍生物或色烯 或其衍生物。螯合部分可為冠醚或其^t生物、氮雜-冠醚或其^t生物。 當(dāng)照射時(shí)感光部分可進(jìn)行異構(gòu)化，從而改變螯合部分的構(gòu)象和 大小，使螯合部分失去與鋰離子的結(jié)合能力。當(dāng)照射時(shí)，感光部分 還可從螯合部分移出電子密度，從而使螯合部分失去與鋰離子的結(jié) 合能力。
本發(fā)明還提供了上述方法，其中所述眼疾為青光眼，前藥釋放 鋰，且通過(guò)注射對(duì)患者給予前藥。
本發(fā)明還提供了上述方法，其中前藥從包含色烯或二氮烯衍生 物的冠醚或氮雜-冠醚釋放鋰。
本發(fā)明還提供了上述方法，其中前藥在患者眼睛以外的身體中 保持非活性。
本發(fā)明還提供了上述方法，其中鋰離子與冠醚或氮雜-冠醚衍生 物螯合，形成包含螯合鋰的螯合部分，所述螯合部分當(dāng)曝光時(shí)釋放 鋰。
本發(fā)明還提供了上述方法，其中鋰離子可逆地與包含二氮烯或 色烯衍生物的冠醚或氮雜-冠醚結(jié)合，形成釋放鋰的色烯或二氮烯化 合物，當(dāng)患者的眼睛曝光時(shí)釋放鋰。
本發(fā)明還提供了上述方法，其中當(dāng)照射時(shí)感光部分進(jìn)行異構(gòu)化， 從而改變螯合部分的構(gòu)象和/或大小，使螯合部分失去與鋰離子的結(jié) 合能力。
本發(fā)明還提供了上述方法，其中當(dāng)照射時(shí)感光部分從螯合部分 移出電子密度，從而使螯^P分失去與鋰離子的結(jié)合能力。
本發(fā)明還提供了一種用于治療青光眼的組合物，所述組合物包 含含有鋰離子-二氮烯或色烯衍生物的可注射化合物，其中通過(guò)含冠 醚或氮雜-冠醚的化合物螯合鋰離子。
本發(fā)明還提供了 一種用于治療青光眼的組合物，所述組合物包 含在藥學(xué)上可接受的載體中的感光部分，所述感光部分包括通過(guò)冠 醚或氮雜-冠醚部分與色烯或二氮烯衍生物結(jié)合的鋰離子。
本發(fā)明還提供了 一種對(duì)受治療者治療眼疾的方法，所述方法包 括給予受治療者有效量包含感光部分和螯合部分的前藥，從而當(dāng)膝 光時(shí)感光部分影響螯合部分的結(jié)合性能，將受治療者的眼睛曝光， 從而使能治療眼疾的活性劑釋放。眼疾可為青光眼。藥物組合物可 通過(guò)靜脈內(nèi)、局部、口服給予或直接給予受治療者的眼睛。受治療 者可為人。
本發(fā)明還提供了 一種用于治療青光眼的組合物，所述組合物包 含有效量的由至少一個(gè)鋰離子和冠醚或氮雜-冠醚衍生物形成的螯合 物，其中通過(guò)冠醚或氮雜-冠醚部分螯合鋰離子。
最后，本發(fā)明提供了用于治療青光眼的試劑盒，所述試劑盒包 括盛有用于治療青光眼的組合物的光保護(hù)的安瓿或注射器和對(duì)患者 給藥的說(shuō)明書，所述組合物包括可注射化合物，所迷可注射化合物 含有在含冠醚或氮雜-冠醚的色烯或二氮烯衍生物中螯合的鋰離子。
用于實(shí)施例3和4的前藥為鋰絡(luò)合物(l),鋰離子在感光鋰離子 載體(1)/配體(1)中螯合。還存在用作平衡陰離子的氯陰離子。
實(shí)施例3使用鋰^物(1)治療的青光B^溪型
將該實(shí)驗(yàn)的鼠分為三組安慰劑組(12小時(shí)膝光)、暗組(24小時(shí) 暗處)和亮組(12小時(shí)膝光)。通過(guò)腹膜內(nèi)注射連續(xù)14天給予暗組和亮 組的鼠劑量等于85昭/kg LiCl的鋰絡(luò)合物(l)。隨后將鼠處死，制備 視網(wǎng)膜，計(jì)數(shù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。
結(jié)果表明，安慰劑組和暗組都有約6-7%的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞喪 失，而12小時(shí)曝光組的數(shù)據(jù)具有對(duì)以上兩組的統(tǒng)計(jì)上顯著差異(圖 5)。在12小時(shí)曝光組中，沒(méi)有必然的視網(wǎng)膜中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞喪 失。因此，使用鋰絡(luò)合物(l)治療亮組觀察到神經(jīng)保護(hù)效果。
實(shí)施例4使用1/10劑量的鋰^^物(1)治療的青光B&漠型
除實(shí)施例3中所述的三組以外，該實(shí)驗(yàn)還包括額外的一組，1/10 劑量組。對(duì)1/10劑量組的鼠給予劑量等于8.5pg/kg LiCl(為初始劑量 的1/10)的鋰絡(luò)合物(1),在與實(shí)施例3中的亮組相同的條件下爆光12 小時(shí)。
結(jié)果表明，1/10劑量組具有與實(shí)施例3的亮組類似的神經(jīng)保護(hù) 效果。1/10劑量組和使用初始劑量的亮組之間在神經(jīng)保護(hù)效果上沒(méi) 有統(tǒng)計(jì)上顯著差異(圖6)。 1/10劑量組也不必出現(xiàn)視網(wǎng)膜中視網(wǎng)膜神 經(jīng)節(jié)細(xì)胞喪失。
