專利名稱：治療神經(jīng)原性炎的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供新的疼痛、痛覺過敏和/或炎性疾病的臨床治療方法，其中C-纖維通過引起神經(jīng)原性疼痛或炎癥起著病理學(xué)作用。
背景技術(shù)：
神經(jīng)系統(tǒng)對炎性應(yīng)答發(fā)揮著重要的作用。感覺神經(jīng)的逆向刺激導(dǎo)致局部血管擴張并增加血管滲透性(Janecso等，Br.J.Pharmacol.1967，31，138-151)，并且在注射已知存在于感覺神經(jīng)中的肽之后發(fā)現(xiàn)了類似的應(yīng)答。由此結(jié)果和其他數(shù)據(jù)，可以假設(shè)由感覺神經(jīng)末梢釋放的肽在如皮膚、關(guān)節(jié)、尿道、眼、腦膜、胃腸道和呼吸道的組織中介導(dǎo)了許多炎性應(yīng)答。因此感覺神經(jīng)肽釋放和/或活性的抑制對于治療例如關(guān)節(jié)炎、皮炎、鼻炎、哮喘、齦炎、血栓性脈管炎、青光眼、胃腸道疾病或偏頭痛是有利的。
在US4383999和4514414以及EP236342和EP231996中要求了一些作為GABA攝取抑制劑的N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮雜雜環(huán)羧酸。在EP342635和EP374810中要求了作為GABA攝取抑制劑的N-取代的氮雜雜環(huán)羧酸，其中肟醚基和乙烯醚基分別形成N-取代基的一部分。
另外，在WO9107389和WO9220658中要求了作為GABA攝取抑制劑的N-取代的氮雜環(huán)羧酸。EP221572要求了作為GABA攝取抑制劑的1-芳氧基烷基吡啶-3-甲酸。
除了上述引用的文獻(xiàn)之外，US2976286和英國專利905692公開了10-(二烷基氨基乙氧基乙基)吩噻嗪，并且US2965639公開了5-(二烷基氨基乙氧基乙基)-10，11-二氫二苯并[b，f]吖庚因。已經(jīng)公開了US2965639和英國專利905692的化合物具有抗組胺、解痙、抗炎、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)節(jié)阻滯活性。本發(fā)明化合物因其氨基酸部分而完全不同于USP2976286、2965639和英國專利905692的化合物。
發(fā)明描述本發(fā)明的方法包括給患有神經(jīng)原性炎的患者施用有效量的式I化合物或其可藥用的鹽 其中R1和R2獨立地為氫、鹵素、三氟甲基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；當(dāng)s是0、1或2時，Y是＞N-CH2-、＞CH-CH2-或＞C＝CH-，或者當(dāng)s是0時，Y是＞CH-CH＝N-或＞C＝N-，其中帶下劃線的原子為環(huán)系原子；X是-O-；Z是-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2＝CH、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-或-O-CH2-；R4和R5各自表示氫，或者當(dāng)m是2時它們結(jié)合在一起表示一個鍵；R6是OH或C1-8-烷氧基；p是0或1；q是0或1；s是0、1或2；r是2、3或4；m是1或2；當(dāng)m是1時，n是1，或者當(dāng)m是2時，n是0。
式I化合物可以以幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體的形式存在，并且本發(fā)明包括所有的異構(gòu)體及其混合物?？梢圆捎脴?biāo)準(zhǔn)方法例如色譜技術(shù)或合適的鹽的分級結(jié)晶分離各個異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物可以任意地以可藥用酸加成鹽或者-當(dāng)羧酸基未被酯化時-以可藥用金屬鹽或者-任意烷基化的-銨鹽形式存在。
所述鹽的實例包括無機和有機酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或類似的可藥用無機或有機酸加成鹽，并且包括Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中所列的可藥用鹽，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
本文所用術(shù)語“患者”包括任何由治療神經(jīng)原性炎可能受益的哺乳動物。該術(shù)語尤其是指人，但并不僅限于此。
已經(jīng)證明，式I的新化合物抑制涉及從外周和中樞感覺C-纖維末梢釋放神經(jīng)肽的神經(jīng)原性炎癥。這一作用可以通過在用福爾馬林誘導(dǎo)的疼痛或爪水腫動物模型(Wheeler和Cowan，Agents Actions 1991，34，264-269)中經(jīng)實驗證明，其中式I的新化合物具有有效的抑制作用。式I化合物可以用于治療所有的疼痛、痛覺過敏和/或炎性疾病，在這些疾病中C-纖維通過引起神經(jīng)原性疼痛或炎癥起著病理學(xué)作用，所述疾病為急性疼痛，例如偏頭痛、手術(shù)后疼痛、灼傷、碰傷、帶狀皰疹后疼痛(帶狀皰疹)和通常與急性炎癥有關(guān)的疼痛；慢性、疼痛和/或炎性疾病，例如各種類型的神經(jīng)病(糖尿病的、外傷后的、中毒性的)、神經(jīng)痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、痛風(fēng)、炎性腸疾病、前列腺炎、癌痛、慢性頭痛、咳嗽、哮喘、慢性胰腺炎、炎性皮膚病包括牛皮癬和自免疫皮膚病、骨質(zhì)疏松痛。
用于該方法的化合物可以按照公知的化學(xué)方法制備。這些化合物可以采用PCT/DK92/00155中所述的方法制備，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。下面的描述將用于說明制備該方法所用化合物的可能的合成途徑。
式I化合物可以通過下列方法制備方法A 將式II化合物(其中R1、R2、X、Y、Z、p、q、r和s如上所定義，并且W是合適的離去基團(tuán)，例如鹵素、對甲苯磺酸基或甲磺酸基)與式III的氮雜雜環(huán)化合物(其中R4、R5、R6、m和n如上所定義)反應(yīng)。該烷基化反應(yīng)可以在溶劑例如丙酮、二丁基醚、2-丁酮、四氫呋喃或甲苯中，在堿例如碳酸鉀和催化劑例如堿金屬碘化物存在下，在最高至所用溶劑回流溫度的溫度下進(jìn)行例如1-120小時。如果已經(jīng)制備了其中R6是烷氧基的式I化合物的酯，則可以通過該酯基的水解制備其中R6是羥基的式I化合物，優(yōu)選在室溫下、在堿金屬氫氧化物水溶液和醇例如甲醇或乙醇的混合物中水解約0.5至6小時。
通過方法B制備其中R4和R5不表示一個鍵；Z不表示-S-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-；并且Y表示＞CH-CH2-的式I化合物方法B 將式IV化合物(其中R1、R2、R4、R5、R6、r、s、p、q、m、n和Z如上所定義，不同的是R4和R5一定不表示一個鍵，并且Z一定不是-S-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-)加氫，得到其中R4、R5和Z如上所定義的式I化合物。該還原作用在溶劑例如甲醇中，在催化劑例如披鈀碳存在下，在例如1-10個大氣壓的壓力下反應(yīng)約0.5至18小時。
如果已經(jīng)制備了其中R6是烷氧基的式I化合物的酯，則可以通過該酯基的水解制備其中R6是羥基的式I化合物，優(yōu)選在室溫下、在堿金屬氫氧化物水溶液和醇例如甲醇或乙醇的混合物中水解約0.5至6小時。
采用與那些本領(lǐng)域熟知的方法相似的方法制備式II或III化合物。
在某些條件下，需要將上述方法中所用的中間體保護(hù)起來，例如用合適的保護(hù)基保護(hù)式III化合物。例如可以將羧酸基酯化。該基團(tuán)的引入和去除在″Protective Groups in Organic Chemistry″J.F.W.McOrnie ed.(NewYork，1973)中有所描述。藥理學(xué)方法基本上采用Wheeler-Aceto和Cowan(Agents Action 1991，34，265-269)的方法，在小鼠中就本發(fā)明化合物對福爾馬林誘導(dǎo)的疼痛或水腫的體內(nèi)抑制值進(jìn)行評價。
在約20克重的NMRI雌性小鼠的左后爪上注射20μl1％福爾馬林。然后將這些動物放在加熱的(31℃)臺子上，并對疼痛反應(yīng)進(jìn)行評分。約1小時后，將這些小鼠處死并放血。切下左右后爪，兩爪的重量差表示注射福爾馬林的爪的水腫反應(yīng)。
針對上述適應(yīng)癥，劑量將取決于所使用的式I化合物、給藥方式和所需的治療。但是，一般來說，采用約0.5毫克至約1000毫克、優(yōu)選約1毫克至約500毫克式I化合物可以達(dá)到滿意的結(jié)果，所述劑量每天分1-5次給藥，任選地以持續(xù)釋放的形式給藥。通常，適于口服的劑型含有約0.5至約1000毫克、優(yōu)選約1毫克至約500毫克式I化合物以及可藥用載體或稀釋劑。
式I化合物可以以可藥用酸加成鹽或者以金屬鹽或低級烷基銨鹽的形式施用。這些鹽的形式與游離堿形式的化合物具有大約同等數(shù)量級活性。
本發(fā)明還涉及含有式I化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，并且通常該組合物還含有可藥用的載體或稀釋劑。含有本發(fā)明化合物的該組合物可以通過常規(guī)技術(shù)制備，并且可以制成常用的劑型，例如膠囊、片劑、溶液或懸浮液。
所使用的藥物載體可以是常規(guī)的固體或液體載體。固體載體的實例是乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油和水。
類似地，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域已知的任何時間延遲物質(zhì)，例如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯、其本身或者與蠟的混合物。
如果使用經(jīng)口施用的固體載體，該制劑可以被壓成片、以粉末或小丸的形式裝入硬明膠膠囊，或者可以將其制成糖錠劑或錠劑。固體載體的量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，但是通常為約25毫克至約1克。如果使用液體載體，該制劑可以是糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體例如含水或非水液體懸浮液或溶液的形式。
通常，將本發(fā)明化合物以每單位劑量含有50-200毫克活性成分的單位劑量形式給藥，所述活性成分在可藥用載體中或與可藥用載體結(jié)合。
當(dāng)作為藥物給患者例如人施用時，本發(fā)明化合物的劑量是1-500毫克/天，例如約100毫克/劑。
