專利名稱：具有免疫抑制劑活性的6-取代麥考酚酸及其衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種麥考酚酸衍生物，其中6-甲氧基取代基已經(jīng)被其它基團(tuán)所取代，包括在5-位上的天然和衍生側(cè)鏈。本發(fā)明還涉及用于治療的制劑和治療方法。背景情況起初將麥考酚酸(MPA)描述為在青霉素(Penicillium brevicompactum)發(fā)酵肉汁中所發(fā)現(xiàn)的弱活性抗生素，其具備以下結(jié)構(gòu) 最近，將麥考酚酸和某些相關(guān)化合物，例如麥考酚酸嗎啉代乙酯(mycophe-nolate mofetil)，具有以下結(jié)構(gòu)式 敘述為特別有效的免疫抑制藥物。
各種麥考酚酸的衍生物，其合成方法和在治療自體免疫疾病，牛皮癬、發(fā)炎疾病，包括，特別是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，腫瘤，病毒和用于治療異體移植排斥等方面的應(yīng)用，可參見美國專利第4,686,234；4,725,622；4,727,069；4,748,173；4,753,935；4,786,637；4,808,592；4,861,776；4,868,153；4,948,793；4,952,579；4,959,387；4,992,467；5,247,083；和美國專利申請案第07/927,260(1991年8月7日申請)。
作為免疫抑制劑，上述麥考酚酸酯和衍生物可用于治療自體免疫相關(guān)疾病，血管球性腎炎和肝炎，以及用于預(yù)防異體移植排斥。作為抗炎癥藥，可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。作為抗腫瘤劑，可用于治療固體腫瘤和淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞惡性源。
也請參考美國專利第3,825,571和3,853,919；日本特許公報第J01290667；J.Med.chem.，33(2)，833-8(1990)；Austr.J.Chem.，31(2)，353-64，(1978)；和J.Antibiot.，29(3)，275-85，286-91(1976)。所揭示的化合物都認(rèn)為具有抗腫瘤，免疫抑制，抗病毒，抗關(guān)節(jié)炎和/或抗牛皮癬活性。由J.W.Patterson and G.Huang，Chemical Communications，1579(1991)所著之文章描述了合成此種化合物的方法。
以上引證專利，刊物和參考資料/刊物參考資料，列于此引為參考。發(fā)明概要本發(fā)明的一個方面涉及麥考酚酸衍生物，也就是式A的化合物 其中R1為H或C(O)R10，其中R10為低級烷基，芳基或NH-芳基；R2為低級烷基，環(huán)烷基，乙烯基，氟乙烯基，二氟乙烯基，三氟乙烯基，烯基，-C≡C-R11，丙二烯基，CHO或CH2OR12，其中R11為H或低級烷基、R12為H或4-甲氧基芐基；Z為選自式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG和ZH的側(cè)鏈 其中Z1為H，低級烷基，鹵素或CF3；Z2為H，低級烷基，低級烷氧基，芳基或CH2-Z11，其中Z11為鹵素，CN，芳基或雜芳基；Z3為H，低級烷基，低級烯基，低級烷氧基，苯基或S(O)m-低級烷基，其中m為0，1，或2；Z4為H，低級烷基或苯基；或Z3和Z4與其所連接的碳形成3到5個碳原子的環(huán)烷基；和G為OH，低級烷氧基，低級硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3，其中n為1到6的整數(shù)，G1為H或低級烷基，G2為H或低級烷基，和＝G3為4到6個碳原子的低級亞烷基，或者為3-5個碳原子的低級亞烷基加上一個-O-、-S-或-N(G4)-，其中G4為H或低級烷基；或 其中Z5為H或低級烷基；Z8為H，低級烷基或與D2形成一個雙鍵；D1和D2一起與其相鄰的碳原子形成選擇性取代的飽和或不飽和的、具有3-7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；G的定義如上；或 其中Z8為H或低級烷基；Z5和G的定義同上；或 其中D3為-CH2-或-CH2-CH2-；G的定義同上；或 其中Z6為H，低級烷基，COOH，NH2，疊氮基或鹵素；Z7為H、低級烷基或鹵素；Z5和G的定義同上；或 其中Z1和G的定義同上；或 其中D3，Z2，Z3，Z4和G的定義同上；或 其甲D4為-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-O-，或-O-CH2-；Z1和G的定義同上；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，其包括一有效治療量的式A化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽混合至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
本發(fā)明的再一方面涉及一種通過向需要此種治療的哺乳動物施用一有效治療量的式A化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療哺乳動物免疫，炎癥，腫瘤，增殖，病毒和牛皮癬疾病的方法。本發(fā)明的詳述定義和常用參數(shù)下列定義用于說明并定義用于敘述本發(fā)明的各種術(shù)語的意義和使用范圍。
“烷基”指僅由碳和氫組成的完全飽和的單價基團(tuán)，其可為環(huán)狀的、支鏈或直鏈基團(tuán)。此術(shù)語的實(shí)例包括如甲基，乙基，叔丁基，戊基，新戊酰，庚基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，金鋼烷基和類似化合物。
“低級烷基”指環(huán)狀、支鏈或直鏈單價的、具有1-6個碳原子的烷基。此術(shù)語實(shí)例包括例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基(或2-甲基丙基)，環(huán)丙基甲基，異戊基，正戊基和己基。
“亞烷基”指僅由碳和氫組成的、完全飽和的二價基團(tuán)，其可為支鏈或直鏈基團(tuán)。此術(shù)語實(shí)例包括亞甲基，亞乙基，亞正丙基，亞叔丁基，亞異戊基和亞正庚基。
“低級亞烷基”意指完全飽和的具有1-6個碳原子的二價烷基。此術(shù)語的實(shí)例包括亞甲基，亞乙基，亞正丙基，亞異丙基，亞正丁基，亞叔丁基，亞異丁基(或2-甲基亞丙基)，亞異戊基，亞戊基和亞正己基。
“低級烯基”指具有1-6個碳原子的不飽和單價烴基，此術(shù)語的實(shí)例包括乙烯基，丙-2-烯基，戊-3-烯基和己-5-烯基。
“低級?；敝傅氖?C(O)-R1，其中R1為低級烷基。
“芳基”指的是單價不飽和芳香碳環(huán)基，其具有單環(huán)(例如苯基)或兩個稠合環(huán)(例如萘基)，其可各自任選地被OH，COOH，低級烷基，低級烷氧基，氯，氟，三氟甲基和/或氰基所單、雙或三取代。
除非另有說明，否則“雜原子”是指氧、硫和氮。
“雜芳基”是指至少含一個環(huán)內(nèi)雜原子的單價芳香碳環(huán)基，例如喹啉基，苯并呋喃基，吡啶基，嗎啉基和吲哚基，其可各自任選地被OH，COOH，低級烷基，低級烷氧基，氯，氟，三氟甲基和/或氰基所單，雙或三取代。
如式ZB側(cè)鏈所用的“選擇性取代，飽和或不飽和的3-7個碳原子的碳環(huán)或雜環(huán)”一詞包括以下結(jié)構(gòu)的鍘鏈 其中每個環(huán)內(nèi)的線條代表選擇性的雙鍵，X1，X2，X3，X4和X5可各自為-CHXa-，-C(O)，-C(N-Xb)-，-C(N-NXdXe-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-NXc-，其中Xa為H，低級烷基或形成一個雙鍵；Xb為?；?，氨基甲酰基或脲基；Cc為低級烷基，C(O)Xd，S(O)2Xd或C(O)NXdXe；和Xd和Xe分別為H或低級烷基；如果有一個以上雜原子，此種雜原子至少被一個碳原子所分開。
若非特別說明，“鹵素”一詞意指氟，溴，氯和碘。
定義“＝G3為4-6個碳原子的低級亞烷基，或者3-5個碳原子的低級亞烷基加上一個-O-，-S-或-N(G4)-”是指-N＝G3代表雜環(huán)衍生物，例如吡咯烷基，哌啶基，亞己基亞氨基，咪唑基，噻唑烷基，嗎啉基，硫嗎啉基，哌嗪基，硫亞戊基亞氨基和類似化合物。
“選擇的”或“選擇性的”是指后面敘述的事件或情況可能或者不可能發(fā)生，并且該項敘述包括該事件或情況發(fā)生時的情形以及不發(fā)生時的情形。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保持式I化合物的生物效應(yīng)和性質(zhì)、非生物學(xué)上或其它不希望的鹽。鹽可衍生自酸或堿?！八帉W(xué)上可接受的陰離子”意指酸加成鹽的陰離子。“藥學(xué)上可接受陽離子”意指堿加成鹽的陽離子。
酸加成鹽是由無機(jī)酸，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸(產(chǎn)生硫酸鹽和硫酸氫鹽)，硝酸，磷酸和類似物，以及由有機(jī)酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，琥珀酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸，甲磺酸，乙磺酸，水楊酸，對甲苯磺酸和類似物制得的。
堿加成鹽可由無機(jī)堿制得，包括鈉鹽，鉀鹽，鋰鹽，銨鹽，鈣鹽，鎂鹽和類似物。由有機(jī)堿制得的鹽包括那些由伯，仲和叔胺，取代胺，包括天然生成的取代胺，以及環(huán)胺，包括異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，卓甲胺(tromethamine)，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，嗎啡，普魯卡因(pro-caine)，氫胺(hydrabamine)，膽堿，甜菜堿，乙二胺，葡萄胺，N-烷基葡萄胺，可可堿，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶和類似物。較佳的有機(jī)堿為異丙胺，二乙胺，乙醇胺，哌啶，卓甲胺和膽堿。
“治療”意指治療任何哺乳動物的疾病，包括(i)預(yù)防疾病，亦即使疾病臨床癥狀不再發(fā)展下去；(ii)抑制疾病，亦即控制臨床癥狀的發(fā)展；和/或(iii)減輕病情，亦即減輕臨床證狀。
“有效量”意指足以對疾病狀態(tài)進(jìn)行治療的劑量。此量將隨著患者，疾病和治療情況而變化。
“異構(gòu)體”為具有相同分子式的不同化合物。
“立體異構(gòu)體”為原子空間排列方式不同的異構(gòu)體。
“對映異構(gòu)體”為一對互相之間不為可重疊鏡像的立體異構(gòu)體。一對1∶1的對映異構(gòu)體混合物構(gòu)成“消旋”混合物?！?±)”符號被用來代表消旋混合物。
“非對映異構(gòu)體”為至少含二個非對稱中心原子的立體異構(gòu)體，但是互相之間不為鏡像。
絕對立體化學(xué)是根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog R-S體系加以界定的。當(dāng)化合物為純對映異構(gòu)體時，每一個對稱中心碳的立體化學(xué)可由R或S加以界定。未知絕對結(jié)構(gòu)的被分析化合物依其方向(左旋或右旋)，也就是以鈉D光波長極光旋轉(zhuǎn)程度，而被界定為(+)或(-)。
本發(fā)明化合物可包含一或多個不對稱中心，也可以被制成消旋混合物或單一的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。存在于任何式A化合物中的立體異構(gòu)體的數(shù)量依不對稱中心的數(shù)量而定(不對稱中心數(shù)量為n時，立體異構(gòu)體的數(shù)量可能為2n)。單一立體異構(gòu)體可在合成的某些適當(dāng)步驟中分離(resolving)中間體的消旋或非消旋混合物而得到，或者用常規(guī)的方法分離式A化合物而得到。單一立體異構(gòu)體(包括單一對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)以及立體異構(gòu)體的消旋和非消旋混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除非另有說明，否則以上化合物皆以說明書中的結(jié)構(gòu)加以敘述。分離異構(gòu)體的具體實(shí)例將在實(shí)施例中加以說明。
“式A結(jié)構(gòu)”意指本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)通式。以波狀線表示的化學(xué)鍵，例如以下式105的Z3和Z4，表示消旋混合物。命名本發(fā)明化合物的命名及編號說明如下。
式A化合物的異苯并呋喃基核編號如下 式ZA側(cè)鏈的編號如以下所示 側(cè)鏈為ZA的式A的代表性化合物如下#R1R2Z1Z2Z3Z4G 異構(gòu)體1H 甲基 甲基H H甲基OH S2H 環(huán)丙基甲基H H乙基OH S3H 乙炔基Cl CH3SO2CH3H O(CH2)2N＝G3RS4C(O)PhCH2OHH CH3OCH3Cl SCH3(2)R其命名為1.(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸；2.(E)-6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-2(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸；3.(E)-4-氯-6-(1，3-二氫-6-乙炔基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2-甲磺酰-4-乙烯酸(2-嗎啉代乙)酯(其中G3為-(CH2)2-O-(CH2)2-)；4.(E)-2-(R)-氯-6-(4-苯甲酰氧基-1，3-二氫-6-羥甲基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-3-甲基-4-己烯酸硫代甲酯。
D1和D2不含雜原子的式ZB側(cè)鏈的編號方式如下 代表性化合物如下所示#R1R2D1-D2Z5Z8G異構(gòu)體1H乙基 (CH2)3H H OH S2H1-氟乙烯基 (CH2)4H 乙基 OH RS3C(O)CH3丙-2-烯基(CH2)5甲基 H NG1G2RS4H丁-2-炔基(CH2)2C(O) H H OH RSCH25H甲?；? (CH2)2己基 H S-甲基 (1)-R其命名如下1.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-(S)基}乙酸；2.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氫-6-(1-氟乙烯基)-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕-1-乙基環(huán)己-1-基}乙酸；3.(E)-2-{2-〔2-〔4-乙酰氧基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(丙-2-烯基)異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)庚-1-基}丙酸二甲基酰胺(其中G1和G2同為甲基)；4.(E)-2-{2-〔2-〔6-丁-2-炔基-1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕-5-氧環(huán)己-1-基}乙酸；5.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氫--6-甲?；?4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)丁-1-(R)-基}辛酸硫代甲酯含雜原子的式ZB側(cè)鏈?zhǔn)且原h(huán)的雜原子作為1位開始數(shù)起的，以如下所示6原子雜環(huán)為例。 側(cè)鏈為含一個雜原子的ZB的代表性式A化合物如下#R1R2D1-D2Z5Z8G異構(gòu)體1H 甲基 CH2-O-CH2H H OH RS2C(O)CH3乙烯基(CH2)2NHCH2甲基 甲基 O-己基 (3)-S3H 丙二烯基 (CH2)2SCH2己基 H NG1G2RS其命名為1.(E)-2-{4-〔2-〔1，3-二氫-6，7-二甲基-4-羥基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕四氫呋喃-3-基}乙酸；2.(E)-2-{4-〔2-〔4-乙酰氧基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕-3-甲基哌啶-3(S)-基}丙酸己酯；3.(E)-2-{4-〔2-〔6-丙二烯基-1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕硫代戊-3-基}庚酸二甲基酰胺(其中G1和G2同為甲基)。
式ZC側(cè)鏈的編號如下 側(cè)鏈為ZC的代表性式A化合物如下#R1R2Z5Z8G 異構(gòu)體1H 異丙基 甲基 H OHS2C(O)CH3三氟乙烯基 H H O-己基RS3H 4-甲氧基-芐氧基甲基甲基 異丙基OH2-S，1-S4 H 乙基 己基 HO(CH2)2NG1G2RS其命名如下1. 3-(1，3-二氫-4-羥基-6-異丙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯基-1-(S)乙酸；2. 3-(4-乙酰氧基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基)環(huán)戊-2-烯基-1-乙酸己酯；3. 2-(S)-〔3-(1，3-二氫-4-羥基-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯基-1-(S)-基〕-1-(S)-3-甲基丁酸；4. 3-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)-2-己基環(huán)戊-2-烯基-1-乙酸(2-二甲基氨基)乙酯(其中G1和G2同為甲基)。式ZD側(cè)鏈的編號如下 其中D3為CH2其中D3為CH2CH2側(cè)鏈為ZD的代表性式A化合物如下#R1R2D3G異構(gòu)體1H 乙基 CH2OHR2C(O)CH3環(huán)丙基CH2CH2O-己基RS3H 乙烯基CH2S-甲基RS其命名如下1.(E)-3-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-(R)-羧酸；2.(E)-4-〔2-(4-乙酰氧基-6-環(huán)丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)己烷-1-羧酸己酯；3.(E)-3-〔2-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-硫代羧酸甲酯。
式ZE側(cè)鏈的編號如下 側(cè)鏈為ZE的代表性式A化合物如下#R1R2Z5Z6Z7G1H 甲基 甲基 H H OH2C(O)CH32，2-二氟乙烯基H 6-甲基 H NG1G23H 正丁基 己基 6-氯4-甲氧基O-己基其命名如下1.(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6，7-二甲基-4-羥基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕苯甲酸；2.(E)-2-〔3-(4-乙酰氧基-1，3-二氫-6-(2，2-二氟乙烯基)-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-6-甲基苯甲酸二甲基酰胺(其中G1和G2同為甲基)；3.(E)-6-氯-2-〔3-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-6-正丁基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-己基丙-1-烯-1-基〕-6-氯苯甲酸己酯。
式ZF側(cè)鏈的編號如下 側(cè)鏈為ZF的代表性式A化合物如下#R1R2Z1G異構(gòu)體1H 乙基 甲基OHS2C(O)CH3乙烯基己基O-乙基RS3H 乙炔基H S-甲基RS其命名如下
1. 4-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-(S)-羧酸；2. 4-(4-乙酰氧基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基)-3-己基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸乙酯；3. 4-(1，3-二氫-6-乙炔基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)環(huán)戊-3-烯-1-羧酸硫代甲酯。
式ZG側(cè)鏈的編號如下 側(cè)鏈為ZG的代表性式A化合物如下#R1R2D3Z2Z3Z4G 異構(gòu)體1H 甲基 CH2H H H OH(3)-S2H 乙基 CH2H 甲基 氯 甲氧基(3)-R3C(O)C2H5環(huán)戊基 CH2甲基H 苯基OH RS4H 乙烯基CH2H H H S-甲基(3)-R5C(O)Ph ?；?(CH2)2甲基O-甲 甲基OH(2)-R基其命名如下1. 3-〔3-(S)-(1，3-二氫-6，7-二甲基-4-羥基-3-氧異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕-丙酸；2. 3-〔3-(R)-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕-2-氯-2-甲基丙酸甲酯；3. 3-〔3-(6-環(huán)戊基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-丙酰氧基異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕-3-甲基-2-苯基丙酸；4. 3-〔3-(R)-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕-丙酸甲酯；5. 3-〔3-(4-苯甲酰氧基-1，3-二氫-6-甲?；?7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)環(huán)己-1-烯-1-基〕-2(R)，3-二甲基-2-甲氧基丙酸。
式ZH側(cè)鏈的編號如下 側(cè)鏈為ZH的代表性式A化合物如下#R2D4Z1G 異構(gòu)體1甲基CH2甲基OHRS2乙基 (CH2)2甲基O-乙基1-R3乙烯基 (CH2)3H S-甲基RS其命名如下1.(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6，7-二甲基-4-羥基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕環(huán)戊烷-1-羧酸；2.(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕環(huán)己烷-1R-羧酸乙酯；3.(E)-2-〔3-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基〕環(huán)庚烷-1-羧酸硫代甲酯。