實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)
SD鼠的青光眼模型和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡
使用重250-300g的成熟雌性SD鼠。對(duì)于所有的操作使用甲苯 噻溱/氯胺酮混合物或戊巴比妥麻醉所有的動(dòng)物。
在每個(gè)動(dòng)物的右眼誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)青光眼，左眼用作參照。使用氬激 光(Coherent,功率IV;光點(diǎn)50-10(Him，持續(xù)時(shí)間0.1秒)光致凝固右 眼的鞏膜外層和緣靜脈(Siu等，2002; Ji等，2003)。在兩個(gè)鞏膜外 層靜脈上應(yīng)用約15-20個(gè)光點(diǎn)，在緣靜脈周圍應(yīng)用60個(gè)光點(diǎn)。7天 后使用相同設(shè)置的第二次激光治療。該方法一貫地使動(dòng)物眼內(nèi)壓力 升高為正常值的1.5倍。
在手術(shù)之前使用Tonopen XL眼壓計(jì)測(cè)定每只鼠雙眼的IOP,在 手術(shù)之后每周測(cè)定一次。每只眼睛得到IO次IOP測(cè)定的平均值。
在第一次激光后允許動(dòng)物存活2、 4或8周，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)使用6 只動(dòng)物。處死前一周，在除去上面的皮質(zhì)后，將6%的Fluoro-Gold (FG) 施用于兩個(gè)上丘的表面。FG被視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)的軸突末端 吸收，并逆行運(yùn)輸至兩個(gè)3見(jiàn)網(wǎng)膜體。
在適當(dāng)?shù)拇婊顣r(shí)間，采用過(guò)量的曱苯噻溱/氯胺酮混合物處死動(dòng) 物。摘除眼睛，固定在4%的多聚曱醛中60分鐘。制備完整的視網(wǎng)
膜，使用熒光顯獨(dú):鏡計(jì)數(shù)FG標(biāo)記的RGC。在目鏡柵格(200 x 200jim) 下，沿著各象限的中線從視盤至視網(wǎng)膜的外緣，以500pm的間隔計(jì) 數(shù)RGC。計(jì)算整個(gè)視網(wǎng)膜、中心視網(wǎng)膜(距視盤l-1.5mm)和外圍視網(wǎng) 膜(距視盤3.5-4mm)的RGC的平均密度。RGC密度的變化用比較相 同動(dòng)物經(jīng)激光處理的和對(duì)側(cè)的對(duì)照眼睛的RGC喪失百分?jǐn)?shù)表示。
結(jié)果表明，在兩周、四周和八周的動(dòng)物中，RGC分別有約130/。、 21%和25%喪失。因此，我們提出一種具有一致RGC死亡的鼠慢性 青光眼模型。
使用氯化鋰或感光鋰化合物治療青光眼
誘導(dǎo)右眼青光眼，動(dòng)物接受腹膜內(nèi)注射鋰(LiCl， Sigma, St. Louis, USA; 85pg/kg在無(wú)菌水中)或鋰絡(luò)合物(l) (63.5或6.35mg/kg， 相當(dāng)于85或8.5pg/kg LiCl,在2ml Sigma C5135 Cremophor、 1ml乙 醇和36ml無(wú)菌水中)，每天兩次，共14天。14天時(shí)處死動(dòng)物(n-8/ 組)。在適當(dāng)?shù)拇婊顣r(shí)間除去青光眼和對(duì)照視網(wǎng)膜，使用上述三種方 法處理。如果需要，^使用更早的時(shí)間點(diǎn)。
視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的細(xì)胞死亡機(jī)理
為了研究凋亡是否為在青光眼模型中細(xì)胞死亡的主要機(jī)理和Li 是否會(huì)阻礙凋亡，使用TUNEL法、DAPI核染色法和Cleaved Caspase-3 免疫組織化學(xué)來(lái)定量評(píng)價(jià)RGC凋亡。準(zhǔn)備上述右眼誘導(dǎo)青光眼的鼠。
為了研究激光凝固法后的早期情況，在笫一次激光后允許動(dòng)物存活 2、 4、 8和14天(n-3/時(shí)間點(diǎn)/組)。在適當(dāng)?shù)拇婊顣r(shí)間，將動(dòng)物灌注， 除去雙眼，并準(zhǔn)備石蠟包埋。得到視網(wǎng)膜的徑向連續(xù)切片(5Mm)，相 鄰切片經(jīng)處理用于TUNEL、 DAPI核染色法和Cleaved Caspase-3免 疫組織化學(xué)。結(jié)果表明，許多細(xì)胞以隨時(shí)間而變的方式在視網(wǎng)膜神 經(jīng)節(jié)細(xì)胞層凋亡，在較后期的時(shí)間點(diǎn)觀察到更多的凋亡細(xì)胞。
參考文獻(xiàn)