通過常規(guī)的壓片技術(shù)可以制備含有下列成分的典型的片劑片芯活性化合物(游離化合物或其鹽)100毫克膠態(tài)二氧化硅(Areosil) 1.5毫克微晶纖維素(Avicel) 70毫克改性的纖維素膠(Ac-Di-Sol) 7.5毫克硬脂酸鎂包衣HPMC約 9毫克*Mywacett 9-40 T 約0.9毫克*乙?；膯胃视王?，用作膜包衣的增塑劑。
給藥途徑可以是任何能有效地輸送活性化合物至合適的或所需的作用部位的途徑，例如經(jīng)口，非腸道例如透皮、鼻內(nèi)、眼用溶液或油膏，優(yōu)選口服途徑。
實施例下列實施例進(jìn)一步說明式I化合物的制備方法，但是這些實施例不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
下文中，TLC是薄層色譜，THF是四氫呋喃，CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲基亞砜?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)通過元素分析或NMR證實，如果需要給出標(biāo)題化合物中特征質(zhì)子的峰分配。NMR遷移(δ)以每百萬的份數(shù)(ppm)給出。M.p.是熔點，以℃給出。柱色譜采用W.C.Still等人在J.Org.Chem，1978，43，2923-2925所述的技術(shù)，在Merck硅膠60(Art.9385)上進(jìn)行。用作原料的化合物或者是已知化合物，或者可以容易地按照本身已知的方法制備。
實施例1(R)-N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽在氮氣氛下，將氫化鈉(0.40克，0.010摩爾，60％油分散液)與10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因(1.95克，0.010摩爾)在無水二丁基醚(30毫升)中的混合物在回流溫度下加熱3.5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至100℃，加入二-2-氯-乙基醚(4.7毫升)，并在回流溫度下加熱該混合物16小時。將反應(yīng)混合物冷卻并加入水(50毫升)。
用甲苯(100毫升)萃取該混合物。有機提取物用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到2.8克油狀殘余物，其中含有2-氯-1-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙烷。向該油中加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯(3.0克，0.019摩爾)，并在150℃加熱該混合物1.5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至80℃，并加入甲苯(100毫升)。然后將該混合物冷卻至室溫，并加入在水(100毫升)中的碳酸鉀(1.4克)溶液。分離各相，有機相依次用水、乙酸鈉水溶液(pH5)和檸檬酸水溶液(pH5)洗滌。然后用5％檸檬酸水溶液(50毫升)萃取有機相。酸性(pH1)水提取液用甲苯(2×50毫升)洗滌，然后加入4N氫氧化鈉溶液至pH為6-7。該含水混合物用甲苯萃取，有機提取液用炭處理，用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到2.1克(50％)(R)-N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，為油狀。TLCrf＝0.20(SiO2；正庚烷/THF＝7∶3)。
將上述酯溶于乙醇(10毫升)中，并加入12N氫氧化鈉溶液(1.25毫升)。在室溫攪拌該混合物4小時。加入濃鹽酸溶液至pH1。加入二氯甲烷(300毫升)，然后加入水，直至固體物質(zhì)溶解。分離各相，有機相用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，該殘余物再與丙酮一起蒸發(fā)兩次，并從丙酮中重結(jié)晶。由此得到1.4克(65％)標(biāo)題化合物。M.P.185-186℃。C24H31ClN2O3·1/4H2O的計算值C，66.9％；H，7.3％；Cl，8.2％；N，6.5％；實測值C，67.0％；H，7.5％；Cl，8.2％；N，6.3％。
實施例2a(R)-N-(2-(2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽在氮氣氛下，將吩噻嗪(3.8克，19毫摩爾)加入氫化鈉(0.92克，23毫摩爾，60％油分散液)在無水二丁基醚(25毫升)中的懸浮液中。該混合物在1 35℃加熱1小時，然后冷卻至約100℃。一次加入2-(2-((四氫-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基氯(8克，38毫摩爾)，并將該混合物在110℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物倒入水(250毫升)中，用二氯甲烷(3×50毫升)和乙醚(50毫升)萃取。合并的有機提取物用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油，該油用二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行柱色譜。收集合適的餾分，得到3.9克粗品10-(2-(2-((四氫-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基)-10H-吩噻嗪。TLCrf＝0.72(SiO2；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)。
在60℃，將粗品10-(2-(2-((四氫-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基)-10H-吩噻嗪(3.8克，10毫摩爾)、2-丙醇(50毫升)和4M硫酸水溶液(8毫升)加熱3小時，然后在室溫放置過夜。將反應(yīng)混合物倒入水(500毫升)與4N氫氧化鈉溶液(17毫升)的混合物中。該混合物用乙醚(150毫升)萃取，有機提取物用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到1.5克粗品2-(2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙醇。TLCrf＝0.52(SiO2；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)。
在氮氣氛下，將充分?jǐn)嚢璧纳鲜龃?1.5克，5.2毫摩爾)、三乙胺(1.8毫升)和甲苯(20毫升)的混合物在冰浴上冷卻。用15分鐘加入甲磺酰氯(1.5克，10.4毫摩爾)在甲苯(5毫升)中的溶液。在冰浴上繼續(xù)攪拌45分鐘，然后在室溫攪拌30分鐘。加入水(15毫升)，并在室溫攪拌該混合物15分鐘。分離各相，用甲苯(20毫升)萃取水相。合并的有機提取物用5％碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油，將該油溶于甲苯(30毫升)中。向該溶液中加入碳酸鉀(2.5克，18.3毫摩爾)和(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸鹽(3.2克，10.4毫摩爾)，并在回流溫度下加熱該懸浮液3天。過濾冷卻的反應(yīng)混合物，用少量甲苯洗滌固體。從濾液中真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將該殘余物溶于乙酸乙酯(30毫升)和水(30毫升)的混合物中。加入34％的酒石酸水溶液至pH4。分離各相，用乙酸乙酯(15毫升)萃取水相。向合并的有機相中加入水(10毫升)和34％的酒石酸水溶液(3.5毫升)。分離各相，有機相用水(10毫升)和34％酒石酸水溶液(2毫升)的混合物萃取。合并酸性水相并用乙酸乙酯(15毫升)洗滌。棄去所有的有機相，向酸性水相中加入乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)。加入4N氫氧化鈉溶液，直至pH為8.5，分離各相。水相用乙酸乙酯(15毫升)萃取，合并的有機相用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑，得到0.8克(R)-N-(2-(2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，為油狀。TLCrf＝0.20(SiO2；二氯甲烷/甲醇/乙酸＝20∶2∶1)。
將上述酯(0.8克，1.8毫摩爾)溶于乙醇(15毫升)中，并加入4N氫氧化鈉溶液(2毫升)。在室溫劇烈攪拌該混合物4小時。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物。加入二氯甲烷(100毫升)，并將該混合物在冰浴上冷卻。加入濃鹽酸溶液(1毫升)。將該混合物劇烈攪拌幾分鐘，并分離各相。有機相用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑。殘余物再與二氯甲烷一起蒸發(fā)，溶于二氯甲烷中，并在4℃放置過夜。經(jīng)過濾分離所形成的固體，得到0.6克標(biāo)題化合物，為固體。M.P.188-189℃。C22H27ClN2O3S的計算值C，60.7％；H，6.3％；N，6.4％；實測值C，60.4％；H，6.3％；N，6.3％。
采用相似的方法制備下列化合物實施例2b(R)-N-(2-(2-(10H-吩噁嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽在與如上所述類似地進(jìn)行堿水解后，用硫酸鈉干燥二氯甲烷提取物，并真空蒸發(fā)。將泡沫狀殘余物與丙酮一起加熱至回流溫度，冷卻，過濾并干燥，得到1.7克固體狀的標(biāo)題化合物。M.P.161-164℃。C22H28ClN2O4的計算值C，63.1％；H，6.5％；N，6.7％；實測值C，63.1％；H，6.6％；N，6.4％。
實施例2c(R)-N-(2-(2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽在與如上所述類似地進(jìn)行堿水解后，用硫酸鎂干燥二氯甲烷提取物，并真空蒸發(fā)。將泡沫狀殘余物與丙酮一起加熱，冷卻，過濾并干燥，得到2.3克非晶態(tài)固體狀的標(biāo)題化合物。M.P.75℃。C22H25ClN2O3S.HCl.H2O的計算值C，54.2％；H，5.8％；N，5.8％；實測值C，54.8％；H，5.7％；N，5.5％。
實施例2d(R)-N-(2-(2-(2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽在與如上所述類似地進(jìn)行堿水解后，用硫酸鎂干燥二氯甲烷提取物，并真空蒸發(fā)。將殘余物與丙酮一起再蒸發(fā)兩次，并溶解在丙酮(20毫升)中，放置使其結(jié)晶。經(jīng)過濾分離所形成的固體并干燥，得到1.9克非晶態(tài)固體狀的標(biāo)題化合物。M.P.115℃。C23H26ClF3N2O3S的計算值C，54.9％；H，5.2％；N，5.6％；實測值C，54.7％；H，5.4％；N，5.4％。1H NMR(DMSO-d6)δ4.20(t，2H)。