側(cè)鏈為ZH(其中D4為雜原子)的式A化合物的編號方式不同。例如R2為乙基，D4為氧，Z1為甲基，G為羥基的化合物的命名如下4.(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕四氫呋喃-3-羧酸。合成反應(yīng)參數(shù)術(shù)語“溶劑”，“惰性有機(jī)溶劑”或者“惰性溶劑”指一種在所述反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑，包括例如苯，甲苯，乙腈，四氫呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，氯仿，亞甲基氯(或二氯甲烷)，二乙醚，甲醇，吡啶和類似物。除非作出相反的界定，在本發(fā)明反應(yīng)中所采用的溶劑為隋性有機(jī)溶劑。
術(shù)語“q.S”指加入的數(shù)量足以達(dá)到所述功能，例如使溶液達(dá)到所要求的體積(例如q.s.到100％)。
除非作出相反的界定，此處所述反應(yīng)在大氣壓力及5-100℃(較佳10-50℃；最佳在室溫或環(huán)境溫度，例如20℃)溫度下進(jìn)行。另外，除非作出相反的界定，反應(yīng)時間和條件規(guī)定為近似值，如約在大氣壓力下，并在約5-100℃溫度范圍(較佳約10-50℃；最佳約20℃)內(nèi)反應(yīng)約1-10小時(較佳約5小時)。實(shí)施例中所賦予的參數(shù)是具體值，而非近似值。
如有必要，此處所述的化合物和中間體的分離和純化可采用任何適當(dāng)?shù)姆蛛x和純化方法如過濾，萃取，結(jié)晶，柱色譜，薄層色譜或厚層色譜，或者組合使用這些方法。合適的分離和離析方法的具體說明可參見以下實(shí)施例。然而，也可使用其它等效的分離或離析方法。除非另有相反的界定，化合物和中間體是用常規(guī)方法進(jìn)行分離和純化的。
如上所述，含一個對稱中心的化合物可以R或S對映異構(gòu)體或其混合物的形式存在。視需要，單一R和S對映異構(gòu)體可用已知的方法進(jìn)行分離，或者可以分別合成。
例如，酸性消旋化合物可由手性堿，醇或胺轉(zhuǎn)化成鹽，酯或酰胺。所形成的非對映異構(gòu)體混合物可用常規(guī)方法如結(jié)晶，蒸餾或色譜加以分離。分離得到的化合物再進(jìn)行常規(guī)的反應(yīng)如水解而產(chǎn)生手性酸的單一對映異構(gòu)體。堿性的手性化合物可循例進(jìn)行分離。
另外一種方式，通過一個對映異構(gòu)體或其衍生物的選擇性反應(yīng)，可將手性化合物分離成為對映異構(gòu)體。例如，消旋化合物的酯或?？赏ㄟ^化學(xué)或生理學(xué)(例如酶催化)反應(yīng)而選擇性地水解，從而產(chǎn)生消旋化合物的單一對映異構(gòu)體。
具有兩個不對稱中心的化合物以兩種非對映異構(gòu)體存在。非對映異構(gòu)體可用常規(guī)的方法如結(jié)晶，蒸餾或色譜加以分離。每一種分離的非對映異構(gòu)體以一對對映異構(gòu)體形式存在，可用如上所述的常規(guī)方法分離?；蛘?，非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體可用熟悉本領(lǐng)域的人士所熟知的立體特異性或非對映選擇性反應(yīng)分別地制得。
或者，可使用已知的方法如立體選擇性或立體特異反應(yīng)制備本發(fā)明手性化合物的手性前體，然后將手性前體轉(zhuǎn)化成手性產(chǎn)物。式A化合物的合成式A化合物可從式I前體開始合成 其中R1為氫，Z的定義如同本發(fā)明概要所述，其中G為OH或低級烷氧基〔在反應(yīng)圖ZA-A-1到ZH-B之后的A和B反應(yīng)圖中命名為-Za-OH或-Za-低級烷基(換言之，Za為任何式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE、ZF，ZG或ZH的無命名為G的取代基的側(cè)鏈)〕。
式I化合物的制備可參考以下反應(yīng)圖ZA-A-1到ZH-B，其制備實(shí)例參見審查中的申請?zhí)?8/？？？,？？？，Attorney docket NO.27960，標(biāo)題為“5-取代麥考酚酸衍生物”(前面已引為本發(fā)明的參考)。
熟知本領(lǐng)域的人士應(yīng)當(dāng)理解，制備式I化合物所合成的中間體，例如Ra為甲苯磺?；?或G為低級烷氧基，在制備通式IA和2化合物的反應(yīng)圖A中可被取代，而不需要經(jīng)由相應(yīng)化合物(其中Ra為H，G為OH)轉(zhuǎn)換。例如，式105化合物(其中Ra為芳基或烷磺醯基)可直接作為反應(yīng)圖A中的式2化合物。
或者，當(dāng)R2為低級烷基或環(huán)烷基時，可使用麥考酚酸作為原料化合物進(jìn)行反應(yīng)圖A和B所述的合成程序，獲得的6-取代衍生物可進(jìn)一步在4-和/或5-位上進(jìn)行衍生，例如根據(jù)反應(yīng)圖ZA-A到ZH-B所述的。
如反應(yīng)圖中所用的那樣，除非在具體例子中另有界定，取代基(例如m，D1，G，Z1)的定義與本發(fā)明概要所述的相同。在具體反應(yīng)圖中所引入的取代基(例如反應(yīng)圖ZA-A中的Ra)在相應(yīng)的合成方法的詳細(xì)敘述中進(jìn)行界定。原料化合物麥考酚酸已商品化，例如可從密蘇里州Sigma Chemical Company，St.Louis，購得。式I的麥考酚酸低級烷酯可根據(jù)例如Wanger和ZooK在Syn-theric Organic Chemistry(wiley，New York)1956，pages 479-532中所描述的方法進(jìn)行合成。其它反應(yīng)物，例如甲氧基乙氧基氯甲烷，叔丁基二甲基氯硅烷以及各種不同原酸酯也已經(jīng)商品化，或熟悉本領(lǐng)域的人士可以使用常用合成方法很容易地制得。制備式I-ZA化合物一種制備式I化合物(其中Z為式ZA的側(cè)鏈，如式I-ZA所說明的)被示于以下反應(yīng)圖ZA-A到ZA-M中反應(yīng)圖ZA-A 式102的制備如反應(yīng)圖Z-A的步驟1所示，麥考酚酸低級烷酯的酚羥基被保護(hù)住。
式101的麥考酚酸低級烷酯于溶劑(例如乙醚，乙酸乙酯，DMF或較佳為二氯甲烷)中與等摩爾數(shù)的鹵化保護(hù)基(例如甲氧基乙氧基氯甲烷；磺酰氯，例如甲苯磺酰氯，甲磺酰氯；或氯甲硅烷，例如三甲基氯甲硅烷，二苯基甲基氯甲硅烷，或較佳為叔丁基二甲基氯甲硅烷)在等摩爾數(shù)的有機(jī)堿(例如二異丙基乙胺，三乙胺或咪唑)存在下進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)在-20-35℃(較佳為25℃)反應(yīng)1-24小時(較佳16小時)，得到相應(yīng)的式102化合物(其中Ra為保護(hù)基)。式103的制備如反應(yīng)圖AZ-A的步驟2所示，用臭氧處理被保護(hù)麥考酚酸低級烷酯的側(cè)鏈雙鍵而產(chǎn)生醛。
臭氧化氧氣流通過被保護(hù)的式102化合物的溶液，其溶劑為例如乙醇，鹵化碳，或較佳為甲醇和二氯甲烷混合物。該反應(yīng)在-100℃到-40℃(較佳在-80℃)中進(jìn)行，持續(xù)進(jìn)行反應(yīng)直到檢測到代表過量臭氧的藍(lán)色出現(xiàn)為止，表示形成中間體α-烷氧基羥基過氧化物，直接加入還原劑(例如鋅和乙酸，二甲硫醚或較佳為硫脲)進(jìn)行還原，而不需要進(jìn)一步純化。反應(yīng)在-80℃到25℃(較佳0℃)進(jìn)行12-24小時(較佳16小時)，產(chǎn)生相應(yīng)的式103的醛。式104的制備如反應(yīng)圖AZ-A的步驟3所示，在加入式103a的有機(jī)金屬化合物〔其中M為溴化鎂或鋰，較佳為溴化鎂(一種Grignard試劑)，Z1為H，低級烷基或CF3，Z2為H或低級烷基〕后醛被轉(zhuǎn)化成仲醇(Carbinol)。
有機(jī)鋰試劑是通過式103a(其中M為鹵素)的鹵乙烯基(較佳為溴乙烯基)化合物與烷基鋰(較佳為正丁基鋰)在醚類溶劑(例如乙醚，或較佳為四氫呋喃)中進(jìn)行反應(yīng)制得的。反應(yīng)在-100℃到0℃(較佳-40℃)中進(jìn)行0.5-5小時(較佳1小時)。
或者，式103a的鹵乙烯基化合物與鎂金屬在醚類溶劑(例如乙醚或較佳為四氫呋喃)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在30℃到60℃(較佳40℃)進(jìn)行1到6小時(較佳2小時)。
式103a的有機(jī)金屬化合物(M為鋅或鎘)是通過103a(其中M為鋰或溴化鎂)與鹵化鋅或鹵化鎘(鹵素較佳為氯)反應(yīng)而得到的。式103a化合物(其中M為錫)可通過103a(其中M為鋰或溴化鎂)與三烷基氯錫烷(較佳為三丁基氯化錫)的反應(yīng)而制得。式103a化合物(其中M為錫)可通過103a(其中M為三氟甲磺酸酯)與式(R3Sn)2的化合物(其中R為烷基，較佳為甲基)在鈀催化劑(較佳為四(三苯膦)鈀)存在下進(jìn)行反應(yīng)制得。式103a化合物(其中M為三氟甲磺酸酯)可由下面通式表示的酮制得 先使之與一強(qiáng)堿(例如氫化鈉或六甲基二硅疊氮鉀)反應(yīng)，接著使產(chǎn)生的陰離子與三氟甲磺酸酐反應(yīng)?；蛘?，式103a化合物(其中M為錫)可通過三烷基氫化錫(較佳為三丁基氫化錫)與式Z1-C≡C-Z2的乙炔反應(yīng)制得。
將一摩爾當(dāng)量所形成的有機(jī)金屬試劑加到式103的醛溶液中(使用的溶劑相同于用來制備有機(jī)金屬試劑的溶劑系統(tǒng))。該反應(yīng)在-80℃到20℃(較佳0℃)進(jìn)行5到60分鐘(較佳10分鐘)，得到相應(yīng)的式104的仲醇。式105的制備如反應(yīng)圖AZ-A的步驟4所示，式105的烷酯是通過式104仲醇和式104a的原酸酯(其中Z3為H，鹵素，低級烷基，低級烯基，苯基，烷氧基或硫代低級烷基；Z4為H或低級烷基；或Z3和Z4一起與其所連接的碳形成環(huán)烷基)的Claisen的原酸酯重排反應(yīng)而得到的。
式104的仲醇與約10摩爾當(dāng)量的式104a原酸酯在0.05到0.25摩爾當(dāng)量(較佳0.10摩爾當(dāng)量)的有機(jī)酸催化劑(如丙酸，丁酸或較佳為三甲基乙酸)存在下在50℃到140℃(較佳約130℃)進(jìn)行加熱。該反應(yīng)進(jìn)行1小時到48小時(較佳為3小時)，制得相對應(yīng)的式105的烷酯。式I-AZ-A的制備式I-ZA-A的制備可根據(jù)以下所述反應(yīng)圖ZA-M步驟1(其中式I-ZA-Z化合物被命名為式I-ZA-M1)進(jìn)行。式I-ZA-A化合物也作為反應(yīng)圖ZA-K的步驟1的原料化合物。Z2為低級烷基的式I-ZA的對映異構(gòu)體的制備一種制備Z為側(cè)鏈ZA的式I化合物(表示為式I-ZA化合物)的單一對映異構(gòu)體的方法是由式104b的手性化合物作為原料化合物的，其制備方法如以下反應(yīng)圖ZA-A-1所示ZA-A-1的反應(yīng)圖 其中Y為氯或溴 式103f的制備如反應(yīng)圖AZ-A-1的步驟1所示，將式103的醛氧化而得到相應(yīng)的式103f的羧酸。
式103的醛與約2摩爾當(dāng)量的氧化劑(例如鉻酸，氧化銀，漂白劑或較佳為高碘酸鈉)反應(yīng)，反應(yīng)是在惰性溶劑(例如甲苯或較佳為乙酸乙酯)及水存在下〔以及，當(dāng)使用過氧化鈉或漂白劑作為氧化劑時，使用催化量(例如約0.01摩爾當(dāng)量)的氧化釕或較佳為三氯化釕〕進(jìn)行的。反應(yīng)在0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行30分鐘到8小時(較佳2小時)，得到相應(yīng)的式103f的羧酸。103g的制備如ZA-A-1反應(yīng)圖的步驟2所示，將式103f的羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式103g的酰鹵。
式103f的羧酸與約1摩爾當(dāng)量，較佳1.1摩爾當(dāng)量的亞硫酰鹵或草酰鹵(例如，亞硫酰氯，亞硫酰溴或較佳為草酰氯)反應(yīng)，反應(yīng)是在一惰性溶劑(例如二氯甲烷或較佳為乙酸乙酯)及催化量(例如約0.05摩爾當(dāng)量)的二甲基甲酰胺存在下進(jìn)行的。反應(yīng)于0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行30分鐘到8小時(較佳2小時)，得到相對應(yīng)的式104g的酰鹵。式103h的制備如反應(yīng)圖ZA-A-1的步驟3所示，通過加入式103a的有機(jī)金屬化合物將式103g的酰鹵轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的103h的酮烯烴。式103g的酰鹵與約1摩爾當(dāng)量的式103a(其中M為鎘，鋅，錫或類似金屬，用式104化合物的制備方式制得)的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)，反應(yīng)是在一惰性溶劑(例如二氯甲烷，乙醚或較佳為四氫呋喃)中，選擇性地在催化量(例如約0.05摩爾當(dāng)量)的鈀催化劑〔較佳為四(三苯膦)鈀〕的存在下進(jìn)行的。反應(yīng)在-10℃到20℃(較佳0℃)進(jìn)行30分鐘到8小時(較佳4小時)，得到相應(yīng)的式103h的酮烯烴。式104b的制備如反應(yīng)圖ZA-A-1的步驟4所示，將式103h的酮烯烴立體特異地還原到相應(yīng)的式104b的仲醇，還原是通過甲硼烷甲基硫醚在催化量的(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯〔1，2-c〕〔1，3，2〕氧氮雜硼烷(pyrrolo-〔1，2-c〕〔1，3，2〕oxazaborole)存在下進(jìn)行的。
式103h的酮烯烴與約1摩爾當(dāng)量硼烷甲基硫醚在催化量的(0.05-0.3摩爾當(dāng)量)的(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯-〔1，2-c〕〔1，3，2〕氧氮雜硼烷存在下，在一惰性溶劑(較佳為甲苯和二氯甲烷的混合物)中進(jìn)行還原。反應(yīng)在-30℃到40℃(較佳為-20℃)進(jìn)行1到24小時(較佳為12小時)，得到相應(yīng)的式104b的仲醇。式IZ-A化合物的對映異構(gòu)體的制備用上面反應(yīng)圖ZA-A相同的方法將式104b的手性仲醇轉(zhuǎn)化成為式I-ZA化合物的對映異構(gòu)體(式104到105化合物轉(zhuǎn)化成式I-ZA)。
反應(yīng)圖ZA-B 式106的制備如反應(yīng)圖ZA-B的步驟1所示，式103的醛被轉(zhuǎn)化成式106的不飽和醛。這種轉(zhuǎn)化是通過與式103b的內(nèi)鎓鹽(Ylid)的witting反應(yīng)而得到的(其中Z1為H或低級烷基)。
式103的醛與一摩爾當(dāng)量的式103b的內(nèi)鎓鹽在一有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷，二甲基甲酰胺或較佳為甲苯)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到110℃(較佳80℃)進(jìn)行1到24小時(較佳8小時)，制得相應(yīng)的式106的不飽和醛。式107的制備如反應(yīng)圖ZA-B的步驟2所示，式106的不飽和醛與式106a的酯的陰離子(其中Z3為H，低級烷基，低級烯基或苯基，Z4為H，低級烷基或苯基)進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得式107的β-羥基酯。
將式106a的酯轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽，該反應(yīng)是通過酯在醚類溶劑(例如乙醚或較佳四氫呋喃)中與等摩爾數(shù)的堿金屬氫化物，六甲基二硅疊氮或酰胺(較佳為二異丙基酰胺鋰)在-100℃到0℃(較佳為-80℃)進(jìn)行30分鐘到2小時(較佳30分鐘)進(jìn)行反應(yīng)而完成的，制得相應(yīng)的酯陰離子的溶液。將該酯陰離子溶液(1.0到1.5摩爾當(dāng)量，較佳1.0摩爾當(dāng)量)加入到式106的不飽和醛在相同醚類溶劑中所形成的溶液中。在-100℃到0℃(較佳為-80℃)縮合反應(yīng)1到6小時(較佳為2小時)，制得相應(yīng)的式107的β-羥基酯。
反應(yīng)圖ZA-C 式108的制備如反應(yīng)ZA-C的步驟1所示，式107的β-羥基酯被氧烷基化，制得相對應(yīng)的式108的β-烷氧基酯(Rb)。
式107的酯與1到3(較佳為1.5)摩爾當(dāng)量的烷基鹵化物(較佳為碘烷，例如碘甲烷或正碘丁烷，其中較佳為碘甲烷)和1到3(較佳1.25)摩爾當(dāng)量的氧化銀在一極性有機(jī)溶劑(例如二噁烷，二甲基甲酰胺或較佳為乙腈)中反應(yīng)。反應(yīng)在25到100℃(較佳70℃)進(jìn)行1到24小時(較佳4小時)，制得相應(yīng)的式108的β-烷氧基酯。
反應(yīng)圖ZA-E 式109的制備如反應(yīng)圖ZA-E的步驟1所示，將式106的不飽和醛還原，然后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式109的化合物，其中Rb為離去基(磺酸酯或鹵化物，較佳為溴化物)。
式106的不飽和醛與0.5到2(較佳1)摩爾當(dāng)量的還原劑(例如氰硼氫化鈉或較佳為硼氫化鈉)在醇溶劑(例如乙醇，異丙醇或較佳甲醇)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到12小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的烯丙醇(未顯示)，該產(chǎn)物可直接使用而不需分離或進(jìn)一步純化。
烯丙醇與1到1.5(較佳1.5)摩爾當(dāng)量的磺化劑(例如對甲苯磺酰氯)和一有機(jī)堿反應(yīng)，較佳與鹵化劑(例如四氯化碳/三苯膦或較佳N-溴丁二酰亞胺/三苯膦)反應(yīng)，反應(yīng)是在一惰性有機(jī)溶劑(例如乙醚或較佳四氫呋喃)中進(jìn)行的。反應(yīng)在-40℃到40℃(較佳-10℃)進(jìn)行1到12小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的式109的化合物。式110的制備式109的烯丙基鹵或磺酸酯與手性的式109a的4-烷基N-?；鶉f唑烷酮進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到相應(yīng)的式110的手性取代?；鶉f唑烷酮。
式109a的手性4-烷基N-?；鶉f唑烷酮(烷基較佳為4-異丙基)的堿金屬(較佳為鋰)鹽是由N-?；鶉f唑烷酮與1到1.25(較佳1.05)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫化物、六甲基二硅疊氮化物或二烷基酰胺(較佳二異丙基酰胺鋰)于一惰性有機(jī)溶劑(例如乙醚或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)制得的。反應(yīng)在-100℃到-20℃(較佳-80℃)進(jìn)行5到120分鐘(較佳30分鐘)。將式109的烯丙基化合物在相同溶劑中所形成的溶液加至所得到的鹽(1到3，較佳3摩爾當(dāng)量)中。烷基化反應(yīng)在-100℃到0℃(較佳-10℃)進(jìn)行30分鐘到6小時(較佳1小時)，制得相應(yīng)的式110的手性取代?；鶉f唑烷酮。式I-ZA-E的制備如反應(yīng)圖ZA-E的步驟3所示，將式110的手性取代酰基噁唑烷酮水解成式I-ZA-E的相對應(yīng)手性酸。使用與反應(yīng)圖ZA-E步驟2相反構(gòu)形的具有4-烷基取代的式109a的?；鶉f唑烷酮，接著如步驟3所述進(jìn)行水解，得到Z3為相反構(gòu)形的相應(yīng)手性酸。
式110的酰基噁唑烷酮與1.25到3.5(較佳3.0)摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰，在含6到10(較佳8)摩爾當(dāng)量的30％過氧化氫水溶液的水和與水互溶的有機(jī)溶劑(例如二噁烷或較佳為四氫呋喃)的混合物中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在-20℃到40℃(較佳20℃)進(jìn)行1到24小時(較佳12小時)，制得相應(yīng)的式I-ZA-E的手性酸。
反應(yīng)圖ZA-H 式112的制備如反應(yīng)圖ZA-H的步驟1所示，式109的烯丙基化合物，其中Rb為一離去基(磺酸酯或鹵化物，較佳溴化物)與式109b酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得式112的單烷酯或二烷酯(其中Z3為H，低級烷基，低級烯基，或苯基，Z4為H，低級烷基或苯基)。
將式109b酯轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽，該產(chǎn)物是通過該酯與1.05到1.25(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的堿金屬酰胺(例如六甲基二硅疊氮鈉，四甲基哌啶鈉或較佳為二異丙基酰胺鋰)在有機(jī)溶劑(例如乙醚，二噁烷或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)而得到的。反應(yīng)在-40℃到30℃(較佳0℃)進(jìn)行15分鐘到3小時(較佳30分鐘)。不需要分離或進(jìn)一步純化，使所制得式109b酯的金屬鹽溶液(1.2到1.6，較佳約1.3摩爾當(dāng)量)與式109的烯丙基化合物在相同溶劑中，及選擇性存在的2％到10％(較佳約5％)體積的六甲基磷酸三酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在-100℃-40℃(較佳-80℃)進(jìn)行30分鐘到6小時(較佳1小時)，制得相應(yīng)的式112的烷酯。
反應(yīng)圖ZA-K 式I-ZA-K的制備如反應(yīng)圖ZA-K的步驟1所示，將式I-ZA-A的2-(烷硫基)-4-己烯酸酯(其中Z3為低級烷硫基，Z4為H或低級烷基)氧化而制得相對應(yīng)的式I-ZA-K的2-(烷基亞硫?；?-或2-(烷磺酰基)-4-己烯酸酯(其中m為1或2)?；蛘撸梢耘c式I-ZA-M2(其中Z3為低級烷硫基)進(jìn)行反應(yīng)，制得相對應(yīng)酸(其中Z3為2-(烷基亞硫酰基)或2-(烷磺?；?。
使式I-ZA-A的烷硫基-4-己烯酸酯與1.0到1.25(較佳1.05)摩爾當(dāng)量的氧化劑(例如Oxonr)及選擇性地在一惰性載體(例如氧化鋁)的存在下在一溶劑(例如氯仿或較佳為二氯甲烷)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到55℃(較佳35℃)進(jìn)行1到10小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的式I-ZA-K的2-(烷基亞硫?；?-4己烯酸酯(其中m為1)。
在相同條件下重復(fù)前述程序〔以所制成的2-(烷基亞硫?；?-4-己烯酸酯作原料化合物〕，或者與2-(烷硫基)-4-己烯酸酯原料化合物〔和使用2.0到2.5(較佳2.25)摩爾當(dāng)量Oxonr〕進(jìn)行反應(yīng)，制得相對應(yīng)的2-烷磺酰基-4-己烯酸酯。