1. Alward M, Driscoll CM和Weber SG， "Photochemical Control Of Metal-Ion Binding(金屬-離子結(jié)合的光化學(xué)控制)"，216th ACS National Meeting, Boston(1998)。
2. Birch NJ, Uses Of Inorganic Chemistry In Medicine(無(wú)機(jī)化學(xué)在 醫(yī)藥中的應(yīng)用)，Ed:Farrell， N. P. Cambridge, The Royal Society Of Chemistry (1999),第11-25頁(yè)。
3. Birch NJ， "Inorganic Pharmacology Of Lithium(鋰的無(wú)才幾藥理 學(xué))，,,Oi復(fù)版(1999)，第99巻，第1659-2682頁(yè)。
4. Blank M, Soo LM ， Wassermann NH和Erlanger BF, "Photoregulated Ion Binding(光調(diào)節(jié)的離子結(jié)合)"，5tZe"ce (1981),
笫214巻，第70-72頁(yè)。
5. Cheung ZH, SoKF, LuQ, YipHK， WuW， ShanJJ， PangPK 和Chen CF， "Enhanced Survival And Regeneration Of Axotomized Retinal Ganglion Cells By A Mixture Of Herbal Extracts(通過(guò)草藥提取 物的混合物增強(qiáng)軸突切開(kāi)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活和再生)"， A^wWrawwa(2002)，第19巻，笫369-378頁(yè)。
6. Cho KS， Chan PM, So KF, Yip HK和Chung SK， "Ciliary Neurotrophic Factor Promotes The Regrowth Capacity But Not The Survival Of Intraorbitally Axotomized Retinal Ganglion Cells In Adult Hamsters(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子促進(jìn)成年倉(cāng)鼠的眼眶內(nèi)軸突切開(kāi)的視網(wǎng) 膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的再生能力而不是存活)"，油t/my^"ce (1999),笫34 巻，笫623-628頁(yè)。
7. Cho KS， Chung SK， Yip HK和So KF， "Differential Effects Of
Intravitreal Optic Nerve And Sciatic Nerve Grafts On The Survival Of Retinal Ganglion Cells And The Regeneration Of Their Axons(玻璃體內(nèi)
視神經(jīng)和坐骨神經(jīng)移植物對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活及其軸突的再 生的不同效果)"，丄We訓(xùn)c辨/. (2001)，笫30巻，第983-991頁(yè)。
8. FanM, YuL, MingY, MengX和ZhaoW,中國(guó)專利1158882 (1997)。
9. Garcia畫Valenzuela E, Shareef S, Walsh J和Sharma S ，
"Programmed Cell Death Of Retinal Ganglion Cells During Experimental Glaucoma(在實(shí)驗(yàn)青光眼過(guò)程中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的程 序性細(xì)胞死亡)"，~.爭(zhēng)板(1995)，笫61巻，笫33-44頁(yè)。
10. IkedaT， Tsutsumi O和Wu Y， "Optical Switching And Image Storage By Means Of Photochromic Liquid Crystals(^f昔助于光致變色液 晶的光學(xué)開(kāi)關(guān)和圖^f轉(zhuǎn)儲(chǔ))"，Mo/. OyW.丄z々.Sa'. fee/wo/., ^(2000)，笫347巻，第1-13頁(yè)。
ll.IshigeS， Saeki K和Usui H，美國(guó)專利4,220,356 (1980)。