實施例2e(R)-1-(2-(2-(5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽M.P.169℃。C24H28ClN2O3的計算值C，67.2％；H，6.8％；N，6.5％；Cl，8.3％；實測值C，66.9％；H，6.9％；N，6.3％；Cl，8.1％。
實施例2f(R)-1-(2-(2-(2，8-二溴-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽M.P.163-164℃。C24H29Br2ClN2O3的計算值C，49.0％；H，5.0％；N，4.8％；實測值C，48.8％；H，5.2％；N，4.6％。
實施例2g(R)-1-(2-(2-(10，11-二氫-3-氟-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽非晶態(tài)固體。C24H30ClFN2O3.C3H6O的計算值C，64.0％；H，7.2％；N，5.5％；Cl，7.0％；實測值C，63.5％；H，7.1％；N，5.7％；Cl，7.1％。
實施例2h(R)-1-(2-(2-(2，8-二氟-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽M.P.153-155℃。C24H29ClF2N2O3.1/4H2O的計算值C，61.1％；H，6.3％；N，5.9％；實測值C，61.5％；H，6.5％；N，5.9％。
實施例2i(R)-1-(2-(2-(3-氯-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽非晶態(tài)固體。1H NMR(DMSO-d6)δ3.50(t，2H)；3.58(s，2H)；3.92(t，2H)。
實施例3a(R)-N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽將10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮(9.4克，0.045摩爾)在無水THF(100毫升)中的溶液置于氮氣氛下。以保持反應(yīng)溫度為30-35℃的速度加入在THF中的溴化乙烯基鎂溶液(100毫升，0.5M)。添加完成后，在50-60℃加熱該混合物1.5小時。該反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻，小心地加入氯化銨(10克)在水(50毫升)中的溶液。加入乙醚(100毫升)，并分離各相。水相用乙醚(100毫升)萃取，合并的有機相用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，該殘余物與二氯甲烷一起再蒸發(fā)兩次，得到11.8克粗品的5-乙烯基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-醇。
將上述粗品的醇(9.2克)溶于二氯甲烷(100毫升)中，并將該混合物置于冰浴上。用30分鐘滴加在二氯甲烷(50毫升)中的三甲基甲硅烷基溴(6.6克，0.043摩爾)溶液。添加完成后，在室溫攪拌該混合物45分鐘。加入冰水(50毫升)和飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)。分離各相，有機相用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，該殘余物與環(huán)己烷一起再蒸發(fā)。由此得到10.5克粗品5-(2-溴亞乙基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯。
在氮氣氛下，向冰冷卻的乙二醇(25毫升)中滴加正丁基鋰在己烷(12毫升，2.5M)中的溶液。添加完成后，在室溫攪拌該混合物30分鐘。一次加入上述粗品溴化物(7.1克)在環(huán)己烷(20毫升)中的溶液，并通過劇烈攪拌和強氮氣流除去己烷。然后將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌68小時。加入水(30毫升)，并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取該混合物。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。油狀殘余物在硅膠(150克)上進(jìn)行柱色譜，用THF和正庚烷的混合物(3∶7)作洗脫劑。收集合適的餾分，得到2.4克5-(2-(2-羥基乙氧基)亞乙基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯，為油狀。TLCrf＝0.18(SiO2；THF/正庚烷＝3∶7)。
將上述醇(3.7克，13.2毫摩爾)在無水THF(40毫升)中的溶液置于氮氣氛下，并置于冰浴上。滴加在己烷中的正丁基鋰溶液(3.7毫升，2.5M)，并將該混合物再攪拌15分鐘。一次加入對甲苯磺酰氯(2.5克，13.2毫摩爾)，并在冰浴上攪拌該混合物1小時。保持浴溫低于20℃，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于丙酮(25毫升)中，并加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯(3.1克，19.8毫摩爾)和碳酸鉀(3.3克，24.0毫摩爾)。在室溫攪拌該混合物140小時。將該混合物過濾，并真空蒸發(fā)溶劑。油狀殘余物在硅膠(200克)上進(jìn)行柱色譜，用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(1∶1)作洗脫劑。收集合適的餾分，得到1.7克(R)-N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，為油狀。TLCrf＝0.19(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
將上述酯(1.7克，4.1毫摩爾)溶于乙醇(15毫升)中，并加入4N氫氧化鈉溶液(3.5毫升)。在室溫劇烈攪拌該混合物5小時。加入二氯甲烷(300毫升)，然后加入4N鹽酸溶液至pH1。將該混合物劇烈攪拌幾分鐘，并分離各相。有機相用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑。殘余物再與丙酮一起蒸發(fā)兩次，與乙酸乙酯一起蒸發(fā)一次，并與乙醚一起蒸發(fā)一次，得到1.7克標(biāo)題化合物，為固體，將該固體從丙酮中重結(jié)晶。M.P.157-159℃。C25H30ClNO3的計算值C，70.2％；H，7.1％；N，3.3％；實測值C，70.1％；H，7.1％；N，3.2％。
采用與實施例3a所述類似的方法制備下列化合物實施例3bE/Z-(R)-1-(2-(2-(3-氯-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽非晶態(tài)固體。C25H30Cl2NO3.H2O的計算值C，62.5％；H，6.5％；N，2.9％；實測值C，62.7％；H，6.5％；N，2.7％。1H NMR(DMSO-d6)δ次要異構(gòu)體6.02(t，1H，-CH＝)；主要異構(gòu)體6.05(t，1H，-CH＝)。
實施例4(R)-N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽將實施例3制備的酸(0.2克，0.5毫摩爾)溶于甲醇(10毫升)中，并在氫氣氛和室溫下、在10％披鈀碳催化劑(50％水糊)存在下攪拌16小時。將該混合物過濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物，該殘余物與丙酮一起再蒸發(fā)，并從丙酮(10毫升)中重結(jié)晶。由此得到0.13克(65％)標(biāo)題化合物。M.P.147-148℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.24(寬峰，1H)。
實施例5(R)-N-(3-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽在氮氣氛下，向冰冷卻的丙二醇(25毫升)中滴加正丁基鋰在己烷(16.8毫升，2.5M)中的溶液。添加完成后，在室溫攪拌該混合物15分鐘。一次加入粗品5-(2-溴亞乙基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯(10.1克，如實施例3a所述制備)的溶液，并在室溫攪拌該反應(yīng)混合物42小時。加入水(40毫升)，并用乙酸乙酯(3×75毫升)萃取該混合物。合并的有機萃取物用水(15毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。油狀殘余物在硅膠(200克)上進(jìn)行柱色譜，用THF和正庚烷的混合物(3∶7)作洗脫劑。收集合適的餾分，得到4.2克5-(2-(3-羥基丙氧基)亞乙基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯，為油狀。TLCrf＝0.18(SiO2；THF/正庚烷＝3∶7)。
將上述醇(4.2克，14.3毫摩爾)在無水THF(30毫升)中的溶液置于氮氣氛下，并置于冰浴上。用15分鐘滴加在己烷中的正丁基鋰溶液(5.7毫升，2.5M)，并將該混合物再攪拌15分鐘。一次加入對甲苯磺酰氯(2.7克，14.0毫摩爾)，并在室溫攪拌該混合物30分鐘。保持低浴溫，真空蒸發(fā)溶劑。將油狀殘余物溶于丙酮(25毫升)中，并加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯(3.3克，21.0毫摩爾)和碳酸鉀(3.5克，25.0毫摩爾)。在室溫攪拌該混合物120小時。將該混合物過濾，并真空蒸發(fā)溶劑。油狀殘余物在硅膠(100克)上進(jìn)行柱色譜，用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(2∶3)作洗脫劑。收集合適的餾分，得到3.0克(R)-N-(3-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸乙酯，為油狀。TLCrf＝0.19(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
將上述酯(2.5克，5.8毫摩爾)溶于乙醇(15毫升)中，并加入4N氫氧化鈉溶液(4.3毫升)。在室溫劇烈攪拌該混合物5小時。加入4N鹽酸溶液至pH1，然后加入二氯甲烷(400毫升)。將該混合物劇烈攪拌幾分鐘，并分離各相。有機相用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑。殘余物再與丙酮一起蒸發(fā)兩次，與乙酸乙酯一起蒸發(fā)一次，溶于丙酮(15毫升)中，并放置使其結(jié)晶。由此得到1.9克標(biāo)題化合物，為固體。M.P.78-80℃。C26H32ClNO3.3/4H2O的計算值C，68.6％；H，7.4％；N，3.1％；Cl，7.8％；實測值C，68.3％；H，7.3％；N，3.0％；Cl，7.8％。