將式I-ZA-K的2-(烷基亞硫?；?-或2-(烷磺?；?-4-己烯酸酯水解，得到相對應(yīng)的酸，如反應(yīng)圖ZA-M的步驟2所述?；蛘撸部梢匀绶磻?yīng)圖ZA-K的步驟1所述，用相對應(yīng)的2-(烷硫基)-4-己烯酸代替酯原料化合物而得到酸。
反應(yīng)圖ZA-L 式114的制備如反應(yīng)圖ZA-L的步驟1所示，被保護(hù)的式103的醛和式103c的三苯膦基乙酸酯通過wittig反應(yīng)而化合，制得相應(yīng)的式114的2-鹵丁烯酸烷酯。
式103的醛與1.0到1.5(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的式103c的2-鹵素-2-三苯膦基乙酸烷酯(鹵素較佳為氯)在有機(jī)溶劑(例如乙腈，或較佳為二甲基甲酰胺或甲苯)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到120℃(較佳110℃)進(jìn)行4到48小時(較佳24小時)，制得相應(yīng)的式114的2-鹵素-4-芳基-2-丁烯酸烷酯。式115的制備如反應(yīng)圖ZA-L的步驟2所示，將被保護(hù)的式114的2-鹵素-4-芳基-丁烯酸烷酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式115的溴化物，其是通過先轉(zhuǎn)化成相對應(yīng)的酸(未顯示)再還原成相對應(yīng)的醇(未顯示)而制得的。
將式114的2-鹵素-4-芳基-2-丁烯酸酯(較佳為叔丁酯)轉(zhuǎn)化成為相對應(yīng)的酸(較佳為在室溫下溶解于三氟乙酸達(dá)1到2小時)。用常規(guī)的方法分離和純化得到的酸，然后與0.5到3(較佳1.6)摩爾當(dāng)量的還原劑(例如氰硼氫化鈉，硼氫化鈉或較佳為二甲基二硫醚硼烷配合物)于一溶劑(例如甲醇，乙醇，異丙醇或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到48小時(較佳24小時)，制得相對應(yīng)的醇(未顯示)，該醇在純化后使用。
所制得的烯丙基醇與1到1.5(較佳1.25)摩爾當(dāng)量的磺化劑(例如對甲苯磺酰氯)和一有機(jī)堿反應(yīng)，或較佳與鹵化試劑(例如四氯化碳/三苯膦或較佳為N-溴丁二烯酰亞胺/三苯膦)于一惰性有機(jī)溶劑(例如乙醚或較佳為二氯甲烷)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在-40℃到40℃(較佳-10℃)進(jìn)行1到12小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的式115的2-鹵素-4-芳基-2-溴丁烯化合物。式I-ZA-L的制備如反應(yīng)圖ZA-L的步驟3所示，被保護(hù)的式115的2-鹵素-4-芳基-2-溴丁烯與式116的丙二酸二烷酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，該丙二酸二烷酯被Z4(其中Z4為氫，低級烷基或苯基)所取代，反應(yīng)物經(jīng)水解及脫羧而成為相應(yīng)的式I-ZA-L的4-鹵素-4-己烯酸衍生物。
將式116的酯(其中Z4為H，低級烷基，或苯基)轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽，即通過與1.05到1.25(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫化物(較佳為氫化鈉)于一有機(jī)溶劑(例如乙醚，二噁烷或較佳為四氫呋喃)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在-40℃到30℃(較佳0℃)進(jìn)行15分鐘到3小時(較佳30分鐘)，然后不經(jīng)分離或進(jìn)一步純化，使所形成的式116的酯的堿金屬鹽溶液(1.2到1.6，較佳約1.3摩爾當(dāng)量)與式115的烯丙基溴化合物在相同溶劑中反應(yīng)。反應(yīng)在-20℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行30分鐘到6小時(較佳2小時)，制得相對應(yīng)二烷基酯衍生物。
然后用常規(guī)方法將如此形成的二烷基酯水解，水解時使用強(qiáng)堿，較佳使用氫氧化鈉水溶液，在質(zhì)子性溶劑、較佳為乙醇中加熱回流。用常規(guī)方法分離如此形成的二羧酸，然后加熱予以脫羧，較佳在高沸點(diǎn)惰性溶劑中，最佳在1，2-二氯苯中進(jìn)行脫羧，制得相應(yīng)的式I-ZA-L的4-鹵素-4-己烯酸衍生物。
反應(yīng)圖ZA-M 式I-ZA-M1的制備如反應(yīng)圖ZA-M的步驟1所示，將式117的烷酯(其可為反應(yīng)圖ZA-A到ZA-L之任何相應(yīng)的被保護(hù)酯，例如式105，107，108和112)去保護(hù)，制得相應(yīng)的式I-ZA-M1的烷酯。
用0.05到0.2摩爾當(dāng)量(較佳0.1摩爾當(dāng)量)礦物酸(硫酸，過氯酸或較佳為鹽酸)水溶液在與水互溶的有機(jī)溶劑(例如甲醇，丙酮較佳為乙醇)中處理式117的烷酯(含乙縮醛型或甲硅烷基型保護(hù)基)。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到6小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的式I-ZA-M1的游離酚。
或者，為了除去乙縮醛型保護(hù)基(例如MEM)，用0.05到0.25摩爾當(dāng)量(較佳0.1摩爾當(dāng)量)的路易絲酸(例如氯化鋅或較佳為溴化鋅)在溶劑(例如苯，氯仿或較佳為二氯甲烷)中處理式117化合物。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到12小時(較佳3小時)，制得相應(yīng)的式I-ZA-M1的游離酚。
或者，為了除去甲硅烷型保護(hù)基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)，用1.0到1.5摩爾當(dāng)量(較佳1.25摩爾當(dāng)量)的四烷基氟化銨(較佳為四丁基氟化銨)在醚類溶劑(例如二噁烷或較佳為四氫呋喃)中處理式117化合物。反應(yīng)在-10℃到25℃(較佳0℃)進(jìn)行0.1到2小時(較佳0.5小時)，制得相應(yīng)的式I-ZA-M1的游離酚。式I-ZA-M2的制備如反應(yīng)圖ZA-M的步驟2所示，將式I-ZA-M1的烷酯(如上所述方法制得的，或者可為任何先前所述去保護(hù)酯，例如式I-ZA-A，I-ZA-G，I-ZA-I，I-ZA-J和I-ZA-K)水解而得到相應(yīng)的式I-ZA-M2的酸。
式I-ZA-M1的烷酸與1.5到4摩爾當(dāng)量(較佳2摩爾當(dāng)量)的無機(jī)氫氧化物(例如氫氧化鉀，氫氧化鈉或較佳為氫氧化鋰)在水和有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃，甲醇或較佳為二甲氧基乙烷)的混合物中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到60℃(較佳40℃)進(jìn)行1到12小時(較佳3小時)，所制得陰離子用礦物酸(例如鹽酸)水溶液酸化。酸化反應(yīng)在0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行1分鐘到10分鐘(較佳2分鐘)，制得相應(yīng)的式I-ZA-M2的酸。式I-ZB的制備一種制備式I化合物(其中Z為式ZB側(cè)鏈，以式I-ZB化合物表示)的方法顯示在以下反應(yīng)圖ZB-A到ZB-A-1。
反應(yīng)圖ZB-A 其中M為鋰或溴化鎂。 式202的制備如反應(yīng)圖ZB-A的步驟1所示，通過加入式201的不飽和環(huán)有機(jī)金屬化合物(其中M為鋰或溴化鎂)，根據(jù)以上反應(yīng)圖ZA-A的步驟3所述的方法使式103的醛轉(zhuǎn)化成式202的仲醇。
將1摩爾當(dāng)量有機(jī)金屬試劑201加至式103的醛溶液(在相同于用來制備有機(jī)金屬試劑的溶劑系統(tǒng)中)中。反應(yīng)在-80℃到-20℃(較佳-40℃)進(jìn)行5分鐘到60分鐘(較佳15分鐘)，制得相應(yīng)的式202的仲醇。式202的分離可用常規(guī)方法將式202消旋化合物分離成為兩種對映異構(gòu)體，例如先轉(zhuǎn)化成為兩種非對映異構(gòu)物，然后以結(jié)晶法、色譜法或任何常規(guī)的分離技術(shù)予以分離。最好使仲醇與手性異氰酸酯反應(yīng)得到非對映異構(gòu)的氨基甲酸酯的混合物，再以色譜法予以分離，并裂解(cleaved)而得到純的對映異構(gòu)體。
通式202的仲醇在30℃到100℃(較佳約60℃)與2到6摩爾當(dāng)量(較佳4摩爾當(dāng)量)的手性異氰酸酯在1到1.5摩爾當(dāng)量(較佳1.2摩爾當(dāng)量)的有機(jī)強(qiáng)堿(例如4-二甲基氨基吡啶)存在下并于作為溶劑的立體受阻的叔胺(例如二異丙基乙胺)中加熱。反應(yīng)進(jìn)行1到24小時(較佳7小時)，制得相應(yīng)的氨基甲酸酯的非對映異構(gòu)體混合物。
用常規(guī)方法(較佳為色譜分離)分離非對映異構(gòu)的氨基甲酸酯混合物。然后分別裂解單一的非對映異構(gòu)體，即使之與1到1.5摩爾當(dāng)量(較佳1.2摩爾當(dāng)量)的三鹵硅烷(例如三氯硅烷)在過量叔胺(例如三乙胺)存在下于一惰性溶劑(例如甲苯)中反應(yīng)而進(jìn)行裂解。反應(yīng)在90℃到120℃(較佳110℃)進(jìn)行5分鐘到2小時(較佳15分鐘)，制得相應(yīng)的式202仲醇的對映異構(gòu)體。式203的制備如反應(yīng)圖ZB-A的步驟2所示，式203的烷酯是由式201的仲醇(或其對映異構(gòu)體)與適當(dāng)取代原酸酯的Claisen原酸酯反應(yīng)而形成的。
式202的仲醇在50℃到140℃(較佳130℃)與過量的式104a原酸酯在0.5到0.25摩爾當(dāng)量(較佳0.10摩爾當(dāng)量)的有機(jī)酸催化劑(例如丙酸，丁酸或三甲基乙酸，較佳為三甲基乙酸)存在下加熱。反應(yīng)進(jìn)行1到24小時(較佳2.5小時)，制得相應(yīng)的式203的烷酯。式I-ZB-A的制備式I-ZB-A化合物是根據(jù)以上所述反應(yīng)圖ZA-M的步驟1(去保護(hù)而得到相應(yīng)的烷酯)及步驟2(水解而得到相應(yīng)的式I-ZB-A的酸)制備的。式I-ZB化合物的對映異構(gòu)體的另一種制備方法另一種制備式I化合物(如式I-ZB所示Z為側(cè)鏈ZB者)的單一對映異構(gòu)體的方法，是以式202b的手性化合物為原料化合物的，該制備方法如以下反應(yīng)圖ZB-A-1所示。
反應(yīng)圖ZB-A-1 式202a的制備式202a化合物是參考以上反應(yīng)圖ZA-A-1的步驟3(103g轉(zhuǎn)化成103h)加以制備的。式202b的制備式202b化合物是參考以上反應(yīng)圖ZA-A-1的步驟4(103h轉(zhuǎn)化成104b)加以制備的。式I-ZB化合物的對映異構(gòu)體的制備以相同于上述反應(yīng)圖ZB-A(式202到203轉(zhuǎn)化式I-ZB-A)的方式將式202b的手性仲醇轉(zhuǎn)化成式I-ZB化合物的對映異構(gòu)體。式I-ZC化合物的制備一種制備式I化合物(其中Z為式ZC側(cè)鏈，表示為式I-ZC化合物)的方法如以下反應(yīng)圖ZC-A所示。
反應(yīng)圖ZC-A 式302的制備如反應(yīng)圖ZC-A的步驟1所示，式103的醛(例如通過上述反應(yīng)圖ZA的步驟1和2制得的)通過與式301的內(nèi)鎓鹽(其中Z5為H或低級烷基)進(jìn)行Wittig反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成為式302的不飽和醛。
式103的醛與1摩爾當(dāng)量的式301內(nèi)鎓鹽于有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，或較佳為甲苯)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到110℃(較佳80℃)進(jìn)行1到24小時(較佳8小時)，制得相應(yīng)的式302的不飽和醛。式303的制備如反應(yīng)圖ZC-A的步驟2所示，將式302的不飽和醛轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式303的乙烯基仲醇。
式302的醛與1.0到1.25(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的有機(jī)乙烯基化合物(較佳為乙烯基溴化鎂)于溶劑(例如乙醚或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)在-30℃到20℃(較佳0℃)進(jìn)行0.1到4小時(較佳0.5小時)，制得相應(yīng)的式303的乙烯基仲醇。式304的制備如反應(yīng)圖ZC-A的步驟3所示，將式303的乙烯基仲醇氧化而得到相應(yīng)的式304的二烯酮。
式303的乙烯基仲醇與1.0到1.5(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的氧化劑(例如二氧化錳，氯鉻酸吡啶鎓或較佳為二鉻酸吡啶鎓)于溶劑(例如吡啶或較佳為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到30℃(較佳25℃)進(jìn)行30分鐘到4小時(較佳1小時)，制得相應(yīng)的式304的二烯酮。式305的制備如反應(yīng)圖ZC-A的步驟4所示，將式304的二烯酮環(huán)化而得到相應(yīng)的式305的環(huán)戊酮。
式304的二烯酮與0.3到1.5(較佳1.0)摩爾當(dāng)量的路易絲酸(例如三氯化硼，氯化錫(IV)或較佳為三氟化硼乙醚配合物)于溶劑(例如四氯乙烷或較佳為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到30℃(較佳25℃)進(jìn)行1到6小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的式305的環(huán)戊烯酮。式306的制備如反應(yīng)圖ZC-A的步驟5所示，將式305的環(huán)戊烯酮還原而得到相應(yīng)的式306的環(huán)戊烯醇。
式305的環(huán)戊烯酮與1.0到1.5(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的還原劑(例如三叔丁氧基氫化鋁鋰或較佳為硼氫化鈉在等摩爾數(shù)的三氯化鈰中)在醚類溶劑(較佳為四氫呋喃)和低級烷醇(較佳為甲醇)的混合物中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行1到6小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的式306的環(huán)戊烯醇。式307的制備如反應(yīng)圖ZC-A的步驟6所示，將式306的環(huán)戊烯醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式307的乙烯基醚。
式306的環(huán)戊烯醇與10到100(較佳50)摩爾當(dāng)量的1-烯基醚在任選的共溶劑(例如乙醚或四氫呋喃)及0.1到0.5(較佳0.3)摩爾當(dāng)量的汞(II)鹽(較佳為乙酸汞(II))存在下反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到5天(較佳2天)，制得相應(yīng)的式307的乙烯基醚。式308的制備如反應(yīng)圖ZC-A的步驟7所示，將式307的乙烯基醚重排成相應(yīng)的式308的乙醛。
式307的乙烯基醚與10到100(較佳50)摩爾當(dāng)量的鋰鹽(例如四氫硼酸鹽或較佳為過氯酸鹽)于溶劑(例如四氫呋喃或較佳為乙醚)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到35℃(較佳25℃)進(jìn)行0.1到2小時(較佳0.5小時)，制得相應(yīng)的式308的乙醛。式309的制備如反應(yīng)圖ZC-A的步驟8所示，將式308的乙醛氧化而得到相應(yīng)的式309的酸。
式308的乙醛與1到3(較佳1.5)摩爾當(dāng)量的合適氧化劑(例如氧化銀，Jones試劑或亞氯酸鈉，較佳為亞氯酸鈉在等摩爾數(shù)的酚(例如醌醇或較佳為間苯二酚)的存在下)反應(yīng)。反應(yīng)在pH為4-6(較佳為5)的水和與水互溶有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃或較佳為二噁烷)的混合物中，在-10℃到25℃(較佳0℃)的溫度下進(jìn)行10分鐘到2小時(較佳30分鐘)，制得相應(yīng)的式309的酸。式I-ZC的制備如反應(yīng)圖ZC-A的步驟9所示，將式309的酸去保護(hù)而得到相應(yīng)的式I-AC的酸。
式309的酸(其中Ra為磺酰氧基保護(hù)基)在堿性條件下水解，該反應(yīng)是在1到5(較佳3)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫氧化物(較佳為氫氧化鋰)在水和與水互溶的有機(jī)溶劑(例如二噁烷或較佳為甲醇)的混合物中進(jìn)行的。反應(yīng)在40℃到100℃(較佳60℃)進(jìn)行1到48小時(較佳12小時)，制得相應(yīng)的式I-ZC的環(huán)戊烯羧酸。
另外，對其它保護(hù)基，該去保護(hù)反應(yīng)可參見反應(yīng)圖ZA-M的步驟1所述的方法。式I-ZD化合物的制備一種制備通式I化合物(其中Z為式ZD的側(cè)鏈，表示為I-ZD化合物)的方法示于以下的反應(yīng)圖ZD-A中。
反應(yīng)圖ZD-A 式401的制備如反應(yīng)圖ZD-A的步驟1所示，通過加入式103d的有機(jī)金屬化合物(例如取代的乙烯基有機(jī)鋰，較佳為grignard試劑，其中M為溴化鎂或鋰；Z2為H或低級烷基；TBS為叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基)，將式103的醛(其中Ra為甲硅烷基保護(hù)基)轉(zhuǎn)化成為仲醇。
式103的醛與1.1到1.5(較佳1.25)摩爾當(dāng)量的被保護(hù)2-鹵(2-溴或較佳2-碘)丁-1-烯-4-醇的有機(jī)金屬，較佳為有機(jī)鋰衍生物進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在-100℃到-40℃(較佳-78℃)進(jìn)行30分鐘到6小時(較佳1小時)，制得相對應(yīng)的式401的化合物。式402的制備如反應(yīng)圖ZD-A的步驟2所示，式402的烷酯是通過式401的仲醇和式104a的原乙酸三烷酯進(jìn)行claisen原酸酯重排而形成的。
式401的仲醇與約10摩爾當(dāng)量式104a的原酸酯在0.05到0.25(較佳0.10)摩爾當(dāng)量有機(jī)酸催化劑(例如丙酸，丁酸或較佳為三甲基乙酸)存在下在50℃到120℃(較佳約100℃)加熱反應(yīng)。反應(yīng)進(jìn)行1到48小時(較佳8小時)，制得相應(yīng)的式402的烷酯。式403的制備如反應(yīng)圖ZD-A的步驟3所示，式402的烷酯與四烷基氟化銨反應(yīng)，然后鹵化成為式403的保護(hù)酯。
式402化合物與2.0到3.0(較佳2.0)摩爾當(dāng)量的四烷基氟化銨(較佳為四丁基氟化銨)于溶劑(例如二噁烷或較佳為四氫呋喃或二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)溫度為0-25℃(較佳10℃)，反應(yīng)時間為30分鐘4小時(較佳1小時)，制得的產(chǎn)物與1.0到1.5(較佳1.25)摩爾當(dāng)量的鹵化劑(較佳為溴化劑，例如三苯膦/四溴化碳或較佳三苯膦/N-溴琥珀酰亞胺)在溶劑(例如乙醚或較佳為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)在-40℃到0℃(較佳-10℃)進(jìn)行1到6小時(較佳為4小時)，制得相應(yīng)的式403鹵化酯。式I-ZD-A1的制備如反應(yīng)圖ZD-A的步驟4所示，將式403的鹵化酯環(huán)化，得到式I-ZD-A1的保護(hù)環(huán)烷酯。
式403化合物與2.0到2.5(較佳2.25)摩爾當(dāng)量的強(qiáng)堿(例如二異丙基酰胺鋰，氫化鈉或較佳為六甲基二硅疊氮鈉)于醚類溶劑(例如乙醚，二噁烷或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)在-100℃到-60℃(較佳-78℃)進(jìn)行1到12小時(較佳4小時)，制得式I-ZD-A1的保護(hù)環(huán)烷酯。式I-ZD-A2的制備如反應(yīng)圖ZD-A的步驟6所示，將式I-ZD-A1的環(huán)烷酯水解而得到相應(yīng)的式I-ZE-D2的酸。水解反應(yīng)是依照上述反應(yīng)圖ZA-M的步驟2進(jìn)行的。式I-ZE化合物的制備一種制備式I化合物(其中Z為式ZE的側(cè)鏈，表示為I-ZE化合物)的方法示于以下的反應(yīng)圖ZE-A到ZE-E中。
反應(yīng)圖ZE-A 式502的制備如反應(yīng)圖ZE-A的步驟1所示，式501的2-甲基苯甲酸烷酯的2-甲基(其中Z6和Z7選自于H，低級烷基，鹵素和硝基)被溴化而得到相應(yīng)的式502的化合物。
式501的酯與1.0到1.2(較佳1.05)摩爾當(dāng)量的溴化劑(例如N-溴乙酰胺或較佳為N-溴琥珀酰亞胺)反應(yīng)，反應(yīng)是在任選的引發(fā)劑(例如可見光)或0.001-0.01(例如0.005)摩爾當(dāng)量化學(xué)引發(fā)劑(例如偶氮雙異丁腈或較佳為過氧化苯甲酰)的存在下于溶劑(例如甲酸乙酯或較佳為四氯化碳)中進(jìn)行的。反應(yīng)在40℃到80℃(較佳75℃)進(jìn)行30分鐘到6小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的式502的2-溴乙基苯甲酸烷酯，該產(chǎn)物可用常規(guī)方法純化或者直接供下一步驟使用。式503的制備如反應(yīng)圖ZE-A的步驟2所示，式502的2-溴乙基被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式503的鏻鹽。
式502的2-溴乙基苯甲酸酯與1.0到1.25(較佳1.05)摩爾當(dāng)量的三芳基膦(較佳三苯膦)于溶劑(例如二甲基甲酰胺或較佳乙腈)中反應(yīng)。反應(yīng)在25℃到90℃(較佳50℃)進(jìn)行1到24小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的式503的鏻鹽。式504的制備如反應(yīng)圖ZE-A的步驟3所示，將式503的鏻鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式504的取代的亞芐基二苯膦內(nèi)鎓鹽。