12. Ji JZ， "Signaling Pathways And Neuroprotection Of Retina Ganglion Cells In A Rat Glaucoma Model(在鼠青光目嫌型中視網(wǎng)膜神 經(jīng)節(jié)細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)途徑和神經(jīng)保護(hù))"(2002),香港大學(xué)，香港。
13. Ji JZ， Elyaman W， Yip HK， Lee VW， Yick LW， Hugon J 和So KF, "CNTF Promotes Survival Of Retinal Ganglion Cells After Induction Of Ocular Hypertension In Rats: The Possible Involvement Of STAT3 Pathway(在鼠中誘導(dǎo)眼壓過(guò)高后CNTF促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì) M活可能包含的STAT3途徑)"，丄j^wmsc/ (2004)，笫19 巻，笫265-272頁(yè)。
14. Laquis S, Chaudhary P和Sharma S, "The Patterns Of Retinal Ganglion Cell Death In Hypertensive Eyes(在高壓目艮中4見(jiàn)網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì) 胞死亡模型)"，5ra/"to(1998)，第784巻，第100-104頁(yè)。
15. Leske MC, "The Epidemiology Of Open-Angle Glaucoma: A Review(開(kāi)角青光眼的流行病學(xué)綜述)"，爿附.《/. E/7z血脂'o/. (l983)， 第118巻，笫166-191頁(yè)。
16. Levy D， "Recent Applications Of Photochromic Sol-Gel Materials(光致變色溶膠-凝膠材料的近來(lái)應(yīng)用)"，Mo/. Co^.丄^. Co^. Sd. rec/2"0/., to爿(1997)，笫297巻，笫31-39頁(yè)。
17. LoerinczE, Szarvas G， KoppaP， UjhelyiF， ErdeiG， SuetoA, Varhegyi P, Sajti S, Kerekes A，Ujvari T和Ramanujam PS, "Polarization Holographic Data Storage Using Azobenzene Polyester As Storage Material(使用偶氮苯聚酯作為存儲(chǔ)材料的偏振全息數(shù)據(jù)存儲(chǔ))"，
(2003),笫4991巻，笫34-44頁(yè)。
18. Lu Q， Cui Q， Yip HK和So KF, "c-Jun Expression In Surviving And Regenerating Retinal Ganglion Cells: Effects Of Intravitreal Neurotrophic Supply(;f見(jiàn)網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活和再生的c-Jun表達(dá) 玻璃體內(nèi)神經(jīng)營(yíng):^給的效果)"，J"ve對(duì).Qp/if/w/加o/. (2003), 笫44巻，第5342-5348頁(yè)。
19. Matsui F, Taniguchi H, Yokoyama Y, Sugiyama K和Kurita Y，
"Application Of Photochromic 5-Dimethylaminoindolylfiilgide To
Photon-Mode Erasable Optical Memory Media AVith Non-Destructive Readout Ability Based On Wavelength Dependence Of Bleaching Quantum Yield(光致變色5-二曱基氨基吲哚基俘精酸酑在基于依賴波
長(zhǎng)的漂白量子產(chǎn)率具有非破壞性讀取能力的光子模式可擦光學(xué)存儲(chǔ) 介質(zhì)中的應(yīng)用)"，C&附.(1994),笫1869-1872頁(yè)。
20. Mckinnon SJ， Lehman DM, Tahzib NG, Ransom NL, Reitsamer HA， Liston P, Lacasse E， Li Q, Korneluk RG和Hauswirth WW,