實施例6(R)-N-(3-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽將實施例5制備的酸(0.5克，1.1毫摩爾)溶于甲醇(15毫升)中，并在氫氣氛和室溫下、在10％披鈀碳催化劑(50％水糊)存在下攪拌8小時。將該混合物過濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物，該殘余物與丙酮一起再蒸發(fā)，并從丙酮和乙酸乙酯的混合物中結(jié)晶。由此得到0.3克(60％)標(biāo)題化合物，為非晶態(tài)固體。M.P.80-81℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.21(寬峰，1H)。
實施例7a(R)-N-(2-(((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽將10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮(9.4克，45毫摩爾)和羥胺鹽酸鹽(6.3克，90毫摩爾)在吡啶(60毫升)中的混合物在回流溫度下加熱48小時。加入另一份羥胺鹽酸鹽(6.3克，90毫摩爾)，并在回流溫度下繼續(xù)加熱24小時。使反應(yīng)混合物冷卻，真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物，將其溶于乙酸乙酯(100毫升)和10％檸檬酸水溶液(100毫升)的混合物中。分離各相，水相用乙酸乙酯(50毫升)萃取。合并的有機相用檸檬酸水溶液(50毫升)萃取。分離的有機相用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到固體殘余物，該殘余物從環(huán)己烷中重結(jié)晶。由此得到5.4克肟衍生物，為固體。TLCrf＝0.61(SiO2；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)。
向冰冷卻的上述肟衍生物(1.0克，4.5毫摩爾)、溴化四丁基銨(0.15克，0.5毫摩爾)和1，2-二溴乙烷(3.8毫升)的混合物中加入12M氫氧化鈉溶液(5毫升)。將該反應(yīng)混合物劇烈攪拌4.5小時。加入2M鹽酸溶液(50毫升)和乙醚(25毫升)。分離各相，水相用乙醚(25毫升)萃取。合并的有機相用5％碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，該殘余物依次與乙醇、甲苯、甲醇和二氯甲烷一起再蒸發(fā)。由此得到1.4克粗品2-(((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)氨基)氧)乙基溴，為油狀。TLCrf＝0.65(SiO2；二氯甲烷)。
向2-(((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)氨基)氧)乙基溴(1.4克，4.2毫摩爾)在甲基異丁基酮(40毫升)中的溶液中加入碳酸鉀(4.7克，34毫摩爾)和(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸鹽(2.6克，8.5毫摩爾)，在回流溫度下加熱該懸浮液3天。過濾冷卻的反應(yīng)混合物，從濾液中真空蒸發(fā)溶劑。將油狀殘余物溶于乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)的混合物中。加入34％的酒石酸水溶液至pH4。分離各相，水相用乙酸乙酯(25毫升)萃取。合并的有機相用34％酒石酸水溶液(2×5毫升)萃取，棄去有機相。合并酸性水相，用水稀釋三次，加入乙酸乙酯(40毫升)。加入4N氫氧化鈉溶液至pH 7，并分離各相。有機相用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到1克(R)-N-(2-(((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，為油狀。TLCrf＝0.39(SiO2；二氯甲烷/甲醇/乙酸＝20∶2∶1)。
將上述酯(1.0克，3.0毫摩爾)溶于乙醇(25毫升)中，并加入4N氫氧化鈉溶液(3.4毫升)。在室溫劇烈攪拌該混合物22小時。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物。加入二氯甲烷(75毫升)，并在冰浴上冷卻該混合物。加入濃鹽酸溶液(1.6毫升)。將該混合物劇烈攪拌幾分鐘，并分離各相。有機相用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑。殘余物再與二氯甲烷一起蒸發(fā)三次，與丙酮一起蒸發(fā)一次，得到0.95克標(biāo)題化合物，為泡沫狀。M.P.119℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.5-4.6(m，2H)。
采用與實施例7a所述類似的方法制備下列化合物實施例7b(R)-1-(2-(((3-氯-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽M.P.208-210℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.55(寬峰，2H，-OCH2-)。
實施例7c(R)-1-(2-(((3，7-二氯-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽M.P.143-144℃。C23H26Cl3N2O3的計算值C，57.1％；H，5.2％；N，5.8％；實測值C，57.5％；H，5.6％；N，5.5％。
實施例8(R)-N-(2-((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)甲氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽向10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-甲醛(11.3克，51毫摩爾，按照與Acta Chem.Scand.1978，B33，100-103所述相似的方法制備)和溴化四丁基銨(1.64克，5.1毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入1，2-二溴乙烷(62毫升)和12M氫氧化鈉溶液(100毫升)。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌過夜，加入二氯甲烷(100毫升)。分離各相，水相用二氯甲烷(100毫升)萃取。合并的有機相用0.2M鹽酸溶液(100毫升)、鹽水(25毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到14.1克2-((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)甲氧基)乙基溴。TLCrf＝0.48(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶4)。
向2-((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)甲氧基)乙基溴(14.0克，42.5毫摩爾)在丙酮(100毫升)中的溶液中加入碳酸鉀(23.5克，170毫摩爾)、碘化鉀(0.7克)和(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸鹽(19.6克，64毫摩爾)，在回流溫度下加熱該懸浮液3天。過濾冷卻的反應(yīng)混合物，從濾液中真空蒸發(fā)溶劑。將油狀殘余物溶于乙酸乙酯(150毫升)中。加入34％的酒石酸水溶液(100毫升)，并用4M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至2.5。分離各相，有機相用2.5％碳酸氫鈉水溶液(100毫升)和5％碳酸氫鈉水溶液(25毫升)洗滌。合并的水相用乙酸乙酯(100毫升)萃取。合并的有機相用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到12.0克(R)-N-(2-((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)甲氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，為油狀。TLCrf＝0.45(SiO2；二氯甲烷/甲醇/乙酸＝20∶2∶1)。
將上述酯(2.0克，4.9毫摩爾)溶于乙醇(20毫升)中，并加入4N氫氧化鈉溶液(4.9毫升)。在50℃攪拌該混合物2小時。加入水(10毫升)并真空蒸發(fā)乙醇，得到含水殘余物。加入4M鹽酸水溶液(6.2毫升)，然后加入二氯甲烷(50毫升)。分離各相，水相用二氯甲烷(50毫升)萃取。合并的有機相用水(10毫升)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，并真空干燥殘余物，得到1.71克標(biāo)題化合物，為固體。M.P.111-114℃(分解)。C24H28ClNO3.1/2H2O的計算值C，70.6％；H，7.2％；N，3.3％；Cl，4.2％；實測值C，70.2％；H，7.0％；N，3.2％；Cl，4.5％。
實施例9N-(2-(2-((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)乙氧基)乙基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶甲酸鹽酸鹽在10個大氣壓、室溫和10％披鈀碳催化劑(50％含水糊)存在下，將5-(2-(2-羥基乙氧基)亞乙基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯(2.4克，8.2毫摩爾，按照實施例3的方法制備)在二噁烷中的溶液氫化16小時。將該混合物過濾，并真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物，該殘余物與四氯化碳一起再蒸發(fā)一次。由此得到2.2克2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)乙氧基)乙醇，為油狀。
將上述醇(2.2克，7.4毫摩爾)在無水THF(20毫升)中的溶液置于氮氣氛下，并置于冰浴上。滴加在己烷中的正丁基鋰溶液(3.0毫升，2.5M)，并將該混合物再攪拌15分鐘。向該混合物中一次加入甲磺酰氯(0.85克，7.4毫摩爾)，并在冰浴中攪拌該混合物45分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于丙酮(25毫升)中。加入1，2，5，6-四氫-3-吡啶甲酸乙酯鹽酸鹽(1.5克，7.8毫摩爾)和碳酸鉀(2.5克，18毫摩爾)?；旌衔镌诨亓鳒囟认聰嚢?6小時。將該混合物過濾，真空蒸發(fā)溶劑。油狀殘余物在硅膠(150克)上進(jìn)行柱色譜，用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(1∶1)作洗脫劑。收集合適的餾分，得到1.3克N-(2-(2-((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)乙氧基)乙基)-l，2，5，6-四氫-3-吡啶甲酸乙酯，為油狀。TLCrf＝0.14(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