將式503的鏻鹽溶于或懸浮于溶劑(例如二噁烷，乙醚或較佳為二甲基甲酰胺)中，并與1.0到1.25(較佳1.05)摩爾當(dāng)量的堿(例如氫化鈉，三乙胺或較佳為1，5-二氮雜二環(huán)〔4·3·0〕壬-5-烯)反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到60℃(較佳25℃)進(jìn)行1到6小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的式504的內(nèi)鎓鹽，其可用常規(guī)方法分離或其溶液可直接供下一步驟使用。式505和506的制備如反應(yīng)圖ZE-A的步驟4所示，式504的內(nèi)鎓鹽和受保護(hù)的式103的醛(其制備方法如反應(yīng)圖ZA-A的步驟2所述)進(jìn)行Wittig反應(yīng)而得到相對應(yīng)的保護(hù)取代的式505的苯甲酸烷酯，其為E和Z異構(gòu)體的混合物，可分離出所要求的式506的E異構(gòu)體，如反應(yīng)圖ZE-A的步驟5所述。
將0.8到1.0(較佳0.95)摩爾當(dāng)量的被保護(hù)的式103的醛于溶劑(例如乙醚，二噁烷或較佳為二甲基甲酰胺)中所形成的溶液加至式504的內(nèi)鎓鹽在相同溶劑中所形成的溶液中。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到24小時(較佳12小時)，制得相應(yīng)的式505的被保護(hù)取代的苯甲酸烷酯，其為E和Z異構(gòu)體的混合物，用常規(guī)的方法，(例如蒸餾，色譜分離或較佳為分步結(jié)晶)可分離出所要的式506的E異構(gòu)體。
反應(yīng)圖ZE-B 式508的制備如反應(yīng)圖ZE-B的步驟1所示，將式507的2-烷基苯甲酸烷酯的α碳(其中Z5為H或低級烷基，Z6和Z7選自H，低級烷基，鹵素和硝基)溴化而得到相應(yīng)的式508的化合物。反應(yīng)在反應(yīng)圖ZE-A的步驟1所述的條件下進(jìn)行。式509的制備如反應(yīng)圖ZE-B的步驟2所示，式508的2-溴烷基苯甲酸烷酯和亞磷酸三烷酯在Arbuzov反應(yīng)中化合而得到相應(yīng)的式509的膦酸酯。
式508的化合物與5到20(較佳10)摩爾當(dāng)量的亞磷酸三烷酯(較佳為亞磷酸三乙酯)反應(yīng)。反應(yīng)在100℃到200℃(較佳150℃)進(jìn)行1到24小時(較佳6小時)，制得相應(yīng)的式509膦酸酯。式510和511的制備如反應(yīng)圖ZE-B的步驟3所示，式509的膦酸酯和式103的被保護(hù)醛(例如依反應(yīng)圖ZA-A的步驟2所述的方法制得的)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式510的被保護(hù)取代的苯甲酸烷酯，其為E和Z異構(gòu)物的混合物，可分離出所要求的式511的E異構(gòu)體，如反應(yīng)圖ZE-B的步驟4所說明的。
式509的膦酸酯與1.0到1.5(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的堿(例如酰胺鈉，叔丁氧化鉀或較佳為氫化鈉)于溶劑(例如二噁烷，二甲基甲酰胺或較佳為二甲氧基乙烷)中反應(yīng)。反應(yīng)時間為1到4小時(較佳2小時)，溫度為0℃到50℃(較佳25℃)，制得相應(yīng)的式509的堿金屬鹽的溶液或懸浮液，其不用分離或進(jìn)一步純化便可供使用。堿金屬鹽與0.9到1.1(較佳1.0)摩爾當(dāng)量的式103的被保護(hù)醛(溶于相同溶劑中)反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到60℃(較佳40℃)進(jìn)行1到6小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的式510的被保護(hù)選擇性取代的苯甲酸烷酯，其為E和Z異構(gòu)體的混合物，用常規(guī)的方法(例如蒸餾，色譜分離或較佳為分步結(jié)晶)可分離出所要求的式511的E異構(gòu)體。
反應(yīng)圖ZE-C 式513的制備如反應(yīng)圖ZE-C的步驟1所示，式103的被保護(hù)醛在Grignard反應(yīng)中被轉(zhuǎn)化成式513的三烷基甲硅基仲醇。
式103的醛與1.0到1.25(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的式512的三烷基甲硅烷基烷基溴化鎂(例如三甲基甲硅烷基丙基溴化鎂或較佳為三甲基甲硅烷基甲基溴化鎂)于醚類溶劑(例如乙醚，二甲氧基乙烷或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)在-40℃到40℃(較佳0℃)進(jìn)行30分鐘到4小時(較佳1小時)，制得相應(yīng)的式513的三烷基甲硅烷基仲醇。式514的制備如反應(yīng)圖ZE-C的步驟2所示，式513的被保護(hù)三烷基甲硅烷基仲醇脫水而得到相對應(yīng)的被保護(hù)烯烴，其為E和Z異構(gòu)體的混合物，可分離出所要求的式514的Z異構(gòu)體。
式513仲醇與1.0到1.5(較佳1.05)摩爾當(dāng)量磺酰氯(例如對甲苯磺酰氯或較佳為甲磺酰氯)在相同摩爾比例的有機(jī)叔堿(例如N-甲基吡咯烷或較佳為三乙胺)存在下反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到40℃(較佳15℃)進(jìn)行30分鐘到4小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的式514的被保護(hù)烯烴，其為E和Z異構(gòu)體的混合物，用常規(guī)方法(例如蒸餾，色譜分離或較佳為分步結(jié)晶)可分離出所要求的式514的Z異構(gòu)體。式515的制備如反應(yīng)圖ZE-C的步驟3所示，將式514的烯烴(其中Ra為甲硅烷基保護(hù)基)轉(zhuǎn)化成式515的烯烴(其中Ra為酰基)。
將式514的烯烴在50℃到130℃(較佳約118℃)與過量的式RaOH的羧酸和式(Ra)O(Ra為所要求的?；?的酸酐的混合物(較佳約等摩爾數(shù))一起加熱，所使用的羧酸和羧酸酐較佳為醋酸和乙酸酐的混合物。反應(yīng)進(jìn)行6到48小時(較佳18小時)，制得相應(yīng)的式515的烯烴(其中Ra為?；?。式511的制備如反應(yīng)圖ZE-C的步驟4所示，式515的被保護(hù)烯烴在Heck反應(yīng)中與式515的2-鹵素-苯甲酸烷酯反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成被保護(hù)的選擇性取代的式511的苯甲酸烷酯。
式515的烯烴與1.0到2.0(較佳1.25)摩爾當(dāng)量的2-鹵苯甲酸烷酯(例如2-溴苯甲酸烷酯或較佳為2-碘苯甲酸烷酯)反應(yīng)。反應(yīng)是在0.001到0.1(較佳0.05)摩爾當(dāng)量的鈀催化劑〔例如四(三-鄰甲苯膦)鈀，或四(三苯膦)鈀或較佳乙酸鈀(II)〕及任選的1.0到1.25(較佳1.05)摩爾當(dāng)量的堿(例如碳酸銀，碳酸氫鈉或較佳為三乙胺)的存在下于溶劑(例如乙腈或較佳為二甲基甲酰胺)中進(jìn)行的。反應(yīng)在0℃到120℃(較佳60℃)進(jìn)行1到48小時(較佳6小時)，制得相應(yīng)的式511的被保護(hù)選擇性取代的苯甲酸烷酯。
反應(yīng)圖ZE-D 式I-ZE-D1的制備如反應(yīng)圖ZE-D的步驟1所示，將式506或式511被保護(hù)的選擇性取代苯甲酸酯去保護(hù)而得到相應(yīng)的式I-ZE-D1的酯。該去保護(hù)反應(yīng)是根據(jù)上述反應(yīng)圖ZA-M的步驟1所示進(jìn)行的。式I-ZE-D2的制備如反應(yīng)圖ZE-D的步驟2所示，將式I-ZE-D1的去保護(hù)的選擇性取代苯甲酸酯水解而得到相應(yīng)的式I-ZE-D2的酸。水解反應(yīng)是根據(jù)上述反應(yīng)圖ZA-M的步驟2進(jìn)行的。式I-ZE-D2的化合物(其中Z6為硝基)用作相對應(yīng)式I-ZE-E化合物(其中Z6為氨基)的前體(如反應(yīng)圖ZE-E的步驟1所示)；硝基化合物如以下所示進(jìn)行試驗時，作為IMPDH抑制劑也具活性。
反應(yīng)圖ZE-E 式I-ZE-E的制備如反應(yīng)圖ZE-E的步驟1所示，式I-ZE-D2a的苯甲酸(其中Z6為NO2的式I-ZE-D2的化合物)被還原成相應(yīng)的式I-ZE-E的氨基取代苯甲酸。
式I-ZE-D2a的硝基苯甲酸與1.0到3.0(較佳2.0)摩爾比例的還原劑(例如亞硫酸氫鈉或較佳氯化錫(II))于鹽酸溶液中，選擇性地在水互溶共溶劑(例如甲醇或較佳為乙酸)的存在下反應(yīng)。反應(yīng)在25℃到100℃(較佳75℃)進(jìn)行1到24小時(較佳4小時)，制得相應(yīng)的式I-ZE-E的氨基取代苯甲酸。
反應(yīng)圖ZE-F 式517的制備如反應(yīng)圖ZE-F的步驟1所示，式509的膦酸酯與四氫吡喃基氧基乙醛于溶液如二甲基甲酰胺中進(jìn)行堿催化縮合反應(yīng)(例如使用1摩爾當(dāng)量的氫化鈉)。反應(yīng)在25℃進(jìn)行1到4小時，得到的E/Z混合物可用常規(guī)方法(例如色譜分離)予以分離而得到所要求的式517產(chǎn)物。式518的制備如反應(yīng)圖ZE-F的步驟2所示，將式517化合物的四氫吡喃基氧基在催化量的稀酸(例如鹽酸)的存在下于四氫呋喃水溶液中水解。反應(yīng)在25℃進(jìn)行1小時到4小時，得到相應(yīng)的式518的仲醇。式519的制備如反應(yīng)圖ZE-F的步驟3所示，使用1摩爾當(dāng)量的三苯膦和四氯化碳或四溴化碳，于二氯甲烷中將式518的仲醇轉(zhuǎn)化成式51 9的鹵素(如氯或溴)衍生物。反應(yīng)在25℃下進(jìn)行2小時。式520的制備如反應(yīng)圖ZE-F的步驟4所示，式519的鹵素衍生物與所示酚進(jìn)行堿催化成醚反應(yīng)，該反應(yīng)使用5摩爾當(dāng)量的碳酸鉀于二甲基甲酰胺中進(jìn)行。反應(yīng)在25℃下進(jìn)行4小時。式I-ZE-D1和式I-ZE-D2的制備如反應(yīng)圖ZE-F的步驟5所示，使用Florisil催化熱重排反應(yīng)，將式520的醚重排而得到相應(yīng)的式I-ZE-D1的酯(如反應(yīng)圖ZE-D中所示)。重排反應(yīng)在甲苯中于110℃進(jìn)行1到4天。
如反應(yīng)圖ZE-F的步驟5所示，所制得的醚被水解成相應(yīng)的式I-E-D2的酸，如反應(yīng)圖ZA-M的步驟2所示。式I-ZF化合物的制備一種制備式I化合物(其中Z為式ZF側(cè)鏈，表示的I-ZF化合物)的方法示于以下反應(yīng)圖ZF-A中。
反應(yīng)圖ZF-A 式602的制備如反應(yīng)圖ZF-A的步驟1所示，根據(jù)J.Org.Chem.，3408(1977)所述方法制備的式601的醛被還原成式602的仲醇。
式601的醛與還原劑反應(yīng)，該還原劑能夠在酯基、較佳1到2(較佳1.5)摩爾當(dāng)量硼氫化鈉存在下及在1到2(較佳1.5)摩爾當(dāng)量三氯化鈰三水合物的存在下，在醇/醚混合溶劑(較佳4∶1的四氫呋喃∶甲醇)中選擇性地還原醛。反應(yīng)在0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行10分鐘到2小時(較佳30分鐘)，制得相應(yīng)的式602的仲醇。式604的制備如反應(yīng)圖ZF-A的步驟2所示，使用Mitsonobu反應(yīng)使式603的酚與式602的仲醇進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到相應(yīng)的式604的醚。
式602的仲醇與等摩爾數(shù)的式603的酚在1到3(較佳2)摩爾當(dāng)量三芳基膦，較佳三苯膦，加上1到3(較佳1.5)摩爾當(dāng)量偶氮二(羧酸乙酯)的存在下在醚溶劑(較佳四氫呋喃)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行1到10小時(較佳3小時)，制得相應(yīng)的式604的醚。式605的制備如反應(yīng)圖ZF-A的步驟3所示，將式604的酚熱重排而得到式605的二酯。
式604的醚在惰性溶劑(較佳甲苯)中于約10重量份活性硅酸鎂，較佳Florisil存在下加熱。反應(yīng)在回流溫度進(jìn)行1到10天(較佳4天)，制得式605的相對應(yīng)的二酯。式606的制備如反應(yīng)圖ZF-A的步驟4所示，將式605的二酯水解而得到式606的二羧酸。
式605的二酯與過量無機(jī)堿，較佳約50摩爾當(dāng)量氫氧化鋰，在含水溶劑(較佳5∶1的甲醇∶水)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行1到10天(較佳2天)，制得相應(yīng)的式606的二羧酸。式I-ZF的制備如反應(yīng)圖ZF-A的步驟5所示，將式606的二羧酸脫羧而得到式I-ZF的單羧酸。
將式606的二羧酸加熱(加熱是選擇性地在高沸點(diǎn)惰性溶劑如四甲苯中進(jìn)行的，但是較佳不含任何溶劑)。反應(yīng)在160℃到240℃(較佳195℃)進(jìn)行約5分鐘，制得相應(yīng)的式I-ZF單羧酸。式I-ZG化合物的制備一種制備式I化合物(其中Z為式ZG側(cè)鏈，表示為I-ZG化合物)的方法示于以下反應(yīng)圖ZG-A中。
反應(yīng)圖ZG-A 式703的制備如反應(yīng)圖ZG-A的步驟1所示，使用Mitsonobu反應(yīng)將式701的酚與3-羥基環(huán)己烯烷基化而得到相應(yīng)的式703的醚。Mitsonobu反應(yīng)是根據(jù)反應(yīng)圖ZF-A的步驟2所述方法進(jìn)行的。
類似地，以3-羥基環(huán)庚烯代替3-羥基環(huán)己烯，進(jìn)行反應(yīng)圖ZG-A的程序，得到Z為式ZG(其中D3為-CH2-CH2-)側(cè)鏈的相對應(yīng)化合物。式704的制備如反應(yīng)圖ZG-A的步驟2所示，式703的醚進(jìn)行Claisen重排，得到式704的烷基酚。反應(yīng)在例如200℃及N，N-二乙基苯胺存在下進(jìn)行12到16小時。式705的制備如反應(yīng)圖ZG-A的步驟3所示，式704的烷基酚被保護(hù)而得到式705的被保護(hù)酚(其中R為甲硅烷基或甲苯磺酰基)。
式704的烷基酚與等摩爾數(shù)的叔丁基二甲基氯甲硅烷或?qū)妆交酋Ｂ仍诘饶枖?shù)的咪唑或4-二甲基氨基吡啶存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在二氯甲烷中于25℃進(jìn)行1到4小時，得到相應(yīng)的式705的被保護(hù)酚。式706的制備如反應(yīng)圖ZG-A的步驟4所示，通過臭氧分解，將式705的被保護(hù)酚轉(zhuǎn)化成式706的二醛。臭氧分解反應(yīng)是根據(jù)反應(yīng)圖ZA-A的步驟2進(jìn)行的。式707的制備如反應(yīng)圖ZG-A的步驟5所示，式706的二醛進(jìn)行分子內(nèi)堿催化aldol反應(yīng)而得到相應(yīng)的式707甲?；h(huán)戊烯。該反應(yīng)在0.1摩爾二芐胺或三氟乙酸N-甲基苯胺的存在下，在苯中在50℃進(jìn)行30分鐘。式708的制備如反應(yīng)圖ZG-A的步驟6所示，式707的甲?；h(huán)戊烯被還原成相應(yīng)的仲醇。反應(yīng)使用硼氫化鈉/氯化鈰，如反應(yīng)圖ZF-A的步驟1所示。式709的制備如反應(yīng)圖ZG-A的步驟7所示，式708的仲醇被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式709的乙酸酯。該產(chǎn)物是仲醇與等摩爾數(shù)的乙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中于0℃反應(yīng)1小時制得的。式710的制備如反應(yīng)圖ZG-A的步驟8所示，式709的乙酸酯被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式710的二酯。該反應(yīng)是根據(jù)J.Am.Chem.Soc.，1024730(1908)所述的方法進(jìn)行的，乙酸酯是與4摩爾二甲基丙二酸鈉、0.5摩爾三苯膦和0.25摩爾四(三苯膦)鈀在50℃及四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)的。式711的制備如反應(yīng)圖ZG-A的步驟9所示，式710的二酯被轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的式711的酯，該產(chǎn)物是二酯與乙酸鈰在六甲基磷酰三胺中于120℃反應(yīng)1到3小時制得的。類似地，在步驟8中通過使用替代二甲基丙二酸鈉的替代物(適當(dāng)?shù)挠枰匀〈鴮3或Z4導(dǎo)入)，在步驟9中得到相應(yīng)的式711的取代酯。式I-ZG-A的制備如反應(yīng)圖ZG-A的步驟10所示，將式711的酯水解而得到相應(yīng)的式I-ZG-A化合物。反應(yīng)分別根據(jù)反應(yīng)圖ZA-M的步驟1和2所述方法進(jìn)行。式I-ZH的制備一種制備式I化合物(其中Z為式ZH側(cè)鏈，表示為I-ZH化合物)的方法示于以下反應(yīng)圖ZH-A中。
反應(yīng)圖ZH-A 式801的制備如反應(yīng)圖ZH-A的步驟1所示，通過加入式103e的有機(jī)金屬化合物(例如取代的乙烯基有機(jī)鋰或較佳為Grignard試劑，其中M為溴化鎂；TBS為叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基；D4較佳為低級亞烷基)，將式103的醛轉(zhuǎn)化為仲醇。
式103e的鹵乙烯基(較佳為溴乙烯基)化合物(其中M為鹵素)與鎂金屬在醚溶劑(例如乙醚或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)在30℃到60℃(較佳40℃)進(jìn)行1到6小時(較佳2小時)。將1摩爾當(dāng)量所形成的有機(jī)金屬試劑加至式103的醛溶液(在用來制備有機(jī)金屬試劑的相同溶劑系統(tǒng)中)中。反應(yīng)在-80℃到20℃(較佳0℃)進(jìn)行5分鐘到60分鐘(較佳10分鐘)，制得相應(yīng)的式801的甲硅烷基保護(hù)仲醇。式802的制備如反應(yīng)圖ZH-A的步驟2所示，式802的烷酯是由式801的仲醇和式104a原酸酯化合物的Claisen原酸酯重排反應(yīng)(如反應(yīng)圖ZA-A所示，其中Z3和Z4為H)形成的。
式801的甲硅烷基保護(hù)仲醇在50℃到120℃(較佳約100℃)與約10摩爾當(dāng)量式104a的原酸酯在0.05到0.25摩爾當(dāng)量(較佳0.10摩爾當(dāng)量)有機(jī)酸催化劑(例如丙酸，丁酸或較佳為三甲基乙酸)存在下加熱。反應(yīng)進(jìn)行1到48小時(較佳8小時)，制得相應(yīng)的式802的烷酯。式803的制備如反應(yīng)圖ZH-A的步驟3所示，將式802烷酯的甲硅烷基保護(hù)仲醇去保護(hù)。
式803的化合物與5到30(較佳為20)摩爾當(dāng)量的氟化氫于水和與水互溶的有機(jī)溶劑(較佳為乙腈)的混合物中反應(yīng)。反應(yīng)在一20℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行5分鐘到60分鐘(較佳為30分鐘)，制得相應(yīng)的式803的未保護(hù)仲醇/烷酯。式804的制備如反應(yīng)圖ZH-A的步驟4所示，式803的仲醇被轉(zhuǎn)化成式804的鹵化物(較佳為溴化物)，該反應(yīng)是通過一步法或兩步法完成的。
在一步法中，式803的仲醇與1.0到1.3(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的三芳基(較佳三苯基)膦及1.0到1.3(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的鹵素源(例如N-溴琥珀酰亞胺或較佳為四溴化碳)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)是在惰性溶劑(例如乙醚或較佳為四氫呋喃)中進(jìn)行的。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到12小時(較佳3小時)，制得相應(yīng)的式804鹵化物。
或者，在兩步法中(此為較佳的做法)，先將式803的仲醇轉(zhuǎn)化成磺酸酯(例如對甲苯磺酸酯或較佳為甲磺酸酯)，該產(chǎn)物是仲醇與1.0到1.5(較佳1.3)摩爾當(dāng)量磺酰氯(較佳為甲磺酰氯)于等摩爾數(shù)的有機(jī)叔堿(較佳二異丙基乙基胺)存在下，于溶劑(例如氯仿或較佳為二氯甲烷)中進(jìn)行反應(yīng)制得的。反應(yīng)在-20℃到30℃(較佳0℃)進(jìn)行10分鐘到60分鐘(較佳30分鐘)。然后使所得到的磺酸酯與5到20(較佳20)摩爾當(dāng)量堿金屬鹵化物(較佳溴化鋰)在溶劑(例如2-丁酮或較佳丙酮)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到56℃(較佳在回流下)進(jìn)行30分鐘到180分鐘(較佳90分鐘)，制得相應(yīng)的式804的鹵化物。式805的制備如反應(yīng)圖ZH-A的步驟5所示，將式804的鹵化仲醇/烷酯的酚基去保護(hù)，得到相應(yīng)的式805的鹵化仲醇/烷酯。去保護(hù)反應(yīng)根據(jù)上述反應(yīng)圖ZA-M的步驟1進(jìn)行。式I-ZH-A1的制備如反應(yīng)圖ZH-A的步驟6所示，式805的鹵化仲醇/烷酯進(jìn)行堿誘導(dǎo)環(huán)化反應(yīng)，得到式I-ZH-A1的產(chǎn)物。
式805化合物與2.0到2.5(較佳2.3)摩爾當(dāng)量強(qiáng)堿(例如二異丙基酰胺鋰，氫化鈉或較佳為六甲基二硅疊氮(hexamethyldisilazide)鈉)于溶劑(例如二噁烷或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)在-20℃到30℃(較佳0℃)進(jìn)行5分鐘到60分鐘(較佳15分鐘)，制得相應(yīng)的式I-ZH-A1的環(huán)烷酯。式I-ZH-A2的制備如反應(yīng)圖ZH-A的步驟7所示，將式I-ZH-A1的環(huán)烷酯水解而得到相應(yīng)的式I-ZH-A2的酸。水解反應(yīng)是根據(jù)上述反應(yīng)圖ZA-M的步驟2所示進(jìn)行的。
式I化合物(其中Z為式ZH的側(cè)鏈，D4為O或O-CH2者)較佳制備于以下的反應(yīng)圖ZH-B。
反應(yīng)圖ZH-B 式807的制備如反應(yīng)圖ZH-B的步驟1所示，式302的醛(其中Z5為甲基)與式806溴烷基噁唑烷酮(其中q為1或2)進(jìn)行aldol反應(yīng)，式806溴烷基噁唑烷酮可用類似于J.Am.Chem.Soc.，103-2127(19981)所述的反應(yīng)制得，得到式807的酰基噁唑烷酮。
式806的噁唑烷酮與等摩爾數(shù)的堿(例如二異丙基酰胺鋰或較佳為三氟甲磺酸(二正丁基)硼酯/三乙胺)反應(yīng)，然后與式302的醛反應(yīng)。反應(yīng)在-78℃到0℃(較佳-40℃)進(jìn)行1到12小時(較佳3小時)，制得相應(yīng)的式807的酰基噁唑烷酮。式808的制備如反應(yīng)圖ZH-B的步驟2所示，將式807的酰基噁唑烷酮水解而得到式808的羧酸。