"Baculoviral LAP Repeat-Containing-4 Protects Optic Nerve Axons In A Rat Glaucoma Model(在鼠青光眼模型中Baculoviral LAP R鄰eat-Containing-4保護(hù)視神經(jīng)軸突)"，M /. (2002),笫5巻，笫780-787 頁(yè)。
21. MittagTW, Danias J, Pohorenec G, YuanHM, BurakgaziE， Chalmers-Redman R, Podos SM和Tatton WG, "Retinal Damage After 3 To 4 Months Of Elevated Intraocular Pressure In A Rat Glaucoma Model(在鼠青光眼模型中眼內(nèi)壓力升高3-4個(gè)月后視網(wǎng)膜損傷)"， /騰就0; 論/mo/.版Sd. (2000),笫41巻，笫3451-3459頁(yè)。
22. Morrison J， Moore C， Deppmeier L， Gold B， Meshul C和 Johnson E， "A Rat Model Of Chronic Pressure-Induced Optic Nerve Damage(慢性壓力誘導(dǎo)的視神經(jīng)損傷的鼠模型)"，及e/ .i " (1997)，笫64巻，第85-96頁(yè)。
23. Natansohn A和Rochon P， " Photoinduced Motions In Azobenzene-Based Amorphous Polymers: Possible Photonic Devices(在
偶氮苯基的無(wú)定形聚合物中的光誘導(dǎo)作用可能的光子裝置)"，爿dv. M"血(1999),笫11巻，第1387-1391頁(yè)。
24. Nunzi JM, Charra F， Delysse S, Lefin P和Pfeffer N, "Limits Of Use Of Polymer Thin-Films For Spatial Light Modulation(對(duì)于空間光 調(diào)制聚合物薄膜的使用限制)"，尸ro"e力w^ 0/S尸7五-77je/wfem加owa/ Soc/e^ For C^/c"/￡> gZ"een"g (1996),第2969巻，笫138-144頁(yè)。
25. Osborne NN, Wood JP， Chidlow G， Bae JH, Melena J和Nash MS, "Ganglion Cell Death In Glaucoma: What Do We Really Know (在 青光眼中的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡我們到底知道些什么？)"，丑尸.《/. OpM2"/附o/(1999)，第83巻，笫980-986頁(yè)。
26. Quigley HA和Green WR, "The Histology Of Human Glaucoma
Cupping And Optic Nerve Damage: Clinicopathologic Correlation In 21 Eyes(人青光眼凹陷和視神經(jīng)損傷的組織學(xué)21只眼睛中的臨床病理 學(xué)相互關(guān)系)"，QpM2fl/附o/ogy(1979),笫86巻，笫1803-1830頁(yè)。
27. Rompotis S， Parissi國(guó)Poulou M, Gikas E， Kazanis M, Vavayarmis A和Panderi I， "Determination Of Valproic Acid In Human Plasma By HPLC W池Fluorescence Detection0吏用熒光檢測(cè)通過(guò)HPLC確定Ajk 漿中的丙戊酸)"，h々.C/zrowotogA*. "e/a《ed Tec/2"o/. (2002),笫25 巻，笫2833-2847頁(yè)。 28. Sawada A和Neufeld A， "Confirmation Of The Rat Model Of Chronic Moderately Elevated Intraocular Pressure(證實(shí)慢性適度升高的 眼內(nèi)壓力的鼠模型)"，(1999),第69巻，第525-531頁(yè)。
29. Shanzer A， Samuel D和Korenstein R, "Lipophilic Lithium Ion Carriers(親脂性鋰離子栽體)"， /.爿附.C/2e肌Soc. (1983),笫105巻， 第3815-3818頁(yè)。
30. ShinboK， BabaA, KanekoF, Kato T, KatoK， AdvinculaRC 和Knoll W， "In Situ Investigations On The Preparations Of Layer-By-Layer Films Containing Azobenzene And Applications For LC Display Devices(原位研究包含偶氮苯的多層薄膜的制備和在LC顯示器中的 應(yīng)用)"，M加化<SW.五"g. (2002)，第C22巻，笫319-325頁(yè)。