將上述酯(1.3克，3.1毫摩爾)溶于乙醇(10毫升)中，并加入4N氫氧化鈉溶液(2.3毫升)。在室溫攪拌該混合物4小時。加入4N鹽酸溶液至pH1。加入二氯甲烷(400毫升)，并將該混合物劇烈攪拌幾分鐘，分離各相。有機相用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物與丙酮一起再蒸發(fā)，溶于丙酮(50毫升)中，放置使其結(jié)晶。由此得到0.45克標(biāo)題化合物，為固體。M.P.154-155℃。C25H30ClNO3的計算值C，70.2％；H，7.1％；N，3.3％；Cl，8.3％；實測值C，70.1％；H，7.2％；N，3.1％；Cl，8.2％。
實施例10(R)-N-(2-((3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-1-丙基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽在氮氣氛下，向10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因(8.1克，40毫摩爾)在無水二丁基醚(60毫升)中的溶液中小心地加入氫化鈉(1.6克，40毫摩爾，60％油分散液)。將反應(yīng)混合物在回流溫度下加熱4小時，并使其冷卻至80℃，加入3-溴-1-丙基四氫-2-吡喃基醚(10.7克，48毫摩爾)，并在回流溫度下加熱該混合物16小時。向冷卻的該反應(yīng)混合物中加入水(20毫升)，分離各相。從有機相中蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于甲醇(150毫升)和4N鹽酸水溶液(50毫升)的混合物中。在回流溫度下加熱該混合物15分鐘，然后在室溫攪拌1小時。加入水(250毫升)，用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取該混合物。將合并的有機提取物干燥(硫酸鈉)、過濾并真空蒸發(fā)溶劑。如此得到的殘余物在硅膠(200克)上進(jìn)行色譜，用正庚烷和乙酸乙酯(3∶2)的混合物作洗脫劑，得到5.5克3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-1-丙醇，為油狀。TLCrf＝0.30(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
在回流溫度和氮氣氛下，將氫化鈉(0.40克，10毫摩爾，60％油分散液)、3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-1-丙醇(2.5克，10毫摩爾)和無水二丁基醚(25毫升)的混合物攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，并加入2-溴乙基四氫-2-吡喃基醚(2.5克，12毫摩爾)。然后將該混合物加熱至回流溫度，并在此溫度保持16小時。向冷卻的該混合物中加入水(10毫升)，分離各相。從有機相中真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，該殘余物在硅膠(200克)上進(jìn)行色譜，用正庚烷和乙酸乙酯(3∶2)的混合物作洗脫劑。得到1.5克四氫-2-吡喃基中間體。TLCrf＝0.55(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。將該中間體溶于甲醇(30毫升)和4N鹽酸水溶液(15毫升)的混合物中，并在回流溫度下加熱該混合物15分鐘。使該反應(yīng)混合物冷卻，真空蒸發(fā)甲醇。加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。有機提取物用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。如此得到0.6克(20％)2-((3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-1-丙基)氧)乙醇，為油狀。TLCrf＝0.33(SiO2；正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
將上述醇(0.60克，2.0毫摩爾)在無水THF(15毫升)中的溶液置于氮氣氛下，并置于冰浴上。在10℃滴加在己烷中的正丁基鋰溶液(0.88毫升，2.5M)。添加完成后，在10℃攪拌該混合物30分鐘。加入甲磺酰氯(0.25克，2.2毫摩爾)，并在室溫攪拌該反應(yīng)混合物90分鐘。真空蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，得到殘余物，將殘余物溶于丙酮(20毫升)中。加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯(0.50克，3.0毫摩爾)和碳酸鉀(0.7克，5毫摩爾)，并在室溫攪拌該懸浮液16小時，在回流溫度下加熱7小時。將冷卻的反應(yīng)混合物過濾，真空蒸發(fā)溶劑。油狀殘余物在硅膠(150克)上進(jìn)行柱色譜，用乙酸乙酯和正庚烷的(2∶3)混合物作洗脫劑。收集合適的餾分，得到0.4克(R)-N-(2-((3-((10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-1-丙基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，為油狀。
將上述酯(0.4克，0.92毫摩爾)溶于乙醇(10毫升)中，并加入4N氫氧化鈉溶液(0.70毫升)。在室溫攪拌該混合物4小時。加入4N鹽酸溶液至pH 1。加入二氯甲烷(300毫升)，分離各相，有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物再與丙酮一起蒸發(fā)，溶于乙酸乙酯和丙酮的混合物中，放置使其結(jié)晶。由此得到0.13克標(biāo)題化合物，為固體。M.P.130-132℃。C25H33ClN2O3的計算值C，67.5％；H，7.5％；N，6.3％；實測值C，67.3％；H，7.7％；N，6.1％。
實施例11E/Z-(R)-N-(2-((((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)亞甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽將(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)甲醛(11.5克，52毫摩爾，按照與Acta Chem.Scand.B 1978，33，100所述相似的方法制備)和羥胺鹽酸鹽(7.2克，103毫摩爾)在96％乙醇(50毫升)中的混合物在室溫攪拌2天。加入10％檸檬酸水溶液(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)。分離各相，有機相依次用10％檸檬酸水溶液(50毫升)、過量的飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到固體殘余物，該殘余物從環(huán)己烷中重結(jié)晶。由此得到5.2克(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)甲醛肟，為固體。
向冰冷卻的上述肟衍生物(5.4克，23毫摩爾)、溴化四丁基銨(0.73克，2.3毫摩爾)和1，2-二溴乙烷(19.6毫升)的混合物中加入12M氫氧化鈉溶液(30毫升)。將該反應(yīng)混合物劇烈攪拌1.5小時。分離各相，水相用少量甲苯萃取。合并的有機相用另一份甲苯(50毫升)稀釋，并依次用檸檬酸水溶液(pH6)、過量的飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物，該殘余物依次與乙醇和二氯甲烷一起再蒸發(fā)。由此得到7.8克粗品2-((((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)亞甲基)氨基)氧)乙基溴，為油狀。TLCrf＝0.62(SiO2；二氯甲烷)。
向上述粗品溴化物(7.0克，20毫摩爾)在丙酮(100毫升)中的溶液中加入碳酸鉀(16.8克，122毫摩爾)和(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸鹽(12.5克，41毫摩爾)，并在室溫攪拌該懸浮液2.5天。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)的混合物中。分離各相，水相用乙酸乙酯(50毫升)萃取。向合并的有機提取物中加入水(100毫升)，用34％酒石酸水溶液調(diào)節(jié)pH至4。分離各相，有機相用34％酒石酸水溶液(3×18毫升)萃取。三次合并的含水酒石酸提取物用冰水(250毫升)稀釋，加入乙酸乙酯(150毫升)。加入4N氫氧化鈉水溶液至pH7，分離各相。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑后，得到6克(R)-N-(2-((((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)亞甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，為油狀。TLCrf＝0.20(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
將上述酯(5.0克，12毫摩爾)溶于乙醇(100毫升)中，并加入2N氫氧化鈉水溶液(27毫升)。在室溫攪拌該混合物16小時。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物。加入二氯甲烷(160毫升)，并將該混合物在冰浴上冷卻。加入濃鹽酸溶液(5.5毫升)。將該混合物劇烈攪拌幾分鐘，分離各相。有機相用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到4.1克標(biāo)題化合物，為泡沫狀。所分離的物質(zhì)由約1∶5的E/Z異構(gòu)體混合物組成。M.P.110℃。1H NMR(DMSO-d6)δ主要異構(gòu)體5.03(d，1H)；7.94(d，1H)；次要異構(gòu)體5.49(d，1H)；7.57(d，1H)。