式807的?；鶉f唑烷酮與1-5(較佳3)摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰反應(yīng)，反應(yīng)是在含5-20(較佳12)摩爾當(dāng)量過氧化氫的3∶1四氫呋喃中進(jìn)行的。反應(yīng)在-10℃到25℃(較佳0℃)進(jìn)行5分鐘到60分鐘(較佳30分鐘)，制得相應(yīng)的式808的羧酸。式809的制備如反應(yīng)圖ZH-B的步驟3所示，將式808的羧酸去保護(hù)，得到相應(yīng)的式809的酚，該反應(yīng)是根據(jù)反應(yīng)圖ZA-M的步驟1所述的方法進(jìn)行的。式810的制備將式809的酚酯化而得到相應(yīng)的式810的酯。
式809的酚在0.05到0.2(較佳0.1)摩爾當(dāng)量酸催化劑(較佳對甲苯磺酸)存在下與甲醇進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到24小時(較佳12小時)，制得相應(yīng)的式810的甲酯。式I-ZH-B1的制備式810的甲酯進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，得到相應(yīng)的式I-ZH-B1的環(huán)酯。
用1.9到2.5(較佳2.0)摩爾當(dāng)量強(qiáng)堿(例如二異丙基酰胺鋰或較佳氫化鈉)在四氫呋喃(較佳二甲基甲酰胺)中處理式810的甲酯。反應(yīng)在-10℃到25℃(較佳0℃)進(jìn)行1到12小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的式I-ZH-B1的環(huán)酯。I-ZH-B2的制備如反應(yīng)圖ZH-B的步驟6所示，將式I-ZH-B1的環(huán)酯水解而得到相應(yīng)的式I-ZH-B2的酸，水解是根據(jù)反應(yīng)圖ZA-M的步驟2所述的方法進(jìn)行的。
式I酯的制備式I酯(G不是OH的化合物)可如美國專利4,727,069和4,753,935所述方法進(jìn)行制備，這些專利列于此引為參考，這種制備方法是將前體去保護(hù)(例如反應(yīng)圖ZA-M的步驟1所述)或者如以下所述通過連接離去基團(tuán)，并以所要求的酯取代該離去基團(tuán)。離去基團(tuán)的接附式I的羧酸與1.0到3.0(較佳約1.5)摩爾當(dāng)量的草酰氯(或較佳使用亞硫酰氯)在選擇性地含0.00到0.05(較佳0.03)摩爾當(dāng)量二甲基甲酰胺的溶劑(例如氯仿或較佳為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)在-10℃到30℃(較佳0℃)進(jìn)行1到12小時(較佳2小時)，制得相對應(yīng)的酸的氯化物(其中離去基為氯)。
或者，式I的羧酸與1.0到1.5(較佳1.25)摩爾當(dāng)量羰基二咪唑在溶劑(例如四氫呋喃或較佳為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行1到12小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的酰基咪唑(其中離去基為1-咪唑基)酯化反應(yīng)式I化合物(其中G被鹵化物或咪唑所取代)與1.0到5.0(較佳2)摩爾當(dāng)量低級鏈烷醇，選擇性地在1.0到1.5(較佳1.25)摩爾當(dāng)量有機(jī)叔堿(例如4-二甲基氨基吡啶或較佳三乙胺)的存在下，在有機(jī)溶劑(如二噁烷，四氫呋南或較佳為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)在-10℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到24小時(較佳4小時)，制得相應(yīng)的式I的低級烷酯，其被用來合成式A化合物。式A的制備根據(jù)反應(yīng)圖A所述制備式A化合物〔其中R2為低級烷基，環(huán)烷基，乙烯基，氟乙烯基，二氟乙烯基，三氟乙烯基，烯基，-C≡C-R11，丙二烯基或CH2-O-(4-甲氧基芐基)，統(tǒng)稱為式AA〕。
反應(yīng)圖A 式2的制備如反應(yīng)圖A的步驟1所示，用上述方法制得的式IA的低級烷酯在其酚式羥基處被芳磺?；蛲榛酋；Ｗo(hù)。
式IA化合物與1.0到1.1(較佳1.05)摩爾當(dāng)量的芳磺酰鹵或烷磺酰鹵(較佳對甲苯磺酰氯)在吡啶中反應(yīng)。反應(yīng)在-10℃到30℃(較佳為室溫)進(jìn)行1到24小時(較佳12小時)，用常規(guī)方法(例如蒸發(fā))分離相應(yīng)的式2的被保護(hù)化合物。式3的制備如反應(yīng)圖A的步驟2所示，被保護(hù)的式2低級烷酯與5摩爾無水碘化鋰于吡啶溶劑(較佳為可力丁)中進(jìn)行裂解反應(yīng)。反應(yīng)在60-75℃(較佳60℃)進(jìn)行10小時到8天(較佳4天)，用常規(guī)方法(例如蒸發(fā)法)分離相應(yīng)的式3的被保護(hù)6-羥基酸。式4的制備如反應(yīng)圖A的步驟3所示，式3的被保護(hù)6-羥基酸在酸催化酯化反應(yīng)中酯化。反應(yīng)在低級鏈烷醇溶劑(相對于所要求的的低級烷酯，例如甲醇)中與酸(例如對甲苯磺酸)在室溫下進(jìn)行12到24小時(較佳18小時)。用常規(guī)方法(例如色譜分離法)分離純化相應(yīng)的式4的被保護(hù)6-羥基低級烷酯。式5的制備如反應(yīng)圖A的步驟4所示，將式4的被保護(hù)6-羥基低級烷酯轉(zhuǎn)化成與相應(yīng)的6-三氟甲磺酸酯(6-triflate)。反應(yīng)通過加入1.05到1.3(較佳1.2)摩爾當(dāng)量的三氟甲磺酸酐，于溶劑(例如二氯甲烷和/或吡啶)中，于-10℃到10℃(較佳0℃)進(jìn)行15分鐘到10小時(較佳30分鐘)。利用常規(guī)方法(例如蒸發(fā))分離相應(yīng)的保護(hù)6-三氟甲磺酸酯。式5a的三烷基錫烷的制備式5a的三烷基錫烷(用于反應(yīng)圖A的步驟5)的制備如下使有機(jī)鋰或有機(jī)鎂(Grignard試劑)與三烷基(較佳三丁基)氯化錫反應(yīng)。有機(jī)鋰或有機(jī)鎂試劑均已商品化，或者可由傳統(tǒng)方法如鹵素-金屬交換加以制備。R3含末端三鍵(例如R2為-C≡CH或-C≡C-CH3)的化合物可直接與丁基鋰反應(yīng)而得到有機(jī)鋰化合物R2-Li。 X為鹵素 式5a丁基鋰反應(yīng)在-100℃到0℃(較佳-78℃)進(jìn)行1到8小時(較佳2小時)，得到相應(yīng)的鋰衍生物。
鹵化物原料化合物與鎂金屬在溶劑(例如四氫呋喃)中及標(biāo)準(zhǔn)Grignard反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到鹵化鎂衍生物。
鹵化鋰或鎂衍生物與三烷基氯錫烷(較佳三丁基氯錫烷)于醚溶劑(較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)在-78℃到0℃進(jìn)行1到4小時(較佳為2小時)，制得相應(yīng)的式5a的三烷基錫烷，分離后，用于反應(yīng)圖A的步驟5中，而不需要進(jìn)一步純化。
四甲基錫，乙烯基三丁基錫和苯基三丁基錫均已商品化，例如可從Aldrich購得。式6的制備如反應(yīng)圖A的步驟5所示，將式5的被保護(hù)6-三氟甲磺酸酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式6化合物(其中R2為甲基，環(huán)烷基，乙烯基，氟乙烯，二氟乙烯基，三氟乙烯基，烯基，-C≡C-R11，丙二烯基或CH2-O-(4-甲氧基芐基)，該產(chǎn)物是通過與式5a的三烷基錫烷在6摩爾氯化鋰和鈀催化劑〔例如三(二芐基丙酮)二鈀(O)氯仿加合物或較佳為四(三苯膦)鈀〕存在下進(jìn)行反應(yīng)制得的。反應(yīng)在極性非質(zhì)子溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮)在50℃到100℃(較佳80℃)進(jìn)行3小時到10小時(較佳6小時)。用常規(guī)方法分離和純化式6的6-取代保護(hù)低級烷酯。
式6化合物(其中R2為2個或更多碳原子的低級烷基)可通過氫化相應(yīng)的式6的烯基化合物制得，例如以下實(shí)施例7所描述的。式AA的制備如反應(yīng)圖A的步驟6所示，將式6的6-取代保護(hù)低級烷酯去保護(hù)，并通過堿水解而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸。式6的化合物與5摩爾強(qiáng)堿(較佳為氫氧化鋰)在水/低級鏈烷醇溶劑(例如甲醇水)中反應(yīng)。反應(yīng)在50℃到70℃(較佳60℃)進(jìn)行10到24小時(較佳16小時)，接著進(jìn)行酸化。用常規(guī)方法分離和純化式AA的6-取代酸。R2為CH2OH或CHO的式A的制備式A化合物(其中R2為CH2OH和CHO(分別稱之為AB-1和AB-2))是依據(jù)反應(yīng)圖B所述方法進(jìn)行制備的。
反應(yīng)圖B AB-1的制備如反應(yīng)圖B的步驟1所示，式AA的6-(4-甲氧基)芐氧基甲基取代化合物(如式AA-1所示)與1摩爾路易絲酸(例如三溴化硼或較佳為三氟化硼乙醚配合物)或20摩爾三氟乙酸進(jìn)行脫芐基反應(yīng)。反應(yīng)在二氯甲烷中于-10℃到5℃(較佳0℃)進(jìn)行30分鐘到2小時(較佳1小時)?；蛘撸?dāng)使用三氟乙酸時，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。用常規(guī)方法分離和純化相應(yīng)的式AB-1的6-羥甲基化合物。式AB-2的制備如反應(yīng)圖B的步驟2所示，將式AB-1的6-羥甲基化合物氧化(使用二氧化錳或較佳為1摩爾氯鉻酸吡啶)。反應(yīng)在二氯甲烷中在-10℃到5℃(較佳0℃)進(jìn)行8到24小時(較佳12小時)。用常規(guī)方法分離和純化相應(yīng)的式AB-2的6-甲酰基化合物。式A(R2為低級烷基)的替代制備將式A化合物(其中R2為乙烯基或烯基)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的低級烷基化合物，該反應(yīng)是在0.01到0.10(較佳0.02)摩爾(三苯膦)氯化銠存在下進(jìn)行催化還原的。反應(yīng)于惰性有機(jī)溶劑(較佳為1∶1的乙醇∶苯)中于20℃到30℃(較佳25℃)進(jìn)行1到12小時(較佳2小時)。用常規(guī)方法分離并純化相應(yīng)的式A化合物(其中R2為低級烷基(不為甲基))。
式A(其中R1為?；?的制備式A化合物(例如上面所制得的)與1.0到1.5(較佳1.1)摩爾當(dāng)量?；瘎怖珲｛u(如苯甲酰氯)或?；狒?例如乙酸酐)〕在溶劑(例如乙醚，四氫呋喃，或較佳為吡啶)中及選擇性地在1.0到2.0(較佳1.25)摩爾當(dāng)量無機(jī)或有機(jī)堿(例如碳酸鈉，碳酸鈰或二甲基氨基吡啶)的存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到60℃(較佳25℃)進(jìn)行1到12小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的式A(其中R1為?；?的化合物。
式A(其中R1為C(O)-NH-芳基)的制備根據(jù)如前面所引述的美國專利第3,853,919號所描述的方法制備式A化合物(其中R1為C(O)-NH-芳基)。
式A酯的制備式A酯(G不為OH的化合物)可根據(jù)美國專利第4,727,069和4,753,935號(列于此引為本發(fā)明的參考資料)所述的方法進(jìn)行制備，或者如下所述先接附離去基團(tuán)然后以所要求的酯加以置換的方法進(jìn)行制備。
離去基的接附式A的羧酸與1.0到3.0(較佳1.5)摩爾當(dāng)量的草酰氯或較佳亞硫酰氯，在選擇性地含有的0.01到0.05(較佳0.03)摩爾當(dāng)量二甲基甲酰胺的溶劑(例如氯仿或較佳為二氯甲烷)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在-10℃到30℃(較佳0℃)進(jìn)行1到12小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的酸的氯化物(其中離去基為氯)。
或者，式A的羧酸與1.0到1.5(較佳1.25)摩爾當(dāng)量羰基二咪唑于溶劑(例如四氫呋喃或較佳為二氯甲烷)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行1到12小時(較佳2小時)，制得相應(yīng)的?；溥?其中離去基為1-咪唑基)。酯化反應(yīng)將式A化合物(其中G被鹵化物或咪唑所取代)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烷基(其中G為O-烷基)，硫代烷基(其中G為S-烷基)，氨基烷基(其中G為O-(CH2)n-NG1G2)或雜環(huán)氨基烷基(其中G為O-(CH2)n-N＝G3)化合物，或轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺(其中G為NG1G2)。
式A化合物(其中G被鹵化物或咪唑所取代)與1.0到5.0(較佳2)摩爾當(dāng)量鏈烷醇、硫醇或氨、伯或仲胺或雜環(huán)氨基烷醇，選擇性地在1.0到1.5(較佳1.25)摩爾當(dāng)量有機(jī)叔堿(例如4-二甲基氨基吡啶或較佳為三乙胺)存在下于有機(jī)溶劑(例如二噁烷，四氫呋喃或較佳為二氯甲烷)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在-10℃到50℃(較佳為25℃)進(jìn)行1到24小時(較佳4小時)，制得相應(yīng)的式A的化合物(其中G不為OH)。
式A鹽的制備某些式A化合物可被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽，該轉(zhuǎn)化是通過對化學(xué)計量數(shù)量的適當(dāng)酸，例如鹽酸(如3摩爾當(dāng)量形成三氯化物)進(jìn)行處理而完成的。通常，將游離堿溶于極性有機(jī)溶劑(例如甲醇或乙醇)中，并將酸加入甲醇或乙醇中。溫度維持在0℃到50℃。相對應(yīng)的鹽自然地沉淀出來或者可以用較小極性的溶劑予以析出。
通過以過量的合適堿(例如氨或碳酸氫鈉)進(jìn)行處理，可將式A化合物的酸加成鹽分解成為相應(yīng)的游離堿，這種分解一般是在水溶劑的存在下，在0℃到50℃溫度中進(jìn)行的。利用常規(guī)方法(例如有機(jī)溶劑萃取)分離出游離堿。
某些式A化合物可被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的堿加成鹽，該轉(zhuǎn)化是通過對化學(xué)計量數(shù)量的適當(dāng)堿，例如碳酸鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鋰，乙醇胺，卓甲胺(tromethamine)和類似物進(jìn)行處理而完成的。通常，將游離酸溶于極性有機(jī)溶劑(例如甲醇或乙醇)中，并將堿加入甲醇或乙醇中。溫度維持在0℃到50℃。相應(yīng)鹽自然沉淀或者可以用極性稍小溶劑予以析出，或者可以蒸發(fā)所有溶劑之后分離得到鹽，并選擇性地在合適的溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶所得到的殘留物，所用溶劑例如為甲醇，乙醇，丙醇，乙酸乙酯，乙腈，四氫呋喃，二乙醚和類似物。
較佳的方法和最后步驟將式A化合物(其中R1被保護(hù)基取代)去保護(hù)。
將式A化合物(其中G為低級烷氧基)水解成為相應(yīng)的酸(其中G為OH)。
將式A化合物(其中G為OH)酯化而得到相應(yīng)的化合物(其中G為低級烷氧基，低級硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2或O-(CH2)n-N＝G3)。
將式A化合物與藥學(xué)上可接受酸或堿接觸，形成相應(yīng)的酸或堿加成鹽。
將式A的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽與堿接觸，形成相應(yīng)的式A的游離堿。
較佳的化合物一般較佳的式A化合物中R1為H，G為OH和Z為式ZA，ZB，ZE或ZH的側(cè)鏈，特別是那些R2為低級烷基，環(huán)烷基或乙烯基(特別是甲基，乙基，環(huán)丙基和乙烯基)。
Z為式ZA側(cè)鏈的式A化合物之中，較佳為Z1為甲基，Z2為H或甲基，Z3為甲基或乙基，和Z4為H的化合物；特別Z2和Z3為甲基，以及尤其是在(S)構(gòu)形時Z2為H和Z2為甲基或乙基的化合物3Z為式ZB的側(cè)鏈的式A化合物之中，較佳為D1-D2是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，Z5為H、甲基或乙基的化合物；特別Z5為甲基或乙基、尤其在(S)構(gòu)形中為甲基的化合物。
目前，最佳的化合物為(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸；和(E)2-〔2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸；應(yīng)用，試驗和給藥一般應(yīng)用本發(fā)明化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物組合物(統(tǒng)稱化合物以便于以下敘述之用)為有效的免疫抑制試劑，抗發(fā)炎劑，抗腫瘤劑，抗增殖劑，抗病毒劑和抗牛皮癬劑，適用于哺乳動物，不管是家畜(牛，豬，綿羊，羊，馬)，寵物(貓，狗)或較佳適用于人類?；衔餅槊摎浯吸S嘌呤核苷酸(IMPDH)的抑制劑，因此可抑制重新開始合成嘌呤；該化合物具備抗增殖效應(yīng)(例如抗平滑肌細(xì)胞和B和T淋巴細(xì)胞)及抑制抗體形成和細(xì)胞粘結(jié)分子在淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的葡萄糖作用。
作為免疫抑制劑時，該化合物可有效地治療自體免疫相關(guān)疾病，例如，I型糖尿??；炎性腸病(例如克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)；系統(tǒng)全身性紅斑性狼瘡；慢性活性肝炎；多發(fā)性硬化；格雷武司氏(Grave’s)病；橋本氏(Hashimoto’s)慢性甲狀腺炎；巴薩氏(Behcet’s)癥候群；重癥肌無力；謝格魯氏(Sjogren’s)癥候群；惡性貧血；自發(fā)性腎上腺缺乏；和多腺自體免疫癥候群I和II型。
該化合物也可用作治療氣喘，溶血性貧血，絲血體性腎炎和肝炎的免疫抑制劑。該化合物在作為免疫抑制劑的預(yù)防性用途包括治療異體移植排斥，例如在心，肺，胰，腎，肝，皮膚和角膜異體移植，以及預(yù)防移植對宿主疾病。
該化合物可用于抑制血管受傷的增殖性反應(yīng)，例如血管壁在血管造形術(shù)之后及后心通道手術(shù)的再狹窄。
化合物可用作抗發(fā)炎劑，例如在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼小類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和葡萄膜炎。
作為抗仲瘤劑時，該化合物可用于治療固體腫瘤和惡性淋巴網(wǎng)狀源。例如，化合物在治療固體仲瘤的用途，包括頭和頸部腫瘤，又包括鱗狀細(xì)胞癌；肺癌，包括小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌；縱隔癌；食道癌，包括鱗狀細(xì)胞癌和腺癌；胰癌，膽癌，膽囊癌和膽道癌；小腸癌，包括腺癌，肉瘤，淋巴腫瘤和類癌瘤；直結(jié)腸癌，包括結(jié)腸癌和直腸癌；轉(zhuǎn)移性癌；生殖泌尿系統(tǒng)癌，包括子宮癌，尿道癌肉瘤，和直腸細(xì)胞，輸尿管囊，攝護(hù)腺，尿道，陰莖，睪丸，女陰，陰道，子宮頸，子宮內(nèi)膜和輸卵管等癌；乳癌；內(nèi)分泌系統(tǒng)癌；軟組織肉瘤；惡性間皮瘤；皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌，基礎(chǔ)細(xì)胞癌和黑色癌；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌；惡性骨瘤；和血漿細(xì)贅瘤。
作為治療啉巴網(wǎng)狀源和抗腫瘤劑，該化合物可用于治療，例如淋巴腫瘤和白血癌，包括B，T和前單核血球細(xì)胞惡性，蕈樣霉菌病，非霍金斯淋巴腫瘤，Burkitt惡性淋巴腫瘤細(xì)胞和其它EBV型B淋巴細(xì)胞，源自異體移植受者的非洲淋巴細(xì)胞病毒。慢性淋巴細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病和Hairy細(xì)胞血白病。
作為抗病毒劑，此化合物可用于治療，例如，逆病毒，包括人類T-白血病病毒，I和II型(HTLV-1和HTLV-2)，人類免疫不足病毒，I和II型(HIV-1和HIV-2)和人類鼻咽癌病毒(NPCV)，以及治療泡疹病毒，包括EBV感染，泡疹病毒6型，泡疹簡式(simplex)，1和2型(HSV-1，HSV-2)和帶狀泡疹。
作為抗牛皮癬劑時，此化合物可治療，例如牛皮癬和牛皮癬關(guān)節(jié)炎。試驗根據(jù)以下參考資料所述以及對其所作的改進(jìn)進(jìn)行活性試驗。
一般的抗發(fā)炎性，抗病毒，抗腫瘤，抗牛皮癬和/或免疫抑制劑活性與抑制IMPDH有關(guān)聯(lián)。在活體外評價中，測定IMPDH的抑制活性，例如根據(jù)Ander-son，J.H.和Sartorelli，A.C.，J.Biol.chem.，2434762-4768(1968)所述方法測定其成形NADH的水平可預(yù)測其活性。
起始動物篩選試驗以測定抗發(fā)炎活性潛力，包括輔助關(guān)節(jié)炎評價，例如依照Pearson，Proc.Soc.Exp.Biol，Med.，9195-101(1956)所述方法進(jìn)行。同時，在活體外試驗方面，例如使用來自患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者的滑液移出物，Dayer，et al.，J.Exp.Med.，1451399-1404(1977)可測定化合物是否顯示抗發(fā)炎活性。
根據(jù)例如使用實(shí)驗過敏性腦脊髓并通過對最先提出該方法的Grieg，et.al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，17385(1970)所述的方法進(jìn)行改良，測定自體免疫活性。
治療氣喘的人類臨床試驗是根據(jù)Erzurum，Leff，Cochran，et al.，所著“Lack of benefit of methotrexate in severe，steroid-dependent asthma.Adouble-blind，placebo controlled study.”Ann.Int.Med.，114353-360(1991)所述方法進(jìn)行的。