31. Shinkai S, Nakaji T, Nishida Y， Ogawa T和Manabe O， "Photoresponsive Crown Ethers 1. Cis國(guó)Trans Isomerism Of Azobenzene
As A Tool To Enforce Conformational Changes Of Crown Ethers And Polymers(感光冠醚1 .偶氮苯的順-反異構(gòu)作為增強(qiáng)冠醚和聚合物的構(gòu) 象變化的工具)"，,X附.CTje附.(1980)，笫102巻，第5860-5865 頁(yè)。
32. Shinkai S， Nakaji T, Ogawa T， Shigematsu K和Manabe O， "Photoresponsive Crown Ethers 2. Photocontrol Of Ion Extraction And
Ion Transport By A Bis(Crown Ether) With A Butterfly-Like Motion(感 光冠醚2.使用類蝴蝶運(yùn)動(dòng)通過(guò)雙(冠醚)的光控離子萃取和離子傳 輸)"，J.爿附.C/ e加.Soc. (1981)，笫103巻，笫111-115頁(yè)。
33. Siu, A.W.， Leung, M.C.P.， To, C.H., Siu， F.K.W.， Ji， J.Z. 和So, K-F， "Total Retinal Nitric Oxide Production Is Increased In Intraocular Pressure-Elevated Rats(在眼內(nèi)壓力-升高的鼠中總#見(jiàn)網(wǎng)膜一 氧化氮的產(chǎn)生增加)"，5x/7er/附e"to/5yei^^wc/2 (2002),笫75巻， 笫401-406頁(yè)。
34. StaufferMT, KnowlesDB, BrennanC, FunderburkL, LinF隱T 和Weber SG, "Optical Control Over Pb2+ Binding To A Crown Ether-Containing Chromene(光學(xué)控制Pb2 +與包含冠醚的色烯的結(jié)合)"， C/^w. Co/www". (1997),笫287-288頁(yè)。
35. Ueda J, Sawaguchi S, Hanyu T, Yaoeda K, Fukuchi T， Abe H 和Ozawa H, "Experimental Glaucoma Model In The Rat Induced By Laser Trabecular Photocoagulation After An Intracameral Injection Of India Ink(在前房?jī)?nèi)注射墨汁后通過(guò)激光柱光致凝固法在鼠中誘導(dǎo)的
實(shí)驗(yàn)青光目,型)"，M (1998)，第42巻，第337-344頁(yè)。
36. Woldemussie E ， Ruiz G ， Wijono M和Wheeler LA ， "Neuroprotection Of Retinal Ganglion Cells By Brimonidine In Rats
With Laser-Induced Chronic Ocular Hypertension(在具有激光-誘導(dǎo)的慢 性眼壓過(guò)高的鼠中通過(guò)溴莫尼定神經(jīng)保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞)"， /"ve對(duì).0; /^a/附o/. Sc/. (2001)，第42巻，笫2849-2855頁(yè)。
37. Woldemussie E, Yoles E, Schwartz M, Ruiz G和Wheeler LA， "Neuroprotective Effect Of Memantine In Different Retinal Injury
Models In Rats(在不同的鼠視網(wǎng)膜損傷模型中美金剛的神經(jīng)保護(hù)效 果)",丄G/羅函(2002),笫ll巻，笫474-480頁(yè)。
38. Yoon HC， Shin HK， Kim C和Kwon YS, "Fabrication Of Azobenzene-Terminated Dendrimers And Application To Photoswitching Devices(偶氮苯封端的樹(shù)型化合物的制備以及在光學(xué)開(kāi)關(guān)裝置中的應(yīng) 用),，，ikto. (2003),笫137巻，笫1427-1428頁(yè)。