實施例12(R)-N-(2-(2-(5，6，7，12-四氫二苯并[b，g]吖辛因-12-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽向5，6，7，12-四氫二苯并[b，g]吖辛因(2.5克，12毫摩爾，按照與Chem.Pharm.Bull.1978，26，942-950所述相似的方法制備)和2-(2-((四氫-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基氯(3.0克，14毫摩爾)在甲苯(50毫升)中的溶液中加入氨基鈉懸浮液(1.50克，19毫摩爾，50％(重量)的甲苯懸浮液)。在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物10小時。將該混合物冷卻至室溫，并小心地加入水(52.5毫升)。分離各相，水相用甲苯(50毫升)萃取。合并的有機相用水(2×15毫升)、鹽水(15毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑。油狀殘余物在硅膠(150克)上經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯和正庚烷(1∶4)的混合物作洗脫劑。收集合適的餾分，得到3.0克粗品的12-(2-(2-四氫-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基)-5，6，7，1 2-四氫二苯并[b，g]吖辛因。TLCrf＝0.11(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶4)。
向12-(2-(2-((四氫-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基)-5，6，7，12-四氫二苯并[b，g]吖辛因(3.0克，7.8毫摩爾)在(30毫升)中的溶液中加入4M硫酸水溶液。在室溫攪拌該混合物18小時。將反應(yīng)混合物倒入水(150毫升)和4M氫氧化鈉水溶液(6.5毫升)的混合物中。加入乙酸乙酯(100毫升)，并用5％碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至8.5。分離各相，水相用乙酸乙酯(50毫升)萃取。合并的有機相用鹽水(20毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物與二氯甲烷一起再蒸發(fā)。由此得到2.1克粗品2-(2-(5，6，7，12-四氫二苯并[b，g]吖辛因-12-基)乙氧基)乙醇。TLCrf＝0.39(SiO2；二氯甲烷/甲醇＝19∶1)。
將上述醇(1.8克，6毫摩爾)、三乙胺(2.5毫升)和甲苯(30毫升)的混合物置于氮氣氛下，并在冰浴中冷卻。滴加在甲苯(5毫升)中的甲磺酰氯(1.7克，12毫摩爾)溶液。在冰浴中繼續(xù)攪拌45分鐘，然后使其恢復(fù)至室溫，加入水(20毫升)，并在室溫攪拌該混合物15分鐘。分離各相，水相用甲苯(20毫升)萃取。合并的有機相用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油，將該油溶于甲苯(30毫升)中。向該溶液中加入碳酸鉀(2.9克，21毫摩爾)和(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸鹽(3.7克，12毫摩爾)。在100℃加熱該懸浮液24小時，并使其冷卻至室溫。將該混合物過濾，并用甲苯(20毫升)洗滌固體。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物，該殘余物在硅膠(150克)上進(jìn)行柱色譜，用乙酸乙酯和正庚烷的(1∶4-1∶1)混合物梯度洗脫。收集合適的餾分，得到1.27克(R)-N-(2-(2-(5，6，7，12-四氫二苯并[b，g]吖辛因-12-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，為油狀。TLCrf＝0.39(SiO2；二氯甲烷/甲醇/乙酸＝20∶2∶1)。
將上述酯(1.2克，2.7毫摩爾)溶于乙醇(5毫升)中。加入4N氫氧化鈉水溶液(2毫升)和水(3毫升)。在50℃加熱并攪拌該混合物1小時。加入水(25毫升)，真空蒸發(fā)乙醇。含水殘余物用乙醚(2×25毫升)萃取，棄去乙醚。然后向水相中加入4N鹽酸水溶液(3毫升)，并用二氯甲烷(2×50毫升)萃取所得酸性溶液。從合并的二氯甲烷提取物中真空蒸發(fā)溶劑，殘余物與丙酮一起再蒸發(fā)。泡沫狀殘余物用乙醚研制，得到0.71克非晶態(tài)固體，將該固體從2-丙醇(35毫升)中重結(jié)晶。真空干燥后得到0.45克標(biāo)題化合物，為白色固體。M.P.203.5-205.5℃。C25H33ClN2O3的計算值C，67.5％；H，7.5％；N，6.3％；Cl，8.0％；實測值C，67.5％；H，7.7％；N，6.0％；Cl，7.9％。
實施例13(R)-N-(2-(2-(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸甲酸鹽在氮氣氛下，向6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]吖庚因(5.0克，26毫摩爾，Coll.Czechoslov.Chem.Commun.1958，23，1330)和2-(2-((四氫-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基氯(6.4克，30毫摩爾)在甲苯(25毫升)中的溶液中加入氨基鈉懸浮液(5.0克，64毫摩爾，50％(重量)的甲苯懸浮液)。在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物8小時。將該混合物冷卻至室溫，并加入甲苯(50毫升)。分離各相，有機相用1N鹽酸水溶液(2×100毫升)、過量的5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水(25毫升)洗滌。用硫酸鎂干燥后真空蒸發(fā)溶劑。油狀殘余物在硅膠(250克)上經(jīng)柱色譜純化，用乙酸乙酯和正庚烷(1∶4)的混合物作洗脫劑。收集合適的餾分，得到2.6克12-(2-(2-四氫-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]吖庚因。TLCrf＝0.41(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
向12-(2-(2-((四氫-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]吖庚因(2.9克，7.9毫摩爾)在2-丙醇(30毫升)中的溶液中加入4M硫酸水溶液(6毫升)。在室溫攪拌該混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入水(100毫升)和甲苯(25毫升)的混合物中。分離各相，有機相用過量的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。酸性水相用氫氧化鈉水溶液調(diào)為堿性，并用甲苯萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到2.2克粗品2-(2-(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)乙氧基)乙醇。TLCrf＝0.17(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
將上述醇(2.1克，7.4毫摩爾)、三乙胺(2.6毫升)和甲苯(30毫升)的混合物置于氮氣氛下，并在冰浴中冷卻。滴加在甲苯(5毫升)中的甲磺酰氯(2.1克，15毫摩爾)溶液。在冰浴中繼續(xù)攪拌45分鐘，然后使其恢復(fù)至室溫。加入水(20毫升)，并在室溫攪拌該混合物15分鐘。分離各相，有機相用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油，將該油溶于甲基異丁基酮(40毫升)。向該溶液中加入碳酸鉀(3.6克，26毫摩爾)和(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸鹽(4.6克，15毫摩爾)。在40℃加熱該懸浮液24小時，然后在回流溫度下加熱3小時。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(50毫升)。分離各相，從有機相中真空蒸發(fā)溶劑。如此得到的油狀殘余物在硅膠(125克)上進(jìn)行柱色譜，用乙酸乙酯和正庚烷的(1∶1)混合物作洗脫劑。收集合適的餾分，得到1.0克(R)-N-(2-(2-(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，為油狀。TLCrf＝0.36(SiO2；乙酸乙酯)。
將上述酯(1.0克，2.4毫摩爾)溶于乙醇(25毫升)中，加入4N氫氧化鈉水溶液(4.7毫升)。在50℃加熱并攪拌該混合物2.5小時。真空蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，向殘余物中加入二氯甲烷(100毫升)。將該混合物在冰浴中冷卻，并在劇烈攪拌下滴加濃鹽酸水溶液(1.2毫升)。分離各相，有機相用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物與丙酮一起再蒸發(fā)幾次。
殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜純化，用二氯甲烷、乙腈和甲酸(4∶4∶1)的混合物作洗脫劑。收集合適的餾分，真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，該殘余物依次與正庚烷、二噁烷和二氯甲烷一起再蒸發(fā)。由此得到0.4克標(biāo)題化合物，為蠟狀固體。1H NMR(DMSO-d6)δ4.13(m，1H)；4.67(m，1H)。
實施例14(R)-N-(2-(2-(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-12-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽在0℃，向2-(2-氯乙氧基)乙醇(3.9克，31毫摩爾)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中加入三乙胺(6.2克，61毫摩爾)。保持反應(yīng)溫度低于0℃，小心地加入甲磺酰氯(3.6克，31毫摩爾)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液。添加完成后，將反應(yīng)混合物在室溫放置過夜，然后用二氯甲烷(150毫升)稀釋。有機相用2N鹽酸溶液(75毫升)和水(75毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到6.3克粗品甲磺酸2-(2-氯乙氧基)乙酯，為油狀。
在氮氣氛下，將5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因(5.0克，20毫摩爾)在無水THF(75毫升)中的混合物冷卻至-68℃。保持溫度低于-60℃，滴加在己烷中的正丁基鋰溶液(19毫升，49毫摩爾，2.5M)。添加完成后，在此溫度繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物在室溫放置過夜。將上述制備的甲磺酸酯溶于無水THF(50毫升)中，并滴加至反應(yīng)混合物中。添加完成后，在室溫攪拌該混合物168小時。加入冰(80克)，分離各相。水相用乙醚(2×50毫升)萃取。合并的有機相用水(2×50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，該殘余物在硅膠上進(jìn)行柱色譜，用乙酸乙酯和正庚烷(2∶3)的混合物作洗脫劑。由此得到2.5克2-(2-(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-12-基)乙氧基)乙基氯，為油狀。