實(shí)驗動物器官或組織異體移植排斥活性是根據(jù)，例如，Hao，et al.，J.Im-munol.，1394022-4026(1987)所述的方法測定的。除此之外，美國專利第4,707,443和EP226062(一并為本發(fā)明的參考資料)也敘述通過測定IL-2R水平來測定異體移植排斥的活性。在預(yù)防固體器官移植(例如腎)排斥方面建立人類臨床試驗是依以下所述方法進(jìn)行的，例如Lindholm，Albrechtsen，Tufveson，et al.，“A randomized trial of cyclosporin and prednisolone versus cy-closporin，azathioprine and prednisolone in primary cadaveric renal transplan-tation，”Thansplantation，54624-631(1992)。移植對宿主疾病的人類臨床試驗是依照例如Storb，Deeg，whitehead，et al.，“Methotrexate and cyclosporincompared with cyclosporin alone for prophylaxis of acute graft versus hostdisease after marrow transplantation for leukemis，”New England J.Med.，314729-735(1986)所述進(jìn)行的。
免疫抑制活性是依照活體內(nèi)和活體外程序進(jìn)行測定的。活體內(nèi)活性是根據(jù)，例如使用改良自Jerne hemolytic plaque assay，〔Jerne，er al.，“the agarplaque technique for recognizing antibody producing cells，”Cell-bound anti-bodies，Amos，B.and Kaprowski，H.editors(wistar Institute Perss，Philadelphia)1962，p.109〕的方法進(jìn)行測定的?；铙w外活性是根據(jù)，例如改良自Greaves，et al.，“Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mi-togens，”Nature，248698-701(1974)所述的方法進(jìn)行測定的。
抗病毒活性是由，例如Amee，et al.，〔“Auti-Herpesvirus Activity of theAcyclic Nucleoside 9-(1，3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine，”an-timicrobial Agents and Chemotherapy，23(5)676-682(1983)〕所述的方法，或者如Planterose〔“Antiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid，”Journal of General Virology，4629(1969)〕所述的方法進(jìn)行的。
抗病毒活性可同樣地通過測量逆轉(zhuǎn)錄酶活性，例如依照Chen et al.，Biochem.Pharm.，364361(1987)所述方法進(jìn)行測定。
抗HIV藥效的人類臨床試驗(以及臨床治療情況)描述在及引述于，例如，Sande，et al.，“antiretroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients，”JAMA，270(21)2583-2589(1993)。大規(guī)模臨床試驗可依照，例如VolberdingP.A.et al.，“Zidovdine in asymptomatic human immundeficiency virus infec-tiona controlled trial in persons with fewer than500 CD4 positive cells percubic millimiter，”New England J.Med.，322(14)941-949(1990)所述方法進(jìn)行。較小規(guī)模(PhaseI)臨床試驗可依照例如Browne，et al.，“2，’3’-Dide-hydro-3，-deoxythymidine(d4T)in Patients with AIDS or AIDS-RelatedComplexA Phase I Trial.”J.Infectious Diseases，16721-29(1993)所述方法進(jìn)行。
牛皮癬系統(tǒng)活性試驗可依照例如Spatz，et al.，“Mycophenolic acid inpsoriasis，”British Journal of Dermatology，98429(1978)所述方法進(jìn)行。
抗腫瘤活性試驗可依照例如Carter et al.，〔“Mycophenolic acidan anti-cancer compound with unusual properties，”Nature，223848(1969)〕所述方法進(jìn)行。
治療狹窄的活體外活性被證實(shí)于，例如通過抑制平滑肌細(xì)胞增殖，如以下人類動脈平滑肌細(xì)胞增殖測定所建立的。人類平滑肌細(xì)胞在培養(yǎng)液中生長。將選定濃度的試驗化合物加至新鮮介質(zhì)中對試驗組進(jìn)行處理。兩組均接受2μCi氚標(biāo)記(放射性同位素標(biāo)記)胸腺嘧啶(3HTdR)。24小時后，收集細(xì)胞，用閃爍計數(shù)器測量加入DNA的標(biāo)記數(shù)量；比較試驗組和對照組，該數(shù)量與細(xì)胞增殖成比例。當(dāng)試驗組比對照組的放射性同位素計數(shù)低時，就達(dá)到抑制平滑肌增殖的效果。測定需要抑制增殖50％的試驗化合物濃度(IC50)以及抑制增殖超過95％的濃度。
治療狹窄的活體內(nèi)活性被證實(shí)于，例如動脈狹窄的鼠和豬模式中。在鼠模式中，試驗組用試驗化合物治療，從左頸動脈受傷前6天開始并持續(xù)14天。試驗組與只有介質(zhì)而不含試驗化合物的對照組比較。傷口是輕輕地將空氣注入左動脈的10毫米部位而獲得的。不處理右動脈，從每一個受測體的左及右動脈取出動脈交錯部位(10微米)，測定血管壁(內(nèi)皮、血管內(nèi)膜、介質(zhì))的面積。血管增殖數(shù)量是從受傷平均面積扣掉未受傷的右頸動脈平面積而得到的。當(dāng)試驗組顯示低于對照組的增殖時，即表示血管增殖減少。
冠狀血管造形術(shù)之后的再狹窄的人類臨床試驗是依照例如Serruys，Rutsch，Heyndrickx，et al.，“prevention of restenosis after percutaneoustransluminal coronary antioplasty with thromboxane A2-receptor blockadearandomozed，double-blind，placebo-controlled trial.”Circulation，841568-80(1991)所述方法進(jìn)行的。給藥式A化合物以有效治療劑量給藥，該劑量也就是足以治療先前所述疾病的劑量。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的給藥可采用相似情況下任何可接受的給藥方式?；衔锟捎糜陬A(yù)防(例如預(yù)防異枝排斥)和治療用途。
雖然尚未得到本發(fā)明化合物對人類最適當(dāng)?shù)膭┝克剑话愣?，每日劑量約0.01到100.0毫克/公斤體重，較佳約0.1到64.3毫克/公斤體重，最佳約0.3到43.0毫克/公斤體重。因此，對體重70公斤的人給藥時，劑量范圍約每天0.7毫克到7克，較佳約每天7.0毫克到4.5克，最佳約每天21毫克到3.0克。顯然活性化合物的給藥數(shù)依治療對象和疾病狀態(tài)，疾病嚴(yán)重程度，給藥方式和次數(shù)(例如在癌癥化療前一天口服給藥和癌癥化療期間的靜脈注射給藥)及下處方的醫(yī)生而定。
在使用本發(fā)明化合物治療上述癥狀時，可使用任何藥學(xué)上可接受的給藥方式。式A化合物可單獨(dú)給藥或者與其它藥學(xué)上可接受的賦形劑(包括固體，半固體，液體或噴霧劑量形式，例如片劑，膠囊，粉劑，液體，注射劑，懸浮劑，栓劑，噴霧劑或類似物)一起組合使用。式A化合物也可以采用持續(xù)或釋控劑量形式給藥，包括積貯(depot)注射物，滲透泵，藥丸，透皮(包括電輸送)膏藥等，以便在預(yù)設(shè)速率下延長化合物的給藥，較佳是以適合正確劑量單獨(dú)給藥的單位劑量形式。組合物常包括常規(guī)藥學(xué)載體或賦形劑以及式A化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。除此之外，這些組合物可包括其它醫(yī)藥劑，藥學(xué)劑，載體，佐劑等，例如多藥物抗用改質(zhì)劑(Multidrug resistance modifying agents)，類脂醇，免疫抑制，例如環(huán)波林A，氮雜硫普林(azathioprene)，拉普霉素(rapamycin)，F(xiàn)K506，布奎納(brequinar)，列夫諾得leflunomide)和文克斯汀(vincrystine)。
一般而言，藥學(xué)上可接受的組合物約含0.1％到90％，較佳約0.5％到50％(重量)式A化合物或鹽，依所要給藥模式而定，其余含量為合適的藥學(xué)賦形劑，載體等。
一種用于以上詳述情況的較佳給藥方式為口服，其是使用方便的每天劑量處方，可依疾病感染程度而加以調(diào)整。對這種口服方式而言，通過加入任何常用的賦形劑，例如甘露醇，乳糖，淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石粉，纖維素，克卡素(croscarmellose)鈉，葡萄糖，凝膠，蔗糖，碳酸鎂和類似物形成藥學(xué)上可接受的組合物。此組合物為溶液，懸浮液，片劑，可分散片劑，丸劑，膠囊，粉劑，持續(xù)釋放制劑和類似物。
組合物最好為丸劑或片劑，因此組合物除含有活性成分外還含有稀釋劑，例如乳糖，蔗糖，磷酸二鈣或類似物；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或類似物；崩解劑，例如克卡素鈉或類似物；結(jié)合劑，例如淀粉，金合歡膠(gum acacia)，聚乙烯吡咯烷酮，凝膠，纖維素和其衍生物，和類似物。
液體給藥的藥物組合物可以將以上定義的活性化合物和任選的藥物佐劑溶解、懸浮在載體(例如水，鹽水，葡萄糖水溶液，甘油，乙二醇，乙醇和類似物)中，由此形成溶液或懸浮液而制得。若有需要，藥物組合物也可含有微量的無毒性助劑，例如濕潤劑，懸浮劑，乳化劑，或助溶劑，pH緩沖劑和類似物，例如乙酸鈉，檸檬酸鈉，環(huán)糊精衍生物，聚環(huán)氧乙烷，脫水山梨醇單月桂酸酯或硬脂酸酯等。制備此劑量形式的實(shí)際方法是熟知的，或者對熟悉本領(lǐng)域的人士而言是明顯的；例如可參見Remington’s Pharmaceutical Science，Mack Publishing company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。該組合物或制劑在任何情況下都含有足以減輕被治療癥狀數(shù)量的活性化合物。
可以制備含有0.005％到95％活性成分，其余是藥學(xué)上可接受的載體的劑量形式或組合物。
對口服給藥方式而言，通過加入任何常用的賦形劑，例如藥物級的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素衍生物，克卡素鈉，葡萄糖，蔗糖，碳酸鎂，糖精鈉和類似物。這種組合物為溶液，懸浮劑，片劑，膠囊，粉劑，持續(xù)釋放制劑和類似形式。這種組合物可含有0.01％到95％，較佳含0.1％到50％活性成分。
對含液體的固體劑量形式而言，在例如二碳酸丙酯(propylene carbonate)，植物油或甘油三酯中的溶液或懸浮物較佳被封膠于凝膠膠囊內(nèi)。這種酯溶液，其制備和封膠方法披露在美國專利第4,328,245；4,409,239和4,410,545中。對液體劑量形式而言，可用足量的藥學(xué)上可接受的液體載體(例如水)將溶液(例如于聚乙二醇中所形成的溶液)稀釋到容易給藥的狀態(tài)。
或者，可將活性化合物或鹽溶解或懸浮于植物油，乙二醇，甘油三酯，丙二醇酯(例如二碳酸丙酯)和類似物中，并將這些溶液或懸浮液封膠于硬質(zhì)或軟質(zhì)凝膠囊殼中，制備液體或半固體口服制劑。
其它有用的制劑包括那些記載美國專利RE28,819和4,358,603的制劑。
非經(jīng)腸道給藥的一般特征是注射，皮下或肌內(nèi)注射或靜脈注射。注射劑可制備成常規(guī)形式(液體溶液或懸浮物)。注射前可在液體中形成溶液或懸浮液的固體形式或乳液。合適的賦形劑有例如水，鹽水，葡萄糖，甘油，乙醇和類似物。除此之外，若有需要，藥物組合物也可含有微量的無毒性助劑，例如濕潤劑，乳化劑，pH緩沖劑，增溶劑和類似物，例如乙酸鈉，聚環(huán)氧乙烷，脫水山梨醇單月桂酯，三乙醇胺油酸酯，環(huán)糊精等。
一項最新的非腸道給藥的方法是注入緩慢釋放或持續(xù)釋放系統(tǒng)，以維持固定的劑量水平，參見美國專利第3,710,795號。
這種非腸道給藥的組合物所含活性化合物的百分比取決于其具體的特性以及化合物活性和對象的需求。然而，可使用溶液中活性成分的百分比為0.01％到10％，若組合物為固體時，該百分比將更高，使用前必須先稀釋至上述百分比。組合物的溶液中最好含0.2％到2％的活性劑。
活性化合物或鹽的制劑也可以是噴霧劑或溶液，用噴霧器向呼吸道給藥，或以微細(xì)粉吹入給藥，可單獨(dú)使用或與其它惰性載體如乳糖一起組合使用。在此情況下，制劑的顆粒直徑小于50微米，較佳小于10微米。實(shí)施例以下制備和實(shí)施例僅為了使熟知本領(lǐng)域的人士更清楚地了解并實(shí)施本發(fā)明，不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍，而只是作為說明和代表而已。實(shí)施例11A.式2，其中Za為式ZA的側(cè)鏈，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為H，Rb為甲苯磺?；图壨榛鶠榧谆?℃時，將對甲苯磺酰氯(30克)加入到(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(40克)在吡啶(200毫升)中所形成的溶液中。6小時后，將溶液倒入冰中，以稀鹽酸酸化到pH為3。以乙酸乙酯萃取該溶液，萃取物被干燥，蒸干，得到(E)6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。
lB.式2，其中Za各不相同依A部分的方法，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(E)2-〔2-〔2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-5-異苯并呋喃基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)3-〔2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯；(E)2-〔3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-環(huán)戊-l-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)2-〔3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及式IA化合物，其中Za相當(dāng)于下表中的側(cè)鏈 Z1Z2Z3Z4異構(gòu)體甲基 H H 甲基甲基 甲基H 乙基乙基 H H H乙基 H H 甲基正丙基H H 甲基CF3H H 甲基CF3H H HH H H HH H H 甲基甲基 甲基H HH 甲基H 甲基甲基 H H 甲基甲基 甲基H 甲基非對映異構(gòu)體A甲基 甲基H 甲基非對映異構(gòu)體B甲基 甲基H 甲基(+)單-異構(gòu)體甲基 H H 甲基2-(R)異構(gòu)體甲基 H H 甲基2-(S)異構(gòu)體甲基 H H 乙基2-(S)異構(gòu)體甲基 H H 乙烯基甲基 H H 烯丙基甲基 H H 正丙基甲基 H H 異丙基甲基 H H 環(huán)丙基甲基 H H 環(huán)丙基甲基甲基 H H 正丁基甲基 H H 仲丁基甲基 H H 2-甲氧基乙基甲基 H 苯基 H甲基 H 苯基 甲基甲基 H 甲氧基H甲基 H 乙氧基乙基甲基 H 甲硫基H甲基 H 乙硫基甲基甲基 甲基H H甲基 乙基H HH 乙氧基 H H甲基 乙氧基 甲基 H甲基 乙氧基H H甲基 乙氧基H 苯基甲基 乙氧基H 乙基乙基 甲氧基H HCF3正丙氧基 H HCl乙氧基H H乙基 H 叔丁基H2-(S)異構(gòu)體正丙基H 甲基 H2-(R)異構(gòu)體甲基 H H 甲基H H SO-甲基 H甲基 H SO-甲基 H甲基 H SO-乙基 H甲基 甲基 SO-甲基 甲氧基甲基 甲氧基SO-乙基 苯基CF3H SO-叔丁 H基ClH H HF H H HClH H 環(huán)戊基甲基 H 環(huán)丙基環(huán)丙基甲基 H S-甲基H正丙基H S-丙基H甲基 甲基 S-乙基H D-D2Z5Z8異構(gòu)體(CH2)2H H(CH2)4H H(CH2)5H HCH2-O-CH2H HCH2-O-CH2甲基 H1(S)，2(S)異構(gòu)體CH2-O-CH2甲基 H1(S)，2(R)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H(-)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H(+)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H(±)異構(gòu)體CH2-S-CH2H 甲基CH2-NH-CH2H H(CH2)2-S(O)-CH2H H(CH2)2-O-CH2H 甲基(CH2)2-O-CH2H H(CH2)2H H(CH2)3甲基 H1(S)非對映異構(gòu)體A(CH2)3甲基 H1(S)非對映異構(gòu)體B(CH2)3乙基 H1(S)，2(R)異構(gòu)體(CH2)3乙基 H1(S)，2(S)異構(gòu)體(CH2)3正丙基H(CH2)4甲基 H非對映異構(gòu)體A(CH2)4甲基 H1(S)，2(R)異構(gòu)體(CH2)4甲基 H非對映異構(gòu)體B(CH2)4甲基 H1(S)，2(S)異構(gòu)體(CH2)4乙基 甲基(CH2)3正己基甲基 Z5Z6Z7異構(gòu)體H H HH 3-甲基 HH 6-甲基 HH 5-叔丁基HH 5-甲基 6-甲基H 5-甲氧基HH 4-COOH HH 4-氯HH 5-氯HH 5-溴6-溴H 5-硝基 HH 6-硝基 HH H H甲基 H H甲基 3-甲基 H甲基 6-甲基 H甲基 5-叔丁基H甲基 5-甲基 6-甲基甲基 5-甲氧基H甲基 4-COOH H甲基 4-氯H甲基 5-氯H甲基 5-溴6-溴甲基 6-硝基 H正丙基H H正丙基3-甲基 H正丙基6-甲基 H正丙基5-叔丁基H正丙基5-甲基 6-甲基正丙基5-甲氧基H正丙基4-COOH H正丙基4-氯H正丙基5-氯H正丙基5-溴 6-溴正丙基6-硝基H D4Z1異構(gòu)體CH2氫O-CH2甲基CH2乙基CH2正丙基(CH2)2H(CH2)2甲基CH2氫(CH2)2乙基(CH2)3H(CH2)3甲基CH2CF3以上制得(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；
3-〔3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的式2化合物。實(shí)施例22A.式3，其中Za為式ZA的側(cè)鏈，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為H，Rb為甲苯磺酰基。
將(E)6-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(28克)在2，4，6-可力丁(100毫升)中所形成的溶液加熱到65℃，加入碘化鋰(50克)。3天之后，將溶液加至乙酸乙酯和稀鹽酸中。干燥有機(jī)層，蒸干，得到(E)6-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸。2B.式3，其中Za各不相同依照A部分方法，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式2化合物，得到(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸；3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸；4-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸；3-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式3化合物。實(shí)施例33A.式4，其中Za為式ZA的側(cè)鏈，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為H，Rb為甲苯磺?；?，低級烷基為甲基將(E)6-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸(23克)和對甲苯磺酸(0.8克)在甲醇(150毫升)中形成的溶液攪拌18小時，然后將其加至水和乙酸乙酯中。干燥有機(jī)層，蒸發(fā)，殘留物在硅膠上以己烷∶乙酸乙酯∶甲醇(40∶58∶2)作為洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到(E)6-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。3B.式4，其中Za各不相同依照A部分方法，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸；3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸；4-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸；3-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式3化合物，得到(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式4化合物。實(shí)施例44A.式5，其中Za為式ZA的側(cè)鏈，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為H，Rb為甲苯磺酰基，低級烷基為甲基在0℃，將三氟甲磺酸酐(10.57克)加入到(E)6-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯于二氯甲烷(500毫升)和吡啶(5毫升)中所形成的溶液中。6小時后，將反應(yīng)混合物加入到過量的碳酸氫鈉水溶液中。干燥有機(jī)層，蒸發(fā)，得到(E)6-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。4B.式5，其中Za各不相同依照A部分方法，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式4化合物，得到(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋南-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式5化合物。實(shí)施例55A.式6，其中Za為式ZA的側(cè)鏈，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為H，Rb為甲苯磺酰基，R2為乙烯基，低級烷基為甲基將氯化鋰(4.8克)，三(二偏亞芐基丙酮)-二鈀(O)氯仿加合物(0.65克)，三苯胂(1.6克)和(E)6-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(24.2克)于N-甲基吡咯烷酮(220毫升)中的混合物加熱至55℃，加入乙烯基三丁基錫(15克)。3小時后，將混合物加入到水(500毫升)，氟化鉀(16克)和乙酸乙酯中。干燥有機(jī)層，用硅藻土過濾，蒸發(fā)，得到(E)6-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。5B.式6，其中Za各不相同依照A部分方法，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式5化合物，得到(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；