39.YouSW, BediKS, YipHK和SoKF, "Axonal Regeneration Of Retinal Ganglion Cells After Optic Nerve Pre-Lesions And Attachment
以及連接正?；蝾A(yù)退化的外圍神經(jīng)移植物后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸 突再生)",胸離/. (2002)，笫19巻，第661-668頁(yè)。
40. Zhang XH, Chen BJ， Lin XQ, Wong OY, Lee CS， Kwong HL,
Lee ST和Wu SK,"A New Family Of Red Dopants Based On
Chromene陽(yáng)Containing Compounds For Organic Electroluminescent Devices(用于有機(jī)電致發(fā)光器件的基于包含色烯的化合物的一族新型
紅色摻雜劑)"，MWw. (2001),笫13巻，第1565-1569頁(yè)。
41. Zhang Z， Bums DC, KumitaJR, Smart OS和Woolley GA, "A Water-Soluble Azobenzene Cross-Linker For Photocontrol Of
P印tide Conformation(用于光控肽構(gòu)象的水溶性偶氮苯交聯(lián)劑)"， 說(shuō)oco"j.wgate Oze附.(2003),第14巻，第824-829頁(yè)。
權(quán)利要求
1.一種用于保護(hù)受治療者視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞退化的方法，所述方法包括(a)提供當(dāng)曝光時(shí)釋放活性成分以治療眼疾的感光前藥；(b)對(duì)受治療者的眼睛給予在藥學(xué)上可接受的載體中的前藥；和(c)將受治療者的眼睛暴露于外部光源，使前藥釋放活性成分。
12. 權(quán)利要求10的組合物，其中所述組合物以可口服給藥的形式 提供。
13. —種用于治療青光眼的試劑盒，所述試劑盒包括盛有;K利要 求10的組合物的光保護(hù)的安瓿或注射器和對(duì)受治療者給藥的說(shuō)明 書。
14. 一種具有以下結(jié)構(gòu)之一的化合物其中Q為^f壬^T大小的冠醚或氮雜-冠醚；其中R1、 R2、 R3、 R'1、 R'2、 R'3、"和f相同或不同，且各自 選自整個(gè)或部分苯環(huán)或取代的苯環(huán)、氫、'卣素、羥基以及未取代或 取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、酰基、烷氧基、?；被?、芳烷 基氰基羧基、硫代、乙烯基、苯乙烯基、烷氧基羰基、氨基曱?；?、 氨基羰基、苯氧基羰基，取代基為以上所列的金屬、氫、自素和幾 基以及乂i^人的供電子和受電子基團(tuán)；其中各取代基可組合在一起形成具有任何環(huán)中原子數(shù)的取代或 未取代、飽和或不飽和的環(huán)。
15.—種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中Q為任何大小的冠醚或氮雜-冠醚，X為H或叔丁氧基。16. —種治療青光眼的方法，所述方法包括使鋰與權(quán)利要求14的 組合物可逆地結(jié)合得到前藥，向需要這種治療的患者的眼睛給予有 效治療青光眼量的在藥學(xué)上可接受的載體中的前藥，將患者的眼睛 暴露于外部光源以釋放鋰至患者的眼睛。17. —種治療青光眼的方法，所述方法包括使鋰與權(quán)利要求15的 組合物可逆地結(jié)合得到前藥，向需要這種治療的患者的眼睛給予有 效治療青光眼量的在藥學(xué)上可接受的載體中的前藥，將患者的眼睛 暴露于外部光源以釋放鋰至患者的眼睛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種對(duì)患者治療眼疾的方法，所述方法包括提供當(dāng)曝光時(shí)釋放活性成分以治療眼疾的感光前藥；對(duì)受治療者給予在藥學(xué)上可接受的載體中的前藥，將受治療者的眼睛暴露于外部光源，使前藥釋放活性成分。本發(fā)明還提供了一種用于治療青光眼的組合物，所述組合物包含含有在含冠醚或氮雜-冠醚的色烯或二氮烯衍生物中螯合鋰離子的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
文檔編號(hào)A61P27/06GK101115489SQ200580044196
公開(kāi)日2008年1月30日 申請(qǐng)日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月22日
發(fā)明者P·M·G·范侯特, 岑曉彤, 支志明, 蘇國(guó)輝 申請(qǐng)人:香港大學(xué)