將上述氯化物(2.5克，7.9毫摩爾)、(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸鹽(2.4克，16毫摩爾)和碳酸鉀(3.3克，24毫摩爾)在甲基異丁基酮(60毫升)中的混合物在回流溫度下加熱96小時。將該混合物冷卻，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(75毫升)和水(75毫升)的混合物中。分離各相，從有機相中真空蒸發(fā)溶劑。該油狀殘余物在硅膠上進(jìn)行柱色譜，用含有5％甲醇與25％氨水(9∶1)的混合物的二氯甲烷作洗脫劑。收集合適的餾分，并真空蒸發(fā)溶劑。所得殘余物再在硅膠上進(jìn)行一次柱色譜，用含有3％甲醇與25％氨水(9∶1)的混合物的二氯甲烷作洗脫劑。收集合適的餾分，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.85克(R)-N-(2-(2-(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-12-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，為油狀。
將上述酯(0.4克，0.9毫摩爾)溶于乙醇(7毫升)中。加入2N氫氧化鈉水溶液(1.8毫升)。在室溫攪拌該反應(yīng)混合物16小時。將該混合物置于冰浴上，并加入濃鹽酸水溶液(0.37毫升)。真空蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余物懸浮在二氯甲烷中，過濾除去固體。從濾液中真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，該殘余物與二氯甲烷一起再蒸發(fā)，得到0.30克標(biāo)題化合物，為非晶態(tài)固體。M.P.60-80℃。C25H33ClN2O3.1/4CH2Cl2的計算值C，65.1％；H，7.2％；N，6.0％；實測值C，65.2％；H，7.1％；N，6.0％。
實施例15N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶甲酸鹽酸鹽在5℃，向2-(2-氯乙氧基)乙醇(15.3克，123毫摩爾)在甲苯(100毫升)中的溶液中加入三乙胺(50克，500毫摩爾)。保持反應(yīng)溫度為約5℃，小心地加入甲磺酰氯(28克，245毫摩爾)在甲苯(50毫升)中的溶液。添加完成后，將反應(yīng)混合物在5℃攪拌45分鐘，然后在室溫攪拌75分鐘。加入水(100毫升)，并攪拌該混合物15分鐘。分離各相，有機相用水、鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到粗品甲磺酸2-(2-氯乙氧基)乙酯，為油狀。
在氮氣氛下，將10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因(24克，123毫摩爾)在無水THF(100毫升)中的溶液冷卻至-70℃。保持溫度低于-60℃，滴加在己烷中的正丁基鋰溶液(49.2毫升，123毫摩爾，2.5M)。添加完成后，在-70℃繼續(xù)攪拌15分鐘，然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。將上述制備的甲磺酸酯溶于無水THF(50毫升)中，并滴加至反應(yīng)混合物中。添加完成后，在室溫攪拌該混合物64小時。加入水(100毫升)，分離各相。水相用乙醚(50毫升)萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物，該殘余物在硅膠(300克，Lichroprep.40-63μ)上進(jìn)行柱色譜，用二氯甲烷和正庚烷(1∶5)的混合物作洗脫劑。由此得到10.4克2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基氯，為油狀。TLCrf＝0.23(SiO2；二氯甲烷/正庚烷＝1∶1)。
將上述氯化物(5.0克，16.6毫摩爾)、1，2，5，6-四氫-3-吡啶甲酸乙酯鹽酸鹽(6.3克，33毫摩爾)、碳酸鉀(8.0克，58毫摩爾)和碘化鉀(0.55克)在甲基異丁基酮(50毫升)中的混合物在回流溫度下加熱48小時。將反應(yīng)混合物冷卻，加入水(50毫升)。分離各相，從有機相中真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物。將該殘余物溶于乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)的混合物中，并用34％酒石酸水溶液調(diào)節(jié)pH至4。分離各相，有機相用34％酒石酸水溶液(3×15毫升)萃取。合并三次含水酒石酸提取物，加入冰水(150毫升)和乙酸乙酯(100毫升)。加入12N氫氧化鈉水溶液至pH4，并分離各相。有機相用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到6.0克N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶甲酸乙酯，為油狀。TLCrf＝0.47(SiO2；二氯甲烷/甲醇/乙酸＝20∶2∶1)。
將上述酯(5.0克，12毫摩爾)溶于乙醇(250毫升)中，加入2N氫氧化鈉水溶液(24毫升)。在室溫攪拌該混合物16小時。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物。加入二氯甲烷(200毫升)，并將該混合物在冰浴上冷卻。加入濃鹽酸溶液(5.9毫升)。將該混合物劇烈攪拌幾分鐘，并分離各相。有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，該殘余物與丙酮一起再蒸發(fā)。由此得到4.8克標(biāo)題化合物，為泡沫狀。M.P.103℃。C24H29ClN2O3.H2O的計算值C，64.5％；H，6.5％；N，6.3％；實測值C，64.9％；H，6.9％；N，5.9％。1H NMR(DMSO-d6)δ3.53(t，2H)；3.95(t，2H)；6.96(寬峰，1H)。
實施例16N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷乙酸鹽酸鹽將2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基氯(1.5克，4.9毫摩爾，如實施例15所述進(jìn)行制備)、3-吡咯烷乙酸甲酯乙酸鹽(2.0克，9.8毫摩爾)、碳酸鉀(2.4克，17毫摩爾)和碘化鉀(0.16克)在甲基異丁基酮(30毫升)中的混合物在回流溫度下加熱48小時。將反應(yīng)混合物冷卻，加入水(40毫升)。分離各相，從有機相中真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物。將該殘余物溶于乙酸乙酯(25毫升)和水(25毫升)的混合物中，并用34％酒石酸水溶液調(diào)節(jié)pH至4。分離各相，棄去有機相。向水相中加入乙酸乙酯(25毫升)，并用2M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至約9。分離各相，從有機相中真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物，該殘余物在硅膠(180毫升)上柱色譜，用THF和正庚烷(1∶1)作洗脫劑。收集合適的餾分，得到1.0克N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷乙酸甲酯，為油狀。
將上述酯(1.0克，2.5毫摩爾)溶于乙醇(25毫升)中，加入2N氫氧化鈉水溶液(4.9毫升)。在室溫攪拌該混合物16小時。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物。加入二氯甲烷(100毫升)，并將該混合物在冰浴上冷卻。滴加濃鹽酸溶液(1毫升)。在約10℃將該混合物劇烈攪拌15分鐘。加入硫酸鎂，在室溫攪拌該混合物30分鐘并過濾。真空蒸發(fā)溶劑，得到0.9克標(biāo)題化合物，為泡沫狀。M.P.138℃。C24H31ClN2O3的計算值C，66.9％；H，7.3％；N，6.5％；實測值C，66.8％；H，7.4％；N，6.2％。1H NMR(DMSO-d6)δ3.54(t，2H)；3.94(t，2H)。
實施例17(R)-N-(2-(2-(3，7-二氯-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽在氮氣氛下，向3，7-二氯-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因(2.0克，7.6毫摩爾，按照英國專利777546所述進(jìn)行制備)在無水二甲基亞砜(20毫升)中的溶液中加入氫化鈉(0.36克，55％油分散液，8.3毫摩爾)。在70℃攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后使其冷卻至室溫。加入2-(2-((四氫-2-吡喃基)氧)乙氧基)乙基氯(1.7克，8.3毫摩爾)，并在室溫攪拌該混合物2天。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。合并的有機提取物用水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到3.7克油，將該油溶于甲醇(100毫升)中。加入4N鹽酸水溶液(30毫升)，并在50℃攪拌該混合物1小時。冷卻的反應(yīng)混合物用水(700毫升)稀釋，并用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。合并的有機提取物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物，該殘余物在硅膠(100克)上進(jìn)行柱色譜，用乙酸乙酯和正庚烷(3∶7)作洗脫劑。收集合適的餾分，得到1.3克2-(2-(3，7-二氯-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙醇，為油狀。TLCrf＝0.32(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
向上述醇(1.3克，3.7毫摩爾)、三乙胺(1.3毫升)和無水乙醚(75毫升)中的混合物中滴加甲磺酰氯(0.63克，5.5毫摩爾)在無水乙醚(25毫升)中的溶液。在室溫繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)混合物用水洗滌，用碳酸鉀干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物，將該殘余物溶于丙酮(30毫升)中。向該溶液中加入碳酸鉀(1.0克，7.4毫摩爾)和(R)-3-哌啶甲酸乙酯(1.2克，7.4毫摩爾)，并將該懸浮液在回流溫度下加熱16小時。加熱另一份(R)-3-哌啶甲酸乙酯(0.5克)，混合物在回流溫度下加熱24小時。將冷卻的反應(yīng)混合物過濾，從濾液中真空蒸發(fā)溶劑。由此得到油狀物，該油狀物在硅膠(100克)上進(jìn)行柱色譜，用乙酸乙酯和正庚烷(1∶1)的混合物作洗脫劑。收集合適的餾分，得到1.5克(R)-N-(2-(2-(3，7-二氯-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸乙酯，為油狀。TLCrf＝0.18(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。