3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式6化合物。5C.式6，其中R2各不相同依照A部分方法，以下列化合物代替乙烯基三丁基錫甲基三丁基錫；環(huán)丙基三丁基錫；氟乙烯基三丁基錫；三氟乙烯基三丁基錫；丙-2-烯基三丁基錫；乙炔基三丁基錫；戊-2-炔基三丁基錫；烯丙基三丁基錫；和4-甲氧基芐氧基甲基三丁基錫；得到；(E)6-(1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-(丙-2-烯基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-乙炔基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-(丙-2-炔基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(烯丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；5D.式6，其中R2各不相同依照A部分方法，以乙基三丁基錫代替乙烯基三丁基錫，以(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯代替(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，得到(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯。實(shí)施例66A，式AA，其中Za為式ZA的側(cè)鏈，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為H，R2為乙烯基將(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(0.37克)和氫氧化鋰(0.4克)在甲醇(6毫升)和水(6毫升)中所形成的溶液在62℃加熱15小時。反應(yīng)混合物用硫酸氫鈉水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物干燥之后蒸發(fā)，殘留物在硅膠上以乙酸乙酯/己烷/乙酸為洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)為148-149℃(叔丁基甲基醚/己烷)。6B.式AA，其中Za各不相同依照部分方法，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E·)-2-〔3-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式6化合物，得到(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸；3-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸；(E)-3-〔2-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸；(E)-2-〔3-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸；4-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸；3-〔3-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸；(E)-2-〔3-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸；以及相應(yīng)的列于下表中R2為乙烯基的其它式AA化合物。 Z1Z2Z3Z4異構(gòu)體甲基 H H 甲基甲基 甲基H 乙基乙基 H H H乙基 H H 甲基正丙基H H 甲基CF3H H 甲基CF3H H HH H H HH H H 甲基甲基 甲基H HH 甲基H 甲基甲基 甲基H 甲基 非對映異構(gòu)體A甲基 甲基H 甲基 非對映異構(gòu)體B甲基 甲基H 甲基 (+)單一異構(gòu)體甲基 H H 甲基 2-(R)異構(gòu)體甲基 H H 甲基 2-(S)異構(gòu)體甲基 H H 乙基 2-(S)異構(gòu)體甲基 H H 乙烯基甲基 H H 烯丙基甲基 H H 正丙基甲基 H H 異丙基甲基 H H 環(huán)丙基甲基 H H 環(huán)丙基甲基甲基 H H 正丁基甲基 H H 甲基甲基 H H 仲丁基甲基 H H 2-甲氧基乙基甲基 H 苯基 H甲基 H 苯基 甲基甲基 H 甲氧基H甲基 H 乙氧基乙基甲基H 甲硫基H甲基H 乙硫基甲基甲基甲基 H H甲基乙基 H HH 乙氧基H H甲基乙氧基甲基 H甲基乙氧基H H甲基乙氧基H 苯基甲基乙氧基H 乙基乙基甲氧基H HCF3正丙氧基 H HCl 乙氧基H H乙基H 叔丁基H 2-(S)異構(gòu)體正丙基 H 甲基 H 2-(R)異構(gòu)體H H SO-甲基 H甲基H SO-甲基 H甲基H SO-乙基 H甲基甲基 SO-甲基 甲氧基甲基甲氧基SO-乙基 苯基CF3H SO-叔丁 H基Cl H H HF H H HCl H H 環(huán)戊基甲基H 環(huán)丙基環(huán)丙基甲基H S-甲基H正丙基 H S-丙基H甲基甲基 S-乙基H D1-D2Z5Z8異構(gòu)體(CH2)2H H(CH2)4H H(CH2)5H HCH2-O-CH2H HCH2-O-CH2甲基 H 1(S)，2(S)異構(gòu)體CH2-O-CH2甲基 H 1(S)，2(R)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H (-)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H (+)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H (±)異構(gòu)體CH2-S-CH2H 甲基CH2-NH-CH2H H(CH2)2-S(O)-CH2H H(CH2)2-O-CH2H 甲基(CH2)3-O-CH2H H(CH2)3甲基 H1(S)非對映異構(gòu)體A(CH2)3甲基 H1(S)非對映異構(gòu)體B(CH2)3乙基 H1(S)，2(R)異構(gòu)體(CH2)3乙基 H1(S)，2(S)異構(gòu)體(CH2)3正丙基H(CH2)4甲基 H非對映異構(gòu)體A(CH2)4甲基 H1(S)，2(R)異構(gòu)體(CH2)4甲基 H非對映異構(gòu)體B(CH2)4甲基 H1(S)，2(S)異構(gòu)體(CH2)4乙基 甲基(CH2)3正己基甲基 Z5Z6Z7異構(gòu)體H H HH 3-甲基 HH 6-甲基 HH 5-叔丁基HH 5-甲基 6-甲基H 5-甲氧基HH 4-COOH HH 4-氯HH 5-氯HH 5-溴6-溴H 5-硝基 HH 6-硝基 H甲基 H H甲基 3-甲基 H甲基 6-甲基 H甲基 5-叔丁基H甲基 5-甲基 6-甲基甲基 5-甲氧基H甲基 4-COOH H甲基 4-氯H甲基 5-氯H甲基 5-溴6-溴甲基 6-硝基 H正丙基H H正丙基3-甲基 H正丙基6-甲基 H正丙基5-叔丁基H正丙基5-甲基 6-甲基正丙基5-甲氧基H正丙基4-COOH HH H H正丙基4-氯H正丙基5-氯 H正丙基5-溴 6-溴正丙基6-硝基H D4Z1異構(gòu)體CH2氫O-CH2甲基CH2乙基CH2正丙基(CH2)2H(CH2)2甲基(CH2)2乙基(CH2)2H(CH2)3甲基CH2CF36C.式AA，其中R2各不相同依照A部分方法，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(E)6-(1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋南-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-(丙-2-烯基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-乙炔基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-(丙-2-炔基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(6-烯丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，得到(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)167℃-170℃(乙酸乙酯)；(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)141℃-142℃(叔丁基甲基醚)；(E)6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)172℃-174℃(叔丁基甲基醚)；(E)6-(1，3-二氫-6-氟乙烯基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-(丙-2-烯基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-6-乙炔基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-(丙-2-炔基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(6-烯丙基-1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋南-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。6D.式AA，其中Za和R2各不相同依照A部分方法，以(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯代替(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，得到(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)為180℃-182℃(丙酮/己烷)。實(shí)施例77A，式6，其中Za為式ZA的側(cè)鏈，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為H，Rb為甲苯?；?，R2為乙基，低級烷基為甲基。
將(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(17.7克)和三(三苯膦)氯化銠(1.2克)在苯(180毫升)和乙醇(180毫升)中所形成的溶液氫化11小時。在真空中除去溶劑，殘留物在乙酸乙酯/叔丁基甲基醚中結(jié)晶，得到(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔點(diǎn)為101.3-102.8℃。7B.式6，其中Za各不相同依照A部分方法，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式6化合物，得到
(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋南-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中R2為乙基的式6化合物。實(shí)施例88A，式AA，其中Za為式ZA的側(cè)鏈，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為H，R2為乙基將(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(3.16克)和氫氧化鋰(1.2克)在1∶1的甲醇水溶液(40毫升)中所形成的溶液在62℃加熱18小時。將溶液酸化，以乙酸乙酯萃取。萃取物干燥之后蒸發(fā)，殘留物在硅膠上以酯酸乙酯/己烷/乙酸作洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)為141-142℃(叔丁基甲基醚)。8B.式AA，其中Za各不相同依照A部分方法，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；
(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中R2為乙基的式6化合物，得到(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸，熔點(diǎn)168℃-169℃(叔丁基甲基醚)；3-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸；(E)-3-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸；(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸；4-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸；3-〔3-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸；(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸；以及其它相應(yīng)的列于下表中R2為乙基的式AA化合物 Z1Z2Z3Z4異構(gòu)體甲基H H 甲基甲基甲基H 乙基乙基 H H H乙基 H H 甲基正丙基H H 甲基CF3H H 甲基CF3H H HH H H HH H H 甲基甲基 甲基H H消旋異構(gòu)體熔點(diǎn)180℃-182℃(丙酮/乙烷)H 甲基H 甲基甲基 甲基H 甲基非對映體異構(gòu)體A甲基 甲基H 甲基非對映體異構(gòu)體B甲基 甲基H 甲基(＋)單一異構(gòu)體甲基 H H 甲基2-(R)異構(gòu)體甲基 H H 甲基甲基 H H 甲基2-(S)異構(gòu)體甲基 H H 乙基2-(S)異構(gòu)體甲基 H H 乙烯基甲基 H H 烯丙基甲基 H H 正丙基甲基 H H 異丙基甲基 H H 環(huán)丙基甲基 H H 環(huán)丙基甲基甲基 H H 正丁基甲基 H H 仲丁基甲基 H H 2-甲氧基乙基甲基 H 苯基 H甲基 H 苯基 甲基甲基 H 甲氧基H甲基 H 乙氧基乙基甲基 H 甲硫基H甲基H 乙硫基甲基甲基甲基HH甲基乙基HHH 乙氧基 HH甲基乙氧基 甲基 H甲基乙氧基 HH甲基乙氧基 H苯基甲基乙氧基 H乙基乙基甲氧基 HHCF3正丙氧基HHCl 乙氧基 HH乙基H 叔丁基 H2-(S)異構(gòu)體正丙基 H 甲基 H2-(R)異構(gòu)體H H SO-甲基 H甲基H SO-甲基 H甲基H SO-乙基 H甲基甲基SO-甲基 甲氧基甲基H H甲基甲基甲氧基 SO-乙基 苯基CF3H SO-叔丁基HCl H HHF H HHCl H H環(huán)戊基甲基H 環(huán)丙基 環(huán)丙基甲基H S-甲基 H正丙基 H S-丙基 H甲基甲基S-乙基 H D1-D2Z5Z8異構(gòu)體(CH2)2H H(CH2)4H H(CH2)5H HCH2-O-CH2H HCH2-O-CH2甲基 H 1(S)，2(S)異構(gòu)體CH2-O-CH2甲基 H 1(S)，2(R)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H (-)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H (+)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H (±)異構(gòu)體CH2-S-CH2H 甲基CH2-NH-CH2H H(CH2)2-S(O)-CH2H H(CH2)2-O-CH2H 甲基(CH2)3-O-CH2H H(CH2)3甲基 H1(S)非對映異構(gòu)體A(CH2)3甲基 H1(S)非對映異構(gòu)體B(CH2)2H H(CH2)3乙基 H 1(S)，2(R)異構(gòu)體(CH2)3乙基 H 1(S)，2(S)異構(gòu)體(CH2)3正丙基H(CH2)4甲基 H 非對映異構(gòu)體A(CH2)4甲基 H 1(S)，2(R)異構(gòu)體(CH2)4甲基 H 非對映異構(gòu)體B(CH2)4甲基 H 1(S)，2(S)異構(gòu)體(CH2)4乙基 甲基(CH2)3正己基甲基 Z5Z6Z7異構(gòu)體H H HH 3-甲基 HH 6-甲基 HH 5-叔丁基HH 5-甲基 6-甲基H 5-甲氧基HH 4-COOH HH 4-氯HH 5-氯HH 5-溴6-溴H 5-硝基 HH 6-硝基 H甲基 H H甲基 3-甲基 H甲基 6-甲基 HH H H甲基 5-叔丁基H甲基 5-甲基 6-甲基甲基 5-甲氧基H甲基 4-COOH H甲基 4-氯H甲基 5-氯H甲基 5-溴6-溴甲基 6-硝基 H正丙基H H正丙基3-甲基 H正丙基6-甲基 H正丙基5-叔丁基H正丙基5-甲基 6-甲基正丙基5-甲氧基H正丙基4-COOH H正丙基4-氯 H正丙基5-氯 H正丙基5-溴 6-溴正丙基6-硝基H D4Z1異構(gòu)體CH2氫O-CH2甲基CH2乙基CH2正丙基(CH2)2H(CH2)2甲基(CH2)2乙基(CH2)3HCH2氫(CH2)3甲基CH2CF3實(shí)施例99A.(E)6-(1，3-二氫-6-(對甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯將氯化鋰(1.6克)，三(二偏亞芐基丙酮)-二鈀(O)氯仿加合物(0.22克)，三苯胂(0.53克)，(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(8.0克)和N-甲基吡咯烷酮(70毫升)的混合物加熱到55℃，加入對甲氧基芐氧基甲基三丁基錫(7.5克)。3小時后，將該溶液加至水(200毫升)、氟化鉀(5克)和乙酸乙酯(200毫升)中。干燥有機(jī)層，以硅藻土(Celite)過濾，蒸發(fā)，殘留物在硅膠上以己烷乙酸乙酯為洗脫液，進(jìn)行色譜分離，得到(E)6-(1，3-二氫-6-(對甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。9B.(E)6-(1，3-二氫-6-羥甲基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋南-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯在0℃將(E)6-(1，3-二氫-6-對甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(0.5克)溶于三氟乙酸(10毫升)中，30分鐘后，在真空中除去溶劑，殘留物在硅膠上以己烷乙酸乙酯為洗脫液，進(jìn)行色譜分離，得到(E)6-(1，3-二氫-6-羥甲基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。9C.(E)6-(1，3-二氫-6-甲?；?7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯將(E)6-(1，3-二氫-6-羥甲基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(0.2克)溶于二氯甲烷(10毫升)中，加入氯鉻酸吡啶鎓(0.15克)。1小時后，加入水(25毫升)。干燥并蒸發(fā)有機(jī)溶液，殘留物在硅膠上以己烷乙酸乙酯為洗脫液，進(jìn)行色譜分離，得到(E)6-(1，3-二氫-6-甲?；?7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋南-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。9D.式A，其中R2為對甲氧基芐氧基甲基，羥甲基和甲酰基依照實(shí)施例6的方法，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(E)6-(1，3-二氫-6-(對甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-羥甲基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-甲?；?7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；得到(E)6-(1，3-二氫-6-(對甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-6-羥甲基-7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(E)6-(1，3-二氫-6-甲?；?7-甲基-3-氧-4-對甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。實(shí)施例10