將上述酯(1.5克，3.1毫摩爾)溶于乙醇(20毫升)中，加入4N氫氧化鈉水溶液(2.3毫升)，并在室溫攪拌該混合物3小時。加入濃鹽酸水溶液(3毫升)至pH1，用二氯甲烷(300毫升)萃取該混合物。分離各相，有機相用水(10毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物與丙酮一起再蒸發(fā)。將泡沫狀殘余物溶于丙酮(20毫升)中，放置使其結(jié)晶。由此得到1.25克標(biāo)題化合物，為固體。M.P.213-214℃。C24H29Cl3N2O3的計算值C，57.7％；H，5.9％；N，5.6％；實測值C，57.6％；H，6.1％；N，5.6％。
實施例18(R)-N-(3-(2-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽將5-(亞乙基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯(4.0克，18毫摩爾，按照與J.Med.Chem.1990，33，3095所述類似的方法進(jìn)行制備)、過氧化二苯甲酰(60毫克)、N-溴琥珀酰亞胺(3.2克，18毫摩爾)和四氯化碳(20毫升)的混合物在回流溫度下加熱18小時。加入N-溴琥珀酰亞胺(1.6克，9毫摩爾)，并將該混合物在回流溫度下加熱24小時。將該混合物冷卻，經(jīng)硅膠(50毫升)過濾，用二氯甲烷(150毫升)洗滌硅膠。從合并的濾液和洗液中真空蒸發(fā)溶劑，得到6.85克油。在氮氣氛下，向冰冷卻的丙二醇(100毫升)中滴加正丁基鋰溶液(6.7毫升，16.7毫摩爾，2.5M)。添加完成后，在室溫攪拌該混合物90分鐘。加入上述制備的粗品溴化物(5克)在甲苯(50毫升)中的溶液，在室溫攪拌該混合物3天。用水(100毫升)稀釋該混合物，分離各相。水相用甲苯(2×50毫升)萃取。合并的有機相用水(50毫升)、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，該殘余物在硅膠(225克)上進(jìn)行柱色譜，用THF和正庚烷的混合物(3∶7)作洗脫劑。收集合適的餾分，得到0.6克3-(2-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)乙氧基)-1-丙醇，為油狀。
將上述醇(0.6克，2.0毫摩爾)和三乙胺(0.52克，5.1毫摩爾)在甲苯(10毫升)中的混合物置于氮氣氛下，并置于冰浴上。保持溫度低于10℃，加入甲磺酰氯(0.59克，4.1毫摩爾)在甲苯(1.5毫升)中的溶液。添加完成后，在5℃攪拌該混合物45分鐘，并在低于15℃攪拌該混合物30分鐘。加入水(5毫升)，在室溫攪拌該混合物15分鐘。分離各相，水相用甲苯(5毫升)萃取。合并的有機相用5％碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將該殘余物溶于甲苯(10毫升)中。加入(R)-3-哌啶甲酸乙酯酒石酸鹽(1.25克，4.1毫摩爾)和碳酸鉀(0.98克，7.1毫摩爾)，并在回流溫度下加熱該混合物16小時。使該混合物冷卻，然后過濾。從濾液中蒸發(fā)溶劑，剩下油，將該油溶于乙酸乙酯(20毫升)中。加入水(20毫升)，用34％酒石酸水溶液調(diào)節(jié)pH至4。分離各相，水相用乙酸乙酯(10毫升)萃取。合并有機相，用過量的5％碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油，該油依次與甲醇和二氯甲烷一起再蒸發(fā)。由此得到0.77克油，將該油溶于甲苯(15毫升)中，用34％酒石酸水溶液(15＋7毫升)萃取。合并的含水提取物用甲苯(5毫升)洗滌，棄去甲苯相。酸性水相用水(30毫升)稀釋，加入乙酸乙酯(50毫升)。加入4N氫氧化鈉水溶液(12毫升)和過量的5％碳酸氫鈉水溶液。分離各相，水相用乙酸乙酯(30毫升)萃取。合并的乙酸乙酯提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油，該油依次與甲醇和二氯甲烷一起再蒸發(fā)。由此得到0.42克(R)-N-(3-(2-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸乙酯，為油狀。
將上述酯(0.42克，1.0毫摩爾)溶于乙醇(5毫升)中，并加入12N氫氧化鈉水溶液(0.36毫升)。在室溫攪拌該混合物3.5小時，真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物。加入二氯甲烷(30毫升)，在冰浴上冷卻該混合物。滴加濃鹽酸溶液(0.45毫升)溶液，并加入少量冰水以溶解所形成的固體。分離各相，有機相用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘余物，殘余物再與二氯甲烷一起蒸發(fā)。由此得到0.43克標(biāo)題化合物，為非晶態(tài)固體。M.P.114-119℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.77(dd，1H)；4.08(dd，1H)；5.63(dd，1H)；6.90-6.97(m，2H)。
權(quán)利要求
1.對需要進(jìn)行神經(jīng)原性炎治療的患者進(jìn)行神經(jīng)原性炎治療的方法，包括給所述患者施用有效量的式I化合物或其可藥用的鹽 其中R1和R2獨立地為氫、鹵素、三氟甲基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；當(dāng)s是0、1或2時，Y是＞N-CH2-、＞CH-CH2-或＞C＝CH-，或者當(dāng)s是0時，Y是＞CH-CH＝N-或＞C＝N-，其中帶下劃線的原子為環(huán)系原子；X是-O-；Z是-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-或-O-CH2-；R4和R5各自表示氫，或者當(dāng)m是2時它們結(jié)合在一起表示一個鍵；R6是OH或C1-8-烷氧基；p是0或1；q是0或1；s是0、1或2；r是2、3或4；m是1或2；當(dāng)m是1時，n是1，或者當(dāng)m是2時，n是0。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中化合物選自下列化合物或其可藥用鹽(R)-N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶甲酸；N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-吡咯烷乙酸；(R)-N-(2-(2-(3，7-二氯-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-((3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)-1-丙基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(5，6，7，12-四氫二苯并[b，g]吖辛因-12-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(5，6，11，12-四氫二苯并[b，f]吖辛因-12-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(S)-N-(2-(2-(2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(10H-吩噁嗪-10-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；N-(2-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)乙氧基)乙基)-1，2，5，6-四氫-3-吡啶甲酸；(R)-N-(3-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(3-(2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(3-(2-(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)乙氧基)-1-丙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)甲氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-(((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-N-(2-((((10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)亞甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(2-(5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(2-(2，8-二溴-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(2-(10，11-二氫-3-氟-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(2-(2，8-二氟-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(2-(3-氯-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；E/Z-(R)-1-(2-(2-(3-氯-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)乙氧基)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(((3-氯-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸；(R)-1-(2-(((3，7-二氯-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶甲酸。
全文摘要
對需要進(jìn)行神經(jīng)原性炎治療的患者進(jìn)行神經(jīng)原性炎治療的方法，包括給所述患者施用有效量的式(I)化合物。
文檔編號A61P11/00GK1142183SQ9519180
公開日1997年2月5日 申請日期1995年1月3日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月4日
發(fā)明者K·E·安德遜, U·B·奧爾森 申請人:諾沃-諾迪斯克有限公司