(E)-2-(2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-(S)基}乙酸；10A.(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯將(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸在甲醇(200毫升)中所形成的溶液用對甲苯磺酸(0.8克)處理，并在25℃攪拌16小時。反應(yīng)混合物冷卻到0℃，過濾收集(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔點(diǎn)116.5℃-117.6℃。10B.(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯將(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(8.61克)和咪唑(3.5克)在二甲基甲酰胺(40毫升)中所形成的溶液用叔丁基二甲基氯甲硅烷(4.50克)處理，并在25℃攪拌14小時。然后將反應(yīng)混合物倒入冰水中，以乙醚萃取。以硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到(E)6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。10C.2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)乙醛在-70℃，用過量Oxone處理(E)6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(10.6克)在二氯甲烷(150毫升)，甲醇(150毫升)和吡啶(5毫升)中所形成的溶液。反應(yīng)混合物以二甲基硫醚(20毫升)驟冷，并在25℃攪拌5小時。將反應(yīng)混合物倒入1N硫酸氫鈉水溶液中。以1∶1的乙酸乙酯∶己烷加以萃取，在硅膠色譜上進(jìn)行純化，得到2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)乙醛，熔點(diǎn)90.9℃-91.6℃。10D.dl-1-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-羥基-1-基〕環(huán)戊-1-烯將1-溴環(huán)戊烯(21.4克)在四氫呋喃(100毫升)中所形成的溶液在30分鐘內(nèi)加入到鎂(3.62克)在四氫呋喃(30毫升)中所形成的溶液中。此反應(yīng)混合物回流15分鐘，然后以四氫呋喃稀釋，使得最后的體積為200毫升。在-65℃將此Grignard試劑(31毫升)加入到2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋南-5-基)乙醛在四氫呋喃(100毫升)中所形成的溶液中，40分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入氯化銨水溶液中，以乙醚加以萃取，得到的油狀物在叔丁基甲基醚/己烷中重結(jié)晶，得到dl-1-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-羥基-1-基〕環(huán)戊-1-烯，熔點(diǎn)為129.5℃到132℃。10E.環(huán)戊基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)甲酮將二甲亞砜(3毫升)在二氯甲烷(100毫升)中所形成的溶液冷卻到-60℃，并用三氟乙酸酐(4毫升)加以處理，然后在5分鐘內(nèi)加入dl-1-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-羥基-1-基〕環(huán)戊-1-烯(4.1克)在二氯甲烷(14毫升)中所形成的溶液，并在-60℃攪拌1小時。加入三乙胺(11毫升)，將反應(yīng)混合物加熱到20℃，加入水(aqueousWorkup)，以二氯甲烷予以萃取，得到的油狀物用叔丁基甲基醚重結(jié)晶，得到環(huán)戊基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)甲酮，熔點(diǎn)128.2℃-129.4℃。10F.(S)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-環(huán)戊烯基-1-羥基乙烷以(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并〔1，2-c〕(1，3，2)oxazabo-role(3毫升)的1M的甲苯溶液處理環(huán)戊基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)甲酮(4.2克)。在真空中蒸去甲苯，加入2毫升二氯甲烷。反應(yīng)混合物冷卻至-30℃，并在45分鐘內(nèi)分三次加入硼烷/二甲硫醚(0.33毫升)，反應(yīng)混合物在-30℃攪拌16小時，加入1M氯化氫/乙醚(3毫升)予以驟冷。加入甲苯(10毫升)，過濾溶液，以乙醚(200毫升)加以稀釋，用鹽酸水溶液，碳酸氫鈉水溶液和鹽水予以洗滌，蒸干，得到的油狀物用硅膠色譜予以純化，得到(S)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-環(huán)戊烯基-1-羥基乙烷。該產(chǎn)物進(jìn)一步在叔丁基甲基醚中結(jié)晶純化，得到對映異構(gòu)體過量97.8％的物質(zhì)(chiracel OD-H，85∶15的己烷∶異丙醇，0.8毫升/分，較短的8.3分鐘，較長的9.2分鐘)。10G.(S)(E)-2-{2-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸乙酯將(S)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-環(huán)戊烯基-1-羥基乙烷(2.8克)，新戊酸(0.1克)和原乙酸三乙酯(125毫升)的混合物加熱到138℃。2.5小時后，加入更多的新戊酸(65毫克)，并使反應(yīng)持續(xù)1個多小時。冷卻反應(yīng)混合物，在真空中除去過量的原乙酸三乙酯，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(20％的乙酸乙酯/己烷)，得到(S)(E)-2-{2-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸乙酯。10H.(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸乙酯將(S)(E)-2-{2-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸乙酯(1.24克)在四氫呋喃(8毫升)中所形成的溶液冷卻到0℃，以1M四丁基氟化銨(在3毫升的四氫呋喃中)進(jìn)行處理。5分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取。干燥萃取物，蒸干，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(20％的乙酸乙酯/乙烷)，得到(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸乙酯，熔點(diǎn)95.0-95.7℃。10I.(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸用氫氧化鋰(1.6克)處理(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸乙酯(0.4克)于甲醇(20毫升)和水(20毫升)中所形成的混合物。將反應(yīng)混合物在65℃加熱2小時，然后予以冷卻。在真空中除去甲醇，殘留物用過量的1M硫酸氫鈉處理。以乙酸乙酯萃取，接著干燥和蒸發(fā)，得到的殘留物在三丁基甲基醚中重結(jié)晶，得到(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸，熔點(diǎn)168.2-169.3℃，異構(gòu)體過量96.4％(Chiracel AD，85∶15的己烷∶異丙醇，0.1％三氟乙酸，0.8毫升/分，較短12.6分鐘，較長13.5分鐘)。實(shí)施例11-16這些實(shí)施例說明制備含式A活性化合物例如(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-乙烯基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸的藥物制劑，其它式A化合物，例如實(shí)施例1到10所制得的，可在制備這些實(shí)施例的制劑中用作活性化合物。
實(shí)施例11此實(shí)施例說明口服給藥的代表性藥物制劑的制備。成分 每個膠囊的含量(毫克)活性化合物200經(jīng)噴霧干燥的乳糖 148硬脂酸鎂 2混合以上成分，裝入硬殼凝膠膠囊。實(shí)施例12此實(shí)施例說明另一種口服給藥的代表性藥物制劑的制備。成分 每片含量(毫克)活性化合物 400玉米淀粉 50克卡素鈉 25乳糖120硬脂酸鎂 5徹底混合以上成分，壓成單個劃線(single scored)的片劑。實(shí)施例13制備含以下成份的口服給藥的懸浮劑成分 含量活性化合物 1.0克富馬酸 0.5克氯化鈉 2.0克對羥苯甲酸甲酯 0.15克對羥苯甲酸丙酯 0.05克顆粒糖 25.5克山梨糖醇(70％溶液)12.85克Veegum K(Vanderbilt Co.)1.0克增味劑 0.035毫升著色劑0.5毫克蒸餾水加到(q.s to)100毫升實(shí)施例14制備含以下成份，緩沖到合適pH的注射劑成分 含量活性化合物 0.2克乙酸鈉緩沖溶液(0.4M)2.0毫升HCl(1N)或加至合適的pH氫氧化鈉(1N)水(經(jīng)蒸餾，消毒) 加至20毫升實(shí)施例15此實(shí)施例說明一種局部給藥的代表性藥物組合物的制備成分 克活性成分 0.2-10Span602Tween60 2礦物油5凡士林10對羥苯甲酸甲酯 0.15對羥苯甲酸丙酯 0.05BHA(丁基化羥基苯甲醚)0.01水 加至100邊攪拌邊將除了水之外的所有上述成分混合并加熱到60℃-70℃，在60℃邊激烈攪拌邊加入足量的水，以使成分乳化，然后再加入水使總量達(dá)到100克。實(shí)施例16含以下成份，總量為2.5g的栓劑的制備活性化合物 500毫克witepsol H-15*剩余量(*飽和植物脂肪酸的甘油三酯；HULS，Inc.，New jersey產(chǎn)品)實(shí)施例17采用抑制IMP脫氫酶評價活體外測定治療活性(作為抗發(fā)炎，抗病毒，抗腫瘤，抗牛皮癬和/或免疫抑制劑)此評價是采用改進(jìn)后的Anderson J.H.and Sartorelli，A.C.，Jour.Bi-ol.Chem，2434762-4768(1968)所述的方法，其是測定5′-單磷酸次黃嘌呤核苷(″IMP)被人類II型IMP脫氫酶(“IMPDH”)轉(zhuǎn)變成為5′-黃苷酸(“XMP”)時形成的NADH(λmax＝340nm，ε340＝6，220M-1cm-1)。
化合物被溶解及稀釋于DMSO，將含有0，0.01，0.10，1.0，10和100μM的反應(yīng)溶液置于一次性甲基丙烯酸塑料比色皿(“紫外線穿透”塑料，徑長1公分1.5毫升容量)中。該溶液(0.5-1毫升)含以下成分0.1M Tris HCl，pH8.0；0.1M KCl；3.0mM EDTA；100微克/毫升BSA；0.05mM IMP；0.10mMNAD；10％DMSO；5-15nM IMPDH(0.003-0,010單位/毫升；一單位酶在40℃于飽和基質(zhì)濃度(200μM IMP和400μM NAD)，每分鐘催化形成一個微摩爾NADH)。反應(yīng)在40℃進(jìn)行，并通過加入酶而引發(fā)。麥考酚酸(IC50約0.02μM)作為正(positive)對照組。在紫外/可見分光光度計340nm處監(jiān)控反應(yīng)10分鐘，收集反應(yīng)速率數(shù)據(jù)。
用Systat程序在Macintosh計算機(jī)上將相對于對照組的相對活性(frae-tional activity)代入下列方程式以測定50％抑制值(IC50)相對活性＝MAX/((X/IC50)n＋1)X為化合物濃度，n代表來自簡單競爭抑制模式而引起的數(shù)據(jù)偏差。
在以本方法進(jìn)行測試時，本發(fā)明的化合物抑制IMPDH，表明其抗發(fā)炎，抗病毒，抗腫瘤，抗牛皮癬和/或免疫抑制劑的活性，如下表所示。R1R2ZZ1Z2Z3Z4GIC50(μM)H 乙基 ZA 甲基 甲基 H H H 0.0084實(shí)施例18采用人類周邊血液淋巴細(xì)胞對植物凝血素(PHA)的響應(yīng)測定活體外免疫抑制劑活性此方法是對最初由Greaves，et al.，(“Activation of human T and B lym-phocytes by polyclonal mitogens”Nature，248698-701(1974))所述的方法的改進(jìn)方法。
人類單核細(xì)胞(“PBL”)在Ficoll-Plaque(Pharmacia)中通過密度梯度分離法從肝素化全血液中分離。在沖洗之后，在微量滴定培養(yǎng)皿上以RPMI1640添加5％胚胎牛血清，青霉素和鏈霉素培養(yǎng)2×105細(xì)胞/井。加入10微克/毫升有PHA(sigma)。在0時刻將濃度為104到108M的試驗物添加到培養(yǎng)液中。共有4組培養(yǎng)物在37℃于濕大氣中在7％二氧化碳中培養(yǎng)72小時。在最后6小時加入0.5μCi/井的3H-胸腺核苷。用自動收集器將細(xì)胞收集在玻璃纖維過濾器上，以標(biāo)準(zhǔn)閃爍方法測定放射性活度。用圖形方法測定分裂素刺激的50％抑制濃度(“IC50”)。
為了評估對T和N淋巴細(xì)胞的微差效應(yīng)，使用不同的分裂素PWM(sig-ma)為20微克/毫升，結(jié)合到Sepharose(SPA)的葡萄球菌蛋白A(Sigma)為2毫克/毫升或者為14微克/毫升的蛋白A。
用本方法試驗時，本發(fā)明化合物顯示出免疫抑制劑活性。實(shí)施例19使用溶血血小板成形細(xì)胞評價測定活體免疫抑制劑活性此方法改良自“The agar plaque technique for recognizing antibody pro-ducing cells”，該方法最初是由Jerne et al.，(Cellbound antibodies，Amos andKaprowski editors(Wistar Institute Press，Philadelphia，1963)，P.109)提出的。
將幾組5到6C578B1/6雄性大鼠用1×108個羊紅血球細(xì)胞(“SRBC”)敏化，并同時在水介質(zhì)中用口服劑量形式的試驗物進(jìn)行處理。對照組的動物用相同體積的介質(zhì)進(jìn)行處理。植入SRBC4天后，將脾在一疏松的Ten Broeck均質(zhì)器中打散，測定被核化的細(xì)胞(WBC)數(shù)目，并將脾細(xì)胞懸浮液以0.5％濃度與SRBD，天竺鼠補(bǔ)充物和瓊脂溶液混合。將上述混合物(0.1毫升)的等份試樣滴于四分的陪替氏培養(yǎng)皿上，以紙片覆蓋。在37℃培養(yǎng)2小時，以解剖顯微鏡計數(shù)形成血小斑細(xì)胞(PFC)四周的溶血面積。計算每一個鼠脾總的WBC/脾，PFC/脾和PFC/106WBC(“PPM”)。然后比較每個處理組與介質(zhì)處理的對照組的幾何平均值。
用本方法進(jìn)行試驗時，本發(fā)明的化合物顯示免疫抑制劑活性。
雖然參考特定的具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但熟知本領(lǐng)域的人士應(yīng)該知道在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可對本發(fā)明作各種改變，相對應(yīng)物可被代替。除些之外，可對本發(fā)明的目的，精神和范圍進(jìn)行許多修正以適應(yīng)具體情況，材料，材料組合物，方法，方法步驟。所有此類修正都在所附權(quán)利要求范圍中。所有上述專利和公報列于此引本發(fā)明的參考。
權(quán)利要求
1.一種下式表示的化合物 其中R1為H或C(O)R10，其中R10為低級烷基，芳基或NH-芳基；R2為低級烷基，環(huán)烷基，乙烯基，氟乙烯基，二氟乙烯基，三氟乙烯基，烯基，-C≡C-R11，丙二烯基，CHO或CH2OR12，其中R11為H或低級烷基，R12為H或4-甲氧基芐基；和Z為選自式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG和ZH的側(cè)鏈； 其中Z1為H，低級烷基，鹵素或CF3；Z2為H，低級烷基，低級烷氧基，芳基或CH2-Z11，其中Z11為鹵素，CN，芳基或雜芳基；Z3為H，低級烷基，低級烯基，低級烷氧基，苯基或S(O)m-低級烷基，其中M為0，1或2；Z4為H，低級烷基，鹵素或苯基；或Z3和Z4與其所連接的碳原子一起形成3到5個碳原子的環(huán)烷基；G為OH，低級烷氧基，低級硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3，其中n為1到6的整數(shù)，G1為H或低級烷基，G2為H或低級烷基，和＝G3為4到6個碳原子的低級亞烷基，或者為3到5個碳原子的低級亞烷基加上一個-O-、-S-或-N(G4)-，其中G4為H或低級烷基；或 其中Z5為H或低級烷基；Z8為H，低級烷基或與D2形成一個雙鍵；D1和D2與其相鄰的碳原子一起形成選擇性取代的、飽和或不飽和的、具有3到7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；G如上定義；或 其中Z8為H或低級烷基；和Z5和G定義同上；或 其中D3為-CH2-或-CH2-CH2-；G定義同上；或 其中Z6為H，低級烷基，COOH，NH2，疊氮基或鹵素；Z7為H，低級烷基或鹵素；Z5和G定義同上；或 其中Z1和G定義同上；或 其中D3，Z2，Z3，Z4和G定義同上；或 其中D4為-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-O-，或-O-CH2-；Z1和G定義同上；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1中所述的化合物或鹽，其特征在于Z選自式ZA，ZB，ZE和ZH。
3.如權(quán)利要求1中所述的化合物或鹽，其特征在于R1為H。
4.如權(quán)利要求3中所述的化合物或鹽，其特征在于G為OH。
5.如權(quán)利要求4中所述的化合物或鹽，其中R2為甲基，乙基，乙烯基或環(huán)丙基。
6.如權(quán)利要求3中所述的化合物或鹽，其特征在于G為嗎啉代乙氧基。
7.如權(quán)利要求1中所述的化合物或鹽，其包括單一對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，消旋混合物或非消旋混合物。
8.如權(quán)利要求4中所述的化合物或鹽，其特征在于Z為ZA的側(cè)鏈。
9.如權(quán)利要求8中所述的化合物或鹽，其特征在于R2為甲基，也就是(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；R2為乙基，也就是(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；R2為環(huán)丙基，也就是(E)6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；R2為乙烯基，也就是(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；R2為乙基，Z2為甲基，也就是(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸。
10.如權(quán)利要求4中所述的化合物或鹽，其特征在于Z為式ZB的側(cè)鏈。
11.如權(quán)利要求10中所述的化合物或鹽，其特征在于Z5和Z8為H，D1-D2為-(CH2)3-，R5為乙基，也就是(E)2-〔2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸。
12.如權(quán)利要求4中所述的化合物或鹽，其特征在于Z為式ZE的側(cè)鏈。
13.如權(quán)利要求12中所述的化合物或鹽，其特征在于Z5為甲基，Z7為H，Z6為H，也就是(E)2-〔3-(1，3-二氫-6，7-二甲基-4-羥基-3氧異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕苯甲酸。
14.如權(quán)利要求4中所述的化合物或鹽，其特征在于Z為式ZH的側(cè)鏈。
15.如權(quán)利要求14中所述的化合物或鹽，其特征在于D4為-CH2-，也就是(E)2-〔3-(1，3-二氫-6，7-二甲基-4-羥基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕環(huán)戊烷-1-羧酸；D4為-CH2-CH2-，也就是(E)2-〔3-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕環(huán)戊烷-1R-羧酸乙酯。
16.一種藥物組合物，其含有有效治療量的如權(quán)利要求1中所述的化合物或鹽，并混合至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
17.一種治療哺乳動物免疫，發(fā)炎，腫瘤，增殖，病毒和牛皮癬疾病的方法，包括向需要此種治療的哺乳動物施用一有效治療量的如權(quán)利要求1中所述的化合物或鹽。
18.一種制備下式化合物的方法 其中R1為H或C(O)R10，其中R10為低級烷基，芳基或NH-芳基；R2為低級烷基，環(huán)烷基，乙烯基，氟乙烯基，二氟乙烯基，三氟乙烯基，烯基，-C≡C-R11，丙二烯基，CHO或CH2OR12，其中R11為H或低級烷基、R12為H或4-甲氧基芐基；Z為選自式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG和ZH的側(cè)鏈 其中Z1為H，低級烷基，鹵素或CF3；Z2為H，低級烷基，低級烷氧基，芳基或CH2-Z11，其中Z11為鹵素，CN，芳基或雜芳基；Z3為H，低級烷基，低級烯基，低級烷氧基，苯基或S(O)m-低級烷基，其中m為0，1，或2；Z4為H，低級烷基，鹵素或苯基；Z3和Z4與其所連接的碳原子一起形成3到5個碳原子的環(huán)烷基；和G為OH，低級烷氧基，低級硫烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3，其中n為1到6的整數(shù)，G1為H或低級烷基，G2為H或低級烷基，和＝G3為4到6個碳原子的低級亞烷基，或者為3到5個碳原子的低級亞烷基加上一個-O-、-S-或-N(G4)-，其中G4為H或低級烷基；或 其中Z5為H或低級烷基；Z8為H，低級烷基或與D2形成一個雙鍵；D1和D2與其相鄰的碳原子一起形成選擇性取代的、飽和或不飽和的、具有3到7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；G定義如上；或 其中Z8為H或低級烷基；Z5和G定義同上；或 其中D3為-CH2-或-CH2-CH2-；和G定義同上；或 其中Z6為H，低級烷基，COOH，NH2，疊氮基或鹵素；Z7為H，低級烷基或鹵素；和Z5和G定義同上；或 其中Z1和G定義同上；或 其中D3，Z2，Z3，Z4和G定義同上；或 其中D4為-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-O-，或-O-CH2-；和Z1和G定義同上；或其藥學(xué)上可接受的鹽，其包括(a)將G為低級烷基的式I化合物水解成為G為-OH的式I化合物；或(b)將R2為保護(hù)基的式I化合物去保護(hù)，形成R2為-CHOH的式I化合物；或(c)將R2為-CHOH的式I化合物氧化成為R2為-CHO的式I化合物；或(d)將R2為乙烯基或烯基的式I化合物還原成為R2為烷基，但不為甲基的式I化合物；或(e)將G為OH的式I化合物酯化成為G為低級烷氧基，低級硫代烷基，-NG1G2，O-(CH2)2-NG1G2，或O-(CH2)2-N＝G3的式I化合物；或(f)將式I的游離化合物轉(zhuǎn)化成為式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；或(g)將式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽轉(zhuǎn)化成為式I的游離化合物；或(h)將式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽轉(zhuǎn)化成為另一種式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明所披露的式I的6-取代麥考酚酸衍生物是治療麥考酚酸和/或麥考酚酸嗎啉代乙酯(mycophenolate mofetil)疾病狀態(tài)的有效治療劑。
文檔編號A61K31/395GK1141040SQ95191695
公開日1997年1月22日 申請日期1995年2月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月18日
發(fā)明者D·R·阿蒂斯, T·R·埃爾沃西, R·C·霍利, D·G·拉和德, D·J·小摩根斯, P·H·納爾遜, J·W·小帕特森, E·B·蕭格倫, D·B·史密斯, A·M·沃爾托茲, R·J·韋克特, A·C·加西亞, M·F·澤圖茲, F·F·安德雷德, M·T·L·赫能茲, F·X·T·莫拉, T·A·T·馬丁 申請人:森德克斯(美國)股份有限公司